Losartan 1.
A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Portiron 25 mg filmtabletta Portiron 50 mg filmtabletta Portiron 100 mg filmtabletta 2.
MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Portiron 25 mg filmtabletta: 25,0 mg lozartán-kálium filmtablettánként. Portiron 50 mg filmtabletta: 50,0 mg lozartán-kálium filmtablettánként. Portiron 100 mg filmtabletta: 100,0 mg lozartán-kálium filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.
GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Portiron 25 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán 25 jelzéssel, másik oldalán felezővonallal ellátva. Törési felülete fehér vagy csaknem fehér. Átmérő : 6 mm. Portiron 50 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán 50 jelzéssel, másik oldalán felezővonallal ellátva. Törési felülete fehér vagy csaknem fehér. Átmérő : 8 mm. Portiron 100 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán 100 jelzéssel, másik oldalán felező vonallal ellátva. Törési felülete fehér vagy csaknem fehér. Hosszúság: 14 mm, szélesség: 7 mm. 4.
KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1
Terápiás javallatok
Hipertónia kezelése. Stroke kockázatának csökkentése hipertóniához társult balkamra hypertrophiás betegekben (ld. 4.4 pont). Renoprotekció, nephropathiával járó II. típusú diabéteszben: A vesebetegség súlyosbodásának késleltetése, mely a kreatinin szint megduplázódás, a végstádiumú vesebetegség [dialízis vagy vesetranszplantáció szükségessége], illetve az elhalálozás kombinált incidenciájának, valamint a proteinuria csökkenésében jelentkezik. Szívelégtelenség kezelésére, ha ACE-gátló kezelés bármely oknál fogva nem adható. Az ACE gátlóval stabilizált szívelégtelenségben szenvedőbetegek átállítása Portironra nem javasolt.
2
Losartan 4.2
Adagolás és alkalmazás
A tablettát minden indikációban naponta egyszer, mindig azonos napszakban kell bevenni. Tekintve, hogy felszívódását a táplálék nem befolyásolja, étkezéstől függetlenül szedhető. A Portiron tabletta más vérnyomáscsökkentőszerekkel is kombinálható. Hipertónia A legtöbb beteg esetén a szokásos kezdőés fenntartó dózis napi egyszeri 50 mg. A maximális vérnyomáscsökkentőhatás a kezelés megkezdése után 3-6 héttel érhetőel. A hatás fokozása érdekében a dózis napi egyszeri 100 mg-ra emelhető. Intravascularis volumencsökkenés esetén (pl. nagydózisú vízhajtó kezelés mellett) a napi egyszeri 25 mg-os kezdődózis ajánlott (ld. 4.4 pont). A kezdőadag módosítása nem szükséges idő sebb betegek, vesekárosodásban szenvedővagy dializált betegek esetében. Májkárosodás esetén megfontolandó alacsonyabb dózis alkalmazása (ld. 4.4 pont). Stroke kockázatának csökkentése hipertóniával társult balkamra hypertrophiás betegekben A szokásos kezdődózis naponta egyszer 50 mg. A kezelés során a mért vérnyomástól függő en, az adagoláshoz alacsony dózisú hidroklorotiazid és/vagy a Portiron dózisának napi egyszeri 100 mg-ra való emelése javasolt. Renoprotekció, nephropathiával járó II. típusú diabéteszben A szokásos kezdődózis naponta egyszer 50 mg. A kezelés során a mért vérnyomástól függő en, az adagolás napi egyszeri 100 mg-ra emelhető . A Portiron együtt adható egyéb vérnyomáscsökkentő készítményekkel (pl. diuretikumokkal, kalciumcsatorna-blokkolókkal, alfa-, illetve béta-blokkolókkal és centrálisan ható szerekkel), valamint inzulinnal és más, általánosan használt orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal, glitazonokkal, és glukozidáz-gátlókkal). Szívelégtelenség Szívelégtelenségben a Portiron kezdődózisa 12,5 mg, amit a fenntartó dózis eléréséig (egyszeri 50 mg/nap) hetente kell emelni a beteg toleranciájának megfelelően (azaz napi 12,5 mg, napi 25 mg, majd napi 50 mg). Volumenhiányos állapot A betegeknek nagyon kis százalékát érintheti az inravascularis volumenhiány, ez előfordulhat nagydózisú diuretikum kezelésnél, ilyenkor kezdődózisként napi egyszer 25 mg ajánlott (lásd a 4.4 pontot). Veseelégtelenség Nem szükséges külön dózisbeállítás enyhe veseelégtelenség esetén, azaz mikor a kreatinin-clearance 20-50 mg/ml. Közepes vagy súlyos veseelégtelenség esetén (kreatinin-clearence <20mg/ml) vagy dialízisre szoruló betegnél kezdődóziskén 25 mg ajánlott. Májelégtelenség Alacsonyabb dózisokat célszerűalkalmazni ezeknél a betegeknél (ld. 4.4 pont). Idő s kor 75 éves korig nem kell speciális adagolást alkalmazni. 75 éves kor fölött kevés információ van az adagolással kapcsolatban, ezért kezdődózisként alacsonyabb adag, 25 mg ajánlott. Gyermekkor Kevés tapasztalat van a lozartán vérnyomáscsökkentőhatásával kapcsolatban gyermek és serdülő (6-16 év) korban (ld. 5.1 pont). Szintén kevés farmakokinetikai vizsgálati eredmény áll rendelkezésre 1 hónaposnál idősebb magas vérnyomású gyerekek esetében (ld 5.2 pont). A meglévőadatok alapján gyermek és serdülőkorban 20-50 kg testtömeg-tartományban az ajánlott dózis 25 mg naponta egyszer. A dózis szükség esetén maximum 50 mg-ra emelhető. 50 kg-nál
3
Losartan nagyobb testtömeggel rendelkezőbetegek esetében a kezdődózis 50 mg naponta egyszer, mely szükség esetén 100 mg-ra emelhető. A lozartán adása nem ajánlott újszülöttnek és olyan gyereknek, akinél a glomerulus filtráció kisebb, mint 30 ml/perc/1,73 m2 , mivel ezekben az esetekben semmilyen irodalmi megerősítés nem áll rendelkezésre. A lozartán szintén nem ajánlott májelégtelenségben szenvedőgyerekeknek. 4.3 4.4
Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (ld. 4.6 pont). Szoptatás (ld. 4.6 pont). Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenység Angioödéma (ld. 4.8 pont). Hipotónia és a só/vízháztartás egyensúlyzavara Intravascularis volumenhiány esetén (pl. nagyadagú vízhajtó kezelés mellett) szimptómás hipotenzió fordulhat elő . Ezt az állapotot korrigálni kell a Portiron terápia megkezdése elő tt vagy, csökkenteni kell a kezdődózist (ld. 4.2 pont). Vesebetegségekben az elektrolit háztartás zavara mind diabéteszben, mind annak hiányában gyakori, mely kezelendő. Proteinuriás II. típusú diabéteszes betegeken végzett vizsgálatban a lozartán kezelés hatására a hyperkalaemia előfordulás gyakorisága megnő tt a placebo csoporthoz viszonyítva; azonban a hyperkalaemia miatt csak kevés betegnek kellett abbahagynia a kezelést (ld. 4.8 pont). Májműködési zavar Májcirrózisban a farmakokinetikai adatok alapján a lozartán plazmakoncentrációja szignifikánsan magasabb, ezért azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében májkárosodás szerepel, alacsonyabb adag alkalmazása javasolt (ld. 4.2 pont). Veseműködési zavar A renin-angiotenzin-rendszer gátlása során romolhat a vesefunkció és ezáltal veseelégtelenség alakulhat ki. Súlyos szívelégtelenségnél, különösen azoknál a betegeknél, ahol a vesefunkció beszűkült, illetve a vesefunkció a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer mű ködésétő l függ, a készítmény adása körültekintést és mérlegelést igényel. Azoknál a betegeknél akiknek kétoldali veseartéria szű kületük van, illetve egy vesével rendelkeznek, valamint veseartériájuk beszű kült a renin-angiotenzin-rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerek növelhetik a szérum karbamid-nitrogén és kreatinin szintjüket. A veseműködésben bekövetkezőváltozások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. Különös figyelmet igényel, jelentő s veseelégtelenségben szenvedők vagy transzplantált vesével élő k lozartán kezelése, mivel ilyen betegeknél anémia alakulhat ki. Etnikai különbségek Nincs bizonyíték arra, hogy feketebő rű, hipertóniával társult balkamra hypertrophiás betegeknél a stroke prevenció érvényesülne. Laktóz-intolerancia Tejcukor érzékenységben figyelembe kell venni, hogy a 25 mg-os készítmény 0,525 mg, az 50 mg-os 1,050 mg, a 100 mg-os 2,10 mg laktóz-monohidrátot is tartalmaz tablettánként. Amennyiben a betegnek galaktóz túlérzékenysége, Lapp laktáz elégtelensége vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavara van, tilos Portiron filmtablettát szednie.
4
Losartan 4.5
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Klinikai jelentő ségűfarmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatást eddig nem azonosítottak hidroklorotiaziddal, digoxinnal, warfarinnal, cimetidinnel, fenobarbitállal, ketokonazollal és eritromicinnel. Közlések szerint a rifampicin és flukonazol csökkenti az aktív metabolit szintet. E kölcsönhatások klinikai következményét nem értékelték még. Az angiotenzin-II-t, vagy annak hatásait blokkoló más készítményekhez hasonlóan a káliummegtakarító diuretikumokkal (például spironolakton, triamteren, amilorid), káliumpótlókkal, vagy sópótlókkal való együttes alkalmazása a Portironnak a szérum kálium szintjének emelkedéséhez vezethet. A nem szteroid gyulladáscsökkentőszerek, köztük a szelektív ciklooxigenáz-2 gátlók (COX-2 gátlók), illetve a 3 g-nál nagyobb acetilszalicilsav napi dózis gyengíthetik az angiotenzin-II-receptor antagonisták vérnyomáscsökkentőhatását. Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlókhoz hasonlóan az angiotenzin-II antagonisták és a NSAID-k együttadása a vesefunkció romlásához vezethet, beleértve az akut veseelégtelenséget és a szérum kálium szint emelkedését, különösen a csökkent vesefunkciójú betegeknél. Ez a hatás általában reverzibilis. Ilyen gyógyszeregyüttadás esetén, elsősorban az idő s betegeknél nagyon óvatosan kell eljárni, ahol a megfelelőhidráltsági állapot fenntartása mellett, a vesefunkciót az együttes terápia kezdetén, majd a terápia folyamán is ellenő rizni kell. Angiotenzin-konvertáló enzimgátló vérnyomáscsökkentők lítiummal történőegyüttes adása az utóbbi készítmény szérum koncentrációját emeli, és toxicitását reverzibilisen fokozza. Erről a kölcsönhatásról ritkán angiotenzin-receptor antagonista vérnyomáscsökkentőkezelésnél is beszámoltak. Erre való tekintettel a lozartán és a lítium együttes alkalmazását alaposan mérlegelni kell! Amennyiben nem kerülhetőel az együttadás, úgy a szérum lítium szintet az együttes kezelés alatt rendszeresen ellenő rizni kell. 4.6
Terhesség és szoptatás
Terhesség Bár nincs tapasztalat terhes nő k lozartán kezelésével kapcsolatban, állatkísérletek a lozartán újszülöttkori károsodást és halálozást okozó hatását mutatták, melynek hatásmechanizmusa feltehető en a renin-angiotenzin rendszerrel van összefüggésben. Emberben a magzati vese-perfúzió a terhesség második felében fejlő dik ki, ezért a Portiron alkalmazásának magzati kockázata a terhesség második és harmadik trimeszterében nagyobb. Az eredmények ismeretében tehát terhességben a Portiron nem adható. Portiron kezelés alatt a terhesség felismerése során pedig a gyógyszer adagolását a lehetőlegrövidebb idő n belül abba kell hagyni. Szoptatás Nem ismert, hogy a lozartán kiválasztódik-e az anyatejbe. Ugyanakkor, patkány kísérletekben kimutatták az anyatejben a lozartánt és ennek aktív metabolitját. A szoptatott csecsemő re nézve lehetséges mellékhatások miatt, az orvosnak döntenie kell a gyógyszer vagy a szoptatás felfüggesztéséről, illetve a beteg más gyógyszerre történőátállításról. 4.7
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre
Nincsen arra utaló adat, hogy a Portiron befolyásolná a gépjárművezetői és gépkezelő i képességeket. 4.8
Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A lozartán mellékhatásai rendszerint enyhék és átmenetiek, melyek nem teszik szükségessé a terápia abbahagyását. Az összes vizsgált mellékhatást, figyelembe véve az elő fordulásuk gyakoriságát, hasonló volt a placebo szedés során tapasztaltakkal.
5
Losartan
A lozartán esszenciális hipertóniában történt kontrollált vizsgálatai során egyedül a szédülés volt az a gyógyszerfüggőmellékhatás, mely több mint 1%-kal mutatott nagyobb gyakoriságot (4.1%), mint a placebo alkalmazása (2.4%). A vérnyomáscsökkentőkre jellemződózis-függőortosztatikus hatás a lozartán esetében a betegek kevesebb, mint 1%-ában fordult elő. Esszenciális hipertóniában végzett kettősvak, kontrolállt klinikai vizsgálatokban az alábbi nemkívánatos hatások fordultak előa lozartánnal kezelt betegeknél függetlenül attól, hogy ezek a készítmény alkalmazásával kapcsolatba hozhatók-e. Szervrendszerek Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek A fül és az egyensúlyérzékelőszerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érrendszeri betegségek és tünetek Légző rendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A bő r és a bőralatti szövet betegségei és tünetei A csontizomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori (≥l/10)
Mellékhatások gyakorisága Gyakori Nem gyakori (≥l/100
fejfájás
szédülés, álmatlanság
Ritka (≥l/10 000 – l/1000 anaemia trombocytopenia,
migrén.
vertigo, tinnitus
palpitatio, tachycardia
ortosztatikus hatás, epistaxis orrdugulás, garatgyulladás, orrmelléküregi megbetegedés, felsőlégúti fertő zés hasi fájdalom, hasmenés, emésztési zavar, émelygés
constipatio
bőrkiütés
hátfájás, izomgörcsök
vasculitis, Henoch-Schönlein purpura. köhögés
urticaria pruritus * myalgia, arthralgia
6
Losartan Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Immunrendszeri betegségek és tünetek Máj és epebetegségek és tünetek Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
mellkasi fájdalom, gyengeség/fáradtsá g, ödéma
rossz közérzet
anafilaktikus reakció * angioödéma hepatitis májfunkciós zavarok hyperkalaemia, máj enzimek emelkedése (AST, ALT)
vér karbamidnitrogén szint emelkedés, szérum kreatinin szint emelkedés
II. típusú diabéteszes és nephropathiás kórképben szenvedő kön végzett kontrollált klinikai vizsgálatban a betegek a lozartánt jól tolerálták, a készítmény szedésével összefüggő, a leggyakoribb gyógyszerfüggőmellékhatások a következők voltak: Általános tünetek, a beadást követőhelyi reakciók: gyengeség/fáradtság. Idegrendszeri betegségek és tünetek: szédülés. Érrendszeri betegségek és tünete : hipotónia. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: hyperkalaemia (A betegek 9,9%-ában, illetve a placebo csoportban lévőbetegek 3,4%-ában alakult ki hyperkalaemia. Néhány beteg a hyperkalaemia miatt nem kaphatott tovább lozartán kezelést (ld. 4.4 pont). A szérum kálium szint monitorozása a kezelés alatt ajánlatos, különösen idő s betegeknél. A gyógyszer forgalomba hozatala óta a következőtovábbi nemkívánatos hatásokról számoltak be: Immunrendszeri betegségek és tünetek: Túlérzékenység*: Anafilaktikus reakciókat, angioödémát, egyebek között a gége és a nyelv duzzanatával, légúti elzáródást okozva és/vagy az arc, ajkak, garat és/vagy nyelv duzzanatát írták le ritka esetekben lozartánnal kezelt betegeknél; e betegek közül néhányan korábban angioödémát tapasztaltak egyéb készítmények, többek között ACE-gátlók szedésekor is. Ritkán beszámoltak Érrendszeri betegségek és tünetek: Schönlein-Henoch purpura, vasculitis A csont-izomrendszer és kötő szövet betegségei és tünetei: myalgia, arthralgia Emésztő rendszeri betegségek és tünetek:hasmenés Máj és epebetegségek és tünetek: hepatitis (ritka közlés, májfunkciós zavarok Vérképző szervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: anaemia, thrombocytopaenia Idegrendszeri betegségek és tünetek: migrén Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:köhögés A bőr és a bő r alatti szövet betegségei és tünetei: urticaria, pruritis, bő rkiütés 4.9
Túladagolás
A túladagolásra vonatkozóan kevés adat áll a rendelkezésre. A túladagolás legvalószínűbb tünetei: hipotenzió, tachycardia; a paraszimpatikus (vagus) tónus fokozódása miatt bradycardia alakulhat ki. Amennyiben szimptómás hipotenzió lép fel, tüneti terápiát kell alkalmazni. Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.
7
Losartan 5.
FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1
Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotensin II antagonisták. ATC-kód: C09C A01. A lozartán per os alkalmazott angiotenzin-II-receptor- (AT 1-típusú) antagonista. Az angiotenzin-II az AT1 -receptorhoz kötődik, amely számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesében és a szívben), és fontos biológiai hatásokat vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin-II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja. A kötődési és farmakobiológiai elemzések alapján szelektíven kötő dik az AT1 -receptorhoz. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E-3174) gátolják az angiotenzin-II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára. A lozartán adagolása, – az angiotenzin-II által kiváltott negatív feedback kikapcsolása révén – megnövekedett plazma-renin aktivitáshoz vezet, amely a plazma angiotenzin-II emelkedését váltja ki. Az említett eltérések ellenére a vérnyomáscsökkentőhatás és a plazma aldoszteron koncentrációjának a szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin–II receptorblokádot. A lozartán szelektíven kötő dik az AT1 -receptorhoz és nem kötő dik, vagy blokkol más olyan hormonreceptorokat, illetve ioncsatornákat, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), a bradikinint lebontó enzimet. Ezért a lozartán nem hozható összefüggésbe olyan hatásokkal, melyek nem közvetlenül kapcsolatosak az AT1 -receptor blokkolásával – mint pl. a bradikinin által közvetített hatások potenciálása vagy az ödéma kiváltása (lozartán 1,7%, placebo 1,9%). Kiderítették, hogy a lozartán az angiotenzin-I-re és angiotenzin-II-re adott reakciókat úgy gátolja, hogy nem befolyásolja a bradikinin reakciókat, amely adat összhangban van a lozartán specifikus hatásmechanizmusával. Ezzel szemben az ACE-gátlókról kimutatták, hogy az angiotenzin-I által kiváltott reakciókat blokkolják, és fokozzák a bradikininre adott válaszokat anélkül, hogy változásokat okozna az angiotenzin-II okozta reakcióban. Ez biztosítja a farmakodinámiás különbségtételt a lozartán és az ACE-gátlók között. Egy olyan vizsgálatban, amelynek célja kifejezetten a köhögés gyakoriságának összehasonlítása volt a lozartánnal és az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél, a lozartánt, vagy hidroklorotiazidot kapott betegeknél a köhögés elő fordulása hasonló volt, és szignifikánsan alacsonyabb, mint az ACE-gátlóval kezelt betegek körében. Ezen túlmenő en, 4131 betegen végzett 16 kettő svak klinikai vizsgálat átfogó elemzése szerint a lozartánnal kezelt betegeknél a spontán közölt köhögés elő fordulása hasonló volt (3,1%), mint a placebóval (2,6%), vagy hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél, míg az ACEgátlók alkalmazása esetén ez az érték 8,8% volt. A nem-cukorbeteg hipertóniás betegeknél, akiknél proteinuria áll fenn, a lozartán-kálium alkalmazása jelentő sen csökkenti a proteinuriát, a frakcionált fehérje és IgG kiválasztást. A lozartán fenntartja a glomerularis filtrációs rátát és csökkenti a filtrációs frakciót. Általában a lozartán csökkenti a szérum húgysav szintjét (rendszerint <24 mikromol/l-rel), és ez krónikus kezelés esetén is állandónak bizonyult. A lozartán nem hat az autonóm reflexekre, és nincs tartós hatással a plazma noradrenalin szintjére sem. Napi egyszeri 150 mg dózisig a lozartán nem befolyásolja az éhgyomri szérum trigliceridet, koleszterin és HDL-koleszterin koncentrációt magas vérnyomású betegekben. Ugyanebben a dózisban a lozartán nem befolyásolja az éhgyomri vércukor szintet sem. Hipertóniás vizsgálatok Klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán adagolás enyhe, vagy mérsékelt fokú esszenciális hipertóniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés nyomást; a vérnyomáscsökkentőhatás egy évig fennállt a klinikai vizsgálatok során. A maradékhatás (adagolás
8
Losartan utáni 24 óra) és csúcshatás idején (5-6 órával az adagolás után) végzett vérnyomásmérés viszonylag simán lezajló vérnyomáscsökkenést mutatott ki 24 óra alatt. A vérnyomáscsökkentőhatás a természetes diurnális ritmushoz volt hasonlítható. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő5-6. órában mért hatás 70-80%-a volt. A lozartán adásának megszüntetése hipertóniás betegeknél nem járt a vérnyomás hirtelen növekedésével. A vérnyomás jelentő s csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a szívfrekvenciára. 50 mg lozartán vérnyomáscsökkentőhatása hasonló 20 mg enalapril napi egyszeri adásának hatásához. A napi egyszeri 50-100 mg dózisban alkalmazott lozartán vérnyomáscsökkentőhatása 50100 mg atenolol napi egyszeri adagjának hatásához hasonlítható. Idősebb hipertóniás betegeknél (≥65 év) az 50-100 mg-os napi egyszeri lozartán dózis hatása 12 heti kezelés után, egyenértékűvolt az 5-10 mg nyújtott hatású felodipin hatásával. A készítmény egyformán hatásos férfi és nő , valamint fiatalabb (< 65 év) és idő sebb (≥65 év) hipertóniás betegeken. Noha a lozartán minden emberfajtán csökkenti a vérnyomást, mint minden olyan szer, ami befolyásolja a renin-angiotenzin-rendszert, a fekete bőrűhipertóniás betegek reakciójának átlaga alacsonyabb a lozartán monoterápiára, mint a nem fekete betegeké. Tiazid-típusú diuretikumokkal együtt adva a lozartán antihipertenzív hatása nagyjából összeadódik. LIFE vizsgálat A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) vizsgálat egy nagy, multicenrikus, nemzetközi, randomizált, hármas-vak, aktív-kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti (átlagéletkor: 67 év), EKG-vel dokumentált balkamra hypertrophiában szenvedő hipertóniás beteg bevonásával végeztek el A vizsgálat célja a vérnyomás szabályozásának önmagában vett elő nyein túl a lozartán cardiovascularis protektív hatásának bizonyítása volt az atenolollal összehasonlításban (a vérnyomás mérését a dózisintervallum végén végezték). Ennek elérése érdekében a vizsgálatot úgy tervezték, hogy mindkét csoport vérnyomása azonos legyen. A betegek a randomizációt követő en naponta egyszer 50 mg lozartánt, vagy 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a kívánt vérnyomást (<140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, első dlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol adagját napi egyszeri 100 mg-ra emelték. Ha szükséges volt, a kívánt vérnyomás elérése érdekében a kezelési séma mellett egyéb vérnyomáscsökkentő kezelést is alkalmaztak (pl. a hidroklorotiazid adagjának 25 mg-ra történőemelése vagy egyéb diuretikum hozzáadása, kalciumcsatora-blokkolók, alfa-blokkolók vagy centrálisan ható készítmények – az ACE-gátlók, angiotenzin-II-antagonisták és a béta-blokkolók kivételével). A vérnyomás mindkét csoportban szignifikánsan csökkenve hasonló szinteket ért el, és a betegek hasonló arányban érték el a kívánt vérnyomásértéket. Az utánkövetés átlagos idő tartama 4,8 év volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, amit az alábbi esetek összetett előfordulási gyakoriságának csökkenése jellemzett: cardiovascularis haláleset, stroke és myocardialis infarktus. Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%-os (p=0.021) kockázatcsökkenést jelentett az első dleges összetett végpont elérése szempontjából. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette (p=0.001). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarktus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a két csoportban. A lozartán a vérnyomás beállításon túlmutató kedvezőhatást gyakorolt az elsődleges összetett végpontra. (lásd az alábbi táblázatot). LIFE VIZSGÁLAT VÉGPONTJAI Lozartán Gyakori- Atenolol (N=4605) ság* (N=4588) n (%) n (%)
GyakoripKockázatcsökkenés** ság* érték
Elsődleges összetett végpont 508 (11) 23,8 588 (13) 27,9 13% Az első dleges összetett végpont összetevői (betegenként az elsőesemény) Cardiovascularis haláleset 125 (3) 134 (3) Stroke 209 (5) 286 (6) -
0,021 -
9
Losartan LIFE VIZSGÁLAT VÉGPONTJAI Myocardialis infarktus 174 (4) 168 (4) Másodlagos végpontok (betegenként az elsőde különbözőesemény) Cardiovascularis haláleset 204 (4) 9,2 234 (5) 10,6 11% Stroke 232 (5) 10,8 309 (7) 14,5 25% Myocardialis infarktus 198 (4) 9,2 188 (4) 8,7 -7% * Az utánkövetés 1000 betegévre vonatkoztatva; ** A Framingham-módszerrel végzett rizikószámítás kezdeti értékéhez, illetve a balkamra hypertrophia EKG szintjéhez igazítva.
0,206 0,001 0,491
Rassz A LIFE vizsgálat eredményei alapján a lozartánnak az atenolollal összehasonlításban vizsgálva a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra kifejtett előnyös hatásai nem vonatkoznak a balkamra hypertrophiában szenvedőhipertóniás feketebőrűbetegekre, habár mindkét kezelés hatékonyan csökkentette a vérnyomást a feketebő rűekben. 533 feketebő rűpáciens eredményét értékelve azt lehetett megállapítani, hogy a lozartán 67%-kal fokozta az elsődleges összetett végpont rizikóját, és 118%-kal a stroke rizikóját az atenolollal kezelt feketebő rűbetegekhez viszonyítva. RENAAL vizsgálat A RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan – Az angiotenzin-II-receptor-gátló hatású lozartán végpontcsökkentése nem inzulindependens diabetes mellitusban) vizsgálat egy világszerte végzett nagy, multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollált, kettősvak vizsgálat volt, amit 1513 proteinuriás II. típusú diabéteszes (hipertóniás vagy nem hipertóniás) beteg bevonásával végeztek (közülük 751 -et kezeltek lozartánnal). A vizsgálat célja a vérnyomás szabályozásának önmagában vett előnyein túl, a lozartán renoprotektív hatásának bizonyítása volt. Ennek elérése érdekében a vizsgálatot úgy tervezték, hogy a két betegcsoport vérnyomása egyformán szabályozott legyen. A proteinuriás (vizelet albumin/kreatinin arány >25 mg/mmol vagy a 24 órás vizelet fehérje ürítés >500 mg) és 115-265 mikromol/L szérum kreatinin szinttel rendelkezőbetegek (a 60 kg-nál kisebb testtömegűeknél az alsó határ 133 mikromol/L) randomizációt követően vagy napi egyszeri 50 mg lozartánt kaptak (a vérnyomásban mért válasznak megfelelő en titrálva), vagy placebót és hagyományos antihipertenzív terápiát (ACE-gátlók, illetve angiotenzin-II-antagonisták kivételével). A vizsgálóknak előírták, hogy amennyiben az helyénvaló, titrálják a vizsgálati gyógyszert napi egyszeri 100 mg-os adagig; a betegek 72%-a a vizsgálati gyógyszer szedésének túlnyomó ideje alatt a 100 mg-os napi adagot kapta. Egyéb vérnyomáscsökkentőkészítmények (diuretikumok, kalciumcsatorna-blokkolók, alfa- vagy béta-blokkolók, és centrálisan ható szerek) szükség esetén mindkét csoportban adhatók voltak. A betegek utánkövetése átlagosan 3,4 évig tartott. A vizsgálat elsődleges végpontja a következőesemények bármelyikének bekövetkezte volt: szérum kreatinin szint megduplázódása, végstádiumú vesebetegség (dialízis vagy vesetranszplantáció szükségessége), vagy halál. Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartán-kezelés (327 eset) a placebóhoz (359 eset) képest 16,1%-kal (p=0,022) csökkentette az összetett elsődleges végpont kockázatát. A végpont következőelemeinek egyenként, illetve kombináltan történőértékelése is jelentő s kockázatcsökkenést mutatott a lozartánnal kezelt betegcsoportban: a szérum kretatinin szint megduplázódásának 25,3%-os (p=0,006) kockázatcsökkenése; a végstádiumú vesebetegség 28,6%-os (p=0,002) kockázatcsökkenése; a végstádiumú vesebetegség vagy halál bekövetkeztének 19,9%-os (p=0,009) kockázatcsökkenése; a szérum kreatinin szint és a végstádiumú vesebetegség 21%-os (p=0,010) kockázatcsökkenése. A bármilyen okból bekövetkezőhalálesetek arányában nem volt szignifikáns különbség a két betegcsoport között. A vizsgálat másodlagos végpontjai a következők voltak: a proteinuriában jelentkezőváltozás; a vesebetegség progressziójának mértéke; valamint a cardiovascularis okokból bekövetkezőmorbiditás és mortalitás összessége (szívelégtelenség miatti kórházi kezelés, myocardialis infarktus, revascularisatio, stroke, instabil angina miatti kórházi kezelés, cardiovcascularis halál). Az eredmények azt mutatták, hogy a lozartánnal kezelt csoportban a proteinuria szintje átlagban 34,3%-
10
Losartan kal (p<0,001) csökkent. A lozartán-kezelés a vizsgálat krónikus fázisában 13,9%-kal (p=0,003) (a medián értéket nézve 25,5%-kal, p<0,0001) csökkentette a vesefunkció romlásának sebességét, amit a szérum kreatinin-koncentráció reciprokával mértek. A lozartánnal kezelt csoport (247 eset) és a placebo-csoport (268 eset) cardiovascularis morbiditását és mortalitását magában foglaló összetett végpontja között nem volt jelentő s különbség, bár a vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy kimutasson ilyen hatást. ELITE I és ELITE II vizsgálat Az ELITE I vizsgálat célja az volt, hogy a lozartánról kiderítse vajon biztonságosan és hatékonyan alkalmazható szívelégtelenségben és az angiotenzin-konvertáló enzimgátló (ACE-gátló) kaptoprilnál előnyösebb-e az alkalmazása. A NYHA II-IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedőbetegeken (n=722) elvégzett 48 hetes vizsgálatban, az első dleges végpontban (a szérum kreatinin szint emelkedése) nem volt különbség a két kezelt csoport között. Az ELITE I vizsgálatban a lozartán váratlanul kedvezőbb hatásúnak mutatkozott a kaptoprilnál a halálozás csökkentésében, de ennek a megfigyelésnek a bizonyítására elvégzett (alább ismertetett) ELITE II mortalitási vizsgálat ezt nem erő sítette meg. Az ELITE II vizsgálatban 3152 szívelégtelenségben (NYHA II-IV. osztály) szenvedőbeteget kezeltek napi egyszeri 50 mg lozartánnal (kezdőadag 12,5 mg, 25 mg-ra és 50 mg-ra titrálva naponta egyszer) vagy naponta háromszor 50 mg kaptoprillal (kezdőadag 12,5 mg, 25 mg-ra és 50 mg-ra titrálva naponta háromszor). Az elsődleges végpont értékelése azt mutatta, hogy nincs statisztikailag szignifikáns különbség a lozartán és a kaptopril között az általános halálozás csökkentésében (lozartán: 17,7%, kaptopril: 15,9%, p=0,16). A másodlagos végpont értékelése szerint szintén nem volt statisztikailag szignifikáns eltérés a hirtelen szívhalál és/vagy resuscitalt szívmegállás csökkentése szempontjából a kezelések között (lozartán: 9,0%, kaptopril: 7,3%, p=0,08). A harmadlagos végpont a bármilyen okból bekövetkezőhalálozás és/vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció – esetében, az említett végpontokhoz hasonlóan szintén nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a lozartán és a kaptopril kezelés között (lozartán: 47,7%, kaptopril: 44,9%, p=0,18). Összességében az egyéb morbiditási és mortalitási végpontokban - többek között a NYHA-osztály javulásában - nem volt különbség a két kezelt csoport között. Hipertóniás vizsgálat gyermekkorban A lozartán vérnyomáscsökkentőhatását 177, 6-16 éves korú, 20 kg vagy annál nagyobb testtömegűés 30 ml/perc/1,73 m2 vagy annál nagyobb glomerulus filtrációt mutató hipertóniás gyermeken vizsgálták. A 20 kg és 50 kg közötti testtömegűbetegek 2,5, 25 vagy 50 mg, az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömeggel rendelkező k 5, 50 vagy 100 mg lozartánt kaptak naponta. A 3 hetes kezelés végén mért vérnyomásértékek alapján a lozartán dózisfüggően csökkentette a vérnyomást. Mindkét dózissorozatú csoportban a két nagyobb dózis 5-6 Hgmm-rel jobban csökkentette a diasztolés vérnyomást, mint a kis dózis. A lozartán dózisfüggőhatása a kor, a pubertáskori fejlő dési stádium, a nem és a rassz alcsoportokban is kimutatható volt. A két csoportban az alacsony dózisok (2,5 mg/nap és 5 mg/nap, mely megfelel 0,07 mg/kg átlag dózisnak) nem mutattak elégséges vérnyomáscsökkenést. A vizsgálat következőperiódusában, randomizálás után a betegek egy része folytatta a korábbi kezelést, míg a másik része placebót kapott. A vizsgálatnak ebben a szakaszában azt tapasztalták, hogy a nagy és közepes dózisokat követő en a placebo hatására a 3 hetes kezelés végére 5-7 Hgmm-rel jobban emelkedett a vérnyomás a nagy és közepes dózisú terápiát folytatókéhoz képest. Ezzel szemben, a kisdózisú kezelést követően a kezelést folytatók és a placebo kezelésben részesülők között nem lehetett vérnyomás-emelkedésbeli különbséget kimutatni. Ez az eredmény egyértelműen bizonyítja, hogy a legalacsonyabb dózisok a két csoportban szignifikáns vérnyomáscsökkentőhatással nem rendelkeztek. A vizsgálat során a lozartán hosszútávú hatását a gyermekek pubertáskori és általános fejlő désére nem tanulmányozták. Szintén nem vizsgálták a lozartán hosszútávú vérnyomáscsökkentőhatását a gyerekkori cardiovascularis megbetegedésekre és halálozásra.
11
Losartan 5.2
Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Per os adagolást követően a lozartan felszívódása jó és first-pass metabolizmuson megy keresztül, egy aktív karboxilsav-metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosíthatósága körülbelül 33%. A lozartán és aktív metabolitjai átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán, illetve 3-4 órán belül érik el. Nem mutatkozott klinikailag szignifikáns hatás a lozartán plazmakoncentrációs profiljára, ha a készítményt a szokásos összetételűtáplálékkal együtt adták. Eloszlás Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ≥99%-ban kötő dnek a plazmafehérjékhez, első sorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási tere 34 liter. Patkányokon végzett kísérletek arra utalnak, hogy a lozartán egyáltalán nem, vagy csak alig hatol át a vér-agy gáton. Biotranszformáció Az intravénásan vagy per os adott lozartán kb. 14%-a alakul át aktív metabolitokká. A 14C-el jelzett lozartán-kálium per os és intravénás adása után a keringőplazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált egyének mintegy egy százalékánál észlelték. Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képző dnek, egyebek között két jelentő sebb metabolit alakul ki a butil-oldallánc hidroxilációja által, és egy kisebb jelentő ségűmetabolit - egy N-2 tetrazolglukuronid. Elimináció A lozartán plazma-clearance 600 ml/perc, aktív metabolitjánál ez az érték 50 ml/perc. A lozartán, ill. aktív anyagcseretermékének renalis clearance-e 74 ml/perc, ill. 26 ml/perc. Amennyiben a lozartánt per os adják, a dózis mintegy 4%-a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%-a aktív metabolitként. 200 mg-os per os adagig a lozartán és aktív metabolitjai lineáris típusú farmakokinetikát követnek. Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja exponenciálisan csökken. A lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6-9 óra. A 100 mg-os napi adag esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában. Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Emberen 14C-gyel jelzett lozartán per os dózisát követően a radioaktivitás kb. 35%-a nyerhetővissza a vizeletből és 58%-a a faecesbő l. Betegekre vonatkozó kinetikai jellemzők Enyhe, illetve mérsékelt fokú alkoholos májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja ötszöröse, illetve 1,7-szerese volt a fiatal férfi önkéntesekének. A lozartán plazma koncentrációja nem változott azokban a vesebetegekben, akiknél a kreatinin clearance 10 ml/perc-nél nagyobb volt. Hemodialízisre szoruló vesebetegeknél a lozartán AUC értéke mintegy kétszer nagyobb, mint a normál vesefunkciójú egyéneknél. Sem a lozartán, sem aktív metabolitja hemodialízissel nem távolítható el. Farmakokinetikai tulajdonságok gyerekeknél Ötven, 1 hónapos és 16 éves kor közötti gyermeknél vizsgálták a lozartán farmakokinetikáját napi egyszeri, megközelítő en 0.54-0,77 mg/kg per os dózis mellett. Valamennyi vizsgált gyereknél kimutatható volt az aktív metabolit, mely épp úgy, mint a lozartán, lényegében hasonló farmakokinetikát mutatott, mint felnő ttekben.
12
Losartan 5.3
A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A lozartán toxikológiai kockázatát három hónapos majom, egy éves patkány és egy éves kutyakísérletekben értékelték ki különbözőper os dózisok mellett. Ezekben a kísérletekben nem találtak semmi olyat, mely kizárná a terápiás dózisok alkalmazását. Patkányokon és egereken elvégzett 105 és 92 hetes vizsgálatokban, az állatkísérletekben maximális tolerálható dózissal, mely mintegy 45-270 szerese a terápiában alkalmazott 50 mg dózisnak, karcinogén hatást nem lehetett kimutatni. Sem a lozartánnal, sem az E3174-gyel nem lehetett közvetlen genotoxikus hatást kimutatni. A lozartán 150, illetve 300 mg/ttkg dózisig nem befolyásolta sem hím, sem pedig nő stény patkányok fertilitását és szexuális aktivitását. Ezek a dózisok a hím állatok esetében mintegy 150/125-szöröse, a nő stény állatok esetében 300/170-szerese az ajánlott humán dózisnak. Terhes patkányok embrióinál a lozartán kezelés súlyos mellékhatásokat mutatott: súlycsökkenést, halálozást és vesekárosodást. A lozartánt és aktív metabolitját jelentő s mennyiségben ki lehetett mutatni patkány anyatejében is. Ezek az eredmények teszik szükségessé, hogy embernél a terhesség időszakában ne, míg a szoptatás idő szakában fokozott óvatossággal alkalmazzunk a Portiron terápiát. 6.
GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1
Segédanyagok felsorolása
Tablettamag: Mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó keményítő , kroszkarmellóz-nátrium, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát Tabletta bevonat: Opadry II. white 33G28523 (triacetin, makrogol 3350, laktóz-monohidrát, titándioxid (E 171), hipromellóz). 6.2
Inkompatibiltások
Nem ismert. 6.3
Felhasználhatósági idő tartam
Portiron 25 mg filmtabletta: 5 év Portiron 50 mg filmtabletta: 5 év Portiron 100 mg filmtabletta: 2 év 6.4
Különleges tárolási elő írások
Legfeljebb 25 C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5
Csomagolás típusa és kiszerelése
30 db filmtabletta fehér, átlátszatlan PVC/PE/PVDC//Al buborékfóliában és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi elő írások szerint kell végrehajtani.. Megjegyzés: (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
13
Losartan 7.
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSÚLTJA
Richter Gedeon Nyrt. 1103 Budapest Gyömrő i út 19-21. 8.
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-20345/01-03 9.
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐKIADÁSÁNAK DÁTUMA
2007. május 11.
