1 MATERNAAL SCHILDKLIERLIJDEN Koen Smets, Jean De Schepper Versie juli 2012
Inleiding De foetale schildklier produceert schildklierhormoon vanaf ongeveer 10 weken zwangerschap en is van dan af ook stimuleerbaar. Voordien is de foetus volledig afhankelijk van maternaal schildklierhormoon; de toevoer naar de foetus wordt gecontroleerd door de placenta en de schildklierstatus van de moeder. De foetale hypothalamus-hypofyse-schildklieras is matuur bij de voldragen zuigeling bij geboorte. Hyperthyreoïdie komt voor bij 1 à 2 ‰ der zwangeren. De overgrote meerderheid hiervan hebben de ziekte van Graves-Basedow, zelden Hashimoto. Hypothyreoïdie vindt men in België bij 2,2 tot 2,5 % der zwangeren.
Ziekte van Graves-Basedow De zwangere kan euthyreoot (of zelfs hypothyreoot) zijn door chirurgische of medicamenteuze behandeling of door therapie met radioaktief jodium, maar nog steeds circulerende thyroïd stimulerende immuunglobulinen (TSI) vertonen. Er werd een casus gerapporteerd van hyperthyreoïdie bij een pasgeborene van een moeder die reeds 10 jaar euthyreoot was na behandeling van haar ziekte van Graves. Een aantal patiënten met ziekte van Graves evolueren over een periode van 10 tot 15 jaar spontaan naar hypothyroïdie, vooral wanneer zij anti-TPO- of antithyroglobulineantilichamen vertonen. Deze “spontane” hypothyroïdie is dan in 2/3 der gevallen te wijten aan lymfocytaire destructie.
2 Subklinische maternale hyperthyreoïdie (serum TSH concentratie onder de ondergrens, met normale serumconcentraties voor FT4 en T3) kan voorkomen tijdens een normale zwangerschap. Tachycardie, arrhythmieën, goiter en voortijdige verkalking van distale femurkernen zijn echografische kenmerken van foetale hyperthyreoïdie. Foetale thyrotoxicose uit zich door tachycardie (constant > 160/min), hyperactiviteit, nonimmuun hydrops en foetale dood. Dit beeld werd reeds op 24 weken zwangerschap beschreven. Men kan het transplacentair behandelen met thionamiden. Andere foetale risico’s van maternale Graves zijn (herhaald?) miskraam, vroeggeboorte en laag geboortegewicht. Laag geboortegewicht komt 4 x frekwenter voor en wordt ook indirect veroorzaakt door de meer voorkomende pre-eclampsie. Wanneer een moeder met Graves tijdens de zwangerschap behandeld wordt met antithyreoïdea blijft de neonatale schildklierfunctie onvoorspelbaar: de baby kan zowel een potentieel levensbedreigende hyperthyreoïdie vertonen door de antistoffen als een hypothyreoïdie door de antithyreoïdea of kan euthyreoot zijn. Tevens kan de neonaat een kropgezwel vertonen, dat aanleiding kan geven tot soms levensbedreigende ademhalingsproblemen. Thyroidectomie als behandeling voor maternale hyperthyreoïdie is veilig in het 2de trimester van de zwangerschap. 1-2 % der pasgeborenen van moeders met Graves zullen zich met neonatale hyperthyreoïdie presenteren. Wanneer de moeder niet adekwaat behandeld werd, kan dit oplopen tot 10 %. Jaarlijks kunnen we dus in Vlaanderen 1 à 2 gevallen verwachten. De kans op neonatale Graves stijgt naarmate de TSI-titer bij de moeder hoger is.
3 Klinische presentatie Neonatale thyrotoxicose kan zich presenteren met tachycardie (ook in rust), arrhythmie, tachypnoe, persisterende acrocyanose, prikkelbaarheid, rusteloosheid, flushing, diarree, braken, transpiratie en hyperthermie (> 39 °C), wat kan leiden tot hartfalen. Wanneer exophthalmie en/of goiter ontbreken zou men in eerste instantie aan sepsis kunnen denken. Uitzonderlijk kan neonatale hyperthyreoïdie zich presenteren als een congenitale infectie met hepatosplenomegalie, lymphadenopathie, thrombocytopenie, icterus en stollingsstoornissen met petechiën en ecchymosen. Systemische en pulmonale hypertensie kunnen optreden. Later treedt een slechte gewichtsevolutie op, ondanks een enorme eetlust. Het klinisch beeld kent een abrupt begin in de eerste levensweek (soms reeds op dag 1) met snelle progressie. Wanneer de moeder behandeld werd met antithyreoïdea kan het later optreden, na de 1ste levensweek. Meestal zijn de symptomen duidelijk tegen dag 10, maar een begin tot 45 dagen na de geboorte werd beschreven. Onbehandeld bedraagt de perinatale mortaliteit tot 25 %, ten gevolge van hartritmestoornissen en hartinsufficiëntie. Neonataal beleid bij maternale Graves Maternale TSI-titers (minstens 2 bepalingen tijdens deze zwangerschap): onbekend, (tijdelijk) positief of slechts 1x bepaald in 3de trimester: opname N* tot minstens dag 7. Diagnostiek cfr infra. Cardiale bewaking voor tachycardie. negatief: geen observatie, geen bloedname, geen opvolging. Diagnostiek Niet nodig indien maternale TSI bij herhaling negatief tijdens deze zwangerschap. Bepaal FT4 (⇑ ), TSH (⇓) en TSI (neonatale titers meer predictief voor risico op hyperthyreoïdie dan maternale titers) op navelstrengbloed (schildkliertesten kunnen
4 nog normaal zijn) en herhaal (zonder TSI) op dag 3 en op dag 6. Indien navelstrengbloedname niet gebeurd is: bepaal TSI zo snel mogelijk na geboorte. TSH < 2 µU/mL en FT4 > 1.2 µg/L, maar ook enkel onderdrukt TSH met normaal FT4 is suggestief voor hyperthyreoïdie. Behandeling van thyrotoxicose Soms is er discussie of men een biochemische thyrotoxicose zonder symptomen moet behandelen. Overleg steeds met een kinderendocrinoloog! Meestal zal toch een behandeling gestart worden. Start propylthiouracil 5-20 mg/kg/dag verdeeld over 2 à 3 doses PO. Aangezien het effect van propylthiouracil soms pas na 24 tot 48u kan optreden, kan men de vrijstelling van thyroïdhormonen blokkeren met Lugol oplossing (10 % KI met 5 % Jodium; 6,5 mg Jodium/druppel) 3 x 1 druppel/dag PO, zonodig per druppel te verhogen tot max 3 x 2 druppels/dag. Bij fulminante hyperthyreoïdie met sympathicomimetische effecten is ook behandeling met propranolol (Inderal®, 0,75 – 2,25 mg/kg/dag PO verdeeld over 3 à 4 doses of 0,02 – 0,05 mg/kg/dosis IV over minstens 10 min elke 6 tot 8 uur) aangewezen. Geef geen propranolol bij hartgeleidingsblok, dreigende decompensatie (in overleg met kindercardioloog eventueel digitaliseren, al dan niet in combinatie met diuretica) of atriale flutter. Nevenwerkingen zijn symptomatische bradycardie (R/ atropine 0,01 mg/kg IV), hypotensie, hypoglycemie. Corticosteroïden kunnen nuttig zijn bij ernstige symptomen: prednisolone 2 mg/kg/dag. Sedatie bij sterk rusteloze, geagiteerde baby’s. Wisseltransfusie werd geprobeerd met beperkt succes.
5 Om overbehandeling en therapie-geïnduceerde hypothyroïdie te vermijden is het aangewezen om initieel 1 à 2x/week FT4 en TSH te bepalen. De duur van de behandeling zal mede bepaald worden door de hoogte van de maternale TSI-spiegels:
Opvolging Maak een afspraak op de polikliniek voor kinderendocrinologie op dag 14. Normaal zijn de TSI’s na 6 à 8 weken uit het bloed van de neonaat verdwenen. De thyrotoxicose verdwijnt meestal na 8 tot 20 weken en zowat alle zuigelingen zijn euthyroïd na 48 weken. Na neonatale thyrotoxicose bestaat een risico op vervroegde sluiting van de craniale suturen door versnelde botrijping. Laat de hoofdomtrek volgen ter opsporing van microcefalie. RX schedelsuturen op 6 maanden is nuttig. Eventueel kunnen groei en ontwikkeling verder opgevolgd worden.
Hypothyreoïdie Klinische hypothyreoïdie komt voor bij 0,1 – 0,3 % der zwangerschappen. Oorzaken zijn veelvuldig: thyreoïditis van Hashimoto (ongeveer 70 % van alle oorzaken van hypothyroïdie); postchirurgische of postradiotherapiestatus van hyperthyreoïdie;
6 inname van amiodaron (Cordarone), lithium (antidepressiva),
131
jodium,
thyreostatica; congenitale aplasie of hypoplasie. In risicogebieden speelt ook jodiumtekort een belangrijke rol. Schildklierinfecties kunnen eveneens leiden tot hypothyreoïdie. Hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap verdubbelt het risico op intra-uteriene vruchtdood en gaat vaker gepaard met laag geboortegewicht, prematuriteit of serotiniteit. Ook pre-eclampsie en solutio of abruptio placentae komen frekwenter voor. Het maternaal TSH bij 17 weken zwangerschap is omgekeerd evenredig met het IQ van haar kind op de leeftijd van 8 jaar. Wanneer zowel maternale als foetale hypothyreoïdie aanwezig zijn, dan zal er een significante stoornis in de neuro-intellectuele ontwikkeling optreden ondanks adequate behandeling kort na geboorte. De microsomale antilichamen, met name thyroglobuline-antilichamen (aanwezig bij 25 – 60 % der Hashimotopatiënten) en thyroïdperoxidase-antilichamen (IgG antilichamen; aanwezig bij 95 % der Hashimotopatiënten), gaan transplacentair. In 10 % der gevallen veroorzaken zij foetale en/of neonatale hypothyreoïdie. Uitzonderlijk kunnen auto-antistoffen van een moeder met Hashimoto en hypothyreoïdie bij haar ongeboren en pasgeboren kind hyperthyreoïdie veroorzaken. De TSH receptor antilichaamtiters differentiëren niet tussen stimulerende en blokkerende antistoffen en beide kunnen naast elkaar bestaan. Hoge titers verhogen de kans op hypo- of hyperthyreoïdie. Een retrospectief onderzoek bij 8-jarige kinderen toonde een significante toename van de prevalentie van neurosensorieel gehoorsverlies (SNHL) bij verhoogde titers (≥ 31,25 IU/mL met ELISA) van thyroïdperoxidase autoantistoffen (TPOaAb) tijdens het 3de trimester van de zwangerschap. Het onderliggend mechanisme is nog niet duidelijk. Uit proefdierstudies weet men dat zelfs milde en transiënte hypothyroxinemie bij het moederdier het antwoord op acoustische stimuli
7 bij haar jong verandert. Het verband tussen verhoogde TPOaAb titers en SNHL kan dus verlopen via hypothyroxinemie, maar het is eveneens mogelijk dat de verhoogde titers enkel een merker zijn voor bijkomende pathologieën (bv. autoimmune copathologieën die de gehoorsbanen aantasten). Diagnostiek Wanneer de maternale hypothyreoïdie secundair is aan behandeling (heelkunde of radio-actief jodium) voor ziekte van Graves, dan heeft de pasgeborene een verhoogd risico op neonatale thyrotoxicose en moet het beleid gevoerd worden zoals hierboven beschreven onder “Neonataal beleid bij maternale Graves en Hashimoto met maternale hyperthyreoïdie”. Bij elke andere vorm van maternale hypothyreoïdie is er geen significant verhoogd risico voor de baby en volstaat de Guthrietest. Opvolging is dan niet nodig.
Schildkliermedicatie, zwangerschap en borstvoeding
Inname van levothyroxine tijdens de zwangerschap Levothyroxine passeert de placenta zo goed als niet. We verwachten dan ook geen foetale of neonatale problemen.
Inname van thyreostatica tijdens de zwangerschap Thyreostatica zoals propylthiouracil (PTU) en thiamazol (Strumazol) passeren de placenta en worden in de foetale schildklier opgenomen. Men houdt best de dosis zo laag mogelijk, strevend naar een klinische euthyreoïdie en hoognormaal tot licht thyrotoxisch FT4. Er zijn voorlopig geen aanwijzingen voor teratogeniciteit, hoewel voor carbimazole (methimazole) zeldzaam associaties beschreven zijn met aplasia
8 cutis, choanale atresie, slokdarmatresie en gelaatsdysmorfie. Daarom is PTU te verkiezen boven methimazole of carbimazole gedurende de zwangerschap. Neonataal beleid Bepaal TSH, FT4 en T3 op navelstrengbloed en tussen dag 3 en 5. Bij maternale Graves: cave laattijdige (2de levensweek) thyrotoxicose: thyreostatica worden sneller geklaard dan TSI’s.
Inname van propylthiouracil en borstvoeding Propylthiouracil is sterk eiwitgebonden. Daarom is de melk/serum ratio laag (0.1 – 0.2). 0,025 tot 0.077 % van maternale dosis gaat over naar pasgeborene. Volgens de bijsluiter wordt het best vermeden tijdens de lactatieperiode. De beperkte literatuur over dit onderwerp geeft echter aan dat propylthiouracilinname aan dosissen tot 750 mg/dag tijdens borstvoeding geen invloed zou hebben op de schildklierfunctie bij de zuigeling. Het geneesmiddel wordt door de American Academy of Pediatrics toegelaten bij borstvoeding (Cooper, DS. Antithyroid drugs. NEJM 2005; 352: 914). Er wordt wel best gestreefd naar een zo laag mogelijke dosering aan de moeder die borstvoeding wenst te geven (bv. < 150 mg/dag). Voorkeurspreparaat onder borstvoeding.
Inname van thiamazol (Strumazol®) en borstvoeding Melk/serum = 1.03 ± 0.16. Volgens de bijsluiter wordt het best vermeden tijdens de lactatieperiode. De beperkte literatuur over dit onderwerp geeft echter aan dat thiamazolinname aan dosissen tot 20 mg/dag tijdens borstvoeding wellicht geen invloed heeft op de schildklierfunctie bij de zuigeling. Het geneesmiddel wordt door de American Academy of Pediatrics toegelaten bij borstvoeding (Cooper, DS. Antithyroid drugs. NEJM 2005; 352: 914). Er wordt wel best gestreefd naar een zo laag mogelijke dosering aan de moeder die borstvoeding wenst te geven.
9
Inname van Levothyroxine (Elthyrone, Novothyral, Euthyrox, Thyrax, L-thyroxine®) en borstvoeding Beperkte uitscheiding in de moedermelk. Geen gevaar voor interferentie met de Guthrietest. Geen risico voor de zuigeling.
Radioactief jodium is absoluut gecontraindiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Essentiële informatie voor de kinderarts Wat was de oorspronkelijke diagnose bij de moeder? Een hypothyreote moeder die thyroxine krijgt kan oorspronkelijk een Graves gehad hebben en het is die ziekte die de neonaat parten kan spelen. Had een eventueel vorig kind hyperthyreoïdie? Was er foetale tachycardie, cardiomegalie, kropgezwel, IUGR? Zijn de TSI’s bepaald? Wanneer en wat was het resultaat? Welke medicatie kreeg de moeder?
10 Flow charts
11 Referenties
American Academy of Pediatrics, American Thyroid Association, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society: Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics 2006; 117: 2290-2303. Azizi F: Effect of methimazole treatment of maternal thyrotoxicosis on thyroid function in breast-feeding infants. J Pediatr 1996; 128: 855-858. Azizi F, Khoshniat M, Bahrainian M, Hedayati M: Thyroid function and intellectual development of infants nursed by mothers taking methimazole. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3233-3238. Carroll DN, Kamath P, Stewart L: Congenital viral infection? Lancet 2005; 365: 1110. Cooper DS: Antithyroid drugs. NEJM 2005; 352: 905-917. Dallas JS: Autoimmune thyroid disease and pregnancy: relevance for the child. Autoimmunity 2003; 36: 339-350. Fu J, Jiang Y, Liang L, Zhu H: Risk factors of primary thyroid dysfunction in early infants born to mothers with autoimmune thyroid disease. Acta Paediatr 2005; 94: 1043-1048. Habeb AM, Zubier M, Pairaudeau P, Mathew V: Do we need to assess the thyroid function in the infants of mothers with Hashimoto’s thyroiditis? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003; 88: F258. Jacobs MM, Ballard RA: Other maternal conditions affecting the fetus. In: Taeusch, Ballard, Avery (Eds) Schaffer & Avery’s Diseases of the newborn. WB Saunders Company 1991: 79.
12 Kohn LD, Suzuki K, Hoffman WH, Tombaccini D, Marcocci C, Shimojo N, Watanabe Y, Amino N, Cho BY, Kohno Y, Hirai A, Tahara K: Characterization of monoclonal thyroid-stimulating and thyrotropin binding-inhibiting autoantibodies from a Hashimoto’s patient whose children had intrauterine and neonatal thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3998-4009. Momotani N, Yamashita R, Makino F, Yoshimura Noh J, Ishikawa N, Ito K, Ito K: Thyroid function in wholly breast-feeding infants whose mothers take high doses of propylthiouracil. Clin Endocrinol 2000; 53: 177-181. Nava-Ocampo AA, Koren G: Hypothyroidism during pregnancy. In: Koren G (Ed) Medication safety in pregnancy & breastfeeding. Mc Graw Hill, Toronto, 2007: 262265. Neale DM, Cootauco AC, Burrow G: Thyroid disease in pregnancy. Clin Perinatol 2007; 34: 543-557. Ogilvy-Stuart AL: Neonatal thyroid disorders. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 87: F165-F171. Ogilvy-Stuart AL, Midgley P: Investigation and management of babies of mothers with thyroid disease. In: Practical neonatal endocrinology. Cambridge University Press 2006: 143-145. Ogilvy-Stuart AL, Midgley P: Maternal or familial thyroid disease. In: Practical neonatal endocrinology. Cambridge University Press 2006: 147-156. Ogundele MO, Waterson M: When should we be conducting thyroid function tests in newborns and young infants? Arch Dis Child 2010; 95: 151-152. Peleg D, Cada S, Peleg A, Ben-Ami M: The relationship between maternal serum thyroid-stimulating immunoglobulin and fetal and neonatal thyrotoxicosis. Obstet Gynecol 2002; 99: 1040-1043.
13 Perry RJ, Maroo S, Maclennan AC, Jones JH, Donaldson MDC: Combined ultrasound and isotope scanning is more informative in the diagnosis of congenital hypothyroidism than single scanning. Arch Dis Child 2006; 91: 972-976. Polak M, Leger J, Luton D, Oury JF, Vuillard E, Boissinot C, Czernichow P: Fetal cord blood sampling in the diagnosis and the treatment of fetal hyperthyroidy in the offspring of a euthyroid mother, producing thyroid stimulating immunoglobulins. Ann Endocrinol 1997; 58: 338-342. Sharma M, Aronow WS, Patel Laxesh, Gandhi K, Desai H: Hyperthyroidism. Med Sci Monit 2011; 17: RA85-91. Smets K, Craen M: Implicaties van maternale schildklierziekte voor de foetus en neonaat. Patient Care Gynaecol 2006; maart: 18-22. Wasserman EE, Nelson K, Rose NR, Eaton W, Pillion JP, Seaberg E, Talor MV, Burek L, Duggan A, Yolken RH: Maternal thyroid autoantibodies during the third trimester and hearing deficits in children: an epidemiologic assessment. Am J Epidemiol 2008; 167: 701-710. __________________________________________________________________
