Medische Beeldvorming in Dierexperimenteel Onderzoek Bart de Laat Promotor: Koen Van Laere
Co-promotor: Cindy Casteels
Diermodellen & Psychiatrie Porsolt, Eur J Pharmacol 1978; Medina, J Med Chem 2014
- Psychiatrische aandoeningen moeilijk objectief te evalueren - Diagnostische symptomatologie (hallucinaties, triestheid, schuld) - Niet betrouwbaar na te gaan bij dieren
Diermodellen & Psychiatrie Nestler, Nature 2010
Op zoek naar etiologische validiteit…
Diermodellen van Verslaving Diermodellen van verslaving - Etiologische validiteit hoog - Neurobiologische onderliggende processen gelijkaardig -> vergelijkbaar met modellen voor infecties
- Belang juiste model: - Diersoort -> vissen, knaagdieren, lagomorphen, …, apen - Toedieningsweg: IP, IV, PO, intra-cranieel - Toediening: geforceerd of zelf-toediening
Diermodellen van Verslaving Vengeliene, Alcoholism 2013; Sollmann, J Pharmacol Exp Ther 1924
Zelf-toediening waarborgt hogere validiteit - PO: Voeder of drinken + natuurlijke weg, eenvoudig + smaak problemen + drugsopname gerelateerd aan voeder- / wateropname -> keuze mogelijkheid verhoogd betrouwbaarheid
Diermodellen van Verslaving Nakamura, Psychochopharmacology 2011
Zelf-toediening waarborgt hogere validiteit - PO - IV + Geen invloed smakelijkheid + Snelle opname (conditionering) + Geavanceerde en invasieve setup + Gedetailleerd time-to-event registratie
Diermodellen van Verslaving Zelf-toediening waarborgt hogere validiteit - PO - IV
- Intra-cranieel + stimulatie + toediening drugs: - specifieke blootstelling bepaalde regio - invasief met mogelijke schade / verstoring
Proefdieronderzoek & Verslaving Waarom proefdieronderzoek? - Therapie-gericht -> farmacologisch, mechanisch, stimulatie - Fundamenteel -> opheldering onderliggende mechanisme
Hoe proefdieronderzoek?
Proefdieronderzoek & Verslaving Roura, J Drug Alcohol Res 2014
Hoe proefdieronderzoek? - Ex Vivo - Stimulatie geïsoleerde neuronen - Histologie - DNA/RNA/miRNA/mRNA analyse - Omics
Proefdieronderzoek & Verslaving McFarland, J Neurosci 2003
Hoe proefdieronderzoek? - Ex Vivo - In Vivo - Invasvief + Hersenstimulatie + Microdialyse -> wakker, dynamisch
Proefdieronderzoek & Verslaving Hoe proefdieronderzoek? - Ex Vivo - In Vivo - Invasvief - Non-invasief - Gedragstesten - Beeldvorming - MRI - PET
Gedragstesten & Verslaving Tardo, Neurosci Biobehav Rev 1995
2 grote groepen gedragstesten: - Natuurlijk gedrag + geen training + minder snel bias + gelimiteerd - Geconditioneerd gedrag + vereist leerproces + complexere testen mogelijk
Gedragstesten & Verslaving Zeeb, Neuropsychopharmacology 2009
Rodent Iowa Gambling Task
A
Gedragstesten & Verslaving Zeeb, Neuropsychopharmacology 2009
Gedragstesten & Verslaving
Prove what you want to prove,
but nothing more.
Beeldvorming & Verslaving Beeldvorming - MRI - PET
Beeldvorming & Verslaving MRI + Volumetrie + Magnetische resonantie spectroscopy
Beeldvorming & Verslaving Beeldvorming - MRI + Volumetrie + Magnetische resonantie spectroscopy
Beeldvorming & Verslaving Fox, Nature Rev Neurosci 2007
MRI
+ Volumetrie + Magnetische resonantie spectroscopy + (resting-state) functional MRI
Beeldvorming & Verslaving Fox, Nature Rev Neurosci 2007
MRI
+ Volumetrie + Magnetische resonantie spectroscopy + (resting-state) functional MRI
Beeldvorming & Verslaving Fox, Nature Rev Neurosci 2007
MRI + Volumetrie + Magnetische resonantie spectroscopy + (resting-state) functional MRI
Beeldvorming & Verslaving Febo, Neuropsychopharmacology 2005
MRI + Volumetrie + Magnetische resonantie spectroscopy + (resting-state) functional MRI -> pharmacological fMRI
Beeldvorming & Verslaving MRI + Volumetrie + Magnetische resonantie spectroscopy + (resting-state) functional MRI + Arterial Spin Labeling
Beeldvorming & Verslaving Beeldvorming - MRI + Vele toepassingen + Signal-to-noise zeer laag + Kwantificatie vaak lastig, soms onbetrouwbaar + Data-verwerking en interpretatie complex - PET + Signal-to-noise hoog + Hoge betrouwbaarheid & reproduceerbaarheid -> longitudinale studies + Resolutie lager -> functionele informatie + Gebruik radioactieve straling
Beeldvorming & Verslaving PET
[11C]raclopride [11C]PBR28 [11C]-AMT [11C]cocaine [11C]FLB457 2[18F]A [11C]ABP688 [11C]PHNO [18F]-DOPA [18F]MK-9470 [18F]-Fallypride [11C]-harmine [18F]FMPEP-d2 [11C]OMAR [11C]carfentanil [11C]DASB [11C]MDL1000907 [11C]MeNTL [11C]DTBZ [11C]PE2l [11C]NPA [18F]FPEB
D2/D3 availability Microglia activity Serotonin synthesis Cocaine kinetics Dopamine transmission Nicotonic AchR's mGluR5 D3 receptor Dpamine function CB1 receptor D2/D3 receptor MAO-A CB1 receptor CB1 receptor Mu opioid-receptor availability Serotonine transmission Serotonine transmission Delta opiod receptor Monoamine transporter 2 DAT availability D2/3 receptor mGluR5
Beeldvorming & Verslaving Febo, Neuropsychopharmacology 2005
PET
Neuroimaging with the D2/3 receptor antagonist [18F]-fallypride in human and rat brain.
Beeldvorming & Verslaving Rocha, Nat Neurosci 1998
PET - Dopaminerg systeem -> belonend effect
DAT knock-out mice still self-administer cocaine…
Beeldvorming & Verslaving Milella, Neuroimage 2014
PET - Dopaminerg systeem -> belonend effect - Glutamaterg systeem -> controlerende invloed
Beeldvorming & Verslaving PET - Dopaminerg systeem -> belonend effect - Glutamaterg systeem -> controlerende invloed - Exacte dynamiek onbekend -> nood aan meer informatie om therapie-ontwikkeling op te baseren
MoSAIC Uitgebreide infrastructuur voor zowel; - Beeldvorming + microPET + microMRI (9.4T)
+ microCT + Bioluminescence Imaging + Echo
MoSAIC Uitgebreide infrastructuur voor zowel; - Beeldvorming - Gedragstesten + Zelf-toediening setup - Fixed ratio - Progressive ratio Progressive Ratio Algorithm 160 140 120 100 80 60 40
20 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
MoSAIC Uitgebreide infrastructuur voor zowel; - Beeldvorming - Gedragstesten + Zelf-toediening setup + Rodent Iowa Gambling Task + Conditioned place preference + Preference for social novelty test + Open Field test
MoSAIC & Verslaving Uitgebreide expertise met multimodale beeldvorming en microdialyse by proefdieren
MoSAIC & Verslaving - 18F-FPEB - Tracer voor mGluR5 - Belangrijk bij verslaving + Knock-outs niet verslaafd + Betrokken bij werking acamprosate Extra-synaptic
MoSAIC & Verslaving Longitudinaal zelf-toedieningsprotocol met opvolging door; - Beeldvorming: + PET -> mGluR5 (18F-FPEB) + MRS -> Δ Glutamaat / Glutamine in NAC/PFC + rs-fMRI -> Δ interregionale communicatie - Gedragstesten: + rIGT -> decision making + SPSN -> social novelty seeking + Open field -> novelty seeking + Progressive ratio -> compulsiviteit / craving
MoSAIC & Verslaving Longitudinaal zelf-toedieningsprotocol Gewenning Chirurgie
7d.
Zelf-toediening
Onthouding
14d.
7d.
Herval
14d.
7d.
SA
SA
SA
SA
SA
SA
PR
Z
Z
M
D
W
D
V
OFT MRI PET SCT IGT
MoSAIC & Verslaving Longitudinaal zelf-toedieningsprotocol
MoSAIC & Verslaving Longitudinaal zelf-toedieningsprotocol IGT
SA
100%
200
Lever presses
80% 60% 40% 20%
150 100
50
0%
31759 1 (P = 0,90)
2 (P = 0,40)
47255 4 (P = 0,8)
19934 5 (P = 0,5)
0 31759
47255
19934
MoSAIC & Verslaving Data-analyse + Groepsanalyse = verlies individuele variatie -> waarom sommige individuen verslaafd? + Longitudinale data -> mixed models + Meerdere outcomes -> multivariate analysis
Conclusie - Verslaving is te bestuderen met proefdieronderzoek -> modellen uitzonderlijk goed, maar nooit 100% - Proefdieronderzoek biedt unieke voordelen: - Minder variatie / confounders - Baseline vóór drugsgebruik - Snelle evaluatie mogelijke therapieën - Beeldvorming geeft longitudinale, objectieve data - Ontdekking & evaluatie biomarkers (diagnostisch/prognostisch) - Data op moleculair niveau - Combinatie van technieken en gedragstesten zorgt voor complete en robuuste data
