Pøehledné práce
MÁ NÍZKÁ VOLNÌ PRODEJNÁ DÁVKA IBUPROFENU PROTIZÁNÌTLIVÝ ÚÈINEK? HAS A LOW OTC DOSE OF IBUPROFEN AN ANTIINFLAMMATORY EFFECT? MARIE SOUKUPOVÁ, MILOŠ KRŠIAK UK, 3. lékaøská fakulta, Ústav farmakologie, Praha SOUHRN V indikacích nìkterých volnì prodávaných léèiv obsahujících nízké dávky ibuprofenu bývá vedle analgetických a antipyretických úèinkù uvádìna i protizánìtlivá aktivita. Cílem této studie bylo zjistit analýzou odborné literatury z let 1983–2007 zda existují spolehlivé doklady pro protizánìtlivou úèinnost nízkých volnì prodejných dávek ibuprofenu a souèasnì zhodnotit jejich analgetickou a antipyretickou úèinnost. Protizánìtlivý efekt nízkých volnì prodejných dávek ibuprofenu (200–400 mg pro dosi u dospìlých, 5–10 mg/kg u dìtí) byl posuzován podle publikovaných úèinkù na cyklooxygenázu 1 a 2, na humorální markery zánìtu (zejména na hladiny C-reaktivního proteinu) nebo klinické projevy zánìtu. Klinický efekt byl hodnocen pøedevším u revmatoidní artritidy, osteoartrózy, cystické fibrózy a u zánìtu v souvislosti se stomatologickým zákrokem v dutinì ústní. Hodnocení protizánìtlivé aktivity nízkých dávek ibuprofenu ztìžovala rozdílná metodická úroveò a zamìøení klinických studií, rozdílné poèty pacientù, použití rùzných dat a ukazatelù pro srovnání, problémy v hodnocení zánìtu v rùzných klinických studiích, v extrapolaci úèinku dávek ibuprofenu použitých u zvíøat na èlovìka nebo použití S-formy ibuprofenu. Výsledky hodnocení protizánìtlivé aktivity ibuprofenu podle ovlivnìní cyklooxygenáz a humorálních markerù zánìtu nepøinesly s výjimkou jediné studie, která hodnotila ovlivnìní hladiny C-reaktivního proteinu po stomatologickém zásahu v dutinì ústní, doklady o protizánìtlivé úèinnosti nízké dávky ibuprofenu. Hodnocení úèinku dávek 5 a 10 mg/kg ibuprofenu u dìtí potvrdilo jejich analgetické a antipyretické pùsobení, ne však protizánìtlivý úèinek. Z posuzovaných 22 prací, které hodnotily dopad léèby ibuprofenem na zlepšení chronických zánìtlivých stavù u revmatoidní artritidy a osteoartrózy, žádná nepotvrdila protizánìtlivý efekt nízkodávkového ibuprofenu. Nebyla nalezena žádná publikace prokazující úèinek nízké dávky ibuprofenu u cystické fibrózy. Hodnocení protizánìtlivé úèinnosti ibuprofenu do 1200 mg/den po chirurgických zákrocích v dutinì ústní potvrdilo dobrý analgetický efekt nízkodávkového ibuprofenu, nikoliv však jeho klinický protizánìtlivý úèinek. Dosud publikovaná data tedy neposkytují dost dokladù pro to, aby se v indikacích pøípravkù s nízkou dávkou ibuprofenu mohlo uvádìt jejich protizánìtlivé pùsobení. Týká se to pøedevším volnì prodejných pøípravkù s obsahem 200 mg ibuprofenu v jedné lékové formì pro vnitøní užití u dospìlých. Klíèová slova: ibuprofen, protizánìtlivá dávka, analgetická dávka, C-reaktivní protein, cyklooxygenázy, revmatoidní artritida, osteoartróza, chirurgie dutiny ústní
SUMMARY Information on products containing low doses of ibuprofen available over the counter (OTC) sometimes states that these products are indicated apart from pain and/or fever also for inflammatory disorders. The aim of the present study was to ascertain whether there is a good evidence for antiinflammatory activity in low OTC doses of ibuprofen in medical literature published during 1983–2007. Antiinflammatory effects of ibuprofen at single doses 5–10 mg/kg in children or 200–400 mg in adults were assessed according to their published effects on several biochemical markers of inflammation (such as C-reactive protein) or clinical signs of inflammation. Clinical antiinflammatory effects of ibuprofen were evaluated in rheumatoid arthritis, osteoarthritis, cystic fibrosis and inflammation after oral surgery. The present evaluation was difficult because of differences in methodical standards and orientation of published clinical studies, differences in the number of patients, employment of disparate measures of inflammation, problems in extrapolating effects from dosage used in animals to man or from dosage of S-ibuprofen to that of the usual racemic form of the drug. Published effects of low doses of ibuprofen on activity of cyclooxygenases or biochemical markers of inflammation did not bring evidence for their anti-inflammatory activity (with the exception of one oral surgery study which found that 1200 mg of ibuprofen per day reduced an increase of C-reactive protein). Studies testing doses 5–10 mg/kg of ibuprofen in children confirmed their analgesic and antipyretic activity but did not supply evidence for their anti-inflammatory effects. None of 22 studies assessing effects of ibuprofen in rhematoind arthritis or osteoarthritis reported antinflammatory effects at low doses of this drug. No publication was found reporting effects of low doses of ibuprofen in cystic fibrosis. In conclusion, the data published until now have not provided good evidence for stating that products containing low OTC doses of ibuprofen have anti-inflammatory activity. This applies particularly to products containing 200 mg of ibuprofen in one dosage form for oral administration in adults. Key words: ibuprofen, anti-inflammatory dose, analgesic dose, C-reactive protein, cyclooxygenases, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, oral surgery
BOLEST 4/2007
133
Pøehledné práce
Ibuprofen je léèivem ze skupiny nesteroidních antirevmatik/antiflogistik (NSA), látek pùsobících analgeticky, antiflogisticky (protizánìtlivì) a antipyreticky. Dnes patøí mezi základní léky používané k léèbì bolesti a k ovlivnìní zánìtu prakticky u všech chronických onemocnìní pohybového ústrojí (zánìtlivých revmatických onemocnìní) zejména revmatoidní artritidy (RA), spondylartritidy, je používán v kombinované imunosupresivní terapii systémových onemocnìní pojiva, v léèbì degenerativních kloubních onemocnìní, z nich pøedevším osteoartrózy (OA). Léèba ibuprofenem nachází uplatnìní rovnìž u dalších chronických zánìtlivých stavù napø. cystické fibrózy. Nutno však zdùraznit, že v pøípadì mnoha zmínìných chronických zánìtlivých stavù je ibuprofen používán jako lék èistì symptomatický, který neléèí vlastní podstatu onemocnìní a není schopen zabránit další progresi nemoci. Mechanizmus úèinku ibuprofenu jako jiných NSA spoèívá v blokádì enzymù cyklooxygenáz (COX), což vede k inhibici syntézy mnohých eikosanoidù, zejména prostaglandinù, které jsou dùležitými mediátory zánìtu a bolesti. V makrofázích a fibroblastech NSA blokují syntézu prostaglandinù PGI2 a PGE2, v endoteliálních buòkách pak prostaglandinu G, v trombocytech tromboxan. Je známo, že blokáda syntézy prostaglandinù vede na jedné stranì k potlaèení bolesti a zánìtu, na druhé stranì však k nežádoucím úèinkùm. Ibuprofen ovlivòuje dvì izoformy cyklooxygenáz: COX-1, zodpovìdnou za syntézu prostaglandinù nutných pro fyziologické udržování homeostázy, a COX-2 (nazývanou také inducibilní), která produkuje prostaglandiny zodpovìdné za bolest a zánìt. Èasto se terapeuticky využívá pøedevším dobrý analgetický úèinek ibuprofenu. Ibuprofen, se kterým jsou již dlouhodobé zkušenosti, se stal v menších dávkách volnì prodejným (OTC = over the counter) analgetikem pøípadnì i antipyretikem a nahradil v mnohých indikacích starší analgetika (napø. u léèby bolesti hlavy, bolestí v zádech, menstruaèních bolestí apod.). Dosud je velmi obtížné oddìlit od sebe analgetický a protizánìtlivý úèinek celé skupiny NSA. Pøedpokládá se, že v menších dávkách které jsou u ibuprofenu do 1200 mg dennì a napø. u kyseliny acetylsalicylové do 3 g dennì (Pavelka, 1996) pùsobí NSA analgeticky, avšak jejich protizánìtlivý úèinek se dostavuje až po vyšších dávkách. Nicménì informace o volnì prodejných pøípravcích obsahujících a doporuèujících nižší dávky ibuprofenu (200–400 mg pro dosi u dospìlých, 5–10 mg/kg pro dìti) èasto vyznívají v tom smyslu, že tyto pøípravky mají protizánìtlivý úèinek. Tato skuteènost bývá uvádìna nejen v reklamních, ale i v úøedních textech napø. v pøíbalových informacích nebo souhrnech údajù o pøípravku (SPC). Cílem tohoto sdìlení bylo zjistit, zda v odborné literatuøe existují spolehlivé doklady pro protizánìtlivou úèinnost nízkých volnì prodejných dávek ibuprofenu a souèasnì zhodnotit jejich analgetickou a antipyretickou úèinnost. Metoda analýzy publikovaných dat Provedli jsme výbìr publikací z let 1983–2007 z následujících informaèních zdrojù: mezinárodní bibliografické databáze Embase, Medline, Web of Sciences, Cochranova databáze; internet; èeské informaèní zdroje AISLP (Automatizovaný Informaèní Systém Léèivých Pøípravkù), Pharmindex (kompendium, brevíø), Remedia Compendium. 134
Do vyhledavaèù byla zadávána následující klíèová slova: ibuprofen, inflammation, dose, low-dose, antiinflammatory, human, enantioselectivity, cyclooxygenase inhibition, COX isoenzymes, prostaglandin, prostaglandin synthesis inhibitor, C-reactive protein, cystic fibrose, arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, 3rd molar surgery, clinical-trials, knee swelling a jejich kombinace. Požadavky na design ani délku klinických studií nebyly pro výbìr publikací stanoveny, cílem bylo nalézt pokud možno, co nejvíce relevantních dat se vztahem k použití nízkodávkového ibuprofenu v protizánìtlivých indikacích. Do výbìru publikací se dostalo i 9 studií na zvíøatech hodnotících protizánìtlivou aktivitu ibuprofenu pomocí ovlivnìní nìkterých laboratorních markerù zánìtu. Protizánìtlivý efekt ibuprofenu v jednotlivých dávkách 5–10 mg/kg pro dìti, 200 a 400 mg pro dospìlé bylo nutné posuzovat z nìkolika hledisek (podle klinického hodnocení protizánìtlivého efektu, podle ovlivnìní COX-1,2 isoforem, vlivu na humorální markery zánìtu). Dùvodem pro zmínìný pøístup je fakt, že primární literární zdroje, které by se zabývaly jednoznaèným odlišením analgetické a protizánìtlivé dávky ibuprofenu se nepodaøilo nalézt. V roce 1998 došlo k novému rozdìlení NSA na základì selektivity k jednotlivým izoenzymùm (Lipsky et al., 1998). Ibuprofen byl charakterizován jako lék, který blokuje neselektivnì obì izoformy COX-2 i COX-1, s vyšší afinitou ke COX-2. Sledování vlivu látky na jednotlivé izoformy cyklooxygenáz pøedstavuje jeden z možných pøístupù k hodnocení jejího protizánìtlivého efektu. Dalším možným pøístupem je posuzování vlivu ibuprofenu na snižování hladin markerù zánìtu. V této oblasti se v klinické praxi uplatòuje pøedevším laboratorní monitorování hladin C-reaktivního proteinu (Cush et al., 1990b; Elliott et al., 1997; Hyllested et al., 2002; El-Sharrawy et al., 2006), v in vivo a in vitro studiích jsou sledovány další prozánìtlivé endogenní substance, napø. TNF (tumor nekrotizující faktor alfa), IL-1ß (interleukin 1 beta) a MIP-1 (makrofágový zánìtlivý protein 1) (Qiu et al., 1997), produkce PGE2 (Nakatsugi et al., 1996), sedimentace erytrocytù (Cush et al., 1990a), exprese NOS (NO syntházy) spolu s produkcí iNOS (inducibilní NO syntháza) proteinù (Stratman et al., 1997), hladiny IgM (Cush et al., 1990b). U pacientù s OA byly sledovány rovnìž markery kloubního zánìtu hyaluronová a matrixová metaloproteináza-3 a -13 (Manicourt et al., 2005) a C-terminální cross-linking telopeptid II typu (CTX-II) a glucosyl galactosyl pyridinolin (Glc-Gal-PYD) (Gineyts et al., 2004). Pozornost byla vìnována také negativnímu ovlivnìní osteoblastù ibuprofenem, které pøipomíná úèinky silnì protizánìtlivì pùsobících glukokortikoidù, a vlivu látky na potlaèení klonální proliferace T-lymfocytù a akumulaèní aktivity lymfocytù, ovlivnìní funkce fibroblastù (Huo et al., 1991; Altman et al., 1995). Klinický efekt ibuprofenu byl hodnocen pøedevším ve vztahu k následujícím chorobným jednotkám: revmatoidní artritida, osteoartróza, cystická fibróza, zánìt v souvislosti se stomatologickým zákrokem v dutinì ústní, opìt podle dosud publikovaných poznatkù. Celou situaci posuzování protizánìtlivého úèinku ibuprofenu komplikuje fakt, že vedle použití racemátu øada klinických a preklinických studií tohoto léèiva pracuje pouze s jedním z optických izomerù látky (Avgerinos, Hutt, 1990; Geisslinger et al., 1990; Rudy et al., 1992; Oliary et al., 1992; Bradley et BOLEST 4/2007
Výsledky hodnocení protizánìtlivé aktivity ibuprofenu vzhledem k ovlivnìní COX isoenzymù a mediátorù zánìtu, laboratorních zánìtlivých markerù Byla nalezena jediná práce, která dokládá mírné ovlivnìní produkce C-reaktivního proteinu pøi použití nízké dávky ibuprofenu 1200 mg/den (El-Sharrawy, et al., 2006). Vedle ibuprofenu byl hodnocen efekt tramadolu 300 mg/den a ovlivnìní hladiny C-reaktivního proteinu kombinací 150 mg tramadolu spolu s 600 mg ibuprofenu/den. Studie zahrnovala 45 pacientù mužského i ženského pohlaví. Protizánìtlivý efekt byl mìøen jako množství C-reaktivního proteinu (CRP) po extrakci 3. molárù 72 hodin po zákroku, pøièemž zásah v dutinì ústní provázely u pacientù bìžné projevy zánìtu: otok, bolest, zhoršená funkce. Patnácti pacientùm (8 mužùm a 7 ženám) ve studii byl podáván po extrakci zubù ibuprofen 400 mg každých 8 hodin, tj. 1200 mg/den. Hladiny C-reaktivního proteinu byly stanovovány pøed chirurgickým zákrokem (k vylouèení eventuálnì probíhajícího zánìtu), bezprostøednì po nìm a za 72 hod po operaci. Koncentrace CRP v plazmì se signifikantnì zvyšuje bezprostøednì po operaèních zásazích s vrcholovými koncentracemi 3. den po operaci a navracejí BOLEST 4/2007
se k normálu zhruba do 1 týdne. Studie nebyla kontrolována placebem, pøesto lze vysledovat relativní protizánìtlivý úèinek ibuprofenu oproti skupinì (15 pacientù) léèené tramadolem, analgetikem, které pùsobí pøedevším prostøednictvím ovlivnìní μ-opioidních receptorù a inhibice zpìtného vychytávání noradrenalinu a serotoninu. Ve skupinì léèené tramadolem došlo 72 h po operaci k 123% zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu oproti hodnotám namìøeným tìsnì po operaèním zákroku, zatímco ve skupinì léèené ibuprofenem se hladina C-reaktivního proteinu 72 h po operaci zvýšila o 84 % za stejných podmínek mìøení. Uvedené výsledky hovoøí o protizánìtlivé aktivitì ibuprofenu 1200 mg/den. Faktem je negativní ovlivnìní hladin zánìtlivého markeru CRP v porovnání s referenèní léèbou primárnì analgetickou substancí. V další klinické studii, která sledovala hladinu CRP v souvislosti se zánìtem, byl protizánìtlivý efekt ibuprofenu prokázán až ve vyšších dávkách 2400 mg/den (Cush et al., 1990b). Ani v rámci prací, které se zabývaly ovlivnìním cyklooxygenáz u zvíøat, nebyl nalezen spolehlivý dùkaz o protizánìtlivé úèinnosti nízké dávky ibuprofenu. Ve dvou studiích (Boneberg et al., 1996; Neupert et al., 1997) bylo k hodnocení používáno krevních destièek, které exprimují a obsahují pøedevším COX-1 a IL-1 stimulovaných krysích mesangiálních bunìk, jež exprimují a obsahují pøedevším COX-2. Jak vyplynulo z laboratorní studie (Neupert et al., 1997) koncentrace S-ibuprofenu 1,6 μM v mediu s buòkami inhibovala pouze COX-1, a teprve vyšší koncentrace látky v testovaném roztoku 2,1 μM zpùsobila inhibici inducibilní prozánìtlivé COX-2. Studie (Boneberg et al., 1996) je s výsledky s S-ibuprofenem v souladu. Další nalezené publikace pracují s vysokým miligramovým množstvím látky pro zvíøata. Použití 90 mg/kg ibuprofenu u potkanù dennì (Qiu et al., 1997) vedlo k potlaèení produkce TNF , IL-1ß, MIP-1. Pøièemž léèba relativnì nízkými dávkami 15 a 25 mg/kg/den (Lichtenberger et al., 2001) srovnatelnými s OTC dávkami ibuprofenu používanými u lidí vedla u modelových krys se zánìtem kloubu jen k nepatrnému zmenšení otoku kloubu (sekundárního ukazatele zánìtu, nicménì jinými prokazatelnými metodami považovaným za validní) a snížení prahu bolesti v porovnání se skupinou zvíøat léèených fosfatidylcholin ibuprofenem podávaným ve srovnatelných dávkách. Tato práce ukazuje mj. i na obtíže srovnání jednotlivých provádìných pokusù, kdy dosažené výsledky závisí do znaèné míry také na použité soli, èi formulaci léèiva. Podobnì nehomogenní efekt nižších dávek ibuprofenu u zvíøat je možné vysledovat v dalších pracích (Huo et al., 1991; Altman et al., 1995; Nakatsugi et al., 1996; Boneberg et al., 1996; Stratman et al., 1997; Yao et al., 2005). Jejich výsledky nelze považovat za pádný dùkaz protizánìtlivé aktivity nízkodávkového ibuprofenu. Výsledky hodnocení používané OTC dávky ibuprofenu u dìtí Literární odkazy použití ibuprofenu u dìtí jsou samy o sobì relativnì málo èetné. Bìhem rešerše byly nalezeny jasné dùkazy o analgetickém a antipyretickém pùsobení ibuprofenu v dávce 5 mg/kg (Lesko, Mitchell, 1995; van Stuijvenberg M. et al., 1998) a v dávce 10 mg/kg (Lesko, Mitchell, 1995), o efektech léèiva na uzavøení ductus arteriosus 1. den po narození a bìhem dalších dnù postnatální existence dítìte 135
Pøehledné práce
al., 1992; Cheng et al., 1994; Boneberg et al., 1996; Fornasini et al., 1997; Neupert et al., 1997; Davies, 1998; Jamali, KunzDober, 1999; Singer et al., 2000; Phleps, 2001; Bonabello et al., 2003). Optické antipody ibuprofenu mají naprosto shodné vlastnosti fyzikální a v nechirálním prostøedí (které nerozlišuje optické izomery) totožné i vlastnosti chemické, rozdílná je jejich schopnost reagovat s jinými chirálními látkami pøi stereospecifických reakcích probíhajících v živých organizmech. V dùsledku toho se optické antipody ibuprofenu liší v biologické aktivitì. Pøièemž pro enantioselektivní interakci léèiva s cílovou strukturou (cyklooxygenáza) se pøedpokládá tøíbodový kontakt mezi enantiomerem a cílem v souladu nebo nesouladu s urèitými vazebnými místy na COX, se kterými látka interaguje. Z dosavadních výzkumù plyne, že úèinný je pøedevším S-enantiomer ibuprofenu (Avgerinos, Hutt, 1990; Cheng et al., 1994; Boneberg et al., 1996; Fornasini et al., 1997; Bonabello et al., 2003). V praxi u všech OTC léèiv se však uplatòuje hlavnì racemický ibuprofen. A i když u prakticky všech farmak rozdílné biologické chování enantiomerù je a bude stále èastìjším dùvodem k nahrazování racemátù aktivními enantiomery (tzv. „enantiomeric switch“) s menší zátìží pacienta léèivem (pøedevším energie vìnovaná na metabolizaci xenobiotika), v pøípadì látky ibuprofen nelze jednoznaènì øíci, zda to bude pøínosné. Pøi použití racemátu ibuprofenu totiž dochází v tìle k jeho chirální interkonverzi vlivem izomerás, tedy pøemìnì neúèinné formy R-ibuprofenu na úèinný S-enantiomer. Navíc byla popsána inhibièní aktivita metabolitu R-ibuprofenu: R-ibuprofen-CoA-thioesteru na produkci PGE2 (Neupert et al., 1997). Problematiku enantiomerù ibuprofenu bude tøeba v rámci výzkumù ještì dále sledovat. Pokud byl v práci uvažován S-enantiomer ibuprofenu a porovnáván s racemickým ibuprofenem, potom s pøedpokladem pøibližnì dvojnásobné miligramové úèinnosti S-ibuprofenu v porovnání s racemickou smìsí (Geisslinger et al., 1990). A to i s vìdomím o negativních výsledcích hodnocení, která se zabývala mj. korelací a extrapolací dat získaných s použitím enantiomerù ibuprofenu vedle racemátu (Rudy et al., 1992; Oliary et al., 1992; Bradley et al., 1992; Davies, 1998).
Pøehledné práce
(Aranda, Thomas, 2006), ne však doklady o protizánìtlivém úèinku léèiva ve zmínìných dávkách. Výsledky hodnocení použití OTC dávek ibuprofenu u pacientù s cystickou fibrózou Na základì dosud publikovaných prací lze pøedpokládat, že nízké dávky ibuprofenu nejsou u pacientù s chronickým onemocnìním cystickou fibrózou vùbec používány. Pokud se ibuprofen v léèbì tìchto pacientù uplatòuje, potom v dávce 800 mg i.d. a ≥ 2400 mg/den (Konstan et al., 1995; Arranz et al., 2003; Mackey, Anbar, 2004), kdy vykazuje protizánìtlivé pùsobení a zpomaluje progresi onemocnìní. Výsledky posouzení protizánìtlivé úèinnosti nízké dávky ibuprofenu v terapii kloubních onemocnìní Z celkem 22 nalezených publikovaných prací, které hodnotily dopad léèby ibuprofenem na zlepšení chronických stavù RA (projevuje se symetrickým zánìtem kloubù, pøedevším horních konèetin, spojeným s bolestí a ranní ztuhlostí) a OA (onemocnìní pøedevším kloubní chrupavky, v urèité fázi provázené døíve nebo pozdìji zánìtem; v souèasnosti pacienti trpící OA užívají NSA pøedevším na principu „on demand“ – jen když potøebuji) nebyl nalezen žádný pøímý dùkaz hovoøící pro protizánìtlivé pùsobení nízké dávky ibuprofenu. U pacientù byla hodnocena bolestivost (analogová škála bolesti), odolnost konèetiny k zatížení bøemenem, bolest pøi pasivním pohybu kloubù, trvání ranní ztuhlosti aj. V jednom pøípadì (Manicourt et al., 2005) byly mìøeny markery kloubního zánìtu hyaluronová a matrixová metaloproteináza-3 a -13 u 90 pacientù s OA léèených ibuprofenem a nimesulidem (skupiny po 45 pacientech). Na rozdíl od nimesulidu nemìl ibuprofen ani ve vysoké protizánìtlivé dávce 2400 mg/den žádný efekt na snížení hladin markerù. Odlišné, výsledky byly pozorovány pøi stanovení C-terminálního cross-linking telopeptidu II typu (CTX-II) a glucosyl galactosyl pyridinolinu (Glc-Gal-PYD), markerù zánìtu chrupavky, u 201 pacientù s OA kolene (Gineyts et al., 2004). Zde mìla skupina pacientù léèených ibuprofenem dávkou 2400 mg/den jen zanedbatelnì vyšší hladiny tìchto markerù ve srovnání s kontrolní skupinou pacientù léèených placebem. Aktivita markerù po podání nízkých dávek ibuprofenu u tìchto pacientù bohužel stanovována nebyla. Podobnou situaci lze pozorovat ve zbylých publikacích, kde pokud byl hodnocen úèinek nízkých dávek ibuprofenu, pak pouze ve vztahu k jeho analgetickému pùsobení (Admani, Verma, 1983; Ward, 1984; Bradley et al., 1991; Schiff, Minic, 2004), ostatní práce dokládají protizánìtlivý efekt prakticky jen vyšších dávek ibuprofenu (800 mg pro dosi nebo 2400 mg/den a více) v terapii degenerativních kloubních onemocnìní (Altman, 1984; Ward, 1984; Cush et al., 1990b; Bradley et al., 1991; Rudy et al., 1992; Bradley et al., 1992; Laine et al., 1999; Singer et al., 2000; Saag et al., 2000; Farkouh et al., 2004; Wiesenhutter et al., 2005). Výsledky hodnocení protizánìtlivé úèinnosti nízké dávky ibuprofenu v terapii pooperaèních stavù se zamìøením na zákroky v dutinì ústní Z celkového poètu provìøovaných 7 prací, ve kterých byl hodnocen léèebný efekt ibuprofenu na bolestivost a zánìtlivé projevy v dutinì ústní po chirurgickém zákroku v této oblasti, byl nalezen jediný doklad o antiflogistickém pùsobení 136
ibuprofenu v dávce 1200 mg/den (El-Sharrawy et al., 2006). Podmínky studie již byly zmínìny. U ostatních prací urèení pøímého protizánìtlivého efektu nízké dávky ibuprofenu 1200 mg/den v uvažované indikaci komplikovala napø. hodnocení její kombinace s prednisolonem (Schultzemosgau et al., 1995), èi nedostateèné odlišení analgetického úèinku ibuprofenu od jeho protizánìtlivého pùsobení (Vogel et al., 1992; Jamali, Kunz-Dober, 1999; Doyle et al., 2002; Hyllested et al., 2002). Za zmínku stojí nedávno provedená meta-analýza (Mcquay, Moore, 2007), v níž sice nebyla sledována protizánìtlivá aktivita ibuprofenu, avšak pøi hodnocení analgetického efektu látky na bolest po extrakci 3. moláru autoøi dospìli k závìru, že dávka ibuprofenu 400 mg statisticky pøevyšuje úèinnost 200 mg ibuprofenu na bolest s nižším NNT (Number Needed to Treat). A aèkoli pùsobení na zánìt sledováno nebylo, lze se domnívat, že pøi jeho pozorování by zøejmì efekt vyšší dávky pøekonal úèinnost dávky nižší. Jedná se však pouze o pøedpoklad, který není zohlednìn v pøehledu. Pøíbalové informace o protizánìtlivé aktivitì volnì prodejných pøípravkù s nízkou dávkou ibuprofenu Nìkteré volnì prodejné pøípravky osahující 200 mg ibuprofenu v jednotce lékové formy pro užití per os u dospìlých, které jsou v souèasnosti na trhu v Èeské republice, mají ve svých indikacích v pøíbalové informaci uvedenu protizánìtlivou aktivitu tohoto léèiva. Uvedení protizánìtlivé aktivity u nízkých dávek ibuprofenu je spíše údajem pøeneseným na pøípravek z mechanizmu úèinku ibuprofenu a jeho pøíslušnosti do skupiny nesteroidních antirevmatik. Z volnì prodávaných léèiv obsahujících 200 mg ibuprofenu v jednotce lékové formy pro užití per os nejsou v indikacích léku uvádìny zánìtlivé chorobné stavy prakticky pouze u pøípravkù øady Nurofen (Nurofen obalené tablety, Nurofen active tablety dispergovatelné v ústech, Nurofen advance potahované tablety, Nurofen liquid capsules mìkké tobolky). Zánìtlivé chorobné stavy nejsou uvádìny v indikacích ani u pøípravku Nurofen forte obsahujícího 400 mg ibuprofenu v jedné tabletì. Pøíbalové informace uvádìjí pouze vhodnost Nurofenu k mírnìní bolestí rùzné etiologie a snížení horeèky. Nìkterá jiná volnì prodávaná léèiva obsahující 200 mg ibuprofenu v jednotce lékové formy pro užití per os však uvádìjí ve svých indikacích dokonce v souhrnu údajù o pøípravku také zánìtlivé stavy (léèbu zánìtlivých a rùzných revmatických onemocnìní). Vedle zánìtlivých indikací je ovšem zároveò uvádìna informace o možnosti použití léku jako analgetika a antipyretika pøi horeènatých stavech a nemocech z nachlazení. Závìr Pøi prùzkumu odborné literatury z let 1983–2007 v rùzných databázích jsme nenalezli spolehlivé dùkazy o protizánìtlivém úèinku ibuprofenu v nízkých volnì prodejných dávkách (200–400 mg pro dosi u dospìlých, 5–10 mg/kg u dìtí). Nalezli jsme však dostateèné doklady pro analgetický a antipyretický úèinek u tìchto dávek. Hodnocení protizánìtlivé aktivity nízkých dávek ibuprofenu ztìžovala rùzná metodická úroveò a zamìøení klinických studií, rozdílné poèty pacientù, použití rùzných ukazatelù, problémy v hodnocení zánìtu v rùzných klinických studiBOLEST 4/2007
Práce vznikla s podporou VZ MSM0021620816.
Literatura: 1. Admani AK, Verma S. A study of sulindac versus ibuprofen in elderly patients with osteoarthritis. Current Medical Research and Opinion 1983; 8: 315–320. 2. Altman RD. Review of ibuprofen for osteoarthritis. American Journal of Medicine 1984; 77: 10–18. 3. Altman RD, Latta LL, Keer R, Renfree K, Hornicek FJ, Banovac K. Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on fracture-healing – a laboratory study in rats. Journal of Orthopaedic Trauma 1995; 9: 392–400. 4. Aranda JV, Thomas R. Systematic review: intravenous ibuprofen in preterm newborns. Seminars in Perinatology 2006; 30: 114–120. 5. Arranz I, Martin-Suarez A, Lanao JM, Mora F, Vazquez C, Escribano A, Juste M, Mercader J, Ripoll E. Population pharmacokinetics of high dose ibuprofen in cystic fibrosis. Archives of Disease in Childhood 2003; 88: 1128–1130. 6. Avgerinos A, Hutt AJ. Interindividual variability in the enantiomeric disposition of ibuprofen following the oral-administration of the racemic drug to healthy-volunteers. Chirality 1990; 2: 249–256. 7. Bonabello A, Galmozzi MR, Canaparo R, Isaia GC, Serpe L, Muntoni E, Zara GP. Dexibuprofen (S(+)-isomer ibuprofen) reduces gastric damage and improves analgesic and anti inflammatory effects in rodents. Anesthesia and Analgesia 2003; 97: 402–408. 8. Boneberg EM, Zou MH, Ullrich V. Inhibition of cyclooxygenase-1 and -2 by R(-)- and S(+)-ibuprofen. Journal of Clinical Pharmacology 1996; 36: 16–19. 9. Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, Kalasinski LA, Ryan SI. Comparison of an antiinflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. New England Journal of Medicine 1991; 325: 87–91.
12. Cush JJ, Jasin HE, Johnson R, Lipsky PE. Relationship between clinical efficacy and laboratory correlates of inflammatory and immunological activity in rheumatoid-arthritis patients treated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis and Rheumatism 1990; 33: 623–633. 13. Cush JJ, Lipsky PE, Postlethwaite AE, Schrohenloher RE, Saway A, Koopman WJ. Correlation of serologic indicators of inflammation with effectiveness of nonsteroidal antiinflammatory drug-therapy in rheumatoidarthritis. arthritis and rheumatism 1990; 33: 19–28. 14. Davies NM. Clinical pharmacokinetics of ibuprofen - the first 30 years. Clinical Pharmacokinetics 1998; 34: 101–154. 15. Doyle G, Jayawardena S, Ashraf E, Cooper SA. Efficacy and tolerability of nonprescription ibuprofen versus celecoxib for dental pain. Journal of Clinical Pharmacology 2002; 42: 912–919. 16. El-Sharrawy EA, El-Hakim IE, Sameeh E. Attenuation of C-reactive protein increases after exodontia by tramadol and ibuprofen. Anesth. Prog. 2006; 3: 78–82. 17. Elliott MJ, Woo P, Charles P, LongFox A, Woody JN, Maini RN. Suppression of fever and the acute-phase response in a patient with juvenile chronic arthritis treated with monoclonal antibody to tumour necrosis factor-alpha (cA2). British Journal of Rheumatology 1997; 36: 589–593. 18. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, Ruland S, Verheugt FW, Schnitzer T, Burmester GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam E, Gitton X, Krammer G, Mellein B, Gimona A, Matchaba P, Hawkey CJ, Chesebro JH. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the therapeutic arthritis research and gastrointestinal event trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 675–684. 19. Fornasini G, Monti N, Brogin G, Gallina M, Eandi M, Persiani S, Bani M, DellaPepa C, Zara G, Benedetti MS. Preliminary pharmacokinetic study of ibuprofen enantiomers after administration of a new oral formulation (ibuprofen arginine) to healthy male volunteers. Chirality 1997; 9: 297–302. 20. Geisslinger G, Schuster O, Stock KP, Loew D, Bach GL, Brune K. Pharmacokinetics of S(+)-ibuprofen and R(-)-ibuprofen in volunteers and 1st clinical-experience of S(+)-ibuprofen in rheumatoid-arthritis. European Journal of Clinical Pharmacology 1990; 38: 493–497. 21. Gineyts E, Mo JA, Ko A, Henriksen DB, Curtis SP, Gertz BJ, Garnero P, Delmas PD. Effects of ibuprofen on molecular markers of cartilage and synovium turnover in patients with knee osteoarthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2004; 63: 857–861. 22. Huo MH, Troiano NW, Pelker RR, Gundberg CM, Friedlaender GE. The Influence of ibuprofen on fracture repair - biomechanical, biochemical, histologic, and histomorphometric parameters in rats. Journal of Orthopaedic Research 1991; 9: 383–390.
10. Bradley JD, Rudy AC, Katz BP, Ryan SI, Kalasinski LA, Brater DC, Hall SD, Brandt KD. Correlation of serum concentrations of ibuprofen stereoisomers with clinical-response in the treatment of hip and knee osteoarthritis. Journal of Rheumatology 1992; 19: 130–134.
23. Hyllested M, Jones S, Pedersen JL, Kehlet H. Comparative effect of paracetamol, NSAIDs or their combination in postoperative pain management: a qualitative review. British Journal of Anaesthesia 2002; 88: 199–214.
11. Cheng HY, Rogers JD, Demetriades JL, Holland SD, Seibold JR, Depuy E. Pharmacokinetics and bioinversion of ibuprofen enantiomers in humans. Pharmaceutical Research 1994; 11: 824–830.
24. Jamali F, Kunz-Dober CM. Pain-mediated altered absorption and metabolism of ibuprofen: an explanation for decreased serum enantiomer concentration after dental surgery. British Journal of Clinical Pharmacology 1999; 47: 391–396.
BOLEST 4/2007
137
Pøehledné práce
ích nebo v extrapolaci úèinku dávek ibuprofenu použitých u zvíøat na èlovìka, apod. Jsme si vìdomi, že hodnocení protizánìtlivé aktivity nízkodávkového ibuprofenu analýzou dostupné literatury není dokonalé. Pøestože náš závìr nemùže být definitivní, domníváme se, že dosud publikovaná data neposkytují dost dokladù pro to, aby se v indikacích pøípravkù s nízkou dávkou ibuprofenu mohlo uvádìt protizánìtlivé pùsobení. Týká se to pøedevším volnì prodejných pøípravkù s obsahem 200 mg ibuprofenu v jedné lékové formì pro vnitøní užití u dospìlých.
Pøehledné práce
25. Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, Davis PB. Effect of high-dose ibuprofen in patients with cystic-fibrosis. New England Journal of Medicine 30-3-1995; 332: 848–854.
38. Qiu HB, Pan JQ, Zhao YQ, Chen DC. Effects of dexamethasone and ibuprofen on LPS-induced gene expression of TNF alpha, IL-1 beta, and MIP-1 alpha in rat lung. Acta Pharmacologica Sinica 1997; 18: 165–168.
26. Laine L, Harper S, Simon T, Bath R, Johanson J, Schwartz H, Stern S, Quan H, Bolognese J. A randomized trial comparing the effect of rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of ibuprofen on the gastroduodenal mucose of patients with osteoarthritis. Gastroenterology 1999; 117: 776–783.
39. Rudy AC, Bradley JD, Ryan SI, Kalasinski LA, Qian XT, Hall SD. Variability in the disposition of ibuprofen enantiomers in osteoarthritis patients. Therapeutic Drug Monitoring 1992; 14: 464–470.
27. Lesko SM, Mitchell AA. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen – a practitioner-based randomized clinical-trial. Jama-Journal of the American Medical Association 1995; 273: 929–933. 28. Lichtenberger LM, Romero JJ, De Ruijter WMJ, Behbod F, Darling R, Ashraf AQ, Sanduja SK. Phosphatidylcholine association increases the anti-inflammatory and analgesic activity of ibuprofen in acute and chronic rodent models of joint inflammation: relationship to alterations in bioavailability and cyclooxygenase-inhibitory potency. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001; 298: 279–287. 29. Lipsky LPE, Abramson SB, Crofford L, Dubois RN, Simon LS, van de Putte LBA. The classification of cyclooxygenase inhibitors. Journal of Rheumatology 1998; 25: 2298–2303. 30. Mackey JE, Anbar RD. High-dose ibuprofen therapy associated with esophageal ulceration after pneumonectomy in a patient with cystic fibrosis: a case report. BMC.Pediatr. 2004; 4: 19. 31. Manicourt DH, Bevilacqua M, Righini V, Famaey JP, Devogelaer JP. Comparative effect of nimesulide and ibuprofen on the urinary levels of collagen type II C-telopeptide degradation products and on the serum levels of hyaluronan and matrix metalloproteinases-3 and -13 in patients with flareup of osteoarthritis. Drugs 2005; 5: 261–271. 32. Mcquay HJ, Moore RA. Dose-response in direct comparisons of different doses of aspirin, ibuprofen and paracetamol (acetaminophen) in analgesic studies. British Journal of Clinical Pharmacology 2007; 63: 271–278. 33. Nakatsugi S, Terada N, Yoshimura T, Horie Y, Furukawa M. Effects of nimesulide, a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor, on carrageenaninduced pleurisy and stress-induced gastric lesions in rats. Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids 1996; 55: 395–402. 34. Neupert W, Brugger R, Euchenhofer C, Brune K, Geisslinger G. Effects of ibuprofen enantiomers and its coenzyme A thioesters on human prostaglandin endoperoxide synthases. British Journal of Pharmacology 1997; 122: 487–492. 35. Oliary J, Tod M, Nicolas P, Petitjean O, Caille G. Pharmacokinetics of ibuprofen enantiomers after single and repeated doses in man. Biopharmaceutics & Drug Disposition 1992; 13: 337–344. 36. Pavelka K. Nesteroidní antirevmatika (antiflogistika) pro celkovou terapii. In: Remedia Compendium. Praha: Panax, 1996: 411–417. 37. Phleps W. Overview on clinical data of dexibuprofen. Clinical Rheumatology 2001; 20: 15–21.
138
40. Saag K, van der Heijde D, Fisher C, Samara A, DeTora L, Bolognese J, Sperling R, Daniels B. Rofecoxib, a new cyclooxygenase 2 inhibitor, shows sustained efficacy, comparable with other nonsteroidal anti-inflammatory drugs - a 6-week and a 1-year trial in patients with osteoarthritis. Archives of Family Medicine 2000; 9: 1124–1134. 41. Schiff M, Minic M. Comparison of the analgesic efficacy and safety of nonprescription doses of naproxen sodium and ibuprofen in the treatment of osteoarthritis of the knee. Journal of Rheumatology 2004; 31: 1373–1383. 42. Schultzemosgau S, Schmelzeisen R, Frolich JC, Schmele H. Use of Ibuprofen and methylprednisolone for the prevention of pain and swelling after removal of impacted 3rd molars. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 1995; 53: 2–7. 43. Singer F, Mayrhofer F, Klein G, Hawel R, Kollenz CJ. Evaluation of the efficacy and dose-response relationship of dexibuprofen (S(+)-ibuprofen) in patients with osteoarthritis of the hip and comparison with racemic ibuprofen using the WOMAC osteoarthritis index. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2000; 38: 15–24. 44. Stratman NC, Carter DB, Sethy VH. Ibuprofen: effect on inducible nitric oxide synthase. Molecular Brain Research 1997; 50: 107–112. 45. van Stuijvenberg M, Derksen-Lubsen G, Steyerberg EW, Habbema JD, Moll HA. Randomized, controlled trial of ibuprofen syrup administered during febrile illnesses to prevent febrile seizure recurrences. Pediatrics 1998; 102: 51. 46. Vogel RI, Desjardins PJ, Major KVO. Comparison of presurgical and immediate postsurgical ibuprofen on postoperative periodontal pain. Journal of Periodontology 1992; 63: 914–918. 47. Ward JR. Update on ibuprofen for rheumatoid-arthritis. American Journal of Medicine 1984; 77: 3–9. 48. Wiesenhutter CW, Boice JA, Ko A, Sheldon EA, Murphy FT, Wittmer BA, Aversano ML, Reicin AS. Evaluation of the comparative efficacy of etoricoxib and ibuprofen for treatment of patients with osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clinic Proceedings 2005; 80: 470–479. 49. Yao M, Zhou W, Sangha S, Albert A, Chang AJ, Liu TC, Wolfe MM. Effects of nonselective cyclooxygenase inhibition with low-dose ibuprofen on tumor growth, angiogenesis, metastasis, and survival in a mouse model of colorectal cancer. Clinical Cancer Research 2005; 11: 1618–1628.
Mgr. Marie Soukupová UK, 3. lékaøská fakulta, Ústav farmakologie Ruská 87, 100 34 Praha 10 E-mail:
[email protected]
BOLEST 4/2007
