METABOLISME SEKUNDER MIKROORGANISME Marlia Singgih Wibowo School of Pharmacy ITB
Pertanyaan tentang Metabolisme sekunder Apa bedanya dengan metabolisme primer? Apa karakteristik metabolit sekunder? Apa manfaat metabolit sekunder bagi
mikroorganisme? Dan apa manfaatnya bagi manusia? Bagaimana jalur biosintesis metabolit sekunder? Bagaimana memanipulasi biosintesis metabolit sekunder?
Metabolit sekunder dikelompokkan berdasarkan : Struktur kimianya (misalnya : golongan
senyawa nitrogen siklik, senyawa betalaktam, dll.) Jenis produsennya (misalnya : mikotoksin, bakteriotoksin, dll.) Aktivitasnya (antibiotik, imunosupresan, dll.)
Jalur biosintesis metabolit sekunder Jalur biosintesis sederhana, dengan 1 produk
P (sebagai produk akhir) A
B
C
P
Kadar P merupakan feedback inhibition
Jalur biosintesis bercabang, baik produk P1 dan
P2 masing-masing atau bersama-sama mempengaruhi perubahan C menjadi D dan E
A
B
D
P1
E
P2
C
Jalur biosintesis bercabang, dengan multivalen
feedback. Baik produk P1 dan P2 bersama-sama mempengaruhi perubahan A menjadi B, dan secara masing-masing mempengaruhi perubahan C menjadi D dan E
A
B
D
P1
E
P2
C
Keragaman dalam metabolisme sekunder Lebih dari 50 keragaman dapat terjadi dari
satu senyawa induk yang diproduksi oleh suatu mikroorganisme Senyawa yang semula diduga satu ternyata dapat merupakan campuran beberapa senyawa yang sangat berdekatan strukturnya, mungkin hanya berbeda satu atau lebih gugus rantai sampingnya, dll. Contoh : antrakinon (anthraquinone) dapat dibuat dari endokrosin (endocrocin)
Me Viocristin
Me
O
OH
OH
OH O
MeO H OH
Me O
O OH
Isoviocristin Rubrocristin
Kelompok senyawa khusus dan senyawa antara dalam metabolisme sekunder Dalam metabolisme sekunder, sejumlah
gugus fungsi kimia, senyawa antara dan beberapa senyawa khusus terbentuk di luar jalur metabolisme primer (tidak terbentuk pada jalur metabolisme primer) Oleh karena itu metabolisme sekunder tidak seluruhnya menggambarkan gabungan unit2 struktur dari metabolisme primer
Metabolit sekunder dengan ikatan Klor dan Brom Klor (Cl) atau Brom (Br) terikat secara
kovalen Contoh : Kloramfenikol, Griseofulvin, Klortetrasiklin, pirolnitrin, dan lain-lain Untuk mempelajari biosintesisnya, digunakan Klorin radioaktif yang ditambahkan ke dalam medium pertumbuhan mikroorganisme penghasil metabolit tersebut, selanjutnya metabolit bertanda dapat dianalisis
Senyawa-senyawa yang mengandung nitrogen tak lazim Beberapa senyawa metabolit sekunder
mengandung gugus nitrogen yang tidak lazim, misalnya nitro, nitroso, siano, diazo, nitrilo, isonitrilo, gugus asam hidroksamat, dan lain-lain Contoh : Azaserin, alazopeptin, borrelidin, toyocamisin, alanosin, xantosilin, isonitrin A, ferioksamin, dll.
Senyawa-senyawa yang mengandung Fosfor Senyawa penting yang mengandung fosfor dalam
metabolisme primer misalnya ester2 asam fosfat, sedangkan pada metabolisme sekunder yang lebih berperan adalah senyawa fosfor seperti fosfonat, fosfinat, fosfonamidat Contoh : Fosfonomisin, plumbemisin B, fosforamidon Namun metabolit sekunder yg mengandung fosfor ini jumlahnya sedikit, kemungkinan disebabkan karena senyawa ester asam fosfat mudah terurai sehingga sukar dideteksi
Senyawa Organometal Senyawa metabolit sekunder yang
mengandung logam, kebanyakan senyawa kompleks Fe (iron) Contoh ferioksamin, ferikrosin, coprogen, ferroverdin (dengan fe bivalen), ferimisin A, dll. Logam lain misalnya magnesium (magnesidin), tembaga (bleomisin, pleomisin)
Metabolit sekunder lain Yang mengandung Boron : boromisin,
aplasmomisin Yang mengandung asam amino yang tidak lazim : alanosin, azaserin, asam diaminosuksinat, Rhizobitoksin, dll
Fungsi metabolit sekunder Derailed Primary Metabolism Biochemical Appendices Waste products, shaving from an imperfectly
functioning intermediate metabolism Product of detoxification mechanisms Results of an inhibited growth A Playing field of biochemical evolution
Sistem biologi suatu mikroorganisme memiliki 5 level penting dalam perkembangannya : Metabolisme intermediate Regulasi metabolisme intermediate Transport substrat dan metabolit Diferensiasi Morfogenesis
Pada tahap2 inilah metabolit sekunder dapat dibentuk
Klasifikasi metabolit sekunder berdasarkan senyawa asal dan komponen struktur Asam nukleat, polisakarida, glikosida
Sugars Glikolisis
Siklus P-P
Fosfoenolpiruvat
Jalur asam sikimat
aa aromatik Protein
Turunan dari gula : glikosida, oligosakarida, aminoglikosida
aa yg tak lazim, oligopeptida, alkaloid
aa alifatik Piruvat Asetil CoA
Malonil CoA Asam lemak
Siklus TCA
Asetoasetil CoA
Poliketida Isoprenoid
Skualen
Jalur metabolisme sekunder pada fungi Monosakarida Aa aromatik Metabolit sekunder
Gula alkohol, disakarida, polisakarida cadangan
Energi Senyawa 3 C
Metabolit sekunder Metabolit sekunder Malonil CoA Asam lemak
Piruvat Asetil CoA Siklus TCA
Metaboilit sekunder Energi
Mevalonat
Asam organik, asam amino
Karotenoid, sterol, met.2nd
POLIKETIDA Merupakan senyawa poli (asam β-keto) Subunit poliketida dapat berupa :
-CH2CO- asetat -CHMeCO- propionat -CHEtCO- butirat Jika terjadi reaksi reduksi pada saat perpanjangan rantai asetat, maka akan terbentuk asam lemak
Cara perpanjangan rantai asetat :
XS-CO-R
&
CH2-CO2-COSX
XSH + R-CO-CH2-COSX + CO2
Variasi poliketida yang mungkin terjadi Variasi 1 : sejumlah unit berikatan membentuk suatu
rantai yg terdiri dari 4 unit atau lebih. Paling besar : 19 unit Variasi 2 : terjadi reduksi pada rantai, membentuk asam lemak, lalu dapat terjadi siklisasi Variasi 3 : terjadi dehidrasi pada rantai yg tereduksi, lalu terjadi aromatisasi Variasi 4 : masuknya unit lain selain asetat, misalnya propionat atau butirat Variasi 5 : terjadi siklisasi, melalui pembentukan lakton
Variasi 6 : penambahan gugus fungsi Oksigen Variasi 7 : penambahan gugus C-metil dan O-metil Variasi 8 : modifikasi rantai berlanjut, misalnya
dekarboksilasi pada ujung karboksi Variasi 9 : penambahan atom Cl atau Br Variasi 10 : Kombinasi dengan moiety poliketida lain Variasi 11 : terjadi dimerisasi
ASAM AMINO sebagai struktur inti Metabolit sekunder poliketida biasanya
berwarna, sedangkan yang mengandung asam amino biasanya tidak berwarna Beberapa memiliki sifat antibiotik Pengelompokan :
asam amino yg tak lazim transformasi dari satu asam amino sintesis dari beberapa asam amino sintesis non-ribosom ikatan dengan polipeptida lain
Biosintesis penisilin dan sefalosporin L-α-aminoadipic acid
L-cysteine
L-valine
δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cystein
δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cystein-D-valine
Siklisasi 2 tahap
3 prekursor asam amino: L-valine, L-cystein, L-α-aminoadipat
Isopenicilin N C.Acremoneum, Streptomyces sp. Penicilin N Deacetoxycephalosporin C Deacetylcephalosporin C
Cephalosporin C
Penicillium chrysogenum Penicilin G
Regulasi biosintesis penisilin oleh L-lysine pada Penicillium chrysogenum α-ketoglutarat + asetil CoA Homositrat Feedback inhibition
α-ketoadipat α-aminoadipat
Adenil AA-semialdehid
L-AA-cys-val
Saccharopine
Isopenisilin N Prekursor
L-lysine
Penisilin G
