I. MELLÉKLET MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZER HATÁSERŐSSÉG, ALKALMAZÁSI MÓD, A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KÉRELMEZŐI ÉS JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN
Tagállam
Dánia
Németország
Forgalomba hozatali engedély jogosultja
ratiopharm GmbH, GrafArco-Str. 3, 89079 Ulm, Németország
Gyógyszerforma
Alkalmazási mód
50/5 mg
Retard tabletta
orális alkalmazás
AbZ-Pharma GmbH, Dr.- Metoprololtartrat/Felodipi 50/5 mg Georg-Spohn-Str. 7, n AbZ 50 mg/5 mg 89143 Blaubeuren, Retardtabletták Németország
Retard tabletta
orális alkalmazás
Kérelmező
Törzskönyvezett megnevezés
Dózis
Mefelor
II. MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK, ILLETVE A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY FELFÜGGESZTÉSÉNEK ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KÉRELEM ELUTASÍTÁSÁNAK INDOKLÁSA
TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK A Mefelor és társult nevek TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÁSA (lásd I. melléklet)
ÉRTÉKELÉSÉNEK
ÁLTALÁNOS
Nem történt meg a CPMP/EWP/QWP/1401/98 számú Biológiai hasznosíthatóság és biológiai egyenértékűség vizsgálatokról szóló irányelv szerinti vizsgálat a kérelemben szereplő gyógyszerkészítmény és a Moblox/Logimax referencia készítmény közötti lényeges hasonlóság igazolására. Konkrétan, nem adták meg a farmakokinetikai (PK) biológiai egyenértékűség vizsgálat eredményeit. A kérelmező csak farmakodinamikai (PD) egyenértékűségre vonatkozó adatokat nyújtott be a fix dózis kombinációjú (fix dose combination, FDC) vizsgálati készítmény és a referencia készítmény összehasonlításához. Ez a farmakodinamikai vizsgálat 72 stabil enyhe vagy közepesen súlyos magas vérnyomásban szenvedő beteg bevonásával végzett egyközpontú, kettősvak, randomizált, placebóval kontrollált cross-over vizsgálat volt. A fő hatásossági kritérium az ambulánsan végzett 24 órás vérnyomásmérés (ambulatory blood pressure measurement, ABPM) eredménye volt. A vizsgálat négyhetes placebóval végzett bevezetési időszakkal indult. Összesen 63 beteg (40 férfi, 23 nő, átlagéletkor 51,1 ± 10,2 év, testmagasság 173,5 ± 9,4 cm, testtömeg index: 26,85 ± 3,09) jutott túl a bevezető szakaszon és lett a kezelésbe randomizálva. A vizsgálatot 3 négyhetes kezelési időszakban végezték latin négyzetes elrendezésben, melyben a betegek véletlenszerűen lettek beválasztva a fix dózisú metoprolol/ felodipin kombinációval (vizsgálati/referencia készítmény) és/vagy placebóval kezelt csoportba. Valamennyi beteg naponta két, szájon át alkalmazandó tablettát kapott a vizsgálati időszakban (vizsgálati készítmény/placebo, referencia készítmény/placebo és placebo/placebo). A vizsgálat elsődleges célja a vizsgálati készítmény klinikai hatásosságának a referencia készítmény hatásosságával történő összehasonlítása volt, enyhe vagy közepesen súlyos artériás magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Az elsődleges feltételezés az volt, hogy vizsgálati készítménnyel végzett kezelés egyenértékű a referencia készítménnyel végzett kezeléssel a 24 órás diasztolés vérnyomás (diastolic blood pressure, DBP) átlagos csökkentésében és a kezelés utáni 18–24 órában. A terápiás egyenértékűség abban az esetben volt igazoltnak tekinthető, ha a 90%-os kétoldali konfidencia intervallum teljes egészében a ± 5 mmHg-os elfogadhatósági tartományon belülre esett, és mindkét aktív kezelés igazoltan szignifikánsan kedvezőbb volt a placebóhoz viszonyítva a diasztolés vérnyomás értékek átlagának csökkentésében. Az elsődleges hatásossági paraméter a vizsgált készítmények bevétele utáni 24 órában és azt követő 18-24 órás időszakban mért diasztolés vérnyomás értékek átlaga volt az egyes kezelési csoportokban. Másodlagos hatásossági paraméterként a nappali diasztolés vérnyomás átlagát, valamint a szisztolés vérnyomás (systolic blood pressure, SBP) nappali, éjszakai és 24 órás átlagát értékelték ki. Egy placebo kart alkalmaztak validációs céllal ebben a cross-over vizsgálatban, ABPM mérést végezve minden egyes négyhetes kezelési időszak végén. A DBP (0-24 óra) átlagos csökkenése 9,0 mmHg volt a referencia készítménnyel végzett kezelést követően és 8,3 mmHg a vizsgálati készítménynél szemben a placebo kezelésnél mért -0,7 mmHg vérnyomás emelkedéssel. A két aktív kezelés után a placebóval szemben mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,001). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a vizsgálati és a referencia készítmény között (p=0,38). A 90%os konfidencia intervallum teljes egészében a ± 5 mmHg tartományon belülre esett (CI: -2,07 – 0,64). Ennek megfelelő DBP eredmény volt mérhető éjszaka is (CI: -2,43 – 0,72). Elsősorban az elrendezése miatt, a vizsgálat nem volt alkalmas arra, hogy elegendő bizonyítékot szolgáltasson a vizsgálandó készítmény és a referencia készítmény egyenértékű biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan. Jóllehet A biológiai hasznosíthatóság és biológiai egyenértékűség vizsgálatokról szóló CPMP/EWP/QWP/1401/98 számú és A módosított hatóanyag leadású orális és transzdermális adagolási formákról szóló CPMP/EWP/280/96 számú irányelvek engedélyezik alternatív vizsgálatok végzését a terápiás egyenértékűség igazolására, azonban az ilyen vizsgálatokat megfelelően kell megtervezni és végrehajtani ahhoz, hogy a terápiás egyenértékűség megállapítható legyen. A benyújtott terápiás egyenértékűség vizsgálat a következő okok miatt nem volt megfelelőnek tekinthető: (1)
Elfogadhatósági tartományok: A benyújtott PD vizsgálattal valószínűleg még az egyes komponensek biológiai hasznosíthatósága közötti nagyobb különbségeket sem lehetett kimutatni az FDC-nél A másodlagos végpontok elfogadhatósági tartományait is magában
(2)
(3)
foglaló elfogadhatósági statisztikai elemzés terve nem volt előre rögzítve. A CPMP/EWP/238/95 2nd rev számú A magas vérnyomás kezelésére használt gyógyszerkészítmények klinikai vizsgálatáról szóló irányelv a 2 mmHg példát adja meg a DBPre kifejtett klinikailag releváns hatásra. A vizsgálati és a referencia készítmény közötti 2 mmHgt meghaladó különbség nem volt kizárva sem a 24 órás, sem a nappali (0–18 óra), sem az éjszakai vérnyomásra (18–24 óra), sem pedig az egyes 6 órás adagolási intervallumokra (0–6 óra, 6–12 óra, 12–18 óra, 18–24 óra). Figyelembe véve az előzetesen meghatározott, indokoltan elfogadható elfogadhatósági tartományok hiányát, az irányelvben megadott értékek fontos indikációnak tekintendők. A CPMP irányelvben meghatározott klinikailag releváns különbség nem volt kizárva egyik paraméterre sem. A vizsgálat érzékenysége: Még a két FDC készítmény biológiai hasznosíthatósága közötti nagy különbség sem eredményezhet nagy különbségeket a vérnyomáscsökkentő hatásban. Egy fix kombinációban egy magasabb és egy alacsonyabb biológiai hasznosíthatóságú komponens a két termék közötti releváns PK különbség ellenére ugyanolyan 24 órás nettó vérnyomáscsökkentő hatáshoz vezethet. Nincs egyértelmű lineáris összefüggés a plazmaszintek és a diasztolés vérnyomás vagy a szisztolés vérnyomás csökkenés között a fix kombináció alkalmazásakor, még lineáris PK esetén sem. Még a két FDC készítmény biológiai hasznosíthatósága között fennálló nagy különbség sem eredményezhet nagy különbséget a vérnyomáscsökkentő hatásban. A biológiai egyenértékűség valószínűleg sokkal könnyebben kimutatható PK vizsgálattal, általánosan elfogadott konfidencia intervallum tartományokat alkalmazva, mint vérnyomásméréssel. Mivel biológiai hasznosíthatóságban nagyobb különbségek sem zárhatók ki egyedül a vérnyomásmérések alapján, a vizsgálati készítmény és a referencia készítmény közötti egyenértékű biztonságosság nem lett igazolva. Egy vérnyomáscsökkentő készítmény esetén a koncentráció és a terápiás válasz közötti összefüggés monoterápiában és kombinációban alkalmazva eltérő. Figyelembe véve ez eltérő elsődleges és másodlagos paramétereket (24 órás átlag vérnyomás, éjszakai vérnyomás, stb.) a benyújtott farmakodinamikai vizsgálat nem tudta kizárni a 2-3 mmHg különbséget a két formuláció hatásossága között. Ennél az FDC-nél a vérnyomáscsökkentő hatást összehasonlító vizsgálat érzékenysége jelentősen kisebbnek tűnik a klasszikus farmakokinetikai vizsgálatok érzékenységénél. Figyelembe véve a farmakodinamikai vizsgálat kisebb érzékenységét a biztonságosságra vonatkozó biológiai egyenértékűséget nem volt feltételezhető. A kezelés időtartama: A CHMP egyetértett abban, hogy a 4 hetes időszak elegendő volt a maximális hatás eléréséhez a PD vizsgálatban. A vizsgálat nem volt elégségesnek tekinthető a referencia készítménnyel való biológiai egyenértékűség igazolására. Mivel a referencia készítmény hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatai nem transzferálhatók, a benyújtott vizsgálat önmagában nem volt elégséges a hosszú távú biztonságosság és hatásosság CPMP/EWP/238/95 2nd rev. számú A magas vérnyomás kezelésére használt gyógyszerkészítmények klinikai vizsgálatáról szóló irányelv szerinti bizonyításához.
Összességében főként az elrendezése miatt a vizsgálat nem volt alkalmas arra, hogy a referencia készítménnyel összehasonlítva elegendő bizonyítékot szolgáltasson az egyenértékű biztonságosságra és hatásosságra. A legfontosabb kérdések (a vizsgálat érzékenysége, az elfogadhatósági tartomány és a kezelés időtartama) nem lettek eldöntve. A benyújtott adatok alapján a CHMP-nek az volt az álláspontja, hogy nem lehet olyan következtetést levonni, hogy az 50 mg metoprolol tartarátot / 5 mg felodipint tartalmazó javasolt fix dózis kombinációjú nyújtott hatóanyag leadású tabletta biztonságosságát és hatásosságát tekintve egyenértékű a referencia készítménnyel. A benyújtott adatok nem voltak elégségesek a pozitív előny/kockázat arány megállapításához.
AZ ELUTASÍTÁS ÉS A FELFÜGGESZTÉS INDOKLÁSA Mivel •
•
A módosított 2001/83/EK irányelv 10. cikke (2) bekezdése b) pontja szerint a generikus készítmény megnevezés azt jelenti, hogy egy „készítmény mennyiségében és minőségében ugyanazt a hatóanyagot tartalmazza, ugyanaz a gyógyszerformája, mint a referencia készítménynek, és a referencia készítménnyel való biológiai egyenértékűsége egy erre alkalmas biológiai hasznosíthatósági vizsgálattal igazolt.” A CHMP úgy ítélte meg, hogy biológiai hasznosíthatósági vizsgálat nem igazolta a Mefelor és társult nevek és a referencia készítmény biológiai egyenértékűségét.
A CHMP a Mefelor és társult nevek forgalomba hozatalai engedélykérelmének elutasítását és a forgalomba hozatali engedély felfüggesztését javasolta – ahol alkalmazható - a következő feltételek mellett. • A referencia készítménnyel való biológiai egyenértékűséget megfelelő biológiai hasznosíthatósági vizsgálattal kell igazolni, és az ilyen vizsgálat eredményeit további értékelésre be kell nyújtani az illetékes nemzeti hatóságnak.
III. MELLÉKLET A FELFÜGGESZTÉS MEGSZÜNTETÉSÉNEK FELTÉTELEI
A FELFÜGGESZTÉS MEGSZÜNTETÉSÉNEK FELTÉTELEI. A referencia készítménnyel való biológiai egyenértékűséget megfelelő biológiai hasznosíthatósági vizsgálattal kell igazolni és az ilyen vizsgálat eredményeit további értékelésre az illetékes hatóságnak be kell nyújtani.
