MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA
VÝZKUMNÉ CENTRUM PRO CHEMII ŽIVOTNÍHO PROSTŘEDÍ A EKOTOXIKOLOGII INSTITUT BIOSTATISTIKY A ANALÝZ
METODY METAANALÝZY V ONKOLOGICKÉM VÝZKUMU
Ivana Jánová
Bakalářská práce
Vedoucí: RNDr. Eva Gelnarová
Brno
2008
Prohlašuji, že předkládanou práci jsem vypracovala samostatně a všechny použité zdroje jsou citovány v seznamu použité literatury.
Datum: 26.5.2008
Podpis: ......................................................
PODĚKOVÁNÍ Chtěla bych poděkovat RNDr. Evě Gelnarové za odborné vedení, pomoc při získávání literatury a usměrňování při vypracování mé bakalářské práce.
ABSTRAKT Metaanalýza je dnes používána především v oblasti medicíny a sociálních věd. V onkologickém výzkumu jsou pomocí metaanalýzy vyhodnocovány vlivy léčebných procesů nebo vlivy možných rizikových faktorů způsobujících nádorová onemocnění. V metaanalýze jsou pro kombinaci výsledků z různých studií používány metody modelů pevných nebo náhodných efektů. Mezi metody pevných efektů patří Mantel-Haenszelova metoda, která slouží ke shromáždění výsledků poměrů šancí ( odds ratio ) nebo relativních rizik ( risk ratio, rate ratio), a Petova metoda, která slouží pouze ke shromáždění výsledků poměrů šancí ( odds ratio ). Cílem této bakalářské práce je s použitím dostupné literatury vysvětlit metody používané v metaanalýze. Dále popsat metody kombinace poměrů šancí založených na pevných efektech a rešerše epidemiologických studií zaměřených na rizikové faktory rakoviny varlat. Následně aplikace popsané metaanalytické metody na zkoumání vlivu rozvoje rakoviny varlat u synů matek, které v těhotenství kouřily.
KLÍČOVÁ SLOVA Metaanalýza Mantel-Haenszelova metoda Petova metoda Poměr šancí Lesní graf Rizikové faktory rakoviny varlat
ABSTRACT
Metaanalysis is now used in medicine and social sciences. In an oncological survey there are finding out factors of healtly processes or factors of possible ways, which cause tumor diseases. In the metaanalysis, there are used model methods of fixed or random effects for the combination of the various studies results. One of the fixed effect method is Mantel – Haenszel method, which is used for the comulating of the results odds ratio or relative risks and Peto´s method, which is used only for collating of the results of odds ratio. Goal of this paper is to explain the methods used in the metaanalysis with using an available literature. Next to describe methods of odds ratio based on fixed effects and literature search of epidemiological studies of risk factors of testicular cancer. Followed by the analysis described metaanalysis method, which examines for the testicular cancer influenced by son mothers smoking during the pregnancy.
KEYWORDS Metaanalysis Mantel-Haenszel method Peto´s method Odds ratio Forest plot Risk factors of testicular cancer
OBSAH ÚVOD................................................................................................................................1 2. ÚVOD DO EPIDEMIOLOGIE .................................................................................2 2.1. EPIDEMIOLOGICKÉ STUDIE............................................................................3 2.1.1. Observační studie............................................................................................3 2.1.2. Intervenční studie............................................................................................5 3. TEORETICKÝ ÚVOD METAANALÝZY...............................................................6 3.1. TRYCHTÝŘOVÝ GRAF ( FUNNEL PLOT )......................................................7 3.2. LESNÍ GRAF ( FOREST PLOT )..........................................................................8 3.3. ČTYŘPOLNÍ TABULKA ( 2 ˟ 2 TABULKA )......................................................9 3.3.1. Absolutní riziko ............................................................................................10 3.3.2. Relativní riziko .............................................................................................10 3.3.3. Poměr šancí ( odds ratio )..............................................................................11 3.3.4. Srovnání vlastností relativního rizika a poměru šancí...................................12 3.3.5 Interval spolehlivosti pro OR.........................................................................12 4. MANTEL - HAENSZELOVA METODA................................................................14 4.1. MANTEL HAENSZELŮV POMĚR ŠANCÍ.......................................................14 2 4.2. MANTEL HAENSZELOVA χ STATISTIKA ....................................................15 4.3. INTERVAL SPOLEHLIVOSTI PRO ORMH........................................................16 5. PETOVA METODA..................................................................................................17 6. RAKOVINA VARLAT..............................................................................................19 6.1. VÝSKYT RAKOVINY VARLAT........................................................................20 6.2. LÉČBA RAKOVINY VARLAT...........................................................................21 6.3. RIZIKOVÉ FAKTORY RAKOVINY VARLAT..................................................22 7. PŘÍKLADY METAANALYTICKÝCH STUDIÍ ZABÝVAJÍCÍ SE RIZIKOVÝMI FAKTORY RAKOVINY VARLAT...................................................23 7.1. METAANALÝZA : PORODNÍ VÁHA A RIZIKO RAKOVINY VARLAT.......23 7.2. METAANALÝZA: VLIV KOUŘENÍ MATKY V TĚHOTENSTVÍ NA VZNIK RAKOVINY VARLAT U SYNŮ................................................................................27 ZÁVĚR...........................................................................................................................31 SEZNAM LITERATURY.............................................................................................32
SEZNAM OBRÁZKŮ Obrázek 1. Trychtýřový graf.............................................................................................7 Obrázek 2. Trychtýřový graf s vyznačenými linkami.......................................................8 Obrázek 3. Lesní graf........................................................................................................8 Obrázek 4. Příklad poměru šancí pro 3 studie.................................................................11 Obrýzek 5. Výskyt rakoviny varlat v České republice....................................................21 Obrázek 6. Trychtýřový graf: Vztah mezi nízkou porodní váhou a normální porodní váhou...............................................................................................................................24 Obrázek 7. Trychtýřový graf: Vztah mezi vysokou porodní váhou a normální porodní váhou...............................................................................................................................24 Obrázek 8. Forest plot: Srovnání výsledků studií porovnávajících vliv nízké porodní váhy proti normální porodní váze na rozvoj rakoviny varlat..........................................25 Obrázek 9. Forest plot: Srovnání výsledků studií porovnávajících vliv vysoké porodní váhy proti normální porodní váze na rozvoj rakoviny varlat..........................................25 Obrázek 10. Forest plot: Srovnání výsledků studií porovnávajících vliv kouření matky v těhotenství na rozvoj rakoviny varlat...........................................................................31
SEZNAM TABULEK Tabulka 1. Čtyřpolní tabulka.............................................................................................9 Tabulka 2. Výsledky nízké porodní váhy a rizika rakoviny varlat..................................23 Tabulka 3. Výsledky metaanalýzy pro nízkou a vysokou porodní váhu.........................26 Tabulka 4. Výsledky nízké porodní váhy a rozvoje seminomu.......................................26 Tabulka 5. Čtyřpolní tabulka pro studii Coupland ( 2004 ).............................................27 Tabulka 6. Čtyřpolní tabulka pro studii Katherine ( 2006 ).............................................28
Tabulka 7. Čtyřpolní tabulka pro studii Pettersson ( 2007 )............................................28 Tabulka 8. Čtyřpolní tabulka pro studii Weir ( 2000 ).....................................................29 Tabulka 9. Výsledky jednotlivých studií.........................................................................29
ÚVOD Nádorová onemocnění vznikají z jediné buňky a jejich rozvoj může trvat i několik let. Přeměna normální buňky na buňku nádorovou vzniká mutací ( změnou ) genetické informace v buněčném jádře působením zevních faktorů na DNA. Nádorová onemocnění vznikají v jakémkoliv věku, ale s prodlužujícím věkem se riziko vzniku nádoru zvyšuje. U dědičně podmíněných nádorových onemocnění se dědí určitá náchylnost k výskytu nádoru. Nádory dělíme na benigní ( nezhoubné ), které se nerozšiřují do jiných částí těla, a na maligní ( zhoubné ). Maligní nádory se vyznačují nekontrolovaným buněčným dělením. Tyto nové, rychle se dělící, buňky napadají jiné tkáně, mízním a krevním systémem se rozšiřují do jiných částí těla a dokáží se vyhnout apoptóze ( buněčné smrti ). Dceřiné buňky, které pronikly do jiných částí těla, tvoří metastázy. Vliv působení určitých rizikových faktorů k rozvoji nádorových onemocnění zkoumají epidemiologické studie. S narůstajícím množstvím studií a údajů v databázích narůstá i potřeba tato data souhrnně zpracovávat. Souhrnným zpracováním dat několika studií se zabývá metaanalýza. V metaanalýze jsou používány statistické postupy s cílem shrnout dvě nebo více empirických studií, které se zabývají stejným nebo podobných problémem. Metaanalýza je dnes používána především v medicíně a sociálních vědách. V onkologickém výzkumu je metaanalýza používána k vyhodnocení léčebných procesů a vlivu možných rizikových faktorů způsobujících nádorová onemocnění.
1
2. ÚVOD DO EPIDEMIOLOGIE Tato kapitola byla zpracována podle knih Farník, Pazdiora ( 1990 ), Janout ( 1998 ) a Zvárová ( 2003 ).
Epidemiologie je vědní obor, který se zabývá studiem rozdělení a příčin nemocí a událostí spjatých se zdravotním stavem lidské populace a aplikací těchto poznatků při řešení zdravotních problémů. Název epidemiologie je tvořen ze tří řeckých slov epi = nad , demos = lidé, logos = nauka. Spolu se sociálním lékařstvím se podílí na zkoumání rizikových faktorů sociální povahy, zabývá se vlivy životního prostředí, nemocemi z povolání, genetickými souvislostmi. Hlavním úkolem epidemiologie je sledování zdravotního stavu populace ( měření výskytu onemocnění, zjišťování rozdělení výskytu onemocnění z pohledu osob, místa a času ), dalším úkolem je analyzovat zdravotní stav populace ( zkoumat etiologii - příčiny onemocnění, měřit vztah mezi onemocněním a jeho příčinami, předpovídat frekvenci výskytu onemocnění ) a zlepšovat zdravotní stav populace ( vyhodnocovat diagnostické postupy, léčebné přístupy a efektivitu nových léčiv ). ( Luboš Petruželka, Bohuslav Konopásek, 2003 ) Samostatným vědním oborem je epidemiologie nádorových onemocnění, která sbírá a analyzuje údaje týkající se výskytu a úmrtnosti na zhoubná onemocnění ve větších populačních skupinách. Jejím cílem je ukázat rozdíly v jednotlivých sledovaných parametrech, hledat příčiny současné situace a odhadovat budoucí vývoj.
2
2.1. EPIDEMIOLOGICKÉ STUDIE Epidemiologické metody umožňují sledovat faktory, které ovlivňují rozšíření dané nemoci v populaci a identifikovat rizikové skupiny populace, studovat dynamiku výskytu nemocí a na základě zjištěných poznatků tvořit prognózy výskytu nemocí. Epidemiologické studie dělíme na observační a intervenční. 2.1.1. Observační studie Observační studie dělíme na deskriptivní a analytické. Při observačních studiích výzkumníci žádným způsobem nezasahují do chodu událostí pouze zaznamenávají, klasifikují, počítají a statisticky analyzují pozorovaná zjištění. Pomocí deskriptivních studií se studuje rozsah výskytu nemoci v populaci a její rozložení v jednotlivých skupinách obyvatel. Jejich úkolem je zjistit, které populační skupiny, závislé na věku, pohlaví, povolání a dalších faktorech, jsou ohroženy či postiženy danou nemocí, ve které geografické lokalitě se nemoc nejvíce nebo neméně vyskytuje, kdy se nemoc vyskytuje a jak se výskyt nemoci mění v čase. Analytické studie ověřují a testují epidemiologické hypotézy, měří vztah mezi nějakým potenciálně rizikovým faktorem a zdravotním následkem, ověřují předpokládané příčiny vzniku nemocí a faktory, které mohou vzniku nemocí zabránit. Mezi analytické studie patří studie prospektivní a retrospektivní. Prospektivní studie je charakteristická tím, že k měření rizikového faktoru dochází dříve než je zjištěna nemoc. V prospektivní studii jsou vytvořeny dvě skupiny sledovaných osob, z nichž jedna je vystavena účinku sledovaného rizikového faktoru a druhá skupina osob účinku rizikového faktoru vystavená není. V prospektivních studiích se postupuje od příčiny rizikového faktoru k účinku. Retrospektivní studie je charakteristická tím, že se vychází od onemocnění a vrací se k příčině onemocnění. V retrospektivní studii jsou jednotlivci rozděleni do dvou skupin, z nichž jedna představuje osoby s určitým onemocněním a druhou skupinu tvoří 3
osoby zdravé. Rizikový faktor se zjišťuje podle toho, jak často se tento faktor vyskytl u skupiny nemocných osob v porovnání jeho výskytu u skupiny zdravých osob. Kohortová studie patří mezi observační analytické studie. Pozorování osob probíhá po dobu, která je nutná pro vznik nemoci. V této studii jsou osoby rozděleny do dvou skupin podle přítomnosti či nepřítomnosti expozice předpokládaného rizikového faktoru. Po určitou dobu jsou pozorovány, zda se u nich onemocnění neobjeví. Tyto osoby nesmí prokazovat sledované onemocnění v době určování expozice. Longitudinální studie jsou studie, ve kterých jsou prováděna opakovaná měření na stejných jedincích. Jedinci jsou zkoumáni, měřeni, dotazováni opakovaně v několika časových okamžicích, zpravidla v dlouhém časovém rozpětí několika let i desítek let. Studie případů a kontrol je observační analytická studie. V této studii jsou osoby děleny na dvě skupiny podle toho, zda studované onemocnění mají ( případy ) nebo nemají ( kontroly ). Nejdříve jsou vybrány případy, poté jsou vybrány kontroly, u kterých se dané onemocnění nevyskytuje. U případů i kontrol se zkoumá, kdo byl v minulosti vystaven určitému rizikovému faktoru, a kdo ne. Průřezová studie bývá řazena jak mezi deskriptivní studie, tak mezi analytické studie. Tyto studie vytváří novou myšlenku, která je potom ověřována prospektivními a retrospektivními studiemi. Průřezové studie se provádí jednorázově k určitému datu, kdy se zjišťuje přítomnost vybraného rizikového faktoru v populaci. Poskytuje tedy údaje o prevalenci nemoci ( výskyt určitého onemocnění v populaci, v procentech, jako poměr počtu nemocných k počtu obyvatel ), nikoli o její incidenci ( počet nově zjištěných nádorových onemocnění v určitém časovém období ). Tento typ studie se používá zřídka.
4
2.1.2. Intervenční studie Intervenční studie jsou vždy prospektivní. Tyto studie poskytují nejpřesnější informace, neboť jsou pod přímou kontrolou výzkumníků, kteří přímo zjišťují, jakému režimu léčby bude kdo podroben. Klinická studie poskytuje podklady pro konečné stanovisko o účinnosti určité látky nebo léčebného postupu. V této studii jsou porovnávány dvě skupiny osob, z nichž jedna je léčena klasickým léčebným postupem a druhá postupem novým – testovaným. Terénní kontrolované studie jsou studie, v nichž jsou určité skupiny osob ( vymezené např. geograficky ) ovlivňovány nějakým preventivním opatřením, např. očkováním nebo zvýšením fyzické aktivity. Cílem této studie je zjistit, zda provedená opatření mohou snížit riziko daného onemocnění.
5
3. TEORETICKÝ ÚVOD METAANALÝZY Tato kapitola byla zpracována podle knihy Hendl ( 2006 ).
Klinické a epidemiologické studie zkoumají vztah vzniku onkologických onemocnění, způsoby jejich léčby a možných působících rizikových faktorů. Poznatky těchto studií lze analyticky zpracovávat pomocí přehledů. Metaanalýza je typ přehledu, který usiluje o zobecnění výsledků výzkumu z množiny studií o určité vědecké otázce. Metaanalýza se tedy zabývá problematikou souhrnné analýzy již publikovaných výsledků. V metaanalýze jsou používány statistické postupy s cílem shrnout dvě nebo více empirických studií, které se zabývají stejným nebo podobným problémem. Pomocí metaanalýzy získáváme dva typy poznatků. Prvním typem jsou poznatky vytvořené základními studiemi. Tyto poznatky se týkají hypotéz, které jsou zkoumány přímo v uvažovaných studiích. Druhým typem jsou poznatky vytvořené použitím metaanalytických metod. Tyto poznatky nepocházejí z individuálních studií, ale vznikají jako důsledek proměnlivosti mezi různými vlastnostmi primárních studií. Metaanalýza je metoda sloužící ke kombinování výsledků mnoha samostatných klinických procesů. Tyto primární studie by měly být vyhledávány v elektronických a jiných databázích podle určitých minimálních požadavků kvality na zařazení do studie. Studie s pochybnou kvalitou se vyřazují. Metaanalýza má obsahovat přehledně uvedené nejdůležitější výsledky posuzovaných studií, především zjištěné velikosti účinků a rozsahy výběrů. Pokud jsou výsledky účinků homogenní, uvádějí se odhady průměrných velikostí účinků a příslušné intervaly spolehlivosti. Pokud je to možné, uvádí se tyto charakteristiky pro všechny zahrnuté studie. Zpráva by měla také zahrnovat sdělení, zda jsou výsledky citlivé k vyloučení nebo zahrnutí určitých studií nebo ke způsobu analýzy. Dále se uvádí výsledek testu homogenity. Jestliže výsledky nejsou homogenní ( stejné ), popisují se 6
zdroje nehomogenity, velikost podskupin studií, odhady průměrné velikosti účinků a 95% intervaly spolehlivosti. Pro grafické znázornění dat se používají dva typy grafů.
3.1. TRYCHTÝŘOVÝ GRAF ( FUNNEL PLOT )
Trychtýřový graf je graf používaný v metaanalýze ( Obrázek 1 ). Používá se k objevení publikačního zkreslení v metaanalýze a systematickém přehledu, které je způsobeno umělým zanedbáním studií s malým počtem jedinců ve zkoumaných skupinách nebo studií s nevýznamným výsledkem. Na vertikální ose se zobrazují velikosti studie nebo 1/SE ( převrácená hodnota standardní chyby ) a na horizontální ose se zaznamenává vliv léčby. V grafu se pro zakreslení výsledků používají stejně veliké body, neboť velikost výběru je zobrazena na vertikální ose. U některých grafů jsou zakresleny linky ( Obrázek 2 ), které tvoří trychtýř, do něhož by mělo být zakresleno 95% studií. V případě, že graf je symetrický, nebylo nalezeno žádné publikační zkreslení. Výsledky studií jsou tedy rozptýleny kolem průměrného účinku, který je zobrazen čárou uprostřed. Pokud nejsou zahrnuty studie s žádným léčebným vlivem, způsobí to asymetrii v grafu. Pro testování asymetrie v grafu se používají statistické testy: Beggův test a Eggerův test.
Obrázek 1. Trychtýřový graf
7
Obrázek 2. Trychtýřový graf s vyznačenými linkami
3.2. LESNÍ GRAF ( FOREST PLOT )
Lesní graf je používán k zobrazení výsledků v metaanalýze a systematickém přehledu ( Obrázek 3 ). Na horizontální ose je zobrazen poměr šancí včetně intervalu spolehlivosti, který udává rozsah léčebných vlivů. Odhady účinků léčby, poměr šancí, jsou označeny čtvercovým tvarem, jehož plocha je úměrná velikosti studie. Tento graf slouží pro zakreslení výsledků nejméně dvou studií. Každá horizontální řada představuje data jednotlivých studií. Názvy studií jsou seřazeny abecedně nebo dle data publikace, na levé straně grafu. Celkový odhad efektu je zakreslený ve spodní části grafu jako diamant.
Obrázek 3. Lesní graf 8
Metaanalýza pomáhá určovat oblasti, kde je potřeba provádět výzkum, zvyšuje přesnost odhadu průměrného efektu, umožňuje vhodné zpřístupnění velkého množství dat a umožňuje formální porovnání výsledků různých studií.
3.3. ČTYŘPOLNÍ TABULKA ( 2 ˟ 2 TABULKA ) Tato podkapitola byla zpracována podle encyklopedie Wikipedie. V epidemiologii se zkoumá, zda expozice určitému faktoru ovlivňuje vznik onemocnění nebo může vlivu onemocnění zabraňovat. Cílem je tedy zjistit, jaká je pravděpodobnost, že u osoby, která je nositelem určitého faktoru, se sledované onemocnění vyskytne. Dále se odhaduje, zda existuje vztah mezi výskytem sledovaného faktoru a výskytem sledovaného zdravotního výstupu a těsnost tohoto vztahu číselně vyjádřit. Vztah můžeme sledovat na datech z epidemiologické studie uspořádaných ve formě čtyřpolní tabulky ( Tabulka 1 ). V epidemiologii se odhaduje relativní riziko, 2
absolutní riziko a poměr šancí. Na základě testové statistiky χ můžeme rozhodnout, zda existuje nebo neexistuje vztah mezi zkoumanými veličinami.
Tabulka 1. Čtyřpolní tabulka NEMOC Ano RIZIKOVÝ FAKTOR
Ne
Celkem
Přítomen
a
b
a+b
Nepřítomen
c
d
c+d
a+c
b+d
N = a+ b + c + d
Celkem
N je počet sledovaných osob, a značí počet nemocných se sledovaným faktorem, c označuje počet nemocných bez sledovaného faktoru, b je počet osob bez onemocnění se sledovaným faktorem a d je počet osob bez onemocnění a bez sledovaného rizikového faktoru. Součet ( a + b ) je celkový počet osob exponovaných rizikovým faktorem, součet ( c + d ) znamená celkový počet 9
neexponovaných osob, součet ( a + c ) je počet všech nemocných a součet ( b + d ) je počet všech, kteří neonemocněli. 3.3.1. Absolutní riziko Absolutní riziko je pravděpodobnost, že se u osoby se sledovaným rizikovým faktorem vyvine daná nemoc. Absolutní riziko nabývá hodnot od 0 do 1. Odhad rizika u exponovaných osob je dán vztahem a / ( a + b ). Odhad rizika vzniku onemocnění u neexponovaných osob je dán vztahem c / ( c + d ). 3.3.2. Relativní riziko Relativní riziko vyjadřuje vztah mezi rizikovým faktorem a onemocněním. Udává kolikrát větší je pravděpodobnost vzniku onemocnění ve skupině se sledovaným faktorem než ve skupině bez sledovaného faktoru. Relativní riziko je dáno podílem dvou podmíněných pravděpodobností, pravděpodobností výskytu nemoci v populaci exponovaných osob a pravděpodobností výskytu nemoci v populaci neexponovaných osob. Odhad relativního rizika získáme jako poměr odhadů absolutních rizik vzniku onemocnění u exponovaných a neexponovaných osob. a / ab R R= c / cd Relativní riziko může nabývat hodnot větších než 0. Rozpětí závisí na hodnotě absolutního rizika v neexponované populaci. Hodnota 1 znamená, že neexistuje žádný vztah mezi expozicí a onemocněním a absolutní rizika u exponovaných a neexponovaných jsou si rovny. Relativní riziko větší než 1 znamená, že v exponované skupině je riziko onemocnění vyšší než v neexponované populaci. Relativní riziko menší než 1 znamená, že expozice snižuje riziko onemocnění.
10
3.3.3. Poměr šancí ( odds ratio ) Šance výskytu jevu A je definována jako poměr pravděpodobnosti výskytu jevu A a pravděpodobnosti jevu opačného k jevu A. Poměr šancí je poměr srovnávající, zda šance jisté události je stejná pro dvě skupiny. Udává kolikrát je vyšší šance výskytu nemoci u exponované populace ve srovnání s neexponovanou populací. a ad b O R= = bc c d
Poměr šancí ( Obrázek 4 ) může nabývat všech nezáporných hodnot od 0 do nekonečna. Poměr šancí roven 1 naznačuje, že událost je stejně pravděpodobná v obou skupinách. Poměr šancí větší než 1 znamená, že je větší šance výskytu určité události v první skupině. Poměr šancí menší než 1 znamená, že je menší šance výskytu události v první skupině.
Obrázek 4. Příklad poměrů šancí pro 3 studie – v 1.studii vliv expozice nebyl prokázán, ve 2. a 3. studii je OR včetně intervalu spolehlivosti větší než v 1. studii a byl tedy prokázán vliv expozice
11
3.3.4. Srovnání vlastností relativního rizika a poměru šancí Modelový příklad byl použit z prezentace Statistické zpracování klinických dat, Jiří Jarkovský ( 2008 ). Při výpočtu relativního rizika ( poměru šancí ) jsou určeny dvě skupiny pacientů. V každé skupině je 10 pacientů. Výpočet RR ( I ) ( OR ( I )): v první skupině u 4 pacientů nastala určitá událost a ve druhé skupině u 7 pacientů nastala určitá událost. RR ( II ) ( OR ( II )) je dáno podílem podmíněných pravděpodobností při záměně událostí v těchto skupinách. 4 10 RR I = = 0,29 7 10
6 10 RR II = =2 3 10
4 6 O R I = = 0,29 7 3
6 4 O R II = = 3,5 3 7
RR I ≠
1 RR II
O R I =
1 O R II
3.3.5 Interval spolehlivosti pro OR Při výpočtu intervalu spolehlivosti pro odds ratio vycházíme z toho, že ln OR má přibližně normální rozdělení. 95 % interval spolehlivosti pro ln OR se vyjádří ve tvaru ln O R−1,96 var ; ln O R1,96 var ,
kde var je rozptyl, který lze odhadnout pomocí vzorce 1 1 1 1 var = . a b c d
12
Na základě znalostí mezí intervalu spolehlivosti pro ln OR vypočteme 95 % interval spolehlivosti pro OR následovně exp ln O R−1,96 var ; exp ln O R1,96 var .
Pokud interval spolehlivosti pokrývá hodnotu 1, vztah mezi expozicí danému rizikovému faktoru a onemocněním nebyl prokázán.
13
4. MANTEL - HAENSZELOVA METODA Tato kapitola byla zpracována podle knih Zvárová ( 2003 ) a Sutton ( 2000 ). Mantel Haenszelova metoda je obecně používaná metoda v metaanalýze. Mantel-Haenszelova metoda je založena na modelu pevných efektů, používá se k odhadování neznámého poměru šancí v populaci na základě shromážděných poměrů šancí různých studií. Mantel Haenszelova metoda je založena na analýze dat, kdy výstupy z každé studie jsou zapsány v čtyřpolní tabulce ( Tabulka 1 ). Pro každou takovou tabulku lze spočítat poměr šancí včetně intervalu spolehlivosti.
4.1. MANTEL HAENSZELŮV POMĚR ŠANCÍ
Mantel – Haenszelův poměr šancí je dán vztahem k
∑ ai d i /ni
O R MH = i =1 k
∑ bi c i /n i
,
i=1
kde k je počet strat ( počet čtyřpolních tabulek, tedy počet studií ). Poměr šancí lze spočítat i tehdy, pokud se v dílčích tabulkách vyskytují nulové pozorované četnosti. Podmínkou je, aby součet ve jmenovateli nebyl roven nule. Pokud bi.ci ≠ 0, pro všechna strata i = 1…k můžeme ORMH vyjádřit jako vážený průměr poměrů šancí ORi z dílčích tabulek k
b i ci O Ri i =1 ni O R MH = , k bi c i ∑ n i=1 i
∑
14
kde ad O Ri = i i . bi c i
2
4.2. MANTEL HAENSZELOVA χ STATISTIKA
2
2
Mantel – Haenszelův χ test je zobecněním χ testu nezávislosti pro čtyřpolní 2
tabulky. Mantel – Haenszelův χ popisuje, zda je velikost asociace mezi expozicí a onemocněním statisticky významná. Tento test testuje, zda je zjištěný rozdíl větší, než by odpovídalo pouze působení náhodných vlivů. testová statistika =
pozorovaná hodnota−očekávaná hodnota směrodatná chyba pozorované hodnoty
ai je pozorovaná četnost – počet exponovaných jedinců, u nichž se projevil následek E( ai ) je očekávaná četnost za platnosti nulové hypotézy ( v i-té tabulce ) E a i =
součet v řádku×součet ve sloupci a ib i a ic i = celkový počet pozorování ni
Rozptyl ai za platnosti nulové hypotézy var a i =
ai bi c id i a ic i bi d i n2i ni−1
Nulová hypotéza je obvykle opakem toho, co chceme dokázat. V tomto případě nulová hypotéza říká, že v žádném ze strat neexistuje asociace mezi expozicí a následkem. Za platnosti H0 je rozdíl mezi součtem očekávaných a pozorovaných četností malý.
2 MH
=
k
k
i=1
i=1
[ ∑ a i−∑ E a i ] k
∑ var a i
2
a i d i −bi c i 2 k a ibi c id i ai c i bid i = [∑ ] /∑ ni n2i ni−1 i=1 i=1 k
i =1
15
2MH statistika má za platnosti nulové hypotézy χ2 rozdělení s jedním stupněm volnosti ( df = 1 ) bez ohledu na to, kolik tabulek bylo kombinováno. 2 Porovnáváme ji proto s kritickou hodnotou určenou kvantilem 1− 1 .
4.3. INTERVAL SPOLEHLIVOSTI PRO ORMH Rozptyl logaritmu poměru šancí je dán vztahem var ln O RMH =
∑ i P i Ri ∑i P i S i Qi Ri ∑i Qi S i 2 2 , 2 R S ∑ ∑ 2 ∑i Ri i i 2 ∑i S i i i
kde Pi = ( ai + di ) / ni Qi = ( bi + ci ) / ni Ri = ( ai . di ) / ni Si = ( bi . ci ) / ni V případě jediného strata ( k = 1 ) se uvedený vzorec pro střední chybu redukuje na již uvedený tvar 1 1 1 1 var ln O RMH = a i bi c i d i Dolní a horní mez oboustranného 100 ( 1 – α ) % intervalu spolehlivosti pro logaritmus Mantel Haenszelova poměru šancí určíme ln O RMH −z z
1−
2
1−
2
O R ; ln O R z varln MH
MH
1
2
O R varln MH
.
je 100 ( 1 – α ) % kvantil standardizovaného normálního rozdělení, pro 95 %
interval spolehlivosti je z 1, 96, pro 90 % interval spolehlivosti je z rovno 1, 645 a pro 99 % interval spolehlivosti je z 2, 476. Inverzní transformací k logaritmu obdržíme meze přímo pro poměr šancí ve tvaru exp −z
1−
2
O R ; exp z var ln MH
1−
2
O R var ln MH
. 16
5. PETOVA METODA Tato kapitola byla zpracována podle knihy Sutton ( 2000 ). Petova metoda je podobná Mantel-Haenszelově metodě. K výpočtu se používají 2 ˟ 2 tabulky ( Tabulka 1 ). Petova metoda je používána pouze ke kombinování poměrů šancí. Shromážděný odhad poměrů šancí pro k studií je vypočítán k
k
i=1
i =1
O RPETO =exp [∑ Oi −E i / ∑ i ] ,
kde νi je dáno vztahem i =E i .[n i−nti /n i ].[n i−d i/ ni −1] , kde ni je počet pacientů v i-té studii, nti počet pacientů ve skupině případů i-té studie, di je celkový počet nemocných ze skupiny případů a skupiny kontrol v i-té studii, Oi počet nemocných ve skupině případů v i-té studii, Ei očekávaný počet nemocných ve skupině případů ( v i-tém procesu ), hodnota Ei je dána vztahem E i=n ti / ni . d i
Odhad rozptylu z kombinace shromážděných poměrů šancí je dán vztahem
var ln O R PETO =
1 k
∑ i i=1
17
100 (1-α)% interval spolehlivosti je tak dán k
k
∑ Oi− E i ± z / 2 . ∑ i
exp i=1
k
∑ i
i=1
,
i=1
kde
z
1−
2
je 100 ( 1 – α ) % kvantil standardizovaného normálního rozdělení.
18
6. RAKOVINA VARLAT Tato kapitola byla zpracována podle knihy Dvořáček ( 2005 ) a Petruželka, Konopásek ( 2003 ).
Název nemoci je odvozen z řeckého slova karkinos ( rak ), onkos ( krab ). Latinsky cancer ( rak ). Slovo karkinóma pro nádorová onemocnění jako první použil řecký lékař Hippokrates ( 460 – 370 př.n.l. ). Vědecký a medicínský obor zabývající se nádorovým onemocněním se nazývá onkologie. Proces vzniku nádorového onemocnění se nazývá karcinogeneze. Vznik a vývoj nádorového onemocnění probíhá ve třech fázích. V prvních dvou fázích jsou buňky zdravých tkání vystaveny působení karcinogenních faktorů, které by samostatně škodlivé nebyly, ale společným působením vyvolávají poruchu buněčných funkcí. První fáze vzniku nádorového onemocnění se nazývá iniciace. V této fázi je zahájena první genetická změna, která by měla být opakovaně opravitelná. V další fázi, promoci, dochází k dalším změnám v poškozených buňkách a tyto změny vedou ke vzniku nádorového bujení. V poslední fázi, fázi progrese, je již zhoubné nádorové onemocnění plně rozvinuto. Varlata tvoří vnitřní mužské pohlavní orgány, vyvíjejí se v dutině břišní již v průběhu nitroděložního života a tříselným kanálem sestupují do šourku, kde je teplota nižší než v lidském těle. Varle je párový orgán oválného tvaru. Průměrná délka je 4,5 cm, průměrná šířka je 3 cm a průměrná tloušťka je 2 cm. Hmotnost varlat je asi 25 – 30 g. Mezi hlavní funkce varlat patří tvorba mužského pohlavního hormonu, testosteronu, který ovlivňuje růst a vývoj pohlavních orgánů a vývoj sekundárních pohlavních znaků, další funkcí je produkce pohlavních buněk, spermií, které jsou vytvářeny zárodečnými buňkami pohlavní žlázy. Nádory rakoviny varlat dělíme na nádory germinální a negerminální. Nádory ze žloutkového váčku, teratomy, embryonální karcinomy, choriokarcinomy a seminomy 19
jsou řazeny mezi nádory germinální. Nádory ze Sertoliho buněk a nádory z Leydigových buněk jsou nádory negerminální.
6.1. VÝSKYT RAKOVINY VARLAT
Testikulární nádory představují asi 1 – 1,5 % všech mužských malignit. Jsou to nejčastější nádory u mužů mezi 15 – 35 lety. U mužů bílé populace , mezi 15 – 45 lety, představují testikulární nádory 23% ze všech nádorů. Z nich je 90 – 95 % nádorů ze zárodečných buněk ( 60 % tvoří seminomy, zbytek neseminomy – embryonální karcinom 3 – 4%, teratom 5 – 10 %, choriokarcinom 1 % ). ( Dvořáček, 2005 ) Počet případů rakoviny varlat trvale roste. V letech 1979 – 1981 bylo u mužů bílé populace zaznamenáno 4,1 případů rakoviny varlat na 100 000 mužů, což je dvakrát více případů než v letech 1937 – 1939 ( 2 případy na 100 000 obyvatel ). U černochů, během 50 let, nebyl zaznamenán vzrůst tohoto onemocnění, počet případů se pohybuje mezi 0,8 – 0,9 případů na 100 000 obyvatel. Největší výskyt testikulárních nádorů je v Dánsku, Norsku, Německu a Švýcarsku. V Dánsku od roku 1945 do roku 1975 vzrostl počet případů z 3,4 / 100 000 na 6,4 / 100 000. Nejméně případů výskytu rakoviny varlat je zaznamenáno v Africe, Japonsku a Číně. V České republice vzrostl počet nových případů z 2,3 / 100 000 v roce 1970 na 6,7 / 100 000 v roce 1999 ( Obrázek 5. ). „ Několik studií prokázalo vyšší incidenci u vyšších a středních společenských vrstev, naopak nižší riziko je spojováno s manuálně pracujícími lidmi. Připouští se negativní vliv sedavého životního stylu. ˮ( Dvořáček, 2005 ) Avšak různé studie se svými závěry liší. V další studii u mužů s nižší úrovní vzdělání a manuálním zaměstnáním byl vypočten poměr šancí 3. ( Dušek, 2008 )
20
Obrázek 5. Výskyt rakoviny varlat v České republice
6.2. LÉČBA RAKOVINY VARLAT
Nejčastějším příznakem rakoviny varlat je změna velikosti varlete, otok nebo nalezení tvrdého útvaru v okolí varlete. Nádory varlat jsou dobře léčitelné. Při nádoru varlete je nutné operačně odstranit celé varle i s jeho obaly a celým semenným provazcem. Mezi další léčebné postupy patří radioterapie nebo chemoterapie. Radioterapie využívá ionizující záření k ničení nádorových buněk, tento způsob léčby se používá pooperačně u pacientů se seminomy. Léčba zářením ničí nádorové metastázy v uzlinách ale i potenciální mikrometastázy, které nejsou rozpoznatelné při CT vyšetření. Chemoterapie používá cytostatika, látky, které zabraňují dělení buněk, jejich množení a růstu nádoru. Tyto látky současně působí i na některé zdravé buňky, především buňky rychle rostoucí a rychle se obměňující např. buňky vlasových váčků. Chemoterapie může poškodit tvorbu spermií ve zdravém varleti. Chemoterapie se používá k léčbě všech neseminomů a pokročilých stádií seminomů.
21
6.3. RIZIKOVÉ FAKTORY RAKOVINY VARLAT Tato podkapitola byla zpracována podle studií Neale ( 2007 ) a Richiardi ( 2007 ).
Náchylnost k rakovině varlat je tvořena pravděpodobně v děloze. Velkou roli zřejmě hrají genetické a vnější faktory. Vysoký výskyt rakoviny varlat byl zaznamenán u prvorozených synů nebo mezi neidentickými dvojčaty. Šestkrát vyšší riziko vzniku nádoru je připisováno mužům, jejichž přímý příbuzný měl diagnostikovaný nádor varlete. Studie ukazují, že bratři pacientů s rakovinou varlat mají 8 krát vyšší riziko ke vzniku rakoviny varlat, zatímco jejich synové 4 krát vyšší riziko. Mezi nejzávažnější rizikové faktory vzniku rakoviny varlat patří nesestoupení varlat v nitroděložním vývoji. Stav, kdy jedno nebo obě varlata nesestoupila až do šourku se nazývá kryptorchismus. Muži s kryptorchismem jsou 10 krát častěji ohroženi vznikem nádoru v nesestoupeném varleti než v normálním varleti. Dalšími rizikovými faktory jsou opakované záněty varlat, kouření nebo expozice k některým těžkým kovům a chemikáliím. U migrantů byly prováděny studie pro rozlišení mezi účinky genetických náchylností a vnějších expozicí. Některé byly prováděny v severních zemích, Finsku, kde je nízký výskyt pacientů s rakovinou varlat, Švédsku, kde je střední výskyt a Dánsku s vysokým výskytem. Muži přistěhovaní do Švédska měli zachováno nižší riziko rakoviny varlat, zatímco riziko rakoviny varlat u jejich dětí směřovalo k riziku švédských mužů. Podobně, dánští muži přistěhovaní do Švédska měli zachováno vyšší riziko rakoviny varlat a u druhé generace bylo riziko stále vysoké, pokud oba rodiče byli Dánové. Pokud byl jen jeden z rodičů Dán, riziko ve druhé generaci bylo srovnatelné s rizikem švédských mužů. Tyto studie nevyloučily účinek zděděných náchylností, ale označily, že vnější faktory působící během vývoje jsou nápomocné k etiologii rakoviny varlat.
22
7. PŘÍKLADY METAANALYTICKÝCH STUDIÍ ZABÝVAJÍCÍ SE RIZIKOVÝMI FAKTORY RAKOVINY VARLAT 7.1. METAANALÝZA : PORODNÍ VÁHA A RIZIKO RAKOVINY VARLAT
Tato podkapitola obsahuje souhrn metaanalytické studie: Birth weight and the risk of testicular cancer: a metaanalysis, Michos ( 2007 ).
Literatura byla vyhledávána na MEDLINE, EMBASE, Web of Science a CANCERLINT. Bylo nalezeno 172 studií, při podrobném posouzení však bylo 159 studií
vyloučeno. Do této metaanalýzy bylo tedy zařazeno 13 epidemiologických studií, ve kterých bylo zahrnuto 5 663 pacientů s rakovinou varlat narozených v letech 1920 – 1998. Tyto studie byly publikovány v letech 1983 – 2004. Data byla kombinována použitím modelu pevných efektů, pro souhrnný odhad efektů byla použita Mantel – Haenszelova metoda. Bylo zjištěno, že muži s porodní váhou menší než 2 500 gramů a větší než 4 000 gramů mají vyšší riziko rakoviny varlat v pozdějším životě, než muži s normální porodní váhou mezi 2 500 – 4 000 gramů.
Tabulka 2. Výsledky nízké porodní váhy a rizika rakoviny varlat Porodní váha Odds ratio Interval spolehlivosti
< 2 500 g
2 500 g – 4 000 g
> 4 000 g
1, 14
1, 18
1, 12
1, 11 – 1, 88
1, 01 – 1, 38
1, 02 – 1, 22
23
Pro zkoumání publikačního zkreslení byly výsledky zakresleny do dvou trychtýřových grafů, pro vztah mezi nízkou porodní váhou a normální porodní váhou ( Obrázek 6 ) a druhý, pro vztah mezi vysokou porodní váhou a normální porodní váhou ( Obrázek 7 ).
Obrázek 6. Trychtýřový graf: Vztah mezi nízkou porodní váhou a normální porodní váhou
Obrázek 7. Trychtýřový graf: Vztah mezi vysokou porodní váhou a normální porodní váhou
24
Dva zobrazené forest plots ukazují srovnání nízké porodní váhy proti normální porodní váze a rizika rozvoje rakoviny varlat ( Obrázek 8 ), druhý forest plot srovnání vysoké porodní váhy proti normální porodní váze a rizika rozvoje rakoviny varlat ( Obrázek 9 ).
Obrázek 8. Forest plot: Srovnání výsledků studií porovnávajících vliv nízké porodní váhy proti normální porodní váze na rozvoj rakoviny varlat
Obrázek 9. Forest plot: Srovnání výsledků studií porovnávajících vliv vysoké porodní váhy proti normální porodní váze na rozvoj rakoviny varlat
25
V 9 studiích bylo prokázáno zvýšené riziko rakoviny varlat při nízké porodní váze. Tento vztah byl statisticky významný pouze ve čtyřech studiích. Ve dvou studiích žádný vztah nalezen nebyl. Z 10-ti nalezených studií byl objeven pozitivní vztah mezi vysokou porodní váhou a rizikem rozvoje rakoviny varlat u 7 studií. Tento vztah byl statisticky významný ve třech z nich. V dalších třech studiích byl nalezen nevýznamný, nepřímý vztah.
Tabulka 3. Výsledky metaanalýzy pro nízkou a vysokou porodní váhu Nízká porodní váha Odds ratio 95% interval spolehlivosti
Vysoká porodní váha
1, 18
1, 12
1, 01 – 1, 38
1, 02 – 1, 22
Metaanalýza se také zabývala tím, zda porodní váha ovlivňuje rozvoj seminomu nebo neseminomu. Bylo nalezeno 7 studií týkajících se histologie rakoviny varlat. Vztah nízké porodní váhy a rizika výskytu seminomu byl mírně silnější než vztah nízké porodní váhy a rizika výskytu neseminomu. Zdá se, že nízká porodní váha nemá vliv na rozvoj neseminomu.
Tabulka 4. Výsledky nízké porodní váhy a rozvoje seminomu Nízká porodní váha Nízká porodní váha a a seminom neseminom Odds ratio 95% interval spolehlivosti
1, 44
0, 98
1, 11 – 1, 88
0, 81 – 1, 17
Počet novorozenců s nízkou porodní váhou v posledních letech stále stoupá. Nižší porodní váha je spojena s předčasným porodem nebo u dvojčat. To jsou také rizikové faktory pro vznik kryptorchismu, což je známý rizikový faktor pro vznik rakoviny varlat. 26
Expozice během gestačního období může hrát důležitou roli v následujícím rozvoji rakoviny. Některé okolnosti se mohou vztahovat k riziku rozvoje rakoviny varlat jako imunologické poruchy nebo mateřská anémie.
7.2. METAANALÝZA: VLIV KOUŘENÍ MATKY V TĚHOTENSTVÍ NA VZNIK RAKOVINY VARLAT U SYNŮ
Tato podkapitola obsahuje vlastní metaanalýzu studií zaměřených na vliv kouření matek v těhotenství a riziko vzniku rakoviny varlat. Studie byly vyhledány pomocí internetové databáze EMBASE pomocí klíčových slov: smoking in pregnacy and testicular cancer. Byly nalezeny čtyři studie případů a kontrol zpracované v letech 2000 – 2007. Data jednotlivých studií byla zapsána do čtyřpolních tabulek a pro každou takovou tabulku byl spočítán poměr šancí společně s intervalem spolehlivosti.
Tabulka 5. Čtyřpolní tabulka pro studii Coupland ( 2004 ) RAKOVINA VARLAT KOUŘENÍ MATEK
Ano Ano
Ne V TĚHOTENSTVÍ Celkem 139. 307 O R= =1,219 114. 307 var =
Ne
Celkem
139
307
446
114
307
421
253
614
867
ln O R = 0,198
1 1 1 1 = 0,022 139 307 114 307
ln O R−1,96 var ; ln O R1,96 var = 0,198−1,96. 0,1499 ; 0,1981,96. 0,1499 exp ln O R−1,96 var ; exp ln O R1,96 var = exp −0,096 ; exp 0,49
95 % interval spolehlivosti je ( 0,9 ; 1,63 ). 27
Tabulka 6. Čtyřpolní tabulka pro studii Katherine ( 2006 ) RAKOVINA VARLAT KOUŘENÍ MATEK
Ano
var =
Celkem
Ano
151
603
754
Ne
165
763
928
316
1366
1682
V TĚHOTENSTVÍ Celkem
151. 763 O R= = 1,158 603. 165
Ne
ln O R = 0,1467
1 1 1 1 = 0,0157 151 603 165 763
ln O R−1,96 var ; ln O R1,96 var = 0,1467−1,96. 0,125 ; 0,14671,96. 0,125 exp ln O R−1,96 var ; exp ln O R1,96 var = exp −0,098 ; exp 0,39
95 % interval spolehlivosti je ( 0,9 ; 1,48 ). Tabulka 7. Čtyřpolní tabulka pro studii Pettersson ( 2007 ) RAKOVINA VARLAT KOUŘENÍ MATEK
Ano
var =
Celkem
Ano
81
111
192
Ne
221
273
494
302
384
686
V TĚHOTENSTVÍ Celkem
81. 273 O R= = 0,9 111. 221
Ne
ln O R =−0,1038
1 1 1 1 = 0,0295 81 111 221 273
ln O R−1,96 var ; ln O R1,96 var =−0,1038−1,96. 0,172 ; −0,10381,96 .0,172 exp ln O R−1,96 var ; exp ln O R1,96 var = exp −0,44 ; exp 0,23
95 % interval spolehlivosti je ( 0,64 ; 1,26 ). 28
Tabulka 8. Čtyřpolní tabulka pro studii Weir ( 2000 ) RAKOVINA VARLAT KOUŘENÍ
Ano
MATEK
var =
Celkem
Ano
97
249
346
Ne
161
360
521
258
609
867
V TĚHOTENSTVÍ Celkem 97. 360 O R= =0,87 161. 249
Ne
ln O R =−0,138
1 1 1 1 = 0,023 97 249 161 360
ln O R−1,96 var ; ln O R1,96 var =−0,138−1,96. 0,153 ; −0,1381,96 .0,153 exp ln O R−1,96 var ; exp ln O R1,96 var = exp −0,44 ; exp 0,16
95 % interval spolehlivosti je ( 0,64 ; 1,17 ).
Tabulka 9. Výsledky jednotlivých studií STUDIE
ROK PUBLIKACE
OR
INTERVAL SPOLEHLIVOSTI
POČET PACIENTŮ
COUPLAND
2004
1,22
0,90 – 1,63
867
KATHERINE
2006
1,16
0,90 – 1,48
1682
PETTERSSON
2007
0,90
0,64 – 1,26
686
WEIR
2000
0,87
0,64 – 1,17
867
Pro souhrnný odhad efektu byla použita Mantel – Haenszelova metoda. Výsledky metaanalýzy byly zobrazeny pomocí forest plot ( Obrázek 10 ).
29
k
∑ ai d i /ni
O R MH = i =1 k
∑ bi c i /n i
=
[139.307/867][151.763/1682][81.273/686] [307.114/867][603.165/1682 ][111.221/686]
i=1
[97.360/867] 190,228 = =1,05 [ 249.161/867] 181,518
ln O R MH = 0,047 var ln O RMH =
∑i P i Ri ∑i P i S i Qi Ri ∑i Qi S i = 2 2 2 ∑i Ri ∑i S i 2 ∑i Ri 2 ∑i S i
=
0,51 .49 ,220,54 .68 ,50,52 .32 ,230,53 .40 ,28 2 49,2268,532,2340,282
20,5924,1231,9431,5118,615,4724,518,93 2. 49,2268,532,2340,28. 40,3759,1535,7646,24
19,7827,217,1621,73 100,2 185,66 85,87 = = 5,376 .10−3 2 72374,9 69061,1 65899,02 2. 40,3759,1535,7646,24
ln O RMH −z
1−
2
O R ; ln O R z varln MH
MH
1
2
O R = var ln MH
= 0,047−1,96.0 ,073 ; 0,0471,96 .0 ,073
exp −z
1−
2
O R ; exp z var ln MH
1−
2
O R = var ln MH
= exp −0,096 ; exp 0,19 95 % interval spolehlivosti je ( 0,9 ; 1,21 ).
30
Obrázek 10. Forest plot: Srovnání výsledků studií porovnávajících vliv kouření matky v těhotenství na rozvoj rakoviny varlat
ZÁVĚR Náchylnost k rakovině varlat je způsobena pravděpodobně vnějšími vlivy působícími na plod v těhotenství. V některých studiích se doporučuje sledovat vliv vnějších faktorů během postnatálního období a během období puberty. V této metaanalýze byly analyzovány čtyři studie zaměřené na rozvoj rakoviny varlat u synů, jejichž matky v těhotenství kouřily. Při aplikaci Mantel – Haenszelovy metody na data uvedených studií byl spočítán poměr šancí 1,05 s 95 % intervalem spolehlivosti ( 0,9 ; 1,21 ). To znamená, že nebylo prokázáno, že by synové matek - kuřaček měli větší šanci rozvoje karcinomu varlat oproti synům matek – nekuřaček. 31
SEZNAM LITERATURY Carol A.C.Coupland, David Forman, Clair E.D. Chilvers, Gwyneth Davey, Malcolm C. Pike and Tim D. Oliver, Cancer Causes and Control 15: 277 – 283 ( 2004 ), Maternal risk factors for testicular cancer: a population-based case-control study ( UK ), Kluwe Academic Publisher
L. Dušek, J. Abrahámová, R. Lakomý, R. Vyzula, J. Koptíková, T. Pavlík, J. Mužík, Rizikové faktory nádorů varlat v české populaci – vícerozměrná analýza dat pacientů a zdravých kontrol, prezentace Brněnské onkologické dny 2008
J. Dvořáček, 2005, Onkourologie, Galén, Praha Brian S. Everitt and Christopher R. Palmer, 2005, The Encyclopaedic companion to medical statistic, Hodder Arnold Jiří Farník, Petr Pazdiora, 1990, Základy obecné epidemiologie, Státní pedagogické nakladatelství, Praha Jan Hendl, 2006, Přehled statistických metod, Portál s.r.o., Praha
Vladimír Janout, 1998, Klinická epidemiologie, Grada Publishing, spol. s.r.o., Praha 7
Jiří Jarkovský, 2008, seminář Statistické zpracování klinických dat
Emil Kmety a kolektív, 1993, Epidemiólogia, Vydavatelství Igor Dráb, Bratislava
Jaroslav Kotulán, 1992, Metodická příručka preventivního lékařství, vydala Masarykova univerzita, Brno 32
Luboš Petruželka Luboš, Bohuslav Konopásek a kolektiv, 2003, Klinická onkologie, vydala Univerzita Karlova v Praze Nakladatelství Karolinum, Praha 1
Lorenzo Richiardi, Andreas Pettersson and Olof Arket, International journal of andrology 30 ( 2007 ) 230 - 241, Genetic and environmental risk factors for testicular cancer
Alex J. Sutton, Keith R. Abrams, David R. Jones, Trevor A. Sheldon and Fujian Song, 2000, Methods for meta-analysis in medical research, Wiley, England
Hannah K. Weir, Loraine D. Marrett, Nancy Kreiger, Gerarda A. Darlington and Linda Sugar, Int.J.Cancer:87, 438 – 443 ( 2000 ), Pre-natal and peri-natal exposures and risk of testicular germ-cell cancer
Jana Zvárová, Marek Malý a kolektiv, 2003, Statistické metody v epidemiologii, vydala Univerzita Karlova v Praze, nakladatelství Karolinum, Praha 1
Elektronické zdroje:
www.cochrane-net.org/openlearning/HTML/mod12-3.htm
Michael J. Garner, Michelle C. Turner, Parviz Ghadirian and Daniel Krewski, Int.J.Cancer: 116, 331 – 339 ( 2005 ), Epidemiology of testicular cancer: an overview, publikováno online 7.4.2005, www.interscience.wiley.com
http://www.google.cz/search?hl=cs&q=Genetic+and+environmental+risk+factors+for+t esticular+cancer&btnG=Vyhledat+Googlem&lr= 33
Anthanasios Michos, Fei Xue and Karin B. Michels, Int.J.Cancer:121, 1123 – 1131 ( 2007 ), Birth weight and the risk of testicular cancer: A metaanalysis, publikováno online 30.4.2007, www.interscience.wiley.com
RE Neale, P Carrière, MFG Murphy and PD Baade, British Journal of Cancer ( 2008) 98, 171 – 173 Testicular cancer in twins: a metaanalysis, publikováno online 11.12.2007, www.bjcancer.com
Andreas Pettersson, Olof Akre, Lorenzo Richiardi, Anders Ekbom, Mangus Kaijser, Int.J.Cancer: 120, 2044 – 2046 ( 2007 ), Maternal smoking and the epidemic of testicular cancer – A nested case – control study, publikováno online 2.2.2007, www.interscience.wiley.com
http://ovidsp.tx.ovid.com/spa/ovidweb.cgi?QS2=434f4e1a73d37e8cb17da02d43bbd96c 1c683cb77aa66b8ab7f257f7d0c2b923cd68c7f0114e81c83fcf3ac5102545d2c4fb88678d d3ffc08bfacdcfb0486aee03dde6b01601428af03d949be092ee14731f018814f8f53c7fe9b f7bd8decbd99e806f0d8911e0e6243011c5540763de1e8505385bba791db0d3b8a736e4c7 82576e79f26f48832eacaab6d39553ae7f6b8da419538fe3e16a3644f3774f84d1d8558d06 cf2e780d3372ea8781b405b522f03440c3ccfb15fcd0c1c9a9fe7301
http://www.safebryo.cz/studie_pripadu_a_kontrol.htm
http://www.sciencedirect.com/
www.svod.cz
www.wikipedie.com 34
