20‐12‐2009
M.J.A.
Alleman,
MDL‐arts
22
december
2009
1
3
1
20‐12‐2009
4
5
2
20‐12‐2009
Risico
ColoRectaalCarcinoom
6
7
3
20‐12‐2009
Terminologie
• • • • • • •
Syndroom
van
Lynch
(HNPCC)
Vermoedelijk
syndroom
van
Lynch
Familiaire
darmkanker
Sporadische
darmkanker
FAP
(familiaire
adenomateuze
polyposis
coli)
AFAP
(ATenuated
FAP
=
FAP‐Light)
MAP
(MutYH‐geassocieerde
polyposis
coli)
8
Henry T. Lynch
MutaXe
in
een
MisMatch‐repairgen
:
MLH1,
MSH2,
MSH6
en
zelden
PMS2,
lifeXme
risk
CRC
25‐70%
9
4
20‐12‐2009
10
Mutatie in het APC-gen : dit is een zogenaamd tumorsuppressor-gen
Autosomaal Dominant
Verder geassocieerd : duodenale polyposis, maagpoliepen, desmoïdtumoren, osteomen, huidafwijkingen, carcinomen van schildklier, pancreas, bijnier en galwegen, en op de kinderleeftijd hepatoblastoom
11
5
20‐12‐2009
12
PEUTZ-JEGHERS SYNDROOM • Hamartomateuze poliepen in maag darmkanaal. Maligne ontaarding met name in dunne darm. • Pigmentaties huid- en slijmvliezen • Kiembaanmutatie STK11 gen (chromosoom 19) • Geassocieerd met tumoren baarmoeder, eierstokken, pancreas, borst en longen.
13
6
20‐12‐2009
PEUTZ-JEGHERS SYNDROOM
Nederl. Maandschr. Geneesk. 1921 10:134-146.
Johannes L.A. Peutz 1886-1957
14
Wat
willen
we
bereiken
15
7
20‐12‐2009
17
Revised
Bethesda
Criteria
18
8
20‐12‐2009
M.S.I.
En
Immunohistochemie
• Bij
HNPCC
is
er
sprake
van
kiembaanmutaXes
in
de
MisMatch‐Repair‐ genen
(MMR),
waardoor
adequaat
herstel
van
fouten
in
het
DNA
na
de
DNA‐replicaXe
niet
meer
kan
plaatsvinden.
• Microsatellieten
zijn
korte
repeterende
DNA
sequenXes,
die
overal
in
het
DNA
voorkomen.
Bij
HNPCC
worden
bij
meer
dan
95%
van
de
paXënten
met
een
tumor
microsatellieten
met
afwijkende
lengte
gevonden:
we
noemen
dit
microsatelliet
instabiliteit
(M.S.I.).
Dit
is
veelal
een
uiXng
van
de
eerder
genoemde
kiembaanmutaXes
van
de
MMR‐genen.
• Met
immunohistochemische
methoden
kunnen
we
rechtstreeks
het
verlies
van
mismatch
repair
eiwiTen
in
de
tumor
aantonen.
• Bij
ongeveer
15
%
van
de
sporadische
CRC’s
kan
MSI
en
verlies
van
de
MMR
eiwiTen
MLH1
en
PMS2
worden
gevonden.
Dit
is
het
gevolg
van
hypermethylering
van
de
MLH‐1
promotor.
Dit
is
in
70%
bepaald
door
een
somaXsche
mutaXe
van
het
zogenaamde
BRAF‐gen.
Deze
hypermethylering
kan
worden
aangetoond
19
20
9
20‐12‐2009
Nederlandse
Criteria
MSI
onderzoek
voor
een
nieuwe
paXënt
• CRC
of
Endometriumcarcinoom
onder
de
50
jaar
• Tweede
CRC
onder
de
70
jaar
• CRC
onder
de
70
jaar
met
gelijkXjdig
of
daaraan
voorafgaand
tweede
Lynch
geassocieerde
tumor.
21
Verwijscriteria
voor
verwijzing
klinisch
geneXcus
22
10
20‐12‐2009
23
PREMM12
model
• www.dfci.org/premm
• <
5%
Geen
moleculaire
analyse
• 5‐19%
Tumor
MMR
tesXng
• >20%
GeneXsch
onderzoek
(MLH1/MSH2,
eventueel
MSH6
en
PMS2)
24
11
20‐12‐2009
25
• MutYH‐eiwit
bevind
zich
in
nucleus
en
mitochondria
en
is
acXef
Xjdens
de
DNA‐replicaXe
• Homozygote
paXënten
met
één
van
de
MutYH
mutaXes
zijn
at
risk
voor
coloncarcinoom
(50‐60%
life
Xme
risk,
echter
>
95
%
na
het
35e
levensjaar,
gemiddeld
47
jaar)
• Klinisch
kenmerk
is
Xentallen
tot
honderden
poliepen
en
geen
FAP
• De
aandoening
is
autosomaal
recessief
overervend.
Van
de
Nederlandse
bevolking
is
2%
drager.
27
12
20‐12‐2009
Aantal
poliepen
Kans
op
MutYH
muta6e
(homozygoot)
CumulaXef
<
10
poliepen
0%
CRC
+
cumulaXef
10
<
poliepen
1%
CumulaXef
10‐100
poliepen
7‐29%
(als
FAP
is
uitgesloten)
CumulaXef
>
100
poliepen
26‐29%
(als
FAP
is
uitgesloten)
28
29
13
20‐12‐2009
Wat
wilden
we
ook
al
weer
bereiken?!
31
Tabel
CumulaXef
Risico
CRC
32
14
20‐12‐2009
• Personen
bij
wie
de
klinisch
geneXcus
de
diagnose
erfelijk
coloncarcinoom
heem
uitgesloten
en
de
diagnose
familiair
coloncarcinoom
heem
gesteld
• Personen
met
twee
eerste
graads
familieleden
met
CRC
gediagnosXseerd
tussen
50‐70
jaar
• Personen
met
een
eerste
graads
familielid
met
CRC
tussen
50‐70
jaar
en
een
tweede
graadsfamilielid
met
CRC<
70
jaar
• Personen
met
een
eerste
graads
familielid
met
een
MSI‐ negaXeve
CRC
<
50
jaar
PS
:
Bij
personen
met
twee
eerste‐graads
familieleden
met
een
CRC
tussen
de
70
en
80
jaar
dient
één
colonscopie
te
worden
verricht
op
het
65e
jaar.
Follow‐up
anankelijk
bevindingen
volgens
consensus
follow‐up
na
poliepectomie
35
Verwijscriteria
voor
verwijzing
klinisch
geneXcus
36
15
20‐12‐2009
Screening
• Per jaar krijgen ongeveer 10.000 Nederlanders dikkedarm kanker. Dit aantal zal de komende 10 jaar toenemen tot 15.000. Het risico om coloncarcinoom gedurende het leven te krijgen is circa 5%. • De helft van deze patiënten zal uiteindelijk niet genezen kunnen worden • FOBT testen geven een sterfteredductie van 15-20%, de nieuwere testen scoren mogelijk beter • Dit betekent uiteindelijk op jaarbasis 80.000 colonsopieën extra. (per MDL-arts circa 200, dit is een workload van 100-125 uur) 38
Samenvaong
• Bij
geselecteerde
groep
MSI
bepalen
en/of
verwijzing
klinische
geneXca
:
– Indien
HNPCC
dan
iedere
drager
vanaf
25
jaar
tweejaarlijks
colonscopie.
– Indien
Familiair
coloncarcinoom,
dan
vanaf
45
jaar
1x
per
6
jaar
coloscopie
• Indien
lifeXme
risk
>10%
(
per
definiXe
bij
bij
familiaire
CRC
doch
ook
bij
sporadisch
CRC
in
de
familie
bij
selecte
groep)
:
ook
vanaf
45
jaar
6
jaarlijkse
colonscopie.
39
16
20‐12‐2009
Takehome
messages
• Neem
alXjd
een
goede
familie‐anamnese
af
waarin
met
name
aandacht
voor
de
eerste
graads
familieleden
(ouders,
broers/zussen,
kinderen)
!
(Maak
een
stamboompje)
• Stel
bij
iedere
paXënt
met
een
neoplasXsche
afwijking
in
het
colon
je
de
vraag:
kan
hier
sprake
zijn
van
een
erfelijke
of
familiaire
aanleg
voor
het
krijgen
van
CRC
en
welke
consequenXes
zou
dit
kunnen
hebben
voor
de
paXënt
en
zijn
verwanten?
• Bij
een
life‐Xme
risico
op
CRC
>
10%
is
screening
geïndiceerd.
40
17
