MECHANISMY A LÉČBA DROGOVÝCH ZÁVISLOSTÍ M. Šustková - Fišerová
Současné trendy v užívání drog (Evropa, ČR)
Klasické drogy
Novější drogy – „nové syntetické drogy“
Alkohol (6-7% populace ČR závislých), tabák (1/3) Kanabis (v ČR 49% celoživotní prevalence mladistvých) Opioidy (heroin, buprenorfin, fentanyl), stimulancia (pervitin = metamfetamin, kokain, „extáze“) Halucinogeny (LSD, psylocibin) V ČR – problémových=injekčních uživatelů asi 32000 (11 opioidy; 21 pervitin) kathinony (mephedron), syntetické kanabinoidy, piperaziny, tryptaminy, fenylethylaminy, salvia….., přírodní látky…
Léky (analgetika, psychofarmaka…..) KOMBINCE Různé typy uživatelů (rekreační, závislí,
„DROGY“ A ZNEUŽÍVANÉ LÁTKY
Omamné a psychotropní látky (OPL; Z.167/1998 Sb)
Látky různých chemických struktur Látky s různými mechanismy účinků a různými efekty Centrální účinek (ovlivnění CNS) – „odměna“, zážitek, úleva…… Některé látky navozují při opakovaném podávání stav závislosti
DROGY A ZNEUŽÍVANÉ LÁTKY podle „hlavního efektu“
Stimulační efekt – zvýšení energie, bdělosti, zlepšení nálady…
Psychostimulancia Empatogeny, entaktogeny
Tlumivý efekt – sedace, relaxace, útlum bolesti, anestezie, útlum strachu…. Psychedelický efekt – halucinace, změna vnímání reality i sebe…. Kombinovaný efekt
BDZ, barbituráty, disociativní anestetika, alkohol
6
Opioidy, stimulanty, cannabis, halucinogeny, alkohol
alkohol
AKUTNÍ EFEKT
7
Molecular mechanisms of drug action I. Koob, 1998
KÝ EFEKT CHRONICKÝ
Molecular mechanisms of neuroadaptation II. Koob, 1998
Forma a znaky užívání látky
Množství užívané látky
Psychoaktivní účinky (intoxikace) Toxické a jiné biochemické účinky
Chronická onemocnění
Nehody,zranění akutní onemocnění
Závislost
Akutní sociální problémy
Chronické sociální problémy
Závislost na návykových látkách (= toxikománie, drogová závislost atp.)
= psychický někdy i fyzický stav charakterizovaný změnami chování a dalšími reakcemi, které vždy zahrnují nutkání užívat drogu opakovaně (ustavičně nebo intermitentně) pro její psychické účinky a dále proto, aby se zabránilo vzniku nepříjemných stavů vznikajících při nepřítomnosti drogy v organismu.
Drogové závislosti = MKN 10
F10 – F19…..Duševní poruchy chování vyvolané účinkem psychoaktivních látek (F10 = alkohol, F11 = opioidy, F12 = kanabinoidy, F13 = sedativa nebo hypnotika, F14 = kokain, F15 = stimulancia, F16 = halucinogeny, F17 = tabák, F18 = organická rozpouštědla, F19 = jiné psychoaktivní látky)
Syndrom závislosti – pro jednu látku, třídu látek, širší řadu různých látek
Klinická diagnóza závislosti: Pokud během posledního roku došlo ke třem a více z následujících projevů: Silná touha nebo pocit puzení užívat látku Potíže v kontrole užívání látky Somatický odvykací stav Průkaz tolerance Postupné zanedbávání jiných potěšení nebo zájmů ve prospěch látky Pokračování přes jasný důkaz škodlivých následků
Rizikové faktory závislosti
Biologicko Genetické faktory
Prostředí
DROGA -účinek drogy - způsob aplikace - věk, brzké užití -dostupnost, cena
MOZKOVÉ MECHANISMY
ZÁVISLOST
- nejistota zázemí domova -zneužívání dětí - rodiče závislí - vliv vzoru - vliv party - prostředí, úspěšnost - atp.
Bio-psycho-socio-spirituální model závislosti
Biologická úroveň – biologické faktory, výzkum CNS, genetika (nikotinové receptory α4β2; alkohol – synové; pohlaví = ženy citlivější), věk (mladiství a děti – zvýšená rizika), atd. Psychologická úroveň – psychogenní vlivy a faktory (osobnostní dispozice – porucha závislosti na odměně, nízká sebedůvěra, úzkost, deprese) atd. Sociální úroveň – kontext, ve kterém se vše děje (dostupnost, pohled na drogy, bezprostřední okolí) atd. Spirituální úroveň – vztah k tomu, co mne přesahuje, co dává smysl životu vůbec atd. IMPULS
Základní pojmy v DZ Craving = bažení po droze Reinforcement = posilující účinek; reinforcer = „posilovač“ posiluje bažení po droze směřující k aplikaci drogy A) - pozitivní: odměna (např. euforie) přímo zvyšuje pravděpodobnost pokračování v užívání - negativní: podnětem je ulehčení od nepříjemných a/nebo bolestivých stavů (např. fyzické a psychické/motivační symptomy abstinenčního syndromu) B) - nepodmíněný (=droga, abstinenční syndrom) - podmíněný stimulus spojený s aplikací drogy, který zvyšuje pravděpodobnost opakování dávky (=paraphrenalia – vazby prostředí – např. injekční stříkačka, cigaretová krabička, kouř, atp.)
Základní pojmy v DZ
Tolerance = vyhasínání účinku při opakovaném podávání nutnost zvyšovat dávku příslušné drogy pro dosažení původního efektu při opakovaném užívání Abstinenční příznaky = nepříjemné psychické někdy i fyzické symptomy po vysazení drogy (=„withdrawal“) Senzitizace = zvýšená reaktivita organismu k příslušné droze během abstinence Neuroadaptace = kaskády neuronálních změn v příslušných neuronálních okruzích, jež se účastní procesů rozlišení významnosti, kontrolních mechanismů, motivace, odměny, paměti, rozhodovacích procesů atp. (neuroplasticita zúčastněných neuronálních struktur)
Výzkum mechanismů DZ
Experimenty na zvířatech
Epidemiologický výzkum populace
modely závislosti neuro-behaviourální výzkum molekulární(sub-buněčný), genetický výzkum, atp. genetika – dvojčata a adoptivní studie, atp.
Experimentální studie u lidí
využití citlivých zobrazovacích technik, epigenetické studie
Klinické studie farmakoterapie DZ Výzkum farmakoterapeutických preventivních přístupů
Experimentální výzkum na zvířatech
behaviourální metody – obecné modely pro testování chování
testování motoriky, aktivity – explorační aktivita, motorické schopnosti paměti - bludiště strachu a úzkosti – vyvýšené bludiště sociální interakce
modely drogové závislosti
Experimentální modely DZ
„auto – aplikace drogy “ („selfadministrace“) impulsy)
(intracerebrální autostimulace elektrickými
„podmíněná preference místa“ („conditioned place preference“) test „rozpoznání drogy mezi různými látkami“ („drug discrimination“)
- i.v.-auto-aplikace
i.v. – auto-aplikace
PODMÍNĚNÁ PREFERENCE MÍSTA fyziologický roztok
droga
Účinek známých drog v experimentálnich modelech drogové závislosti Experimentální model
Látky, které vykazují “posilujicí”účinek
Látky, u nichž ,,posilující" účinek nebyl prokázán
Test „auto-aplikace“ (,,self-administration“)
Psychostimulancia (amfetamin, kokain), opiáty (morfin, heroin), disociativní anestetika (PCP), barbituráty, kanabis, benzodiazepiny, ethylalkohol, nikotin, rozpouštědla
Halucinogeny
Test ,,podmíněné preference místa” („conditioned place preference“)
Psychostimulancia (amfetamin, kokain), opiáty (morfin, heroin), benzodiazepiny, ethylalkohol, nikotin, rozpouštědla
Disociativní anestetika (PCP) (navozuji averzi k místu podmíněnému drogou), Barbituráty (?)
Test ,,schopnosti rozpoznání drogy“ („discriminative-cue effect“)
Prakticky všechny dosud známé drogy mají v testu schopnost být zvířetem rozpoznány mezi ostatními látkami
Další modely – výzkum závislosti (preklinické, lidské) • Vysoce citlivé zobrazovací techniky • PET metoda (positron emission tomography; značené ligandy; fluorodeoxyglukoza) • PET-CT (X-ray computed tomography), PET-MRI (magnetizace) kombinace • SPECT metoda (single-photon emission computed tomography); gamma-emise radionuklid; 3-D obrazy) • MRI (magnetic resonance imaging); měkké tkáně, orgány • EEG (electro-encephalo graphy) • Kombinace různých testů a metod – podmíněné chování, mikrodialýza
PET studie
Mechanismus vzniku závislosti -funkce oblastí CNS
Basic subcortical structures of the limbic system Structures important for emotion, behavior, motivation, long-term memory, olfaction; Interactions with cortex an nucleus accumbens pravý gyrus cingulum
levft gyrus cingulum
longitudinal fissura
left fornix
left thalamus
septum
left hippocampus
bulbus olfactorius medulla
thalamus corpora mammillaria
left amygdala
Centra blaženosti a dopaminergní systém
AMPHETAMINE DA DOPAC HVA
0
1
2
3
150
100
0
1
2
3 hr
% of Basal Release
Accumbens Caudate
Accumbens
COCAINE DA DOPAC HVA
300
200 100
250
NICOTINE
200
400
0
4
5 hr Time After Amphetamine
250
0
% of Basal Release
Accumbens
1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
% of Basal Release
% of Basal Release
Drogy zvyšují hladinu dopaminu ve striatu mnohonásobně více
0
1
2 3 4 Time After Cocaine
Accumbens
5 hr
ETHANOL Dose (g/kg ip)
200
0.25 0.5 1 2.5
150
100 0
Time After Nicotine Source: Di Chiara and Imperato
0
1 2 3 4hr Time After Ethanol
Zobrazení lidského mozku v různých časech po podání metamfetaminu a kokainu (basální ganglia) – koncentrace drog v CNS [11C]d-methamphetamine
1
3
5
10
20
30
38
10
19
29
39
53
75
90 min
[11C]cocaine
1
3
5
54 min after application
podání [11C]D-methamfetaminu a [11C]kokainu (nĽ19 for each drug) – axiální zobrazení v oblastech sekce bazálních ganglií.
Rychlá dostupnost do mozku u obou látek, ale - [11C]Dmethamfetamin přetrvává v CNS mnohem déle než [11C]kokain. (Fowler et al, 2008)
Farmakokinetika stimulačních drog v lidském striatu ve vztahu k pocitu odměny („high“ pocitu)
Pocit „high“ koreluje s koncentrací dopaminu (DA) a s mírou zvýšení této koncentrace kokain x metylphenidátu – oba blokují DA reuptake – uvolňování DA je ukončeno aktivací autoreceptorů: T1/2 kokainu = 20min, T1/2 MP = 60min kokain, MP x AMPh – různé mechnismy účinku (Volkow et al, 2011)
Dopamin v nucleus accumbens – odměna a očekávání odměny
Zvýšení koncentrace dopaminu v nucleus accumbens hlásí odchylku od očekávané odměny ve směru „plus“ – proto dojde k největším zvýšením dopaminu při prvních setkáních s drogou a tento efekt opakovaným podáváním drogy klesá Koncentrace dopaminu se zvyšuje na podnět spojený s drogou – „cue“ efekt při očekávání odměny (princip podmínění)
Kokainem vyvolané změny v koncentracích dopaminu v nucleus accumbens u potkanů (kokain aplikován 1x denně 10mg/kg, injekčně – i.p.) 1. Injekce kokainu = střední efekt; po 7-denní aplikaci – rozvoj senzitizace = mnohem větší zvýšení uvolňování dopaminu; 2. Fyziologický roztok podaný před kokainem = žádný efekt; aplikovaný 3 dny po ukončení sedmidenní aplikace kokainu = zvýšení koncentrace dopaminu = očekávání odměny = princip podmínění. (podle Kalivas and Duffy, 1990)
mPFC
Očekávaná momentální odměna („cue efekt“ – spojený s parafrenáliemi) aktivuje okruh ventro-kortiko-baso-gangliární. (aktivace významně koreluje s očekávanou velikostí odměny). Střední mozek, ventrální striatum (=nucleus accumbens) citlivě reagují na důležitost očekávané odměny. Nac c
10-7 10-6 10-7
VTA
Parafrenália = prvky spojené s užíváním drogy (injekční stříkačka, cinkot skleniček, láhev, kouř, spolu-uživatel…. podmíněný efekt, „cue“ efekt
Haber and Knutson,
Během závislosti (při opakovaném užívání drogy) dochází k „down regulaci“ D2 receptorů v NAC – a zároveň ke snížené aktivitě/aktivaci oblastí OFC Correlations between striatal D2R availability and metabolism in prefrontal brain regions (control subjects + cocaine and methamphetamine addicts)
(Volkow et al, 2010)
Drogy oslovují různé lidi různým způsobem ZINGERUV TROJÚHELNÍK DROGA
VNITŘNÍ NASTAVENÍ (set) (setting) = zkušenosti, nálada, očekávání ..... bolest,vyčerpání, strach,
(nebo patologické hráčství….atp. vzorec rychlé odměny)
KONTEXT = okolí fyzické a sociální ..... různé typy stresu
Neurotransmiterové systémy hrající roli v DZ Dopamin – hlavní pro návyk (craving, odměna, očekávání …) prakticky u všech drog; DA přímo ovlivňují stimulancia Opioidy – endogenní opioidní systém – odměna a “reinforcement“ účinků opiátů i alkoholu a nikotinu Serotonin – regulace biologických rytmů, funkcí jako je chuť, sexuální chování, emoce; hraje roli v konzumaci alkoholu; SSRI GABA – alkohol, BZD, barbituráty; antagonisté GABA systému blokují kozumaci alkoholu u potkanů
endogenní kanabinoidy - odměna ACh – nikotin glutamát - excitační AK; léčba antagonisty CRF – vyplavuje stresové hormony při odměně, abstinenci i senzitizaci
Závislostní cyklus u DZ závislostní cyklus se skládá ze stádií: -
“binge“/ intoxikace/ nestřídmý příjem drogy „withdrawal“/ negativní vliv odnětí drogy/ abstinenční příznaky „preoccupation“/ “craving“/ výlučné zaujetí drogou
snaha najít neuronální substráty/okruhy pro tato stádia – výzkum – využití ve (farmako)terapii
Preoccupation/anticipation “craving”
Prefrontal cortex: orbital, medial and cingulate Subjective effects – craving
Hippocampus Context
Sensory information
Executive control
Thal mPFC (AC)
GO DS
GP
BLA Conditioned cues
VS Hippo OFC
Insula Interoceptive cue
AMG
Negative emotional Reinforcement state Stress CeA-AMG,BNST NAC shell/core
Habits
Thalamus
Dorsal striatum
CRF
NE
DA
Brain stem
DA VTA
Hypothalamus & brainstem effectors (autonomic, somatic, neuroendocrine)
DS= dorsal striatum; VS= ventrlas striatum; BNST= bed nucleus of stria terminalis; GP= globus palidus;BLA= basolateral amygdala; AC= anterior commissure; OFC = orbitofrontal cortex; mPFC = medial prefrontal cortex; glutamát; dopamin; noraddrenalin, CRF, dynorfin
Withdrawal/ negative affect
SNc
VGP
DGP
Binge/intoxication
„binge / intoxication“ (DA, opioidy, kanabinoidy, Glu)
„withdrawal / negative affect“ (Noradr, CRF, dynorfin)
„preoccupation / anticipation / craving“ (Glu) (J.F.Koob a N.D.Volkow, Neuropsychopharmacology REVIEWS
U „normálního“ mozku (člověk komplexně zdravý = stav „well being“)
= když jsou příslušné neuronální okruhy vybalancované = je nastavena funkční vhodná inhibiční kontrola i rozhodovací PFC = prefrontální kortex; OFC = orbitofrontální procesy kortex; ACC = anterior cingulate cortex
When these circuits are balanced = proper inhibitory control and decision making
Volkow et al,2010, PNAS 108 (37)
When the enhanced expectation value of the drug in the reward, motivation, and memory circuits overcomes the control circuit, this favors a positive-feedback loop initiated by the consumption of the drug and perpetuated by the enhanced activation of the motivation/drive and memory circuits.
Mechanismus vzniku závislosti - účinky *účinek akutní…. *účinek chronický… adaptace, závislost, tolerance
odměna
ihned, krátkodobě (h)
odměna s delším opakováním
dopamin v mezokortikální oblasti
opioidy
dopamin opioidy
*vysazení…syndrom abstinenční příznaky vysazení… zpoždění, dlouhodobé (dny) dopamin bažení (craving)
*účinek provokační dávky během abstinence… senzitizace
s opakováním
„odměna“
opioidy
CRF
velmi dlouhodobý stav (měsíce..) po dávce: dopamin opioidy CRF
Riziko vzniku závislosti a vzestup tolerance
droga
„psychická závislost“
„somatická závislost“
tolerance
opiáty
+++
+++ - (+/-) ++ ++ ++ +
+++ ++ + +++ + +++ ++ ++ +
+++ kokain +++ kanabinoidy + LSD extáze + benzodiazepiny ++ barbituráty ++ alkohol ++ tabák +++ pervitin
Na komplexním modelu DZ jsou založeny komplexní léčebné strategie u DZ (včetně případné farmakoterapie):
snížit odměňovací vlastnosti drogy (drog) zvýšit odměňovací vlastnosti přirozených zdrojů odměny utlumit/odstranit drogou podmíněné/naučené vazby zvýšit motivaci k aktivitám, které nejsou spojeny s drogou zesílit mechanismy inhibiční kontroly
LÉČBA DROGOVÝCH ZÁVISLOSTÍ detoxifikace *(x detoxikace), abstinence „substituce“ prevence relapsu = „anti-cravingová léčba“ adjuvantní léčba
primární a sekundární prevence
vždy
nutný komplexní přístup – spojení farmakoterapie (pokud je třeba) a psychoterapie, následná péče, životní náplň, změny ve společnosti……
Detoxifikace - detoxifikace = očištění těla od drogy během léčby závislosti, snaha o zmírňování abstinenčních příznaků = snížení rizika relapsu - detoxikace = léčba předávkování, otravy
Detoxifikace – zmírňování abstinenčních příznaků
Alkohol - až delirium tremens ! – clomethiazol, tiaprid, melperon, (BDZ)
Benzodiazepiny – křečové stavy ! – postupně pomalu snižovat dívku BZD – atypická antipsychotika, SSRI
Opioidy – možná opioidní substituce –
Stimulancia – kokain, amfetaminy –
SSRI, trazodon, neuroleptika
antidepresiva (SSRI, TCA, trazodon), neuroleptika
Tabák – nikotin – subtituce nebo premedikace anti-cravingovými léřivy
„Substituce“
Snaha o zmírnění rizik „hlavní drogy“ – aplikace (p.o., s.lingv. …), pomalejší nástup efektu, mírnější a delší průběh („pouze určitá saturace systému“) Pouze u některých drog
Opioidy (heroin) – methadon, buprenorfin (+naloxon) Tabák – nikotin – náplast, žvýkačka, inhalátor Stimulancia (pervitin) - methylfenidát
Možné farmakologické přístupy prevence relapsu drogové závislosti: * Pozitivní posilovací účinek Farmakologie
prevence odměny „anti-cravingové“látky
Podmíněné chování
prevence očekávání odměny
* Negativní posilovací
účinek
Farmakologie
zmírnění příznaků z odnětí léčba ve fázi detoxifikace
Podmíněné chování potlačení tvorby vazby
při neuroadaptaci potlačení podmíněné vazby syndromu z odnětí
„Anti-cravingové“látky * opioidní systém: antagonisté: naltrexon, nalmefen agonisté/antagonisté: buprenorfin buprenorfinu s naloxonem omezuje možnost buprenorfinu i.v.)
(kombinace zneužívání
* serotonergní systém: SSRI (= inhibitory uptake) - fluoxetin atp. *serotonergní a noradrenergní systém (=inhibitory uptake): bupropion *glutamatergní systém: antagonisté acamprosat *cholinergní systém: vareniklin
LÉČBA DZ Rubešovo schéma kurability (osobnostní výbava v interakci s drogou)
Návyková látka v čase omezuje schopnosti a možnosti člověka souběžně s nárůstem psychopatologických projevů Léčba musí být vhodně načasovaná = u závislého je nutná dostatečná vnitřní motivace k léčbě a současně ještě dostatek fyzických aj. předpokladů ke spolupráci na léčebném procesu
procenta 120
100 80 schopnosti problémy
60 40 20 0 0
Narůstající5 čas
10
Terénní program
Kontaktní centrum
Detoxifikace (psychiatrické léčebny a kliniky, AT ambulance)
Ambulantní léčba (stacionáře, AT ambulance, poradny)
Střednědobá léčba (AT oddělení, psychiatrických léčeben a klinik)
Doléčovací centra
Substituční léčba
Dlouhodobá léčba (terapeutické komunity)
INFORMACE o OPL a DZ
www.drogy-info.cz
www.lf3.cuni.cz/drogy
informační portál NMS ČR (Národní monitorovací středisko) při Úřadu vlády ČR EMCDDA = Evropské monitorovací středisko pro drogy a drogovou závislost (Lisabon) – www.emcdda.europa.eu
web ústavu farmakologie Historie, příčiny a léčení drogových závislostí Systém péče o drogově závislé - seznam služeb pro drogově závislé v ČR – kontaktní adresy Taneční drogy 1. a 2. část Databáze – vzorky extáze ……
Specifické weby: www.erowid.org; http://drugabuse.gov; www.extc.cz; www.slzt.cz; www.dokurte.cz; www.odvykani-koureni.cz; www.alkoholismus.wz.cz; http://aacesko.sweb.cz; www.mzcr.cz;...
Děkuji za pozornost.
