METABOLISME DETOKSIFIKASI SENYAWA XENOBIOTIK

TOKSIKOLOGI

METABOLISME DETOKSIFIKASI SENYAWA XENOBIOTIK DHITA EVI ARYANI, S.FARM., APT.

PROGRAM KEDOKTERAN HEWAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA 2015

TUJUAN 

Memahami dan menjelaskan tentang phase kedua senyawa xenobiotik

XENOBIOTIK : BAHAN ASING TERHADAP TUBUH Meliputi :  1. Obat2an  2. Bahan karsinogen  3. Bahan yg mengganggu lingkungan : PCB dan insektisida

DETOXIFICATION REACTIONS (BIOTRANSFORMATION)  All

the biochemical reactions involved in the conversion of foreign, toxic and water insoluble molecules to nontoxic, water soluble and excretable form  The overall purpose of the two phase of metabolism of xenobiotics is to increase their water solubility (polarity) and thus excretion from the body  In certain situation these reactions may instead increase the toxicity of foreign compound, then these are called Entoxification reactions

XENOBIOTIC

EXCRETION

BLOOD

BIOTRANSFORMATION

Non-toxic metabolite

Activation Detoxification

Somatic effect

DNA damage Toxic metabolite

Definition

Biotransformation is the sum of all processes, whereby a compound is transformed chemically within a living organism

XENOBIOTIC METABOLISM Toxicants may converted to 1. Less toxic chemicals (metabolite) , or 2. More toxic chemicals (metabolite) , or 3. Chemicals with different type of effect or toxicity

(Xenobiotics)

Highly lipophillic compounds Lipophillic compounds

Accumulation in fat cells

Phase I biotransformation (oxidation, reduction, hydrolysis)

Polar compounds

Phase II biotransformation (conjugation)

(Renal excretion, Biliary excretion)

Hydrophillic cpds

 Fase

I : katalisator  sitokrom P450 (hidroksilasi)  Fase II : konjugasi  larut air  ekskresi

METABOLISM SITES    

plasma, kidney, lung, gut wall and LIVER

BAHAN TSB DIMETABOLISME DI HEPAR, MELALUI 2 FASE : 1. Fase 1 : Hidroksilasi oleh enzim Monooksigenase dan Sitokrom P450 2. Fase 2 : Disusul dgn konjugasi oleh asam gluko ronat, sulfat, asetat, glutathion, asam amino atau metilasi

FASE I  Reaksi

utama yang terjadi : hidroksilasi Enzim : monooksigenase  sitokrom P450  Reaksi :  RH

+ O2 + NADPH + H+  R-OH + H2O + NADP P450(r) P450(o)

 RH

+ O2  R-OH + H2O

 Hidroksilasi

umumnya dapat menghentikan kerja obat (tidak selalu)  Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, reduksi  Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis

Sitokrom P450  Merupakan hemoprotein  Berperanan pada fase I metabolisme bermacam xenobiotik (>50 % obat  menurunkan, meningkatkan, tidak berpengaruh pada aktivitas obat)  Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen (mis. Steroid)  Memiliki spesifitas substrat luas  bereaksi pada berbagai macam senyawa

Katalisator “serbaguna”  60 tipe reaksi  Prinsip reaksi : Mengkatalisa pengikatan satu atom O pada substrat, sedang atom O yg lain direduksi menjadi H2O  Produk : lebih larut air  ekskresi  Dapat ditemukan di berbagai jaringan, terutama liver (retikulum endoplasasma halus, mitokondria)  Kadang, dapat menghasilkan produk karsinogenik 

Memiliki massa : 55 kDa  Dapat diinduksi  interaksi obat  Dapat dihambat oleh obat tertentu atau metabolitnya  interaksi obat  Memiliki polimorfisme genetik  metabolisme obat atipikal  Bila terjadi kerusakan jaringan (mis. Sirosis)  mempengaruhi aktivitas  metabolisme obat terganggu  Genotyping profil P450 (masa depan)  individualisasi terapi 

PHASE 2 Reactions

Cofactors for Phase II

W. Tassaneeyakul

(Source: Parkinson 2001)

Fase II • Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim spesifik)  metabolit polar • Proses : – Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat, glutation, asam amino tertentu) – Asetilasi dan Metilasi

• Hasil : metabolit yang lebih larut air  ekskresi di urin atau empedu



5 tipe reaksi fase II :  Glukoronidasi  Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin  Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen, nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic acid  Enzim : glucuroniltransferase (retikulum endoplasma dan sitosol)  Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam benzoat, meprobamat, fenol, steroid  Sulfasi

Donor sulfat : adenosine 3’-fosfat-5’-fosfosulfat (PAPS)  Substrat : alkohol, arylamin, fenol, phenobarbital 



Konjugasi dengan glutation  Glutation : tripeptida (asam glutamat, sistein, glisin  GSH  Substrat : xenobiotik elektrofilik (karsinogen tertentu)  Reaksi : R + GSH  R-S-G  Enzim : glutation S-transferase untuk transfer senyawa oksidan ke GSH  Terdapat banyak pada liver (sitosol)  Pasca konjugasi  substrat terkonjugasi mengalami metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil) --. Asam merkapturat  ekskresi

 Fungsi

lain glutation :  Berperan pada dekomposisi H2O2 (produk reaksi oleh glutation peroksidase)  Sebagai reduktan intrasesuler  Sebagai pengangkut beberapa asam amino melintasi membran pada ginjal





Asetilasi  Reaksi : X + asetil KoA  asetil-X + KoA  Transfer gugus asetil dari Asetil-KoA ke senyawa asing  Enzim : asetiltransferase (sitosol pada sel liver, terutama)  Substrat : isoniazid Metilasi  Enzim : metiltransferase  Donor metil : S-adenosilmetionin

PARASETAMOL PADA KUCING

Enzim glukuronil transferase bertugas menempelkan molekul glukuronid pada molekul obat dan membuatnya tidak aktif sehingga dapat dibuang melalui ginjal (air kencing)  * NAPQI : N-Acetyl –p-Benzoquinonimine 

 Pada

dosis berlebih, parasetamol dapat menyebabkan kerusakan dan kematian sel-sel hati pada anjing.  Sedangkan pada kucing menyebabkan gangguan metabolisme hemoglobin yang sering disebut methemoglobinemia. Methemoglobin adalah bentuk hemoglobin yang tidak dapat mengikat & mentranspor oksigen. Methemoglobin yang berlebihan dalam darah mengakibatkan darah kucing tidak dapat mengangkut oksigen, tubuh kucing jadi kekurangan oksigen, jantung berdetak dengan cepat, nafas terengah-engah, dan selaput lendir mulai berwarna coklat tua. Lebih lanjut dapat menyebabkan kematian.



Tanda-tanda/gejala keracunan paracetamol Air liur menetes secara berlebihan (hipersalivasi). Sakit di daerah perut Selaput lendir berwarna coklat-abu Nafas terengah-engah Bengkak di wajah, leher dan kaki Hipotermia (suhu badan rendah) Langkah kaki tidak terkoordinasi (ataksia) Urin berwarna coklat tua/gelap Muntah Depresi Jaundice /penyakit kuning Koma Kematian



Pengobatan Keracunan Parasetamol Pemberian oksigen tambahan, infus dan obat-obatan seperti asetilsistein dan vitamin C. Sebagai tambahan bisa diberikan asam amino Cysteine. Asam amino ini diperlukan agar hati dapat memperbaiki sel-sel yang rusak.

TERIMA KASIH

TUGAS TOKSIKOLOGI

FORMAT TUGAS Inhibitor Inhibitor

Obat Obat yang yang dihambat dihambat

Manifestasi Manifestasi // efek efek toksik toksik

Keterangan Keterangan

Dicumarol Dicumarol

Chlorpropamide Chlorpropamide

Hipoglikemia, Hipoglikemia, collapse collapse

Dicumarol

Fenitoin

Vertigo, anokresia

Monitoring gula darah, dosis chlorpropamide bisa dinaikkan

/Pengatasan

Disulfiram Fenitoin Kerusakan otak Dicumarol Fenitoin Vertigo, anokresia Dalam interaksi di bagian ini, obat yang berinteraksi di bagi menjadi dua bagian. Disulfiram otak Bagian pertama Fenitoin yakni obat yang Kerusakan meng – inhibisi, yakni obat yang menghambat enzim pemetabolisme obat lainnya. Misalnya Dicumarol merupakan penghambat enzim pemetabolisme dari chlopropamide dan fenitoin. Jadi jika dicumarol diminum bersamaan dengan phenytoin, maka phenytoin menjadi sedikit yang dimetabolisme, akibatnya kadar phenytoin aktif dalam darah lebih lama keberadaannya sehingga bisa lebih berefek atau bahkan lebih toksik.

Inducer

Obat yang

Manifestasi /

Keterangan

Rifampisin

Kontrasepsi oral

Efek kontrasepsi oral menurun

Stop penggunaan kontrasepsi hormonal, ganti dgn yg non hormonal

diiinduksi

efek toksik

/pengatasan

Rifampicin enzim pemetabolisme kontrasepsi oral sehingga Phenobarbitalmenginduksi Koumarin Efek koumarin obat kontrasepsinya menjadi lebih cepat dimetabolisme. Selain itu ada menurun literature yang mengatakan bahwa kapasitas globulind alam mengikat hormon meningkat. AKibatnya hormon dalam bentuk bebas rendah sehingga efek menjadi kecil. Pengatasannya adalah dihentikan kontrasepsi oralnya diganti dengan yang bukan hormonal, seperti kondom, spiral, dan lainnya

Metabolisme senyawa karsinogen 2 (metabolism detoksifikasi senyawa xenobiotik)

Kuliah Memahami dan dan menjelaskan tentang diskusi phase kedua senyawa xenobiotik

Ketrampilan dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya

5%

DEA SRM

Efek senyawa toksik pada organ 1 (pengaruh senyawa toksik pada hepar, ginjal dan syaraf)

Kuliah Memahami dan dan menjelaskan tentang diskusi pengaruh senyawa toksik pada hepar, ginjal dan syaraf

Ketrampilan dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya

5%

DEA AKA

Efek senyawa toksik pada organ 2 (pengaruh senyawa toksik pada paru, kulit dan mata)

Presenta Memahami dan si menjelaskan tentang pengaruh senyawa toksik pada paru, kulit dan mata

Ketrampilan dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya

5%

DEA AKA

Tanaman Obat:  sejarah tanaman obat  beberapa contoh tanaman obat dalam pengobatan

kuliah dan diskusi

Ketrampilan 5% dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya

HRW DEA

Memahami dan menjelaskan tentang sejarah tanaman obat, contoh tanaman obat

Pengobatan untuk toksikosis asetaminofen akut pada kucing meliputi:  Induksi muntah diikuti oleh arang aktif (activated carbon) dan katarsis garam jika pengkonsumsiannya dalam waktu 4-6 jam  Terapi oksigen jika ada cyanosis berat.  Acetylcysteine iv atau oral  (140 mg / kg sebagai solusi awalnya 5%, diikuti dengan 70 mg / kg IV setiap 4 jam, dengan total 4 sampai 6 perawatan). Acetylcysteine menyediakan diperlukan untuk sintesis sistein agar meningkatkan glutathione.  Cimetidine, diperlukan untuk menghambat kerusakan hati  Asam askorbat (30 mg / kg secara oral) untuk pengobatan methemoglobinemia. Vitamin C harus diberikan setiap 6 jam sesuai kebutuhan.  Cairan terapi untuk kemungkinan asidosis.

Cofactors for Phase II

W. Tassaneeyakul

(Source: Parkinson 2001)

BIOACTIVATIONS

W. Tassaneeyakul

(Source: Parkinson 2001)

(Source: Parkinson 2001)