Obecná onkologie I.
Mechanismy vzniku nádorových onemocnění • mutační teorie - každá nádorová buňka vykazuje genetické změny (hereditární či somatické mutace; epigenetické či chromozomální změny), které vedou ke vzniku nádorového procesu • teorie organizace tkáně - zdůrazňuje vliv mikroprostředí
udržení proliferační aktivity
resistence k buněčné smrti
nezávislost na regulaci růstu
indukce angiogeneze
aktivace mechanizmů invaze a metastázování
nekonečný replikační potenciál
reprogramování energetického metabolismu
udržení proliferační aktivity
podpůrná zánětlivá infiltrace
resistence k buněčné smrti
nezávislost na regulaci růstu
indukce angiogeneze
aktivace mechanizmů invaze a metastázování
genomická instabilita a mutace
nekonečný replikační potenciál
vyhnutí se imunitním mechanismům
Příčiny vzniku nádorových onemocnění • hereditární (5-10 %) • BRCA1/2 • p53 (Li Fraumeniho syndrom) • Lynchův syndrom (mutace „mismatch repair“ genů)
• faktory zevního prostředí (90-95 %) • • • • • • • • •
asi 25-30 % souvisí s tabákem asi 30-35 % souvisí s dietními faktory a obezitou asi 15-20 % souvisí s infekcemi asi 10 % souvisí se zářením (radiační, UV) další faktory: stres nedostatek pohybu znečištění životního prostředí pracovní expozice karcinogenům (azbest, benzen)
Hereditární vliv • • • • •
mutace jednotlivých genů (5 % ?) rodinná zátěž („familial clusterning“ - 5-15 %?) - nelze identifikovat mutaci konkrétního genu - může se jednat o polygenní vliv - obtížné odlišení od dalších společných vlivů (prostředí, strava, způsob života) • - variabilita jednonukleotidových polymorfismů
Základní mechanismy na úrovni genomu • • • • •
variabilita jednonukleotidových polymorfismů metylace / hypometylace hereditární mutace somatické mutace chromozomální aberace (translokace, delece, inverze)
Variabilita jednonukleotidových polymorfismů • Single nucleotide polymorphism (SNP) • variabilita jednotlivých nukleotidů v genomu (frekvence > 1 %) • v kódujících oblastech - ovlivňuje odpověď na patogeny, chemikálie, léky, rozvoj onemocnění (cystická fibróza, progerie…) • některé SNP na celogenomových populačních studiích svědčí pro zvýšenou vnímavost či naopak odolnost vůči některých nádorům (zejména v nekódujících oblastech)
Hereditární mutace • • • • •
syn. germinální mutace změny genu přítomné v zárodečné buňce nádorová onemocnění: - retinoblastom - Wilmsův tumor
Somatické mutace • působení různých vlivů • - fyzikální faktory (UV a ionizující záření) • - chamické faktory (aromatické uhlovodíky, volné radikály) • - biologické faktory (virové infekce)
Chromozomální aberace • následek chromozomální instability • - expozice „klastogenům“ (způsobují zlomy chromozómů např. benzen, arzen, etylen oxid) • - zhoršená funkce reparačních mechanizmů
• • • • • •
duplikace delece inverze dicentrický chromozóm translokace kruhový chromozóm (liposarkom, mezoteliom, osteosarkom…)
Mutace dle lokality a významu • kódující oblasti (často manifestní) • nekódující oblasti (často „tiché“) • - manifestní: promotory, enhancery, silencery nádorové bujení • - introny: exonizace intronu, sestřihové mutace
Mutace dle lokality a významu • bodové mutace - záměna v jednom nukleotidu • - delece („frameshift“ - pokud není delece 3 či násobků - obvykle nový stop kodon, nefunkční protein) • - inzerce (více AK, možný „frameshift“) • - substituce • kódovaná AK: • - stejná • - jiná (missennse) - změna či znemožnění funkce • - nonsense (stop kodon, kradší genový produkt)
Metylace (epigenetické změny) • • • • • • • • • • • • • •
postihuje cytosin v dinukleotidu CpG CpG pouze v nekódujícím genomu asi 60 % genů v oblasti promotoru CpG ostrůvky aktivní geny - nemetylovány metylace = inaktivace genu reverzibilní proces (ontogeneze - globální demetylace genomu) globální hypometylace genomu - stárnutí, nádory (aktivace protoonkogenů) hypermetylace (genově specifická) - stárnutí, inaktivace tumor supresorových genů (Rb1, BRCA1, MLH1…)
Zhoubné novotvary v ČR • v roce 2011 hlášeno celkem 83 581 ZN a novotvarů in situ (z toho 20 679 jiný ZN kůže) • nárůst oproti roku 2010 asi o 4 % • v roce 2011 zemřelo na ZN 27 171 osob • nárůst oproti roku 2010 o 0,6 %
• v roce 2011 zemřelo na ZN 31 dětí ve věku 0-14 let
Nejčastější ZN v ČR • • • •
ZN prostaty u mužů (6694 případů) ZN prsu u žen (6671 případů 51 muži 6620 ženy) ZN kolorekta (8176 případů 4755 muži /3421 ženy) ZN plic (6515 případů 4482 muži /2033 ženy)
• při vyloučení ZN kůže asi 50 % všech ZN
Srovnání se zahraničím
Srovnání se zahraničím
Srovnání se zahraničím
Srovnání se zahraničím
Globocan 2012 muži
Globocan 2012 ženy
Epidemiologická data • Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR www.uzis.cz • Epidemiologie zhoubných novotvarů v ČR www.svod.cz - odkazy na: screeningové programy onkologické časopisy www zaměřené na onkologickou problematiku
• Globocan 2012 http://globocan.iarc.fr/
Prevence zhoubných nádorů • Primární prevence
• Sekundární prevence
• vakcinace proti HPV, HBV • osvětové programy zaměřené na prevenci rizikového sexuálního chování, stravovací návyky • boj proti kouření • podpora zdravého životního stylu • ukazatel úspěšnosti = pokles incidence
• záchyt prekanceróz a zhoubných nádorů v časných stádiích • screening • osvěta zaměřená na informace o časných příznacích • ukazatel úspěšnosti = snížení mortality
Screening • screeningové vyšetření (cytologie, biopsie diagnostická) • - karcinom prsu • - kolorektální karcinom • - karcinom děložního hrdla • - karcinom prostaty • - karcinom žaludku (ne v ČR) • - pokusy o screening karcinomu plic a ovaria zatím neúspěšné…
• známý prekurzor • dostatečná incidence onemocnění • dostupnost screeningové metody • ekonomické náklady • kvalifikovaný personál
• Cytologie
Cytologie vs. biopsie
- Separované buňky (nátěr, sediment…) - není možnost topografického hodnocení, vztahu k okolí… - limitované možnosti speciálních vyšetření
• Histologie - Souvislá tkáň se zachovanými topografickými vztahy - možnost provedení speciálních vyšetření
Jaké informace obsahuje bioptický nález? • Identifikace: pacienta, klinika, patologa • Klinické údaje o nemocném a zaslaném materiálu • Makroskopický popis • Histologický popis • Souhrn (synoptický typ) • Závěr • Klasifikace (alfanumerické kódy)
Klinické údaje • Zaslaný materiál • co a odkud jest odebráno, způsob odběru, fixace • označení vzorku (-ů)
• Pacient • příznaky a jejich trvání • relevantní výsledky provedených vyšetření (RTG, biochemie, KO, endoskopie...) • výsledky předchozích histologických vyšetření • další závažné choroby • cílený dotaz, požadavek na speciální vyšetření …
Prognostické a prediktivní faktory • Prognóza: • odhad průběhu onemocnění na podkladě objektivních nálezů
• Predikce: • odhad odpovědi na konkrétní léčbu, přímo ovlivňuje indikaci léčby
Prognostické faktory • typing (histologický typ nádoru) • grading (stupeň diferenciace) • staging (stádium onemocnění - TNM klasifikace) • angioinvaze • perineurální šíření • mitotická a proliferační aktivita (u některých nádorů součást gradingu), ploidie nádorových buněk • odpověď organizmu! (imunitní reakce) • věk a stav pacienta • dostupnost léčby
Typing (histologický typ nádoru) • WHO klasifikace nádorů • - pravidelně aktualizované • - systémově specifické • - obsahují základní diagnostická kritéria • - každý nádor má unikátní morfologický kód (ICD-O; SNOMED)
Typing (histologický typ nádoru) • WHO klasifikace nádorů • - pravidelně aktualizované • - systémově specifické • - obsahují základní diagnostická kritéria • - každý nádor má unikátní morfologický kód (ICD-O; SNOMED)
Grading (stupeň diferenciace) • • • • •
hodnocení 5 základních parametrů (v různém zastoupení!): - architektonika nádoru - cytologické rysy (jaderné atypie, charakter jadérek) - počet mitóz - typ nádoru (sarkomy - bodový koeficient; některé nádory jsou z definice dle histologického typu high grade) • - přítomnost a rozsah nekrózy (sarkomy - bodový koeficient) • odlišné - dle histologického typu nádoru! • význam: • - u některých nádorů zcela zásadní (rozhoduje nebo spolurozhoduje o léčbě) • - u některých nádorů omezený • - u některých nádorů nemá význam, neprovádí se
Staging - TNM klasifikace • TNM systém vyvinut v letech 1943-1952 • klasifikace anatomického rozsahu nemoci • - určen klinicky a dle možností histopatologicky
• T - rozsah primárního nádoru • N - přítomnost či nepřítomnost metastáz v regionálních uzlinách • M- přítomnost či nepřítomnost vzdálených metastáz
Staging (stádium nádorového onemocnění) • TNM klasifikace • (c)TNM - klinická (zobrazovací metody, fyzikální vyšetření) • pTNM - patologická • FIGO staging (alternativní klasifikace gynekologických malignit)
• T - tumor • N - nodi lymphatici • M - metastasis
Staging - TNM klasifikace • stádium onemocnění určeno na podkladě kombinace TNM parametrů • odlišné pro jednotlivé orgány • časná stádia (I, II) • pozdní (pokročilá) stádia (III, IV)
T - tumor • • • •
charakteristiky primárního nádoru - velikost a/nebo místní rozsah nádoru - hloubka invaze - vztah k okolním strukturám
• podle rozsahu: T1, T2, T3, T4
M - metastasis • přítomnost nebo absence vzdálených metastáz • M0, M1
Prediktivní diagnostika • detekce určitých markerů (znaků) nádorových buněk, na jejichž podkladě je indikována systémová léčba • - cílená (biologická) léčba • - systémová chemoterapie • - hormonální léčba • - imunoterapie
Modrá kniha (www.linkos.cz)
Modrá kniha (www.linkos.cz) Karcinom prsu
ER, PR, Her2/neu, Ki-67 cyklin D1 TOP2A
NSCLC EGFR, ALK
Kolorektální karcinom RAS (KRAS, NRAS)
Maligní melanom BRAF
GIST c-kit, PDGFRα
Karcinom žaludku Her2/neu
Prediktivní diagnostika - metodika • • • • •
imunohistochemická vyšetření in situ hybridizace PCR sekvenování …
Prediktivní diagnostika-IHC • • • •
exprese hormonálních receptorů exprese HER2 exprese c-kit exprese CD20
Prediktivní diagnostika-ISH • • • • •
detekce chromozomálních změn - amplifikace (HER2) - delece - translokace - inverze
