Medicamenteuze aanpak van majeure depressie JUNI 2012
Vzw Farmaka asbl – Onafhankelijk centrum voor geneesmiddeleninformatie
Onafhankelijke artsenbezoekers Lic. Baitar Abdelbari Dr. Evens Bart Apr. Goyen Josée Apr. D'Hooghe Beatrijs Dr. Apr. Lobeau Marieke Lic. Muylle Birgit Dr. Ir. Van Den Maagdenberg Karijn Dr. Apr. Vergote Geert
Ph. De Ruyck Isabelle Dr. de Schaetzen Sybille Dr. Devillers Catherine Dr. Lacroix Sophie Biol. Leroy Thérèse Ph. Nonneman Annick Ph. Pinckaers Nathalie Ph. Vanvolsem Clarisse Dr. Verhaeghen Myriam Dr. Veys Catherine
Systematisch literatuuronderzoek Consensusvergadering RIZIV
WZC-formularium: www.formularium.be Geneesmiddelenbrief
Transparantiefiches BCFI
EBM Evidence Based Medicine Clinical Expertise
EBM Best research evidence
Patient values and circumstances
Evidence-based medicine (EBM) requires the integration of the best research evidence with our clinical expertise and our patient’s unique values and circumstances
Methodologie •
Basis – Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering Domus Medica (2008) – Opvolgrapport (2009) – WZC Formularium
•
Update aan de hand van – Clinical Evidence – Cochrane – Minerva – Health Technology Assessments – Meta-analyses (Lancet, BMJ)
Inhoudstafel Diagnose
Indicatie R\
Werkzaamheid R\
DSM-IV-TR
Publicatiebias
Keuze 1e lijn
Respons ifv ernst depressie
Alle AD
Domus Medica
Ouderen
Duur behandeling
Psychotherapie
Hervalpreventie Stoppen
TCA
Als gn respons?
SSRI “2e groep?”
Escitalopram
Venlafaxine
Duloxetine
Reboxetine
Agomelatine
Sint-Janskruid
Leave-behind
Mirtazapine
Aanbevolen dosis Farmaceutische specialiteiten
Inleiding Keuze – Depressieve klachten zijn frequent in de eerste lijn – Antidepressiva vaak voorgeschreven in België – Studies talrijk en onderhevig aan discussie
Inhoud – Majeure depressie – Medicamenteuze aanpak Doel – Risico/baten verhouding – Interactief
Majeure depressie – diagnose • Depressieve stemming • Anhedonie
DSM DOMUS
= 2 kernsymptomen - evalueer impact op het dagelijks leven DIFF. DIAGNOSE
•
Andere criteria als argument bij twijfel:
• • • • • • •
Slaapproblemen Verandering in eetlust / gewicht Verminderde energie Verhoogde of verminderde psychomotorische activiteit Verminderde concentratie Gevoelens van schuld of waardeloosheid Bezig zijn met suïcide DSM-IV-TR; Heyrman 2008
Majeure depressie – indicatie antidepressiva Enkel bij ernstige majeure depressie zijn antidepressiva 1e keuze
DSM
1
• • •
Publicatie bias overschatting van de werkzaamheid Studies van korte duur (6-8 weken) 2 Werkzaamheid beperkt (vb. 1e lijn: respons bij 55% vs 41% placebo)
•
Respons op medicatie in functie van ernst van depressie – Ernstige majeure depressie • Klinisch relevant 4 antidepressief effect – Lichte tot matige majeure depressie • Antidepressief effect klinisch niet relevant • Placebo-effect belangrijk
3
Turner 2008, Hickie & NL 2011, Lezersbrieven 2011, Bijl 2010, Anonymous 2009 Gartlehner 2011, Kirsch 2008, Fournier 2010, Arroll 2009, Eyding 2010, MHRHA 2011
Antidepressiva globaal vergelijkbare werkzaamheid •
Vergelijkende studies 1 • TCA vs SSRI : niet statistisch significant • TCA onderling: niet statistisch significant • SSRI onderling: niet eenduidig klinisch niet/weinig relevante verschillen • Andere antidepressiva vs TCA of SSRI: niet eenduidig klinisch niet/weinig relevante verschillen
ESCITALOPRAM?
VENLAFAXINE?
Geen argumenten voor een eerste keuze op basis van werkzaamheid
NICE 2009, MacGillivray 2003, Mottram 2006, Cipriani 2011, Cipriani 2009, Gartlehner 2011, Eyding 2010, MHRHA 2011, Hickie & NL 2011, Lezersbrieven 2011, Barbui 2012, Bijl 2010, Anonymous 2009
Keuze in de 1e lijn Ongewenste effecten Alle AD
Interacties Toxiciteit en suiciderisico
TCA
SSRI
ALLE ONGEWENSTE EFFECTEN ALLE INTERACTIES
“2e GROEP?”
Halfwaardetijd Prijs
Heyrman 2008
Antidepressiva: veiligheid • • • • • • • • •
Suiciderisico Anticholinerge en serotoninerge effecten Cardio-vasculaire en gastro-intestinale effecten Ongewenste neuropsychiatrische effecten (zoals sedatie) Seksuele problemen Hyponatremie Risico op interacties Dervingsverschijnselen bij plots stoppen Impact foetus en neonaat
Keuze
ALLE ONGEWENSTE EFFECTEN ALLE INTERACTIES
Tricyclische antidepressiva ongewenste effecten – interacties Anticholinerge
1
Monddroogte, constipatie, visusstoornissen, urineretentie, verhoogde oogdruk Absolute CI gesloten hoek glaucoom
Cardiovasculaire
Keuze
Aritmie , QT verlenging
2
R/ SSRI
, orthostatische hypotensie
Absolute CI : myocardinfarct, ritmestoornis Toxiciteit
(suicide)
Interacties
Andere anticholinerge geneesmiddelen CYP450
ALLE ONGEWENSTE EFFECTEN ALLE INTERACTIES
SSRI: ongewenste effecten – interacties Gastro-intestinaal
Misselijk, braken, diarree Gastro-intestinale bloeding
Centraal zenuwstelsel
Agitatie, duizeligheid, slapeloosheid, tremor Extrapyramidale symptomen
Keuze
R/ TCA
Seksuele problemen Hyponatremie Cardiaal Interacties
QT
1
(es)citalopram - (andere SSRI?) 1
Andere serotoninerge geneesmiddelen →serotoninesyndroom NSAID(ook acetylsalicylzuur), diuretica, antipsychotica CYP450→
Minst risico op interacties met sertraline en (es)citalopram
2
ALLE ONGEWENSTE EFFECTEN ALLE INTERACTIES
Antidepressiva: vroegere “2e groep”
Keuze
Niet aanbevolen in de eerste lijn •
Werkzaamheid – Globaal vergelijkbaar met TCA en SSRI
VENLAFAXINE? DULOXETINE?
•
Veiligheid – Meer stoppen owv ongewenste effecten bij bepaalde moleculen
REBOXETINE?
MIRTAZAPINE?
NIEUWE INDELING
NICE 2009, Cipriani 2011, Gartlehner 2011
Ouderen • Diagnose – Frequent somatische klachten
• Werkzaamheid antidepressiva – werkzaam vs placebo, geen onderlinge verschillen •
1
Veiligheid – Gevoeliger aan ongewenste effecten – Meer risico op interacties – ↗mortaliteit en ernstige ongewenste effecten bij begin behandeling en net na stop
2
• Indien SSRI → sertraline of citalopram (minder risico op interacties) • Indien TCA → nortryptiline (minst anticholinerg, minst orthostatische hypotensie) • Start met lage dosis, bouw progressief op • Volg ongewenste effecten op Charney 2003, Cipriani 2011, NICE 2009, Coupland 2011, Heyrman 2008
Behandelingsduur •
Wetenschappelijke onderbouwing beperkt – Meeste studies korte duur: 6-8 weken 1 – Studies hervalpreventie • minder herval zolang actieve behandeling
GEEN RESPONS, PARTIELE RESPONS?
Consensus: • 6 maand behandelen na remissie • 9-12 maand indien voorgeschiedenis van depressie, hogere leeftijd, residuele symptomen na 6m •
Geleidelijk afbouwen
STOPPEN
Cipriani 2011, Heyrman 2008, WZC Formularium 2012
Psychotherapie •
Werkzaamheid – Psychotherapie vs antidepressiva: geen verschil – Monotherapie vs combinatietherapie: gegevens globaal in het voordeel van combinatietherapie meerwaarde combinatietherapie onduidelijk
Aanbeveling: • Indien ernstige majeure depressie Antidepressivum + psychotherapie door gespecialiseerde professional
• Indien lichte – matige majeure depressie: niet-medicamenteuze aanpak = 1e stap
Cuijpers 2008, Cuijpers 2009, Butler 2007, Heyrman 2008
MEDICAMENTEUZE AANPAK VAN MAJEURE DEPRESSIE Beleid • Ernstige majeure depressie Enkel bij ernstige majeure depressie zijn antidepressiva aanbevolen als 1e lijnsbehandeling
Combinatie met gespecialiseerde psychotherapie aanbevolen • Milde en matige majeure depressie 1e stap = niet medicamenteuze aanpak
Diagnostiek • 2 kernsymptomen • Depressief gevoel • Anhedonie • Andere criteria • Slaapproblemen • Verandering in eetlust of gewicht • Verminderde energie • Verhoogde of verminderde psychomotorische activiteit • Verminderde concentratie • Gevoelens van schuld of waardeloosheid • Bezig zijn met suïcide • Ernstige majeure depressie • >5 criteria waarvan minstens 1 kernsymptoom vlgs DSM-IV • Ernstige impact sociaal/relationeel/professioneel
JUNI 2012 - KERNBOODSCHAPPEN
In de praktijk • Keuze in de 1e lijn Voorkeur: Tricyclische of SSRI • Werkzaamheid globaal vergelijkbaar • Ongewenste effecten zie verso • Interacties zie verso • Toxiciteit en suiciderisico • TCA toxischer in overdosis • Suiciderisico verhoogd bij aanvang van behandeling • Halfwaardetijd • Kort: paroxetine, fluvoxamine, venlafaxine ↗risico/ernst dervingsverschijnselen bij stop • Lang: fluoxetine Afgeraden bij ouderen, opgelet bij overschakelen, aanhouden ongewenste effecten… • Prijs • Ouderen Indien SSRI → citalopram of sertraline (laag risico interacties) Indien TCA → nortriptyline (weinig anticholinerg) • Start met lage dosis (1/4-1/2), bouw progressief op • Volg ongewenste effecten op • Behandelingsduur : consensus • Behandel tot 6m na remissie • 9-12m indien residuele klachten, voorgesch depressie, ouderen • Bouw geleidelijk af • Over minstens 4 weken
Tricyclische antidepressiva
SSRI
Suiciderisico Ongewenste neuropsychiatrische effecten, o.a. sedatie Daling van de convulsiedrempel Dervingsverschijnselen bij stoppen (ook bij de in-utero geëxposeerde neonaat)
Ongewenste effecten
Contra-indicaties
Anticholinerge (en serotoninerge) Ritmestoornissen, QT verlenging Orthostatische hypotensie (Seksuele problemen) (Hyponatremie)
Serotoninerge (en anticholinerge) Seksuele problemen Gastro-intestinale last: ook gastro-intestinale bloedingen Centraal neurologische verschijnselen, o.a. extrapiramidale effecten Hyponatremie QT verlenging (es)citalopram – (andere SSRI?) Teratogeen effect niet uitgesloten
Gesloten hoek glaucoom Ritmestoornissen, infarct Geneesmiddelen met anticholinerge effecten Bepaalde TCA zijn substraat van P450
Geneesmiddelen met serotoninerge effecten (o.a. dextromethorfan, tramadol, triptanen, MAO-I,…) NSAID, acetylsalicylzuur, antitrombotica Diuretica, antipsychotica Sommige SSRI inhiberen P450 • Fluoxetine, fluvoxamine: ↗ effect Vitamine K antagonisten • Andere SSRI: mogelijk ↗ effect Vitamine K antagonisten
Interacties
Referenties www.farmaka.be Onafhankelijke artsenbezoekers Documenten Majeure depressie www.domusmedica.be Aanbevelingen Depressie bij volwassenen www.bcfi.be Repertorium, Samenvatting vd Kenmerken vh Product (SKP) via prijsvergelijking via www.fagg-afmps.be SKP, melden van ongewenste effecten ,… www.cebam.be www.prodigy.clarity.co.uk
,
Verwijzen voor niet-medicamenteuze aanpak www.vvgt.be Vlaamse vereniging voor gedragstherapie www.bfp-fbp.be Belgische Federatie van Psychologen www.desocialekaart.be Niet exhaustieve lijsten
Annex
Majeure depressie – DSM-IV-TR Symptomen Depressieve stemming Anhedonie
Diagn
Indic
DSM-IV-TR diagnostische criteria
Depressieve stemming het grootste deel vd dag bijna elke dag de laatste 2w Duidelijk verminderde interesse of plezier in bijna alle activiteiten het grootste deel vd dag, bijna elke dag Slapeloosheid of slaperigheid bijna elke dag Slaapproblemen Verandering in eetlust of gewichtsverlies Bijna dagelijks verstoorde eetlust of gewicht ↗ of ↘(≥ 5% in 1 maand) Moeheid of energieverlies bijna dagelijks. Verminderde energie Psychomotorische agitatie of lusteloosheid bijna dagelijks. Verhoogde of verminderde
psychomotorische activiteit Verminderde concentratie
Verminderde concentratie, moeilijk nadenken of beslissingen nemen, of besluiteloosheid bijna dagelijks. Gevoelens van schuld of waardeloosheid Gevoelens van waardeloosheid of overdreven schuldgevoelens bijna dagelijks. Herhaalde gedachten aan de dood of aan zelfmoord. Bezig zijn met suïcide Lichte tot matige : 5 symptomen (≥ 2w), waaronder depressieve stemming of anhedonie Beroepsmatig, sociaal of relationeel functioneren = relatief goed
Matige : tussen licht en ernstig
Ernstige : >5 symptomen (≥ 2w), waaronder depressieve stemming of anhedonie Ernstige impact op beroepsmatig, sociaal of relationeel functioneren DSM-IV-TR
Majeure depressie – Domus medica Domus Medica Lichte depressie
DSM-IV-TR Mineure depressie (subliminale, subtreshold)
Matige depressie
Milde - matige majeure depressie
Ernstige depressie
Ernstige majeure depressie
Heyrman 2008
(Majeure) depressie – differentiaal diagnostiek Alternatieve diagnose
Aandoening
Ernstige en/of levensbedreigende psychiatrische aandoeningen
Bipolaire stoornissen, psychose, suïciderisico
Onderliggende somatische problemen
Hypothyreoïdie, ziekte van Parkinson, ongewenste effecten van medicatie, drugsmisbruik
Problemen die met depressieve klachten of depressie gepaard gaan
Rouw, overspanning, angststoornissen, persoonlijkheidsstoornissen, beginnende dementie
Uitlokkende factoren of gekende risicofactoren
Gekende kwetsbaarheid, gekende moeilijkheden in de omgang met stress in het verleden, beperkte weerbaarheid
Heyrman 2008
Klinische relevantie – NICE (National Institute for Clinical Excellence) •
Relatief risico (RR) ≤ 0.80 Effect size volgens Cohen
•
•
Effect size (ES) – Min 0,50
0,2 tot 0,3
klein
+/- 0,5
matig
0,8 tot ∞
groot
Hamilton schaal (HDRS)/ Beck (BDI) – Verschil van minstens 3 punten tussen evolutie onder antidepressivum en evolutie onder placebo
Nice 2009, Cohen 1988
Publicatiebias • Bias = Vertekening • Positieve onderzoeksresultaten hebben een grotere kans op publicatie (soms onder meerdere vormen) dan onderzoek met een negatief of neutraal resultaat SSRI: Placebogecontroleerde studies
Alle studies in het voordeel van de SSRI werden gepubliceerd, op 1 na Bijna 1 studie op 3 werd nooit gepubliceerd. Van deze studies hebben allen, op 1 na, twijfelachtige of negatieve resultaten volgens de FDA → Gepubliceerde studies: 94% positief Alle studies: 51% positief Chevalier 2007, Turner 2008
Respons volgens ernst van depressie Fournier 2010 Design Populatie Interventie Meta-analyse Ambulante Antidepressiva** van RCT’s volwassenen met vs. placebo depressie * (range HDSR score 10-39)
N/n Duur 6/718 6-11 w
Eindpunten Resultaten Score op HDRS Mild-to-moderate depression (HDRS ≤ 18): ES=0,11 (-0,18 tot 0,41) Severe depression (HDRS 19-22): ES=0,17 (-0,08 tot 0,43) Very severe depression (HDRS ≥23): ES=0,47 (0,22 tot 0,71) Respons Mild-to-moderate depression: 52% vs. 44% Severe depression (ns): 45% vs. 43% Very severe depression: 53% vs. 33% (NNT= 5, p< 0.001) Remissie Mild-to-moderate depression: 45% vs. 44% Severe depression: 34% vs. 27% Very severe depression: 32% vs. 18% (NNT= 8, p= 0.01)
Ongewenste effecten
Keuze TCA
ALLE SSRI
Alle antidepressiva
• Frequent seksuele stoornissen (ejaculatie- en erectiestoornissen, problemen met libido en orgasme) (vooral SSRI) • Verlaging van de convulsiedrempel • Beven en overmatig zweten • Hepatotoxiciteit • Hyponatremie (vooral SSRI, bij ouderen: risico agitatie en verwardheid) • Verhoogd risico van zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag (vooral SSRI) • Dervingsverschijnselen na plots stoppen (opgelet bij korte halfwaardetijd: paroxetine, venlafaxine, fluvoxamine) • Mogelijk uitlokken van een manische fase bij patiënten met bipolaire stoornis • Teratogeen effect kan niet uitgesloten worden
Selectieve heropname remmers
• Frequent gastro-intestinale ongewenste effecten (nausea, diarree...) • Frequente centrale ongewenste effecten (hoofdpijn, duizeligheid, agitatie, slapeloosheid, sedatie...). • Serotoninesyndroom • Extrapiramidale verschijnselen • Bloedingen, bv. ter hoogte van maag-darmstelsel, huid of mucosa • Paroxetine: anticholinerge effecten • (Es)citalopram: verlenging QT-interval, met risico van torsades de pointes
SSRI
GGR www.bcfi.be 06.2012
Ongewenste effecten Niet selectieve heropname remmers
TCA en aanverwanten Duloxetine en venlafaxine (noradrenaline en serotonine)
Antidepressiva werkend op neuroreceptoren
Sint-Janskruid
Keuze TCA
ALLE SSRI
• Gewichtstoename • Orthostatische hypotensie en cardiale geleidingsstoornissen, vooral bij ouderen, bij voorafbestaande cardiovasculaire pathologie en bij hoge doses • Anticholinerge effecten (vooral amitriptyline en imipramine) • Amitriptyline, doxepine, maprotiline: sedatie. Andere stoffen: weinig of niet sedatief, of zelfs licht activerend (nortriptyline); ze veroorzaken soms angst, agitatie en slapeloosheid • ↗ bloeddruk, hartritme • Mianserine, mirtazapine, trazodone: sedatie • Mirtazapine en trazodone: anticholinerge effecten • Trazodon: risico van priapisme • Mianserine en mirtazapine: risico van agranulocytose • Agomelatine: hoofdpijn, migraine, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, angst; leverstoornissen gaande tothepatitis • Gastro-intestinaal • Hoofdpijn • Anorgasmie • Fotosensibilisatie GGR www.bcfi.be 06.2012
Interacties Selectieve heropname remmers
Niet selectieve heropname remmers
SSRI
TCA en aanverwanten Duloxetine en venlafaxine
Werkend op neuroreceptoren Sint-Janskruid
Trazodone
Keuze TCA
ALLE SSRI
• P450, vooral als inhibitor (Citalopram, escitalopram en sertraline inhiberen CYP-iso-enzymen niet noemenswaardig.) • Verhoogd risico van bloeding met antitrombotische middelen ( vooral fluoxetine en fluvoxamine (inhibitie 2C9). Waarschijnlijk ook met andere SSRI’s) • Serotoninesyndroom bij associatie van een SSRI met andere stoffen met serotoninerge werking • Verergering van de extrapiramidale ongewenste effecten met antipsychotica • Verhoogd risico van gastro-intestinale bloedingen met NSAID's en acetylsalicylzuur • Verhoogd risico van hyponatriëmie met diuretica • P450, vooral als substraat • Andere anticholinergica • ↘ effect van antihypertensiva met centrale werking • Versterkt effect van sympathicomimetica, bv. gebruikt als decongestiva • Serotoninesyndroom met andere stoffen met serotoninerge werking • P450 (inhibitie 2D6) • Serotoninesyndroom bij associatie met andere stoffen met serotoninerge werking • Serotoninesyndroom bij associatie met andere stoffen met serotoninerge werking • Uitgesproken anticholinerge effecten indien ander anticholinerg geneesmiddel • CYP3A4 inductor (oestroprogestatieve anticonceptie) • Serotoninesyndroom bij associatie met andere stoffen met serotoninerge werking • Vermindering van effect van vitamine K antagonisten WZC Formularium 2012, GGR www.bcfi.be 06.2012
Anticholinerge effecten Centrale effecten
• Verwardheid, desorientatie, geheugenstoornissen, visuele hallucinaties • Delier, agitatie, irritabiliteit, agressie
Perifere effecten
• • • • •
Mydriase, troebel zicht(accommodatie), gesloten hoek glaucoom Droge mond, misselijkheid, constipatie Bemoeilijkte mictie ↘ transpiratie Voorbijgaande bradycardie gevolgd door tachycardie
• • • • • •
Ouderen: gevoeliger aan centrale effecten Voorbeschikt tot urineretentie (prostaathypertrofie, …) Problemen met intestinale transit Nauwe iridocorneale hoek Gastro-oesofagale reflux Opgelet met het combineren van verschillende Cardiale geleidingsstoornissen
Risicopatiënten
anticholinerge middelen
Prescrire, Le Guide 2011
Serotoninesyndroom •
Geen consensusdefinitie Een reeks symptomen, verschillend van patiënt tot patiënt
•
Vooral SSRI of MAO-I in combinatie met minstens 1 andere serotoninerg middel
Beeld
Symptomen
• Soms plots • Gelijktijdige of opeenvolgende symptomen • Kan leiden tot hospitalisatie tot overlijden
• Psychisch: agitatie, verwardheid, hypomanie, coma • Vegetatief: hypotensie, hypertensie, tachycardie, rillen, hyperthermie, zweten • Motorisch: myoclonie, beven, hyperreflexie, rigiditeit, hyperactiviteit • Gastro-intestinaal: diarree
Prescrire, Le Guide 2011
Middelen met serotoninerge werking Antitussiva
Dextromethorfan
Narcotische analgetica
Hydromorfon, pethidine, tramadol
Bepaalde antipsychotica SSRI’s MAO-inhibitoren Antidepressiva
TCA’s : amitriptyline, clomipramine, imipramine Duloxetine, trazodon, venlafaxine Lithium Sint-janskruid
De triptanen en de ergotderivaten Antibiotica
Linezolide
GGR www.bcfi.be 05.2012
Verlenging van QT interval? • •
TCA
SSRI
TCA: QT-verlenging en andere invloed op ritme SSRI – Recente waarschuwing citalopram – escitalopram → Verlagen aanbevolen maximumdosis – Klasse-effect?
→
• Respecteer aanbevolen dosis • Opgelet voor additionele risicofactoren – Cardiale pathologie, bradycardie, >65j, vrouwen, electrolietstoornissen, gebruik van diuretica, congenitale QT verlenging – Combinatie met andere geneesmiddelen die QT verlengen – Inhibitie (CYP450) van metabolisme van QT-verlengend geneesmiddel Wenzel-Seifert 2011, GGR www.bcfi.be 04.2012
Toxiciteit en suiciderisico •
Overdosis – TCA toxischer dan SSRI – Bij ernstige majeure depressie met suicidaliteit : consensus: kies SSRI
•
Suicidale gedachten/gedragingen – suicide – Kunnen ↗ in 1e fase van behandeling – Belang opvolging
Heyrman 2008
Halfwaardetijd •
Korte halfwaardetijd • Paroxetine: +/- 24u • Fluvoxamine: 17-22u • Venlafaxine: 5±2u (actieve metaboliet 11±2u) – Grotere kans (ernstige) dervingsverschijnselen 1 – Belang trage afbouw bij stopzetten
•
Zeer lange halfwaardetijd • Fluoxetine → 4-6 d (actieve metaboliet 4-16 d) – Vermijd bij ouderen
SKP Seroxat®, SKP Floxyfral®, SKP Efexor®, SKP Prozac®, Heyrman 2008
Escitalopram Geen meerwaarde t.o.v. andere SSRI aangetoond •
Werkzaamheid – vs citalopram • Statistisch significant verschil in het voordeel van escitalopram • Absoluut verschil klein en klinisch niet relevant – Vs andere AD • Geen statistisch significante verschillen tussen escitalopram en andere AD
•
Ongewenste effecten • Geen statistisch significante verschillen tussen escitalopram en andere AD
•
Prijs
Gartlehner 2011
Escitalopram vs citalopram •
Werkzaamheid – RR=1,15 (95%BI 1,06 tot 1,24) – Absoluut verschil klein en klinisch niet relevant • Respons rate: 62% vs 56% • Winst op MADRS- schaal (60 punten) : 1,52 punten (95% BI 0,59 tot 2,45)
•
Ongewenste effecten • Geen statistisch significante verschillen
Gartlehner 2011
Venlafaxine
VGL
Geen argumenten voor keuze in de 1e lijn
2e G
1
•
Werkzaamheid vs andere AD – Verschillen niet statistisch significant of klinisch niet relevant – Resultaten niet eenduidig afhankelijk van eindpunt – Studies in de 1e lijn: niet statistisch significante verschillen
•
Ongewenste effecten 1 – Globaal zelfde profiel als SSRI, met daarenboven • ↗ bloeddruk, ↗ hartritme, QT, ritmestoornissen • depersonalisatie (1-10%) – Meer studie-uitval door ongewenste effecten (vs SSRI) – Korte halfwaardetijd (dervingsverschijnselen)
TABEL
Nice 2009, Gartlehner 2011, Farmacotherapeutisch Kompas 2012, Prescrire, Le guide 2011
Mirtazapine
2e G
Geen meerwaarde tov andere antidepressiva •
Werkzaamheid vs andere antidepressiva – Verschillen niet statistisch significant of klinisch niet relevant
•
Ongewenste effecten – Sedatie – ↗ eetlust en gewicht (>1% - <10%) – Anticholinerge effecten – Agranulocytose, beenmergdepressie – Studie-uitval: resultaten niet eenduidig (vs andere AD)
Nice 2009, Gartlehner 2011, GGR www.bcfi.be 04.2012, SKP Remergon® ..
Reboxetine
VGL 2e G
Niet aanbevolen •
•
Werkzaamheid – Vs placebo→ publicatiebias • Alle studies (n= 4094) – waarvan ongepubliceerde gegevens (n= 3033) • Remissie: geen statistisch significant verschil vs placebo • Respons: niet statistisch significant of niet klinisch relevant – Vs SSRI • Resultaten niet eenduidig – Statistisch significant minder remissie en minder respons (1MA, 1MTM) – Geen statistisch significant verschil (1SR) Ongewenste effecten – Geen verschil in uitval wegens ongewenste effecten vs SSRI MTM= Mixed Treatment Meta-analyse, MA=Meta-analyse, SR= Systematic Review
Eyding 2010, Nice 2009, MHRH 2011
Duloxetine
VGL 2e G
Niet aanbevolen •
Werkzaamheid – Vs andere antidepressiva: geen statistisch significant verschil
•
Ongewenste effecten – Globaal zelfde profiel als SSRI • + ↗ bloeddruk, ↗ hartritme – Meer uitval wegens ongewenste effecten vs andere antidepressiva
TABEL
NICE 2009, Cipriani 2009, Gartlehner 2011 ..
Sint-Janskruid Niet aanbevolen •
Werkzaamheid – Geen klinisch relevant verschil vs andere AD – Geen studies over hervalpreventie – Methodologische problemen: • Heterogeniteit – bestudeerde populaties – meetinstrumenten - diversiteit van de preparaten • Duitse studies: resultaten rooskleuriger dan andere landen
•
Veiligheid – Minder ongewenste effecten en minder uitval wegens ongewenste effecten – Krachtige inductor van CYP3A4 → talrijke interacties – Diversiteit van de preparaten NICE 2009, Cipriani 2011
Agomelatine Niet aanbevolen •
•
Werkzaamheid – Vs placebo : publicatiebias – 5 gepubliceerde studies (n=2245) : Stat.significant vs placebo, niet klinische relevant – 5 niet gepubliceerde studies (n=2124 via EMA) : Niet stat. significant vs placebo – Vs ander antidepressivum • 6 gepubliceerde studies vs antidepressiva : resultaten niet eenduidig – Hervalpreventie: publicatie bias – 1 gepubliceerde studie : Statistisch significant verschil – 2 niet gepubliceerde studies : Niet statistich significant verschil Veiligheid – hepatotoxiciteit Hickie & NL 2011, Lezersbrieven 2011, Barbui 2012, Bijl 2010, Anonymous 2009
Aanbevolen dosis Geneesmiddel Amitriptyline TCA Nortriptyline SSRI
Citalopram Escitalopram Fluoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline
Aanvangsdosis 25 mg ‘avonds (+25 mg/2-3d) 10-25mg ouderen ‘Langzaam’ opbouwen Ouderen Start met ¼ - ½ dosis ‘Langzaam’ opbouwen
Onderhoudsdosis 75-100 mg
Max. toegelaten dosis 150 mg
50 mg (ouderen)
150 mg 50 mg ouderen 40 mg 20 mg ouderen 20 mg 10 mg ouderen 60 mg 300 mg 50 mg 200 mg
20 mg ‘s ochtends 10 mg ‘s ochtends 20 mg ‘s ochtends 100 mg ‘s avonds 20 mg ‘s ochtends 50 mg ‘ ochtends of ‘s avonds
GGR www.bcfi.be 05.2012, Heyrman 2008, WZC Formularium 2012
Geen respons op medicamenteuze behandeling • Literatuur biedt geen houvast •
Afwezige respons indien AD voldoende lang gegeven in adequate dosis – Verhogen dosis? – Overschakelen op andere molecule? Geen/onvoldoende studies – Associëren tweede molecule? → Herevaluatie diagnostiek, verwijs naar psychiater • Enige evidentie dat medicatie + psychotherapie beter werkt dan monotherapie
•
Partiële of onvoldoende respons – Behandel nog 2w (volw) tot 6w (ouderen) • Indien ongewenste effecten aanvaardbaar → Herevaluatie diagnostiek, verwijs naar psychiater Heyrman 2008
Hervalpreventie Cipriani 2011 Design Meta-analyse Van RCT’s (zoekdatum 2000)
Populatie Depressie (meestal majeure)
Interventie N/n Duur Antidepressiva vs. 31/4410 >12 m placebo (2NRI, 4 IMAO, 15 TCA, 10 SSRI) 6m
12m 18-36 m Meta-analyse Van RCT’s
Majeure depressie
SSRI or TCA vs. 30/4890 12m placebo
Majeure depressie
Antidepressiva van 12/? 2e en 3e groep vs. placebo
(zoekdatum 2007)
Meta-analyse Van RCT’s (zoekdatum 2007)
<1j >1j
Eindpunten Herval tijdens behandeling: algemeen Herval tijdens behandeling
Resultaten 18% vs. 41% OR=0,30 (95% BI 0,22 tot 0,38)
15% vs 34 % NNT=6 (95% BI 5 tot 8) 16% vs 40% NNT=5 (95% BI 4 tot 6) 33% vs 61% NNT=4 (95% BI 3 tot 7) Herval tijdens SSRI: OR=0,24 (95% BI 0,20 tot 0,29) behandeling TCA: OR=0,29 (95% BI 0,23 tot 0,38) Geen absolute aantallen gerapporteerd Herval tijdens 22% vs. 42% behandeling OR=0,54 (95% BI 0,46 tot 0,62) “Recurrence” tijdens 26% vs. 48% behandeling OR=0,56 (95% BI 0,48 tot 0,66)
Stoppen van de behandeling Dervingsverschijnselen
• • • • •
Pseudo-griepale symptomen Gastro-intestinale last neuropsychiatrische (vertigo, paresthesieën, angst, insomnia) Suicidaire gedachten en gedrag Verschijnen binnen de 5 dagen na stop, duren zelden langer dan 1-2 w
•
Risico op dervingsverschijnselen ↗ – Indien kort halfleven (paroxetine, fluvoxamine, venlafaxine) – Indien langere duur behandeling – Indien andere geneesmiddelen met invloed op CZS
•
Bouw af over minstens 4 weken
www.prodigy.clarity.co.uk, Farmacotherapeutisch kompas 2012
Antidepressiva – farmaceutische specialiteiten Selectieve heropname remmers
Serotonine
Noradrenaline
Niet selectieve heropname remmers
TCA en aanverwanten
Noradrenaline en serotonine
Noradrenaline en dopamine
Citalopram Escitalopram Fluoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline Reboxetine Amitriptyline Clomipramine Dosulepine Doxepine Imipramine Maprotiline Nortriptyline Duloxetine Venlafaxine Bupropion
Cipramil® en gen. Sipralexa® en gen. Prozac® en gen. Floxyfral® en gen. Seroxat® en gen. Serlain® en gen. Edronax® Redomex® Anafranil® Prothiaden® Sinéquan® Tofranil® Ludiomil® Nortrilen® Cymbalta® Efexor® en gen. Wellbutrin®
Agomelatine Mianserine Mirtazapine Trazodone
Valdoxan® Lerivon® Remergon® en gen. Trazolan® en gen.
“2e “
IMAO Antidepressiva werkend op de neuroreceptoren
Sint-Janskruid
Hyperiplant®, Kira®, Klosterfrau Johanniskraut®, Millepertuis SintJanskruid Naturactive®, Milperinol®, Perika®, Zibrine® GGR www.bcfi.be 06.2012
Bronmateriaal tabellen
Antidepressiva vs placebo Design MA v. RCTs Kirsch 2008 Alle studies FDA db 1987-99
MA v. RCTs Fournier 2010 Studies 19802009 Ma individuele gegevens
MA v. RCTs Arroll 2009
MA v. RCTs Eyding 2010 Gepublic.en ntgepublic. studies
MA v. RCTs MHRHA 2011
Populatie Vnl. ambulant HDRS ≥ 23 Vnl. ambulant HDRS 10-39
Majeure 1e lijn
Interventie Parox. N=16 Fluox. N=5 Venlaf. N=6 Nefaz. N=8 Parox. N=3 Imipr. N=3
TCA SSRI Opgenomen Reboxetine en ambulant Ambulant Opgenomen en ambulant
N/n 35/ 5133
Duur 4-8 w
6/ 718
6-11 w Score op HDRS
2/235 6 w 4/1018 8 w 7/2122 6-8 w
11/ 2433
Eindpunten Score op HDRS
Resultaten Mean difference=1,80 ; ES=0,32 Klinische relevantie?* Klinisch relevant indien beginscore > 28
HDRS ≤ 18 : NS HDRS 19-22 : NS HDRS ≥23 : ES=0,47 (0,22 tot 0,71) Klinische relevantie?* Respons HDRS ≤ 18 : NS HDRS 19-22 : NS HDRS ≥23 : 53% vs 33% NNT=5, p< 0.001 Remissie HDRS ≤ 18 : NS HDRS 19-22 : NS HDRS ≥23 : 32% vs 18% NNT=8, p=0.01 Symptoomscore Mean diff=-1,37 (95%BI -2,52 tot -0,22) Klinische relevantie? Respons 55% vs 41% RR=1,29 (95%BI 1,13 tot 1,48) Respons NS Remissie NS Uitval wegens OE OR=2,21 (95%BI 1,45 tot 3,37) Respons NS Respons 51,2% vs 43,6% OR=1,47 (95%BI 1,10 tot 1,97) Mild tot matig : SS in het voordeel van placebo Ernstig: SS in het voordeel van reboxetine *volgens NICE
TCA vs SSRI Design Populatie MA van RCTs In & Out NICE 2009 In Zoekdatum 2004
Interventie SSRI vs TCA
Out In & Out
MA van RCTs 1e lijn
SSRI vs TCA
MacGillivray 2003 Zoekdatum 2002
MA van RCTs Depressie, Mottram 2006 vooral Zoekdatum 2003 majeure >55 jaar Cohort Depressie Coupland 2011 > 65 jaar
TCA vs SSRI
N/n Duur 49/4073 15/970
Eindpunten HDRS/MADRS score
24/2304 62/6446 59/6145 17/1846 6/2295
NS Uitval RR=0,88 (95%BI 0,82 tot 0,93) Klinische relevantie?* Uitval wegens OE RR=0,69 (95%BI 0,62 tot 0,77) Patinten met OE RR=0,86 (95%BI 0,81 tot 0,9) Klinische relevantie?* Score NS
6/2375 7/2567 7/790 5-12 w 10/1154
Uitval Uitval wegens OE Remissie Uitval Uitval wegens OE
Alle klassen AD 1/60746 1 tot 8 jr
Resultaten NS NS
20,7% vs 27,9% RR=0,78 (95%BI 0,68 tot 0,90) 11,6% vs 17% RR=0,73 (BI95% 0,60 tot 0,88) NS RR=1,24 (95%BI 1,05 tot 1,46) Klinische relevantie? NS TCA’s geassocieerd met lager risico op OE Alle klassen: ↗ risico mortaliteit en ernstige OE Hoogst risico 1e 28d v. inname en 1e 28d na stoppen *volgens NICE
Venlafaxine vs andere antidepressiva (AD) Design MA van RCTs NICE 2009 Publicatie 19942003
Populatie Depressie Vnl. ambulant
1° lijn
Interventie Vs AD
N/n Duur Eindpunten 23/4198 4-13 w Respons 20/3849 Remissie 20/3637 Symptoomscore 27/5063 Uitval wegens OE Vs TCA Resp, rem, sympt sc Vs SSRI Resp, rem, sympt sc Vs TCA en SSRI 3/995 Remissie 3/824 Symptoomscore
Resultaten NS NS SMD=-0,09 (95BI% -0,15 tot -0,02) Klinische relevantie?* RR=1.21 (95BI% 1.04 tot 1.41) Klinische relevantie?* Klinische relevantie?* Klinische relevantie?* NS NS *volgens NICE
Venlafaxine vs andere antidepressiva (AD) MA v. RCTs
Vs TCA
Clinical Evidence Cipriani 2011 Zoekdatum 2007
Depressie
15 7
Vs SSRI
29 23
MA v. RCTs
Vs TCA
Clinical Evidence Cipriani 2011
6/773 6/744 5/627
MA v. RCTs
6/773 16/3268 19/3692 13/2741 19/3984 N=234
Vs SSRI
Gartlehner 2011
Majeure depressie
Indir. vgl. Vs SSRI
Respons Remissie Uitval wegens OE Respons Remissie Uitval wegens OE Respons Symptoomscore Ongewenste effecten
NS NS OR=0,76 (95%BI 0,61 tot 0,94); Risk Difference NS OR=1,15 (95%BI 1,02 tot 1,29) OR=1,25 (95%BI 1,08 tot 1,51) OR=1,45 (95%BI 1,23 tot 1,70) NS NS NS
Uitval wegens OE Respons Remissie Symptoomscore Uitval wegens OE
NS NS NS DMS=-0,10 (95%BI -0,17 tot -0,02) Klinische relevantie?* RR=1,34 (95%BI 1,12 tot 1,61)
Respons Uitval wegens OE
NS, behalve vs fluoxetine OR=1,47 (95%BI 1,16 tot 1,86) 40% meer risico (95%BI 16% tot 73%) *volgens NICE
Duloxetine vs andere antidepressiva Design MA of RCTs NICE 2009 Publication 1994-2003
MA of RCTs Gartlehner 2011
Population Intervention N/n Duration Outcomes Depression, Duloxetine 30-120 mg 12/3.208 8-12w Respons outpatients vs other AD 10/2.759 Drop-out because of only SE Major N=234 depression Duloxetine vs Respons individual AD Duloxetine vs SSRI
Drop-out because of SE
Results NS RR=1.54 (95%CI 1.2 - 1.99)
No data for direct comparison
MTM: NS Except dulo vs esc OR=0,74 (95%CI 0,49- 0,98) 67% more with duloxetine (95%CI 17%- 139%)
Referenties
• • • • • •
• •
Anonymous, 2009. Agomélatine (Valdoxan). Des risques, mais pas d'efficacité prouvée. La Revue Prescrire, 29, pp.646-50. Arroll, B., Elle, C. & Fishman, T., 2009. Antidepressants versus placebo for depression in primary care. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3(DOI:10.1002/14651858.CD007954). Barbui, C. & Cipriani, A., 2012. Agomelatine and the brave old world of narrative-based medicine. Evidence-Based Mental Health, 15, pp.2-3. Bijl, D., 2010. Agomelatine. Geneesmiddelen Bulletin, 44, pp.42-43. Butler, R., Hatcher, S., Price, J. & Von Korff, M., 2007. Depression in adults: psychological treatments and care pathways. Clinical Evidence, 8, p.1016. Charney, D., Reynolds, C. & Lewis, L., 2003. Depression and bipolar support alliance consensus statement on the unmet needs in diagnosis and treatment of mood disorders in late life. Arch Gen Psychiatry, 60, pp.664-72. Chevalier P., van Driel M., Vermeire E., 2007. Publicatiebias opsporen en corrigeren Minerva, 6(8), pp.134-134. Cipriani, A., Barbui, C. & Butler, R., 2011. Depression in adults: drug and physical treatments. In Clinical Evidence. 05th ed. UK: BMJ Publishing Group.
• • • •
• •
• •
Cipriani, A., Furukawa, T. & Salanti, G., 2009. Comparative efficacy and acceptability of 12 new generation antidepressants: a multiple treatments meta-analysis. The Lancet, 373, pp.746-58. Cohen J, 1988, ‘Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences (second ed.). Lawrence Erlbaum Associates. Coupland, C., Dhiman, P. & Morriss, R., 2011. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study. BMJ, 343, p.d4551. Cuijpers, P., van Straten, A., van Oppen, P. & Andersson, G., 2008. Are psychological and pharmacologic interventions equally effective in the treatment of adult depressive disorders? A meta-analysis of comparative studies. J Clin Psychiatry, 69, pp.1675-85. DSM-IV-TR. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 2000 Eyding, D., Lelgemann, M. & Grouven, U., 2010. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selectiv serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ, 341, p.c4737. Farmacotherapeutisch Kompas. Centraal zenuwstelsel (psychische aandoeningen). www.fk.cvz.nl. Geraadpleegd 20.03.2012 WZC Formularium, Leidraad bij het rationeel voorschrijven van geneesmiddelen bij ouderen, vzw Farmaka asbl, Gent.
• •
• •
• •
•
Fournier, J., DeRubeis, R. & Hollon, S., 2010. Antidepressant drug effects and depression severity: a patient-level meta-analysis. JAMA, 303, pp.47-53. Gartlehner, G., Hansen, R. & Morgan, L., 2011. Comparative benefits and harms of secondgeneration antidepressants for treating major depressive disorder. An updated meta-analysis. Ann Intern Med, 155, pp.772-85. Gartlehner, G., Hansen, R. & Reichenpfader, U., 2011. Drug Class Review. Second-generation antidepressants. Final Update 5 Report. Portland, Oregon. Heyrman, J., Declercq, T. & Rogiers, R., 2008. Depressie bij volwassenen: aanpak door de huisarts. Huisarts Nu, 37, pp.284-317. Hickie, I. & NL, R., 2011. Novel melatonin-based therapies: potential advances in the treatment of major depression. Lancet, 378, pp.621-31. Kirsch, I., Deacon, B. & Huedo-Medina, T., 2008. Initial severity and antidepressant benefits: a metaanalysis of data submitted to the Food and Drug Administration.. PLoS Med, 5, p.e45. Lezersbrieven, 2011. Novel melatonin-based treatments for major depression. Lancet, 379, pp.2159.
•
• • • • • • •
MacGillivray, S., Arroll, B. & Hatcher, S., 2003. Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: a systematic review and meta-analysis. BMJ, 326, pp.1014-9. MHRHA, 2011. Mottram, P., Wilson, K. & Strobl, J., 2006. Antidepressants for depressed elderly. Cochrane database of systematic reviews, (CD003491). NICE, 2009. 90 Depression. The treatment and management of depression in adults (Updated edition). National Clinical Practice Guideline. National Insitute for Health & Clinical Excellence. Prescrire - Le Guide 2001 RCM. Répertoire Commenté des Médicaments Centre Belge d’Information pharmacothérapeutique. www.cbip.be Turner, E., Matthews, A. & Linardatos, E., 2008. Selective publication bias and its influence on apparent efficacy.. New Engl J Med, 358, pp.252-60. Wenzel-Seifert 2011, K., 2011. QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(41):687-93
