Lokální anestetika = léčiva vyvolávající v místě aplikace znecitlivění potlačením šíření nervového vzruchu v axonech. Princip účinku: dočasné potlačení nebo úplná blokáda šíření nervového vzruchu zablokováním receptorů sodíkových kanálů v neuronálních membránách. Typy lokální anestesie podle způsobu aplikace:
o povrchová – vyvolávající blokaci na zakončeních sensitivních nervů (kůže, sliznice), o infiltrační – aplikovaná do tkání a způsobující blokaci jak na nervových zakončeních, tak na silnějších nervových vláknech,
o svodná – aplikovaná v blízkosti nervového kmene a znecitlivující celou příslušným nervem inervovanou oblast, např. • interkostální (mezižeberní; lat. inter = mezi, costa = žebro), • plexus brachialis (pažní nervová pleteň; lat. plexus = svazek, pleteň, brachium = paže), • epidurální (aplikovaná do epidurálního prostoru, tj. do prostoru nad tvrdou míšní plenu; lat. epi = nad, dura mater = tvrdá plena) 1
Lokální anestetika N
Me
O COOMe
OMe Me
O
Ph
O
N
O O
Ph
kokain methyl-(1R,2R,3S,5S)-3-(benzoyloxy)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylát tropanový alkaloid z listů jihoamerického stromu Erythroxylon coca
Vykazuje také psychostimulační účinky dávno známé jihoamerickým Indiánům. Do praxe zaveden v 19. století, už nepoužívaný. euforiant – zneužíván, značná toxicita, návykovost
2
Lokální anestetika > Lokální anestetika esterového typu
O
HN
O
R
2
1
R
R1 = Et, R2 = H benzokain ethyl 4-aminobenzoát Objeven r. 1892, dříve používán jako povrchové anestetikum (zásypy, masti, čípky). Nyní používán v kombinovaných přípravcích s dalšími účinnými látkami (roztoky, pastilky – např. BENZOCAIN LIFE PHARMA, HERBADENT, HEXORAL, NEOSEPTOLETE, OLYNHEXO) k prevenci a léčbě při bolestech v krku, zánětech dutiny ústní a zánětech dásní.
3
Lokální anestetika > Lokální anestetika esterového typu
O
HN
O
R
2
1
R
R1 = CH2CH2NEt2, R2 = H prokain 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoát V 1. pol. 20. stol. byl lokálním anestetikem první volby. Nyní je používán v injekčních roztocích k místní infiltrační anestesii, ke svodné anestesii tenkých nervů a nitrožilně k analgesii (INJECTIO PROCAINII CHLORATI), v infusích k umělému přerušení činnosti srdce při srdečních operacích (SOLUTIO THOMAS CUM PROCAINO) a bývá složkou injekcí s s penicilinem G (PROKAIN PENICILIN G).
4
Lokální anestetika > Lokální anestetika esterového typu O
HN
O
R
2
1
R
R1 = CH2CH2NMe2, R2 = Bu tetrakain 2-(dimethylamino)ethyl 4-butylaminobenzoát Používá se jako povrchové anestetikum (PANTOCAIN, GINGICAIN). Spolu s desinfekční látkou chlorhexidinem je v pastilkách (DRILL) určených k léčbě lehčích infekcí sliznice dutiny ústní, při nachlazení a chřipce.
5
Lokální anestetika > Lokální anestetika amidového typu 4
R
3
HN R
2
R
1
R N
O Me
R
5
R1 = H, R2 = Me, R3 = H, R4 = R5 = Et lidokain 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylfenyl)acetamid • léčivé náplasti (VERSATIS) • v kombinaci s desinfekčními látkami v pastilkách (STREPSILS PLUS) určených k léčbě lehčích infekcí sliznice dutiny ústní • kombinace s dalšími léčivými látkami v krémech rektálních (s látkou k terapii hemoroidů tribenosidem PROCTO-GLYVENOL), k anestesii sliznic pohlavních orgánů a bércových vředů (s prilokainem EMLA KRÉM) • roztoky k navození krátkodobé anestesie sliznic úst, hltanu, nosu, vaginy aj. (LIDOCAIN EGIS, kombinace s prilokainem LIDOCAINE/PRILOCAINE PLETHORA)
6
Lokální anestetika > Lokální anestetika amidového typu 4
R
3
HN R
2
R
R N
O Me
R
5
R1 = R2 = Me, R3 = H, R4 = R5 = Et trimekain, originální československé lokální anestetikum 2-(diethylamino)-N-(2,4,6-trimethylfenyl)acetamid • gel k anestesii močové tribice před dilatací cévkováním (MESOCAIN)
1
R1 = R2 = H, R3 = Me, R4 = Pr, R5 = H prilokain N-(2-methylfenyl)-2-(propylamino)propanamid • injekční roztoky ke spinální (míšní) anestesii (TAKIPRIN) • kombinace s lidokainem (krém EMLA KRÉM, kožní roztok LIDOCAINE/PRILOCAINE PLETHORA)
7
Lokální anestetika > Lokální anestetika amidového typu
N * HN Me
O Me
R
R = Me, racemát mepivakain N-(2,6-dimethylfenyl)-1-methylpiperidin-2-karboxamid • injekční roztoky pro infiltrační a svodnou anestesii ve stomatologii (MEPIVASTESIN, ESTRADURIN, MECAIN, SCANDOEST) R = Pr, (S)-stereoisomer ropivakain (2S)-N-(2,6-dimethylfenyl)-1-propylpiperidin-2-karboxamid • injekční nebo infusní roztoky pro epidurální anestesii, mj. v porodnictví při Sectio caesarea (NAROPIN) R = Bu, racemát nebo (S)-stereoisomer bupivakain resp. (S)-bupivakain N-(2,6-dimethylfenyl)-1-butylpiperidin-2-karboxamid • injekční nebo infusní roztoky pro různé techniky chirurgické anestesie (MARCAINE)
8
Lokální anestetika > Lokální anestetika amidového typu CONH(CH2 )2 NEt 2
N
OBu
Me O Me
NH S
+ NH2 -
Cl
COOMe
Pr
cinchokain 2-butoxy-N-[2-(diethylamino)ethyl]chinolin-4-karboxamid • rektální masti a čípky k léčbě hemoroidů (FAKTU, SPOFAX) • kombinace s kortikoidem dexamethasonem – ušní kapky (OTOBACID N)
artikain N-(1-{[2-(methoxykarbonyl)-4-methylthiofen-3-yl]amino}1-oxopropan-2-yl)propan-1-aminium chlorid • v kombinaci s adrenalinem injekční roztoky k místní a regionální anestesii ve stomatologii (SEPTANEST S ADRENALINEM, SUPRACAIN, UBISTESIN) • kombinace s kortikoidem dexamethasonem – ušní kapky (OTOBACID N)
9
Lokální anestetika Syntéza benzokainu, prokainu a tetrakainu
COOH KMnO4
1. Fe, H+ 2. EtOH, H+
COOEt
COOCH2 CH2 NR2 NaOCH2 CH2 NR2
R = Me, Et NO2
NO2
NH2
NH2
R = Et => prokain
benzokain + O=CHPr H2O R = Me
COOCH2 CH2 NMe2
N
Me
+ Zn + 2 AcOH Zn(OAc)2
COOCH2 CH2 NMe2
HN
Me
tetrakain
10
Lokální anestetika Syntéza lidokainu a trimekainu NO2 Me
Me
Me
HNO3, H2SO4
Me
Me
Me
+
NO2 R
R
NO2 Me
NH2 Me
H2, Pd/C
Me
R Me
R
Me
R
NH2 Me
R
1. ClCOCH2Cl, báze 2. HNEt2, báze
Me
NHCOCH 2NEt 2 Me
R R = H => lidokain R = Me => trimekain
11
Lokální anestetika Syntéza ropivakainu a (S)-bupivakainu Me H2N PCl5 N H
Me
COOH
N H
COCl
Me N H
NH O Me
Me RBr K2CO3
N Pr
NH O Me
R = Pr => ropivakain R = Bu => (S)-bupivakain
12
Lokální anestetika Syntéza cinchokainu
13
