2/16/2010
Metabolisme Xenobiotik Senyawa asing yg masuk kedalam tubuh (obat, zat aditif, polutan, dll.)
Route of Entry
Digestion Inhalation Transdermal Intra Venous
Metabolisme : 2 Fase
METABOLISME
FASE I FASE II
1
2/16/2010
Metabolisme Xenobiotik: Fase I HIDROKSILASI Monooksigenase Sitokrom P450
Deaminasi Dehalogenasi Desulfurasi Epoksidasi Peroksigenasi Reduksi
ESTERASI
Metabolisme Xenobiotik: Fase II KONJUGASI
Asam Glukoronat Sulfat Asetat Glutation
METILASI TUJUAN Meningkatkan Kelarutan/Polaritas EKSKRESI
2
2/16/2010
Metabolisme Xenobiotik: Fase I: HIDROKSILASI RH + O2 + NADPH + H+ Cyt P450 tereduksi
R—OH + H2O + NADP Cyt P450 teroksidasi
SIFAT Cyt P450:
Suatu Hemoprotein Berfungsi pada metabolisme Xenobiotik dan Steroid Spesifikasi substrat sangat luas Terdapat dalam Retikulum Endoplasma Hati Produk dapat bersifat Mutagenik/Karsinogenik Dapat dirangsang Interaksi Obat CYP2C9 berperan pada metabolisme Warfarin (antikoagulan) Produksi CYP2C9 dapat ditingkatkan oleh Phenobarbital Konsumsi ethanol CYP2E1 komponen asap rokok & beberapa macam pelarut karsinogenik Polimorfisme metabolisme obat
Substrat-substrat Sitokrom P450 CYP2D6 Substrates Antiarrhythmics: Flecainide, Mexiletine, Propafenone Antidepressants: Amitriptyline, Paroxetine, Venlafaxine, Fluoxetine (Prozac), Trazadone Antipsychotics: Clorpromazine, Haloperidol, Thoridazine Beta-Blockers: Labetalol, Timolol, Propanolol, Pindolol, Metoprolol Analgesics: Codeine, Fentanyl, Meperidine, Oxycodone, Propoxyphene
CYP3A4 Substrates Acetominophen (Tylenol) Codeine (narcotic) Cyclosporin A (an immunosuppresant), Diazepam (Valium) Erythromycin (antibiotic) Lidocaine (anaesthetic), Lovastatin (HMGCoA reductase inhibitor, a cholesterol lowering drug), Taxol (cancer drug), Warfarin (anticoagulant).
3
2/16/2010
Humans have 18 families of cytochrome P450 genes and 43 subfamilies (Nelson, 2003): CYP1 drug metabolism (3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene) – CYP1A2 CYP2 drug and steroid metabolism (13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes) – CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 CYP3 drug metabolism (1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes) – CYP3A4 CYP4 arachidonic acid or fatty acid metabolism (5 subfamilies, 11 genes, 10 pseudogenes) CYP5 thromboxane A2 synthase (1 subfamily, 1 gene) CYP7A bile acid biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus (1 subfamily member) CYP7B brain specific form of 7-alpha hydroxylase (1 subfamily member) CYP8A prostacyclin synthase (1 subfamily member) CYP8B bile acid biosynthesis (1 subfamily member) CYP11 steroid biosynthesis (2 subfamilies, 3 genes) CYP17 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) 17-alpha hydroxylase CYP19 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) aromatase forms estrogen CYP20 unknown function (1 subfamily, 1 gene) CYP21 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene) CYP24 vitamin D degradation (1 subfamily, 1 gene) CYP26A retinoic acid hydroxylase important in development (1 subfamily member) CYP26B probable retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member) CYP26C probabvle retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member) CYP27A bile acid biosynthesis (1 subfamily member) CYP27B vitamin D3 1-alpha hydroxylase activates vitamin D3 (1 subfamily member) CYP27C unknown function (1 subfamily member) CYP39 7-alpha hydroxylation of 24-hydroxycholesterol (1 subfamily member) CYP46 cholesterol 24-hydroxylase (1 subfamily member) CYP51 cholesterol biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 3 pseudogenes) lanosterol 14-alpha demethylase
Metabolisme Xenobiotik: Fase II: KONJUGASI A. GLUKURONIDASI Proses sama dengan glukuronidasi Bilirubin UDP-Asam Glukuronat Glukuronil Glukuronil Transferase
YANG DIIKAT 2 – Asetilimunofluoren Anilin Asam Benzoat Meprobamat Phenol Steroid
4
2/16/2010
B. SULFASI Donor Sulfat: 3’ – Phosfat – 5’ – Phosfosulfat (PAPS) Yang diikat: Alkohol, Fenol, Arilamina
C. KONJUGASI DENGAN GLUTATION Glutation = -Glutamil Sisteinil Glisin = GSH R + GSHO R—S—G (Dalam Liver) Glutation S-Transferase Urine
Asetil-KoA
KoA
R—S—G
S—G
+
As. Merkapturat—R
FUNGSI GLUTATION 1. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation Peroksidase) NADPH + H+ Pentose Phosphat Pathway 2H
G—S—S—G FAD
NADP
Glutation Reduktase 2G—SH
H2o Se
Glutation Peroksidase H2O2
2. Pereduksi penting intraseluler mempertahankan gugus SH essensial untuk enzim yang tereduksi. Contoh: Defisiensi enzim G-6-PD Anemia Hemolitik 3. Mengangkut asam amino melewati membran sel dalam ginjal Asam Amino + GSH -Glutamil-Asam Amino + SisteinilGlisin -Glutamil Transferase (-GT)
5
2/16/2010
D. ASETILASI X + Asetil-KoA
Asetil – X
+
KoA
Asetil Transferase
Sifat Polimorfisme enzim TOKSIK (Contoh: INH)
E. METILASI H2O L- Metionin
+
Pi + PPi
ATP
X + Metil
Donor metil
S – Adenosil – L – Metionin (Metionin aktif)
X – Metil
Enzim: Metil Transferase
RESPON TERHADAP XENOBIOTIK Metabolisme Xenobiotik
“Detoksifikasi” “Toksik” GSH S-Transferase Epoksida Hidrolase
SITOKROM P450
Xenobiotik
Metabolit Reaktif
Metabolit Non Toksik
Ikatan Kovalen terhadap Makromolekul
Kerusakan Sel
Hapten Produksi Antibodi
Mutasi Kanker
Kerusakan Sel
6
2/16/2010
Pengikatan Kovalen dg Makromolekul Sel Merusak DNA, RNA dan Protein Hapten merangsang produksi Antibodi Kerusakan sel akibat mekanisme imunologi Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNA Kanker Benzo[]piren memerlukan aktifasi Monooksigenase Karsinogenik (tdk langsung) Senyawa yg mengalami Alkilasi langsung bereaksi dg DNA (Karsinogenik langsung) Monooksigenase Substrat Prokarsinogen Senyawa Epoksida Epoksida + H2O Dihidrodiol (tdk reaktif) Epoksida Hidrolase
Selamat Belajar Semoga Sukses
7
