LITERATUURONDERZOEK: DE INVLOED VAN ANEMIE OP VRUCHTBAARHEID EN VROEGE ZWANGERSCHAP

Academiejaar 2009 - 2010

LITERATUURONDERZOEK: DE INVLOED VAN ANEMIE OP VRUCHTBAARHEID EN VROEGE ZWANGERSCHAP.

Stern BOSSIER

Promotor: Prof. Dr. Petra De Sutter

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Hierbij wil ik mijn promotor bedanken voor de begeleiding en raadgeving bij het tot stand komen van mijn thesis. Ik dank ook mijn familie voor alle steun tijdens mijn opleiding.

Inhoudstabel

Abstract ___________________________________________________________________ 1 Inleiding __________________________________________________________________ 3 Pathologie van anemie __________________________________________________________ 3 Ferriprieve anemie _____________________________________________________________ 6 Nood aan ijzer tijdens de zwangerschap ____________________________________________ 8 Prevalentie van prepartum ferriprieve anemie _____________________________________ 10 Belang van onderzoek __________________________________________________________ 11

Methodologie _____________________________________________________________ 14 Resultaten ________________________________________________________________ 16 Invloed van anemie op zwangerschap _____________________________________________ 16 Anemie verandert de zwangerschapsoutcome ______________________________________________ De invloed van anemie op prematuriteit. _______________________________________________ De invloed van anemie op het geboortegewicht van het kind. _______________________________ Relatie tussen prematuriteit en daling van het geboortegewicht. _____________________________ Andere vormen van invloed van anemie op de zwangerschap. ______________________________ Pathofysiologie _____________________________________________________________________ Hemodilutie ________________________________________________________________________ Schade van stijging van hemoglobine ____________________________________________________ De invloed van stijging van hemoglobine op het geboortegewicht. ___________________________ De invloed van stijging van hemoglobine op prematuriteit. _________________________________ Screeningsmethodes en diagnostische tests voor anemie _____________________________________ Kliniek. _________________________________________________________________________ Meten van hemoglobine, hematocriet en MCV. __________________________________________ Populatie. _______________________________________________________________________ Ferritine. ________________________________________________________________________ Transferrinereceptoren. _____________________________________________________________ Beenmergpunctie. _________________________________________________________________ Wanneer metingen uitvoeren? _______________________________________________________ Risicofactoren en oorzaken van ferriprieve anemie _________________________________________ Preventie en therapie _________________________________________________________________ Preventie. _______________________________________________________________________ Therapie. ________________________________________________________________________ Bijwerkingen van het gebruik van supplementen____________________________________________ Foliumzuurtekort, sideroblastenanemie, sikkelcelanemie en thalassemie _________________________

16 16 19 21 23 24 26 27 27 28 29 29 29 30 30 32 33 34 34 38 38 43 46 48

Invloed van anemie op vruchtbaarheid ___________________________________________ 49 Fanconi anemie. _____________________________________________________________________ 49 Coeliakie. __________________________________________________________________________ 51 Mannelijke vruchtbaarheid. ____________________________________________________________ 52

Discussie _________________________________________________________________ 52 Reflecties over de invloed van anemie op de zwangerschap ___________________________ 52 Reflecties over de invloed van anemie op de vruchtbaarheid. _________________________ 54 Conclusie. ____________________________________________________________________ 55

Referentielijst _____________________________________________________________ 57

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.

1. Abstract Anemie is één van de meest voorkomende hematologische abnormaliteiten. Tijdens de zwangerschap wordt anemie, in de meerderheid van de gevallen, veroorzaakt door een acuut bloedverlies of door een ijzertekort, in dit laatste geval spreekt men van ferriprieve anemie. Volgens de World Health Organisation bedraagt het geschatte aantal vrouwen met een prepartum ferriprieve anemie in Europa ongeveer 2,5miljoen. Verschillende Europese studies toonden aan dat bij 12 tot 17% van de zwangere vrouwen ijzerdeficiënte anemie ontstaat tijdens het verloop van de zwangerschap. Dus prepartum ferriprieve anemie blijft een belangrijk probleem in de prenatale zorg bij Westerse vrouwen. Voor de zwangere vrouw is het belangrijk om voldoende ijzercapaciteit in het lichaam te hebben zodat de ontwikkeling van de foetus en de zwangerschap gunstig verloopt. IJzerdeficiëntie en ferriprieve anemie zijn, globaal bekeken, de meest prevalente nutritionele deficiënties bij fertiele vrouwen. Vele studies hebben reeds gesuggereerd of aangetoond dat anemie in de vroege zwangerschap negatieve gevolgen kan hebben voor de zwangere vrouw en de pasgeborene. Er bestaan nog steeds veel controverses in welke mate anemie schadelijk is en welke maatregelen qua preventie en therapie kunnen getroffen worden om dit te voorkomen. Ook het effect van anemie op de vruchtbaarheid is een belangrijk te onderzoeken gezondheidsprobleem. Daarom is het belangrijk om via literatuuronderzoek een overzicht proberen te bekomen en het probleem te bekijken vanuit verschillende invalshoeken. Er werd gebruik gemaakt van de zoekmachine Pubmed voor dit literatuuronderzoek. Uit verschillende onderzoeken kan worden besloten dat anemie een vroegtijdige bevalling veroorzaakt. Hierbij spelen de ernst van de anemie, de vorm van de anemie en het tijdstip tijdens de zwangerschap een belangrijke rol. Een tweede belangrijk gevolg van de aanwezigheid van anemie tijdens de zwangerschap is een daling van het geboortegewicht van de pasgeborene. In tegenstelling tot de vele studies, die handelen over de invloed van anemie op de zwangerschap, is er zeer weinig informatie te vinden over de invloed van anemie op de vruchtbaarheid. Volgens een bepaalde studie bestaan er drie mogelijke verklaringsmodellen voor de invloed van maternele anemie op een negatieve zwangerschapsoutcome, namelijk de aanwezigheid van hypoxie, van oxidatieve stress en de aanwezigheid van infecties. Maar hieromtrent bestaat er nog veel onzekerheid. Risicofactoren voor de aanwezigheid van ferriprieve anemie zijn: etniciteit, leeftijd, socioeconomische status, eetgewoontes en medische of obstetrische antecedenten.

Stern Bossier (20056032)

Master in de Geneeskunde 2008-2010

1

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Het evalueren van de toestand van de zwangere vrouw houdt een grondige anamnese, een klinisch onderzoek en een labo-onderzoek in. Er wordt een telling uitgevoerd van de bloedelementen, hematocriet en hemoglobine worden gemeten, maar daarnaast moet ook de ijzerstatus in het serum worden bepaald. Het meten van de ferritineconcentratie is het meest sensitief en specifiek voor het stellen van de diagnose van ferriprieve anemie. In het bloed kunnen ook de oplosbare (soluble) vrije receptoren (sTfR) worden gemeten. De combinatie van het meten van ferritine en sTfR is een betrouwbare screeningsmethode bij zwangere vrouwen. Het is van belang om perinatale ijzersupplementen in te nemen omdat het typische Westerse dieet onvoldoende ijzer bevat, waardoor er te kleine ijzerreserves aanwezig zijn om te voldoen aan de verhoogde ijzernood tijdens de zwangerschap. In de meeste omstandigheden zijn de orale vormen van ijzersupplementen een adequate en efficiënte vorm van preventie. Praktisch gezien is het beter om alle zwangere vrouwen te screenen voor anemie tijdens de zwangerschap en enkel de vrouwen met een ijzerdeficiëntie te behandelen met ijzersupplementen. IJzersupplementen tijdens de zwangerschap hebben positieve effecten op de maternele ijzerstatus op het moment van de bevalling. Het effect op de zwangerschapsoutcome is moeilijk te beoordelen omdat slechts weinig studies bij anemische zwangere vrouwen hierover handelen. Er moet therapeutisch worden ingegrepen als de zwangere vrouw anemisch is, want dit is een pathologische conditie, die goed moet worden behandeld met behulp van een farmacologische dosis ijzer. Per os therapie met ijzer is de eerste keuze behandelmethode van ferriprieve anemie tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap. Er kan worden gekozen voor een intraveneuze therapie bij zeer ernstige ferriprieve anemie of bij anemie, die onvoldoende onder controle kan worden gebracht door de perorale toediening van ijzer of als behandelmethode in het derde trimester of in het geval van het niet kunnen verdragen van de bijwerkingen van de therapie per os of bij malabsorptie van ijzer of bij een te lage compliantie van de patiënte voor de perorale therapie. In de toekomst is er nood aan studies over de precieze pathofysiologie van de invloed van anemie op de zwangerschapsoutcome en over de kosten-effectiviteit van de screening, preventie en therapie. Ook is er nood aan verder onderzoek over de invloed van ijzerdeficiëntie of ferriprieve anemie op de fertiliteit want dit kan belangrijke gevolgen voor de praktijk hebben.



2

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. 2. Inleiding

Pathologie van anemie Anemie is een vermindering van de concentratie aan erytrocyten in het bloed en\of een verlaging van het hemoglobinegehalte, hemoglobine is de zuurstoftransporterende, ijzerhoudende, rode kleurstof in de erytrocyten of rode bloedcellen. (ACOG 2008) Een van de functies van erythrocyten is het zuurstoftransport van de longen naar de verschillende weefsels en koolstofdioxide van de weefsels naar de longen. Dit proces wordt deels gecontroleerd door het hormoon erythropoietine (Epo), die zorgt voor de stimulatie van de evolutie van myeloïde stamcellen naar pro-erythroblasten en daarna een verdere ontwikkeling in erythrocyten. Hierbij is dagelijks ongeveer 20-25mg ijzer nodig voor de synthese van hemoglobine, ongeveer 18mg afkomstig uit de lever via transport via transferrine en ongeveer 2mg wordt opgenomen via de voeding. Na een levensduur van 120dagen worden de erythrocyten gefagocyteerd door de macrofagen in de milt. Dit gaat gepaard met de afbraak van hemoglobine en hierbij wordt ijzer deels gerecupereerd en via transferrine getransporteerd naar het beenmerg voor een nieuwe cyclus van erythropoiesis of rode bloedcelproductie. (Bashiri, Burstein et al. 2003) Anemie uit zich klinisch door bleekheid van de huid en de slijmvliezen, het gevoel van te weinig energie, moeheid en zwakte (vooral bij inspanning), hoofdpijn, duizeligheid, hartkloppingen, tachycardie en kortademigheid. Dit kan voorkomen in verschillende graden van intensiteit afhankelijk van de ernst van de anemie. (Bashiri, Burstein et al. 2003) Deze aandoening is een van de meest voorkomende hematologische abnormaliteiten. Er bestaan verschillende oorzaken voor anemie. Deze zijn bloedverlies, een verlaagde productie van rode bloedcellen of een verhoogde destructie van rode bloedcellen t.g.v. intravasculaire en extravasculaire hemolyse. (ACOG 2008) Een verlaagde productie is het gevolg van een onderdrukking van de beenmergfunctie, een hormoondeficiëntie, een chronische aandoening, een infectie, nierinsufficiëntie met als gevolg een gedaalde productie van Epo of een tekort aan essentiële factoren en nutriënten (bijvoorbeeld ijzer, vitamine B12 of foliumzuur) t.g.v. malabsorptie in het lichaam of een deficiëntie in de voeding. (ACOG 2008) Er bestaan drie vormen van anemie. Ten eerste bestaat er een normocytaire anemie met een MCV (mean corpuscular volume, het gemiddelde celvolume van de erytrocyten uitgedrukt in femtoliter) tussen 84 en 105fl, meestal veroorzaakt door een acute bloeding of door een overmatige intra- of extravasculaire hemolyse. (ACOG 2008)



3

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Hemolytische anemie bestaat in twee vormen, namelijk een extravasculaire vorm en een intravasculaire vorm. Bij de extravasculaire vorm worden de rode bloedcellen afgebroken in het reticulo-endotheliale systeem, dus ter hoogte van de lever en de milt, door de binding van antilichamen op het oppervlak van de rode bloedcel aan de receptoren in deze organen bij veroudering van de rode bloedcel (dit is een fysiologisch mechanisme) of bij een immune reactie tegen de bloedcellen. Bij de intravasculaire vorm worden de rode bloedcellen afgebroken in de bloedbaan zelf, bijvoorbeeld bij een malariabesmetting of bij sikkelcelanemie. Dit laatste is een vorm van hemoglobinopathie en wordt later in deze scriptie nog verder uitgewerkt. (Offner 2008) Daarnaast kan er ook een onderscheid worden gemaakt tussen een congenitale en een verworven vorm van hemolytische anemie. De mogelijke oorzaken voor de afbraak van rode bloedcellen bij congenitale hemolytische anemie zijn een hemoglobinopathie, een enzymdefect of een afwijking van de vorm van de rode bloedcellen. Bij dit laatste spreekt men van een corpusculaire congenitale hemolytische anemie, onder de vorm van sferocytose, elliptose of stomatocytose, waarbij de vorm op deze verschillende manieren kan verstoord worden door afwijkingen van het cytoskelet van de cel. (Offner 2008) De verworven hemolytische anemie kan een niet-immune of een immune oorzaak hebben. De niet-immune, verworven vormen van hemolytische anemie worden veroorzaakt door toxische (bijvoorbeeld intoxicatie met sproeistof of slangengif), infectieuze (bijvoorbeeld malaria-infectie) of mechanische (bijvoorbeeld hartklepprothese) afwijkingen. Bij immune, verworven hemolytische anemie bestaan er terug verschillende vormen. Ten eerste een auto-immune afwijking met een verstoorde reactie van de eigen antilichamen tegen de eigen rode bloedcellen, ten tweede een allo-immune afwijking met een reactie van antilichamen tegen vreemde rode bloedcellen na bloedtransfusie, ten derde een medicatie-geïnduceerde afwijking waarbij medicatie op het oppervlak van de rode bloedcel bindt of het oppervlak verandert zodat antilichamen reageren tegen deze bloedcellen en ten laatste de neonatale bloedgroep incompatibiliteit waarbij het immuunsysteem van een rhesusnegatieve moeder antilichamen zal produceren tegen de rhesus-positieve bloedcellen van de foetus en hierbij afbraak optreedt van de bloedcellen van de foetus. Deze destructie is het grootst bij een volgende zwangerschap omdat de antilichamen tegen de rhesus-positieve bloedcellen dan al aanwezig zijn in het lichaam van de moeder ten gevolge van de eerste zwangerschap. (Offner 2008)



4

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Ten tweede bestaat er een microcytaire anemie met een MCV kleiner dan 84fl, meestal veroorzaakt door een ijzertekort of een hemoglobinopathie. Dit laatste komt minder voor in Europa, het is wel frequent in Afrika en in de landen van het Middellandse Zee-gebied. (ACOG 2008) Ten laatste bestaat er een macrocytaire anemie met een MCV groter dan 105fl, meestal veroorzaakt door een foliumzuur- of vitamine-B12-tekort. (ACOG 2008) Foliumzuur wordt geabsorbeerd uit de voeding, dit is een bestanddeel van bladgroenten en er moet ongeveer dagelijks 3µg/kg worden opgenomen. De dagelijkse opname aan foliumzuur moet worden verhoogd bij zwangere vrouwen tot 500µg/d onder de vorm van supplementen, omdat onderzoek heeft aangetoond dat foliumzuur een gunstige invloed heeft op de neurale buisvorming. In het lichaam moet er steeds een reserve van 10mg aanwezig zijn, dus een tekort kan vlug ontstaan. Dit kan veroorzaakt worden door een tekort in de voeding (bijvoorbeeld bij ondervoeding of eenzijdige voeding), door malabsorptie van foliumzuur in het gastro-intestinale stelsel (bijvoorbeeld ten gevolge van anorexia), door een verhoogd verbruik (bijvoorbeeld bij hemolyse), door een verhoogde nood (bijvoorbeeld tijdens de zwangerschap of het geven van borstvoeding) en door anti-folaat-medicatie (bijvoorbeeld anti-malaria- of anti-epileptica-medicatie). (Offner 2008) Vitamine B12 wordt ook geabsorbeerd uit de voeding, maar is afkomstig uit dierlijke producten. Dagelijks wordt er tussen de 5µg en 30µg vitamine B12 aangeboden in de voeding, hiervan wordt er 2-3µg per dag geabsorbeerd en er is nog 1-3mg aanwezig in het lichaam. Een tekort kan ontstaan ten gevolge van een verminderd aanbod door het aanpassen van het dieet (bijvoorbeeld een veganistisch dieet) of een verminderde opname in het gastro-intestinale stelsel door een deficiëntie van het transporteiwit of een gastro-intestinale operatie van maag of dunne darm. Vitamine B12 tekort kan ook aanwezig zijn in het teken van een pernicieuze anemie. Dit is een auto-immuun ziekte met antilichamen gericht tegen de pariëtale cellen van het gastro-intestinale stelsel, gelegen in de maag. Dit komt vaak voor samen met andere auto-immune aandoeningen en gaat gepaard met een verhoogd risico voor maagcarcinomen. De gevolgen hierbij zijn een traag progressieve macrocytaire anemie, neurologische klachten (zoals paresthesie, vertraagde reflexen en ataxie), een aardbeitong (dit is een rood gezwollen tong met witte puntjes zichtbaar op het oppervlak) en achlorhydrie (dit is een gedaalde tot afwezige secretie van maagzuur door de disfunctionaliteit van de pariëtale cellen van de maag). (Offner 2008) Tijdens de zwangerschap wordt anemie, in de meerderheid van de gevallen, veroorzaakt door een acuut bloedverlies of door een ijzertekort, in dit laatste geval spreekt men van een ferriprieve anemie. (ACOG 2008)



5


Ferriprieve anemie IJzer is een essentieel nutritioneel element, dat wordt gebruikt voor de werking van verschillende ijzerdependente enzymes en de synthese van hemoglobine en myoglobine, respectievelijk een onderdeel van erythrocyten en myocyten. Daarom is een voldoende ijzerreserve noodzakelijk voor het optimaal functioneren van het lichaam, dit is op zijn beurt dan bepalend voor het welzijn en de kwaliteit van leven. (Milman 2008) Voor de erythropoiese of rode bloedcelaanmaak is er dagelijks 20mg ijzer nodig. Hiervan wordt slechts 2mg opgenomen uit de voeding, omdat de resterende 18mg via recuperatie uit een vorige cyclus van rode bloedcelproductie en –afbraak wordt bekomen. Bij de afbraak van rode bloedcellen wordt namelijk het ijzer gerecycleerd en opgeslaan in het reticuloendotheliaal systeem, dit wordt daarna via transferrine terug getransporteerd naar het beenmerg, waar de erythropoiese plaatsvindt. In het Westerse dieet wordt ongeveer 10 à 20mg ijzer aangeboden, hiervan wordt slechts 10% geabsorbeerd. Deze absorptie ter hoogte van het gastro-intestinale stelsel is de enige manier voor regulatie van het ijzermetabolisme. Het ijzer wordt opgenomen uit de voeding en daarna opgeslaan onder de vorm van ferritine in de enterocyten (de cellen van de darm). Als er een voldoende ijzerreserve aanwezig is in het lichaam, dan blijft de ferritine in de enterocyten, deze schilferen na verloop van tijd af en worden zo geëxcreteerd via de stoelgang. Als er onvoldoende ijzercapaciteit aanwezig is in het lichaam, dan wordt de ferritine opgenomen uit de enterocyten in de bloedbaan en zo getransporteerd naar de lever. Daar kan het nog een tijd worden opgeslaan of worden getransporteerd via transferrine naar het beenmerg voor de rode bloedcelaanmaak. Eens het ijzer opgenomen is in de bloedbaan kan het niet meer actief worden geëxcreteerd, dus de concentratie aan ijzer in het lichaam wordt niet gereguleerd via een actieve excretie. Het ijzermetabolisme hangt dus volledig af van de absorptie, die op zijn beurt afhankelijk is van de hoeveelheid aangeboden ijzer in de voeding, de ijzerreserve aanwezig in het lichaam en de graad van erythropoiese in het beenmerg. Dit laatste heeft een sterke invloed want indien er voldoende reserve aanwezig is, zal er na absorptie uit de voeding toch ijzer worden opgenomen uit de enterocyten ten gevolge van een verhoogde rode bloedcelproductie. (Offner 2008) IJzerdeficiënte anemie is dus een ernstig probleem van de algemene gezondheid met een grote impact op fysische ontwikkeling, gedrag en capaciteiten. Er bestaan verschillende graden van ijzerdeficiëntie. Ten eerste kan er een tekort aan ijzerreserves aanwezig zijn zonder klinische symptomen en met een hemoglobineconcentratie binnen de normale grenswaarden.



6

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Hierbij is er daling aanwezig van de concentratie aan serum ferritine en ijzer in het beenmerg en treedt er een stijging op van de ijzerabsorptie in het gastro-intestinale stelsel. Ten tweede kan de ijzerconcentratie in die mate gedaald zijn, waardoor er een tragere erythropoiesis plaatsvindt en er een daling optreedt van de hemoglobineconcentratie, serum ferritineconcentratie, ijzerconcentratie in beenmerg en serum en een stijging in de ijzerbindende capaciteit van de rode bloedcellen. Ten derde kan er een ijzerdeficiënte anemie ontstaan met een daling van alle bovenstaande parameters en klinische symptomen tot gevolg. (Bashiri, Burstein et al. 2003) De ijzerstatus bij een ferriprieve anemie is een daling van de concentratie aan vrij ijzer, een daling van ferritine (dit is het gestockeerde ijzer in de lever) en een stijging van de totale ijzer bindende capaciteit. Dit laatste wordt weerspiegeld door een stijging van het transferrine. (Offner 2008) IJzerdeficiëntie kan verschillende oorzaken hebben, namelijk gastro-intestinaal bloedverlies (bijvoorbeeld bij ulcera, overmatig gebruik van acetylsalicylzuur, poliepen, gastro-intestinale tumoren of het gebruik van perorale anticoagulantia), urinaire bloeding, menstruele bloeding, acuut bloedverlies, groeispurt bij jongeren in de puberteit, gedaalde absorptie van ijzer uit de voeding in het gastro-intestinaal stelsel (bijvoorbeeld na een gastrectomie of na darmchirurgie) en onvoldoende inname van ijzer in de voeding (bijvoorbeeld bij vegetarische of veganistische eetgewoontes en bij anorexia nervosa). Kinderen en vrouwen tijdens hun reproductieve leeftijd zijn erg vatbaar. (Bashiri, Burstein et al. 2003) Verklaringen voor het feit dat, vrouwen, zowel in de ontwikkelde als in de ontwikkelingslanden, tijdens hun reproductieve periode erg vatbaar zijn voor ijzerdeficiëntie en ferriprieve anemie, zijn: herhaald bloedverlies ten gevolge van menstruatie, het gebruik van contraceptieve IUD (intra-uterine devices), lage opname van ijzer uit de voeding door andere eetgewoontes dan mannen en mogelijke zwangerschap, waarbij de nood aan ijzer stijgt door expansie van rode bloedcelmassa & plasmavolume en door de groeiende foetus. De prevalentie van ijzerdeficiëntie bij niet-zwangere, reproductieve vrouwen in Amerika bedraagt 9-11% en van ijzerdeficiënte anemie 2-5%. Hierbij komt dat ongeveer 50% van de vrouwen onvoldoende ijzerreserves in hun lichaam hebben voor een zwangerschap. (Scholl 2005) Voor de zwangere vrouw is het belangrijk om voldoende ijzercapaciteit in het lichaam te hebben zodat de ontwikkeling van de foetus en de zwangerschap gunstig verloopt.



7

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. IJzerdeficiëntie en ferriprieve anemie zijn, globaal bekeken, de meest prevalente nutritionele deficiëntie bij fertiele vrouwen. Door een andere levensstijl is er een verschil in prevalentie van prepartum, dus tijdens de zwangerschap, ferriprieve anemie in ontwikkelingslanden ten opzichte van ontwikkelde landen, namelijk 52% in ontwikkelingslanden en 25% in ontwikkelde landen. Dit laatste wordt door het frequente gebruik van ijzersupplementen lager geschat, namelijk <5% als de vrouwen ijzersupplementen gebruiken. (Milman 2008) Chronische infecties of inflammaties kunnen ook de oorzaak vormen van een normoof microcytaire anemie met een verandering van de ijzerstatus. Voorbeelden van chronische infecties zijn endocarditis en osteomyelitis en voorbeelden van chronische inflammaties zijn rheumatoïde arthritis, de ziekte van Crohn, polymyalgie, systemische lupus erythematodes en tumoren. Hierbij wordt het ijzer wel geabsorbeerd uit de voeding, maar daarna komt dit ijzer verkeerd terecht. Ofwel wordt er minder ijzer getransporteerd via de bloedbaan van de enterocyten naar de lever, ofwel komt het ijzer moeilijker los van de ferritinemolecule waarbij het ijzer gestockeerd blijft in de lever. Hierbij is de ijzerstatus gevormd door een daling van het vrije ijzer, een daling van de totale ijzerbindende capaciteit en een normale of een gestegen ferritineconcentratie. Het spreekt voor zich dat deze vorm van anemie kan behandeld worden via een oorzakelijke therapie van de chronische infectie of inflammatie. (Offner 2008)

Nood aan ijzer tijdens de zwangerschap Tijdens de zwangerschap stijgt de nood aan ijzer van 0,8mg/dag in het eerste trimester naar 7,5mg/dag in het derde trimester, dit komt op een gemiddelde dagelijkse behoefte aan ijzer van ongeveer 4,5mg bij een zwangere vrouw ten opzichte van een behoefte tussen de 0,5mg en 1mg bij een niet-zwangere vrouw. Dit wordt verklaard door de onevenredige expansie van het bloedvolume (50%) en van de totale rode bloedcellenmassa (25%) tijdens de zwangerschap (dit is de hemodilutie, een fysiologisch mechanisme die optreedt tijdens de zwangerschap), door de nood aan en het verbruik van ijzer door de groeiende foetus in utero en door een hoger verlies aan ijzer ten gevolge van de zwangerschap, bijvoorbeeld bij bloedverlies tijdens de bevalling. (Milman 2006) Om voldoende ijzerreserve in het lichaam te kunnen behouden, moet er een verhoging optreden van de hoeveelheid ijzerabsorptie in het gastro-intestinaal stelsel gedurende het verloop van de zwangerschap. Hierbij is de hoeveelheid geabsorbeerd ijzer omgekeerd evenredig met de serum ferritineconcentratie en recht evenredig met de zwangerschapsduur.



8

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Daarnaast kan de daling aan hemoglobine, ten gevolge van het ijzertekort, een verhoging van de Epo-secretie veroorzaken, nodig voor een verhoging van de hemoglobineproductie, waardoor er een erythropoietische drive ontstaat voor het verhogen van de ijzerabsorptie in het gastro-intestinaal stelsel. Ondanks deze verdedigingsmechanismen van het lichaam kan er tijdens de zwangerschap toch een daling van de serum ferritineconcentratie optreden, waardoor er een verhoogd risico bestaat op het ontwikkelen van een microcytaire, ferriprieve anemie. Dit is dus deels te wijten aan de fysiologische hemodilutie tijdens de zwangerschap, dit wordt verder uitgelegd in deze scriptie. Maar deels wordt dit ook verklaard door een verhoogd gebruik en verlies aan ijzer tijdens de zwangerschap. Daarom moeten er specifieke grenswaarden voor de serum ferritineconcentratie kunnen aangewend worden voor het diagnosticeren van ferriprieve anemie tijdens de zwangerschap, die rekening houden met de fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap. (Milman 2006) De grenswaarden voor anemie zijn een hemoglobinewaarde lager dan 11g/dl in het eerste en derde trimester van de zwangerschap of lager dan 10,5g/dl in het tweede trimester. Bij gebruik van de hematocrietwaarde (hematocriet is het relatieve volume van erytrocyten in het bloed) als vaststelling van anemie zijn volgende grenswaarden bepaald: hematocriet lager dan 33% in het eerste en derde trimester van de zwangerschap of lager dan 32% in het tweede trimester van de zwangerschap. (ACOG 2008) Een van de verklaringen voor de verhoogde behoefte aan ijzer tijdens de zwangerschap is de groei van de foetus in utero. Hiervoor moet er ijzer worden getransporteerd van de moeder naar de foetus via de placenta, dit wordt gereguleerd via verschillende specifieke transporteiwitten. Serum transferrine van de moeder transporteert ijzer van de maternele circulatie naar de transferrinereceptoren ter hoogte van het apicale oppervlak van het placentair syncytiotrofoblast, waar binding plaatsvindt tussen de receptor en het transporteiwit. Daarna treedt er endocytose op van holotransferrine, wordt het ijzer vrijgesteld van de transferrinemolecule en keert apotransferrine terug naar de maternele circulatie. Het vrije ijzer bindt ferritine, die aanwezig is in de placenta-cellen en daarna wordt het getransfereerd naar apotransferrine. Dit verplaatst zich naar de foetale zijde van de placenta en gaat onder de vorm van holotransferrine naar de foetale circulatie. Bij onvoldoende ijzercapaciteit van de moeder stijgt het aantal transferrinereceptoren op het placenta-oppervlak zodat er voldoende transport van ijzer van de moeder naar de foetus aanwezig is. (Allen 2000)



9

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Tijdens de volledige zwangerschap bedraagt de ijzerbehoefte 1240mg. Dit kan gedetailleerd worden verklaard: 230mg ijzerverlies zoals bij een niet-zwangere vrouw (dagelijks 0,8mg voor 290dagen), 450mg nodig voor de expansie van de erythrocytenmassa ten gevolge van de zwangerschap, 270mg nodig voor de ontwikkeling van de foetus, 90mg nodig voor de placenta en de navelstreng en 200mg verlies van ijzer door bloedverlies tijdens de bevalling. Omdat tijdens de zwangerschap er geen menstruatie optreedt, verliest een zwangere vrouw minder ijzer dan een niet-zwangere, reproductieve vrouw, namelijk 130mg. Na de zwangerschap is er terug een normalisatie van de erythrocytenmassa, dus de 450mg extra ijzerbehoefte voor de expansie is een tijdelijk verhoogde nood. Samenvattend kan worden gesteld dat er 430mg extra ijzer verloren gaat enkel ten gevolge van een zwangerschap, namelijk 270mg voor de ontwikkeling van het kindje + 90mg voor de placenta + 200mg ten gevolge van bloedverlies – 130mg ten gevolge van de amenorroe tijdens de 9maanden zwangerschap. (Milman, Bergholt et al. 1999)

Prevalentie van prepartum ferriprieve anemie Weinig gegevens zijn bekend omtrent de reële prevalentie van ijzerdeficiënte anemie tijdens de zwangerschap omdat er geen systemische controle van anemie plaatsvindt tijdens de verschillende consultaties. Meestal wordt in het begin van de zwangerschap een bloedstaal afgenomen, waarbij ook de hemoglobineconcentratie wordt gemeten, maar er bestaat geen routine controle van de hemoglobineconcentratie gedurende de volledige zwangerschap. Enkel als er klinische suggesties zijn voor de aanwezigheid van anemie of als er specifieke antecedenten aanwezig zijn, die kunnen wijzen op een verhoogd risico voor anemie, dan wordt de hemoglobineconcentratie meerdere malen gecontroleerd tijdens de zwangerschap. Verder in deze thesis zal nog worden besproken of dit de meest betrouwbare screeningsmethode is en welke alternatieven er bestaan. Het voorkomen van ijzerdeficiënte anemie is afhankelijk van de ijzerstatus van de vrouw voor de zwangerschap, de ijzerinname in de voeding, de ijzerabsorptie in het gastro-intestinaal stelsel en het bloedverlies tijdens de zwangerschap. Volgens de WHO (World Health Organisation) bedraagt het geschatte aantal vrouwen met een prepartum ferriprieve anemie in Europa ongeveer 2,5miljoen. Verschillende Europese studies toonden aan dat bij 12 tot 17% van de zwangere vrouwen ijzerdeficiënte anemie ontstaat tijdens het verloop van de zwangerschap, gediagnosticeerd op basis van metingen van de serum ferritineconcentratie. Dus prepartum ferriprieve anemie blijft een belangrijk probleem in de prenatale zorg bij Westerse vrouwen. (Milman 2008)



10


Belang van onderzoek Anemie is een vaak voorkomende hematologische klacht bij vrouwen in hun reproductieve leeftijd en het risico op anemie stijgt bij zwangere vrouwen. Vele studies hebben reeds gesuggereerd of aangetoond dat anemie in de vroege zwangerschap negatieve gevolgen kan hebben voor de zwangere vrouw en de pasgeborene. Er bestaan nog steeds veel controverses in welke mate anemie schadelijk is en welke maatregelen qua preventie en therapie kunnen getroffen worden om dit te voorkomen. (Scholl 2005) Daarom is het belangrijk om via literatuuronderzoek een overzicht proberen te bekomen en het probleem te bekijken vanuit verschillende invalshoeken. De vraag kan worden gesteld welke invloed anemie heeft op de zwangerschap, het is dus van belang om te onderzoek wat de negatieve gevolgen zijn voor de zwangere vrouw en het ontwikkelende kind, als foetus en als pasgeborene. De outcome van een zwangerschap kan beoordeeld worden op basis van parameters van de moeder, van het kind of van de zwangerschap zelf. Hierbij wordt gedacht aan de gezondheid van de moeder, de fysieke kracht van de moeder en het vermogen om een kind op de wereld te zetten zonder daarbij gezondheidsklachten te ondervinden. Bij de foetus kan worden gevreesd voor een daling van het geboortegewicht en de lengte van het kind, maar ook voor een achteruitgang van de ontwikkeling in utero van het embryo of de foetus en mogelijke hematologische afwijkingen bij de pasgeborene. Ook moet er worden onderzocht of anemie complicaties van de zwangerschap, zoals miskraam of een vroegtijdige bevalling, kan veroorzaken. Dit laatste is belangrijk want een premature bevalling heeft zowel gevolgen voor de moeder, als voor het kind. Men moet zich ook afvragen welke vormen van anemie deze mogelijke complicaties kunnen veroorzaken. Want niet tegenstaande dat ferriprieve anemie een zeer hoge prevalentie heeft, toch moet er ook rekening gehouden worden met allerlei andere vormen van anemie, die mogelijk minder frequent voorkomen, maar indien aanwezig toch een grote negatieve invloed kunnen uitoefenen op de vroege zwangerschap, de gezondheidsstatus van de moeder en de ontwikkeling van het kind. Als er kan besloten worden dat anemie een negatieve outcome veroorzaakt, dan moet de prevalentie hiervan en de ernst van het probleem worden beoordeeld. Het is de bedoeling dat deze literatuurstudie een samenhang kan bieden tussen de verschillende uiteenlopende meningen over de invloed van anemie op de zwangerschap en zo een consensus kan worden bereikt. Deze literatuurstudie kan verder worden uitgebreid door te onderzoeken in welke mate anemie een effect heeft op de vruchtbaarheid. Zo kan er een nieuwe invalshoek worden gecreëerd voor fertiliteitcentra bij het onderzoek van een patiënt met een verminderde vruchtbaarheid.



11

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Dit zou betekenen dat er kan gescreend worden voor een behandelbare oorzaak van fertiliteitstoornissen. Hiervoor zal er op zoek moeten gegaan worden naar literatuur betreffende de invloed van anemie op vruchtbaarheid. Indien er een gebrek blijkt te zijn aan voldoende studies, dan kunnen er verschillende aanwijzingen gegeven worden waarom verder onderzoek noodzakelijk wordt geacht. Hierbij is terug belangrijk om na te gaan welke vorm van anemie een invloed heeft en deze effecten te preciseren. Meer concreet kan, indien er hier specifieke literatuur over bestaat en te vinden is, worden onderzocht of er een correlatie bestaat tussen het voorkomen van anemie en de nood aan een In Vitro Fertilisatie (IVF-) therapie bij te wensen zwangerschap. Als deze correlatie positief zou zijn, dan moet er worden onderzocht of er een causaal verband bestaat tussen de hematologische pathologie en de fertiliteitproblematiek, zodat dit laatste kan verholpen worden door het behandelen van de anemische stoornis. Hierbij spreekt het voor zich dat daarvoor eerst onderzoek moet worden uitgevoerd welke invloed anemie op vruchtbaarheid uitoefent. Deze ideeëngang kan ook op een andere manier worden bekeken, namelijk als anemie aanwezig is, kan dit leiden tot een negatief resultaat van de IVF-therapie? Hiermee wordt bedoeld dat anemie kan aanwezig zijn zonder dat dit een direct negatief effect heeft op de fertiliteit, dus dat de vruchtbaarheidsproblemen niet rechtstreeks worden veroorzaakt door de hematologische problematiek en dat er een ander causaal mechanisme voor de gedaalde fertiliteit kan worden beschreven. Maar de aanwezigheid van de anemie kan mogelijks wel leiden tot het falen van de IVFtherapie. In Vitro Fertilisatie heeft een grote impact op de te behandelen personen, zowel psychisch, fysisch als financieel, dus het spreekt voor zich dat het belangrijk is om alle mogelijke schadelijke invloeden tot een minimum te herleiden, zodat de kans op slagen maximaal is. Daarna kan er tijdens deze studie ook worden nagegaan welke vrouwen een verhoogd risico hebben voor anemie en voor de schadelijke invloed van anemie op zwangerschap en vruchtbaarheid. Onder risicofactoren kan ten eerste lifestylefactoren, zoals eetgewoontes, rookgedrag, opleidingsniveau, financiële status en woonomgeving, worden verstaan. Daarnaast zijn er ook socio-culturele factoren zoals leeftijd tijdens eerste en huidige zwangerschap, etniciteit, godsdienst en culturele gewoontes. Ten slotte kunnen ook medische factoren zoals de antecedenten binnen de medische voorgeschiedenis, huidige chronische aandoeningen, de pariteit en de menstruele cyclus een invloed hebben op de kans voor het ontwikkelen van anemie en voor het risico van een negatieve invloed op zwangerschap en vruchtbaarheid.



12

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Deze verschillende factoren moeten worden bestudeerd en hun causale invloed moet worden nagegaan zodat er een profiel kan worden opgesteld van de vrouw met een verhoogd risico. Dit kan een hulp zijn bij het toepassen van strategieën voor screening, preventie en therapie. Dit laatste geeft dus aan bij wie het nodig is om te screenen voor anemie tijdens de zwangerschap of in de periode waarin het koppel een duidelijke zwangerschapswens heeft. Daarnaast kan tijdens deze literatuurstudie ook de aandacht worden gevestigd op het zoeken naar verschillende mogelijkheden voor het screenen voor de aanwezigheid van anemie. Nadat kan worden beslist op basis van dit onderzoek wie moet worden gescreend, kan nu de vraag worden gesteld hoe er moet worden gescreend. Dus welke tests er moeten aangewend worden en welke parameters er moeten onderzocht worden. Een eerste idee gaat uit naar een bloedafname met controle van het aantal rode bloedcellen, de hemoglobine- en de hematocrietwaarde. Maar er kunnen via literatuuronderzoek meer specifieke en meer betrouwbare onderzoeksmogelijkheden aangeboden worden. Bij deze verschillende onderzoeksmethodes is het belangrijk om na te gaan in welke mate het resultaat van de test significant is en of de test kosten-effectief is. Dit laatste speelt een belangrijke rol in een maatschappij waarin de zorgverzekering een wankele basis heeft. Het is belangrijk om een screeningsmethode aan te wenden, die voor een grote populatie kan worden gebruikt zonder hierbij een financieel probleem te scheppen. Kenmerkend voor het screenen naar een bepaalde pathologie is dat het voor veel personen kan worden gebruikt als controlemethode, zodat, indien nodig, een behandeling kan worden opgestart. Dus de test moet sensitief en specifiek zijn, dit houdt respectievelijk in dat de test geen vals negatieve en geen vals positieve resultaten mag weergeven. Dit wil zeggen dat indien de patiënte anemisch is, dit moet kunnen worden aangetoond met een maximaal sensitieve test, dit houdt een zo hoog mogelijke ware positiviteit in. Indien de patiënte niet anemisch is, moet een maximaal specifieke test een negatief resultaat weergeven, dit houdt een zo hoog mogelijke ware negativiteit in. Dus de literatuurstudie moet een antwoord geven op een aantal vragen in verband met de screening: ten eerst wie, ten tweede welke parameters en ten laatste welke methode er aangewend moet worden voor het screenen van een patiënte voor en tijdens de zwangerschap. Het uiteindelijke doel van deze literatuurstudie is te komen tot een praktische aanpak van het probleem van de invloed van anemie op vruchtbaarheid en zwangerschap. Dit kan worden verwezenlijkt door het analyseren van reeds aangewende preventieve en therapeutische maatregelen, deze te beoordelen op bruikbaarheid en de bruikbare methodes samen te vatten in deze scriptie.



13

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Preventie van anemie lijkt zeer handig, maar het is belangrijk dat de methode praktisch bruikbaar en kosten-effectief is. Therapeutische interventies zijn ook nodig te bestuderen omdat deze het probleem aanpakken terwijl het al aanwezig is en zo kunnen nadelige gevolgen worden vermeden. Het spreekt voor zich dat er een correlatie bestaat met de screeningsmethode, want de keuze tussen het gebruiken van preventie of van therapie is afhankelijk van het moment van screening. Bij de analyse van de preventie en therapie moet er rekening gehouden worden met de effecten op korte en lange termijn, de bijwerkingen indien deze aanwezig zijn, de prijs en de kosten-effectiviteit, de nodige dosis en het aantal dosissen per dag, de bruikbaarheid van het product en de manier van distributie. Zo kunnen de in de literatuur gevonden methodes worden bestempeld als wel of niet bruikbaar en zo kan in deze scriptie een overzicht worden gegeven van de reeds aangewende, effectieve strategieën. In deze paragraaf werd een overzicht gegeven van de verschillende vragen, die men nodig achtte te analyseren bij het begin van dit literatuuronderzoek en hieruit werden de verschillende onderwerpen, die zullen worden besproken in deze scriptie, afgeleid.

3. Methodologie Voor het opzoeken van literatuur werd aangevat, werden de doelstellingen in samenspraak met de promotor opgesteld voor deze literatuurstudie “De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap.”. Het was de bedoeling dat er informatie werd opgezocht over de invloed van anemie op vruchtbaarheid en zwangerschap in de breedste zin van het woord, dit impliceert: alle leeftijden, alle gebieden en alle vormen van anemie. Hieruit moest dan de literatuur met betrekking tot Westerse, jonge vrouwen tijdens hun zwangerschap of met vruchtbaarheidsproblemen worden geselecteerd en moest worden nagegaan welke vorm van anemie de meeste invloed heeft. Het uiteindelijke doel was het formuleren van adviezen en aanbevelingen. Dus deze doelstellingen voor het te onderzoeken onderwerp impliceren: 1. Heeft anemie invloed op fertiliteit? 2. Heeft anemie invloed op zwangerschap? Zijn deze gevolgen ernstig? 3. Bestaat er bij patiënten, die een IVF-behandeling nodig hebben, een correlatie tussen de uitkomst van de behandeling en de eventuele aanwezigheid van anemie? 4. Welke vorm van screening moet worden aangewend? Welke vorm heeft de hoogste efficiëntie en sensitiviteit? 5. Is het zinvol om preventieve maatregelen te nemen? 6. Moeten screening en preventie worden uitgevoerd bij alle patiënten of enkel bij risicogroepen?



14

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Er werd gebruikgemaakt van de zoekmachine Pubmed voor dit literatuuronderzoek. De gebruikte zoektermen zijn ‘impact of anemia in fertility’, ‘impact of anemia in miscarriage’, ‘influence of anemia on fertility’, ‘influence of anemia on reproduction’, ‘influence of anemia on pregnancy’, ‘influence of anemia on early pregnancy’, ‘impact of anemia on early pregnancy’, ‘anemia and fertility’, ‘infertile women with anemia’, ‘”iron deficiency” fertility’, ‘”iron deficiency” embryo’, ‘”iron deficiency” foetus’, ‘”iron deficiency” pregnancy’, ‘”iron deficiency” pregnancy complication’. Bepaalde zoektermen leverden geen resultaten op en daarom werden deze hier niet vermeld. Andere zoektermen leverden zodanig veel resultaten op, dat er aan de hand van de limits een voorselectie werd uitgevoerd van de artikelen. Deze limits waren: links to (free) full text & abstract, artikelen handelend over ‘humans’ en een selectie van de talen van de te zoeken literatuur: Nederlands – Frans – Engels. Ook werden referenties van sommige geselecteerde artikelen nagegaan. Aan de hand van deze zoektermen werd er een uitgebreid aanbod aan literatuur gevonden. De resultaten handelen vooral over anemie & zwangerschap, preventie & supplementen, screenen & testmethodes en risicofactoren voor de invloed van anemie op zwangerschap. Toch werden er ook een beperkt aantal teksten gevonden, die een relatie tussen anemie & vruchtbaarheid als onderwerp hebben en deze correlatie mogelijk kunnen aantonen. De geselecteerde artikelen bevatten meestal informatie over de invloed van anemie op vrouwen in een Westerse samenleving. Uiteraard waren er veel artikelen die handelden over anemie in Zuiderse landen, onder de vorm van sikkelcelanemie of thalassemie, en in ontwikkelingslanden, door ondervoeding en slechte leefomstandigheden. Maar deze artikelen werden buiten beschouwing gelaten met uitzondering van enkele artikelen, die ertoe zullen dienen om een vergelijking te beschrijven tussen de situatie in het Westen en in ontwikkelingslanden. Er werd een selectie van bruikbare artikelen gemaakt uit de 120 gevonden artikelen. De dubbele artikelen werden er ten eerste uitgeselecteerd. Daarna werden de artikelen verdeeld volgens onderwerp: anemie & zwangerschap (meerderheid), anemie & vruchtbaarheid, test- & screeningmethodes, therapieën & supplementen (tweede grootste groep), risicofactoren voor een negatief effect van anemie tijdens de zwangerschap en hemoglobinopathieën. Als laatste stap van de selectie van de literatuur werden de abstracts gelezen en werden de artikelen volledig diagonaal doorgenomen. Vervolgens werd er een structuur opgesteld van de scriptie en hierbij werd telkens genoteerd welke teksten er bij het passende onderdeel moeten gebruikt worden. Dankzij deze gedetailleerde manier van weergave konden telkens een aantal artikelen worden geselecteerd, die moeten gebruikt worden voor het betreffende stuk tekst.



15

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. De teksten werden dan een voor een gelezen en uit de literatuur werd de nodige informatie in eigen verwoording toegevoegd aan de tekst en zo werd een samenhang tussen de verschillende literatuurbronnen bekomen.

4. Resultaten

Invloed van anemie op zwangerschap a) Anemie verandert de zwangerschapsoutcome Er bestaan vele uiteenlopende resultaten van onderzoek over de invloed van anemie op de groei van de foetus en het resultaat van de zwangerschap. Vooral de associatie tussen anemie en een laag geboortegewicht en\of een vroegtijdige bevalling wordt vaak vermeld. De invloed van anemie op prematuriteit. Uit verschillende onderzoeken kan worden besloten dat anemie een vroegtijdige bevalling veroorzaakt. Prematuriteit wordt volgens de World Health Organisation (WHO) gedefinieerd als een bevalling voor het eind van de 37ste zwangerschapsweek of een zwangerschapsduur van minder dan 295 dagen, geteld sinds de eerste dag van de laatste menstruatie. (Allen 2001) Hierbij kan worden de vraag gesteld wanneer tijdens de zwangerschap deze invloed het grootst is. Er kan worden besloten dat vooral tijdens het eerste en tweede trimester de invloed van anemie op de zwangerschap het grootst is. (Scanlon, Yip et al. 2000) Dit is tegenovergesteld aan de situatie in het derde trimester van de zwangerschap, waarin er geen oorzakelijk verband bestaat tussen een verlaagd hemoglobinegehalte en een verhoogd risico voor preterme bevalling. Dit kan verklaard worden door de fysiologische hemodilutie, die ontstaat tijdens het verloop van de zwangerschap. Dit is een fysiologische vorm van anemie, die in het derde trimester moeilijker te onderscheiden is van een pathologische, ferriprieve anemie. Dus hierdoor is de predictieve waarde van de tests voor het opsporen van ferriprieve anemie tijdens het derde trimester lager. Het mechanisme van hemodilutie wordt later in deze scriptie besproken. (Scanlon, Yip et al. 2000) De ernst van de maternele anemie speelt ook een belangrijke rol. Dit kon worden aangetoond door een onderzoek van de gezondheidspromotiecampagne ‘the Centers for Disease Control and Prevention’ in de Verenigde Staten.



16

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Er werd gevonden dat ten gevolge van een laag hemoglobinegehalte tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap er een verhoogd risico van vroegtijdige bevalling bestaat, met een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken. (Scanlon, Yip et al. 2000) Er treedt bij meting in het eerste trimester een stijging van het risico voor vroegtijdige bevalling op van 8,0% bij een normaal hemoglobinegehalte naar 11,1% bij een laag hemoglobinegehalte, naar 11,8% bij een milde anemie en naar 15,0% bij een matig tot ernstige anemie. In vergelijking met zwangere vrouwen in het eerste of tweede trimester met een normale hemoglobineconcentratie is het risico op een vroegtijdige bevalling voor vrouwen met een laag hemoglobinegehalte 10-30% verhoogd, voor vrouwen met een milde anemie is het risico 30-40% verhoogd en voor vrouwen met een matig tot ernstige anemie is het risico ongeveer 70% verhoogd. Dus hoe lager het hemoglobinegehalte of hoe ernstiger de anemie (hemoglobinegehalte lager dan 9-10g/dl), hoe hoger het risico op een vroegtijdige bevalling. (Scanlon, Yip et al. 2000) De verschillende gradaties van de ernst van de anemische conditie van de zwangere vrouw kunnen worden uitgedrukt via de hemoglobineconcentratie. Dit kan ook worden aangewend om het belang aan te duiden van de invloed van de ernst van de anemie op de zwangerschapsoutcome. Hiermee kan er een duidelijker overzicht worden gegeven. Er werd namelijk aangetoond dat een anemie met een hemoglobineconcentratie tussen 10 en 10,9 g/dl het risico op prematuriteit 1,6 keer verhoogt, met een hemoglobineconcentratie tussen 9 en 9,9 g/dl 2,6 keer verhoogt en een anemie met een hemoglobineconcentratie tussen 6 en 8,9 g/dl 3,7 keer meer aanleiding tot vroegtijdige bevallingen geeft. (Scholl and Reilly 2000) Hierbij kan er ook worden onderzocht bij welke hemoglobineconcentratie deze correlatie tussen anemie en een vroegtijdige bevalling het sterkst is. Een studie in Wales uitgevoerd door Murphy et al. toonde een U-vormige distributie aan van de invloed van de hemoglobineconcentratie op het risico op vroegtijdige bevalling. Dit impliceert dat tijdens het eerste trimester van de zwangerschap een te lage, maar ook een te hoge hemoglobineconcentratie aanleiding geeft tot prematuriteit. Deze correlatie tussen een verhoogde hemoglobineconcentratie en een negatieve outcome van de zwangerschap wordt later in deze scriptie nog besproken. (Scholl and Reilly 2000)



17

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Een anemische conditie kan door verschillende zaken worden veroorzaakt. Het is van belang om een onderscheid te maken tussen de verschillende mogelijke oorzaken van anemie en welke invloed deze hebben op het voorkomen van een premature bevalling. Scholl et al. toonde via hun onderzoek bij zwangere vrouwen in New Jersey aan dat ferriprieve anemie een verhoogd risico voor premature bevalling kan veroorzaken. Er werd een onderscheid gemaakt tussen ferriprieve anemie en anemie ten gevolge van andere oorzaken, zoals inflammaties, infecties en hemodilutie. Dit gebeurde via het meten van de ferritineconcentratie in het serum; want anemieën, veroorzaakt door een ander pathologisch mechanisme, geven geen aanleiding tot een lage ferritineconcentratie. Dit onderzoek toonde aan dat ferriprieve anemie, aanwezig vroeg tijdens de zwangerschap, een verdubbeling van het risico voor prematuriteit veroorzaakt. Daartegenover staat dat werd aangetoond in dit onderzoek dat andere vormen van anemie niet kunnen worden geassocieerd met een verhoging van het risico van vroegtijdige bevalling. (Scholl and Reilly 2000) Een vergelijkende studie van de invloed op de zwangerschapsoutcome ten gevolge van ferriprieve anemie ten opzichte van ten gevolge van nietferriprieve anemie toonde aan dat enkel ferriprieve anemie tijdens het eerste en tweede trimester het risico op prematuriteit en een laag geboortegewicht van de pasgeborene verhoogt. Dus anemie, die wordt veroorzaakt door andere zaken dan ijzerdeficiëntie, is niet geassocieerd met prematuriteit of een laag geboortegewicht van de baby. (Scanlon, Yip et al. 2000) Daarnaast werd ook aangetoond dat een vaginale bloeding, in aanwezigheid van een ferriprieve anemie, het risico op prematuriteit vijf maal verhoogt. Ten opzichte van het voorkomen van een vaginale bloeding in aanwezigheid van een anemie, veroorzaakt door andere mechanismen, is het risico slechts verdubbeld. Vaginale bloeding, aanwezig voor of tijdens een eerste prenatale zorg, komt bij 18% van de anemische, zwangere vrouwen voor. Dus het risico op een negatieve zwangerschapsoutcome is het grootst in aanwezigheid van ferriprieve anemie. (Scholl and Reilly 2000) Belangrijk hierbij is nogmaals op te merken dat enkel ferriprieve anemie tijdens het eerste trimester van de zwangerschap een significante verhoging van het risico veroorzaakt.



18

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. In tegenstelling tot de anemie aanwezig in het tweede en derde trimester van de zwangerschap, wat meer kadert in de fysiologische hemodilutie van het maternele plasmavolume tijdens het verloop van de zwangerschap. Vooral na de dertigste zwangerschapsweek is anemie niet meer geassocieerd met een verhoogd risico van vroegtijdige bevalling. (Scholl and Reilly 2000) De invloed van anemie op het geboortegewicht van het kind. Een tweede belangrijk gevolg van de aanwezigheid van anemie tijdens de zwangerschap is een daling van het geboortegewicht van de pasgeborene. De Camden Studie, een studie waarbij de evolutie van en de nutritie tijdens de zwangerschap bij jonge vrouwen in New Jersey werd onderzocht, toonde een negatieve outcome van de zwangerschap ten gevolge van anemie aan. Hiertoe werd bij jonge vrouwen, meerderheid uit een laag economische klasse, bij het begin van de studie, die kaderde in hun prenatale zorg en begeleiding van hun zwangerschap, gescreend voor anemie. Bij 27,9% van de deelnemende zwangere vrouwen werd de aanwezigheid van anemie bevestigd, daarvan was 12,5% te wijten aan een ijzertekort (3,5% van de volledige onderzoekspopulatie). Andere oorzaken voor anemie waren onder andere de fysiologische hemodilutie, vaginale bloeding en de aanwezigheid van een infectie. Daarnaast had 9,6% van de onderzoekspopulatie last van ijzerdeficiëntie zonder anemische symptomen. Er werd aangetoond dat de aanwezigheid van ferriprieve anemie bij jonge vrouwen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap het risico op een laag geboortegewicht van de pasgeborene driemaal verhoogt. Deze studie hield rekening met confounding variabelen en kon aantonen dat deze correlatie niet bestaat voor andere vormen van anemie. (Scholl and Hediger 1994) Ook volgens een experimenteel onderzoek op ratten kon worden aangetoond dat ferriprieve anemie een lager geboortegewicht veroorzaakt. Door een ijzerdeficiënt dieet te geven aan de ratten van het onderzoek, werd een daling van de ijzerconcentratie geïnduceerd. Hierdoor ontstond er een daling van de maternele hematocrietwaarde en hemoglobineconcentratie. Dit veroorzaakte een duidelijke daling van het geboortegewicht van de babyratten. Er kon een verschil worden bepaald van 10% tussen het geboortegewicht van de babyrat van de moeder, die een normaal dieet met voldoende ijzer (50 mg/kg) kreeg, en het geboortegewicht van de babyrat van de moeder met een ijzerdeficiënt dieet (7,5 mg/kg). (Gambling, Charania et al. 2002)



19

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Opmerkelijk hierbij is dat er een verschil van 30% bestaat tussen de gewichten van de levers van de verschillende babyratten, dus er bestaat een disproportie in de relatieve grootte van de levers. (Gambling, Charania et al. 2002) Door de daling van het gewicht van de foetus treedt er een wijziging op van de ratio van het placentaire gewicht op het foetale gewicht. Volgens Gambling et al. ligt de verklaring voor de daling van het geboortegewicht bij de afhankelijkheid van de foetale groei en ontwikkeling van de placentaire groei, differentiatie en functie tijdens de zwangerschap. De precieze mechanismen zijn nog niet volledig duidelijk voor deze onderzoekers, maar er bestaat een sterk vermoeden voor de rol van de activiteit van lokale immune en endocriene factoren. Vele factoren spelen hierbij een rol, maar van belang voor de groei van de foetus is een verandering van de productie van de cytokines. Er werd een stijging van de TNFα-concentratie (tumor necrosis factor) en een stijging van de leptineconcentratie bij de ijzerdeficiënte ratten opgemerkt. Deze cytokines worden tijdens een normale zwangerschap in beperkte mate geproduceerd en hebben bij lage hoeveelheid een gunstige rol. TNFα zorgt bijvoorbeeld voor een turnover van de placentaire cellen of trofoblasten en heeft een rol in de regulatie van de placentaire steroïdenproductie. Leptine heeft waarschijnlijk een rol als groeifactor voor de foetus. Bij de aanwezigheid van verhoogde stress is de concentratie van de cytokines gestegen. Daardoor ontstaat er een nadelig effect ten gevolge van deze cytokines, dus het uitgeoefende effect is zeer afhankelijk van de concentratie. Er bestaat over de specifieke pathways en functies van de verschillende elementen nog veel onzekerheid. (Gambling, Charania et al. 2002) De daling van de ijzerconcentratie bij de moederrat veroorzaakt een daling van de ijzerconcentratie ter hoogte van de placenta en de foetus en een daling van de hematocrietwaarde van de foetus. Opvallend is wel dat de daling gemeten ter hoogte van de placenta en de foetus minder groot was dan bij de moeder, dus er moet een beschermende factor aanwezig zijn ter hoogte van de placentaire foetale unit. Deze zorgt ervoor dat bij de verdeling van het opgenomen ijzer in het lichaam van de moeder de prioriteit ligt bij de foetus en minder bij het aanleggen van ijzerreserves bij de moeder, door de voorkeur van ijzerverdeling ten voordele van ontwikkelende structuren.



20

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Hierdoor zal tegen het eind van de zwangerschap ongeveer 70% van het opgenomen ijzer worden geleverd aan de groeiende foetus. Mechanismen, die dit verwezenlijken in de aanwezigheid van maternele ijzerdeficiëntie, zijn een verhoging op RNA- en eiwitniveau van de expressie van transferrine receptoren en DMT1, een transmembraan transporter van ijzer ter hoogte van de placenta. (Gambling, Charania et al. 2002) Relatie tussen prematuriteit en daling van het geboortegewicht. Het is belangrijk om op te merken dat de correlatie tussen maternele anemie en het voorkomen van een lager geboortegewicht bij de baby ook mogelijks kan verklaard worden door een kortere zwangerschapsduur. Prematuriteit of een verkorting van de zwangerschapsduur wordt wel, zoals hierboven al verduidelijkt, veroorzaakt door de aanwezigheid van anemie. Dus een lager geboortegewicht kan ook worden beschouwd als het gevolg van een premature bevalling, dat op zijn beurt het gevolg kan zijn van de aanwezigheid van een maternele, ferriprieve anemie. Onderzoek toonde aan dat een laag geboortegewicht aanwezig is bij 5,9% van de, aan het onderzoek deelnemende, zwangere vrouwen uit ontwikkelde landen. Een laag geboortegewicht ten gevolge van intra-uteriene groeiretardatie komt bij 2,6% voor en ten gevolge van prematuriteit bij 3,3% van de vrouwen uit de studie. (Allen 2001) Daarnaast werd ook aangetoond dat er een belangrijke overlap bestaat tussen de risicofactoren voor prematuriteit en voor de aanwezigheid van een lager geboortegewicht bij de baby. Niet-nutritionele risicofactoren voor een daling van het geboortegewicht bij baby’s in Westerse landen zijn bijvoorbeeld bloedingen, een hoge pariteit, uteriene of placentaire abnormaliteiten, de grootte van de ouders, genetische factoren en majeure congenitale malformaties. Niet-nutritionele risicofactoren voor prematuriteit bij Westerse vrouwen zijn bijvoorbeeld een kleine gestalte van de moeder, een lager diploma van de moeder, een alleenstaande of ongehuwde moeder, roken, diabetes, een urineweginfectie twee weken voor de bevalling, hypertensie aanwezig voor de zwangerschap, ernstige hypertensie ten gevolge van de zwangerschap, antecedenten van prematuriteit, antecedenten van een laag geboortegewicht of perinatale sterfte. Er bestaat een hele lijst van gemeenschappelijke risicofactoren voor zowel prematuriteit, als een daling van het geboortegewicht.



21

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. In welke mate deze factoren van belang zijn, is wel verschillend voor het risico voor prematuriteit ten opzichte van voor het risico van de aanwezigheid van een lager geboortegewicht. (Allen 2001) Factoren, die leiden tot prematuriteit, maar niet tot een daling van het geboortegewicht, zijn een cervicaal trauma, psychologische factoren zoals stress of angst, maternele infecties met of zonder koorts en blootstelling aan diethylstilbestrol (Dit is een verbinding met oestrogene activiteit, een synthetisch oestrogeenhormoon, dat vroeger werd gegeven aan zwangere vrouwen om het miskraamrisico te verminderen. Het effect bleef uit, maar er ontstond wel een zeer nefaste bijwerking, namelijk afwijkingen van de inwendige geslachtsorganen bij de vrouwelijke foetussen. Daardoor wordt dit product niet meer gebruikt sinds 1974.). (Allen 2001) Het onderzoek toonde ook aan dat prematuriteit nog steeds de belangrijkste oorzaak is van perinatale mortaliteit en morbiditeit en dat dit nog steeds een belangrijk probleem is in zowel de ontwikkelingslanden, als de ontwikkelde landen. Er werd zelfs in de ontwikkelde, Westerse landen een lichte stijging van het aantal bevallingen opgemerkt over de laatste twintig jaar van 6,6% naar 9,8% voor bevallingen voor de 37ste zwangerschapsweek, van 1,7% naar 2,3% voor bevallingen voor de 34ste zwangerschapsweek en van 1% naar 1,2% voor bevallingen voor de 32ste zwangerschapsweek. Deze stijging van het aantal gevallen van prematuriteit kan worden verklaard door vroegere en betere datering van de zwangerschapsduur via echografie, het meer voorkomen van een preterme inductie van de arbeid ten gevolge van foetale groeiretardatie, een stijging in het gebruik van cocaïne en een stijging van het aantal ongehuwde zwangere vrouwen. (Allen 2001) Deze factoren met invloed op het voorkomen van prematuriteit werden aangetoond in een Canadeze studie, uitgevoerd tussen 1978 en 1996, gebaseerd op een ziekenhuispopulatie via analyse van de obstetricale, neonatale en maternele gegevens van 65574 geboren kinderen in deze periode in het Royal Victoria ziekenhuis in Quebec. Het cocaïnegebruik tijdens de zwangerschap is, net zoals alcohol- of nicotinegebruik, onderdeel van slechte lifestyle-gewoontes, die de outcome van de zwangerschap mogelijk kunnen schaden. Het gebruik van deze middelen werd via een enquête, die de moeder zelf moest invullen, onderzocht bij de populatie van deze studie. Tijdens de studieperiode werd er een significante stijging van het gebruik van cocaïne opgemerkt bij deze, niet verder gespecifieerde, populatie.



22

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Deze stijging gaf aanleiding tot een hogere incidentie van bevallingen voor de zevenendertigste zwangerschapsweek. (Kramer, Platt et al. 1998) Andere vormen van invloed van anemie op de zwangerschap. Naast een verhoogd risico voor een premature bevalling en een verhoogd risico voor een daling van het geboortegewicht, kan een maternele anemie de zwangerschapsoutcome ook nog op andere manieren beïnvloeden. Een andere studie van Godfrey et al. toonde aan dat er een link bestaat tussen maternele, ferriprieve anemie tijdens de zwangerschap en een verhoging van het gewicht van de placenta. Hieruit volgt dat er een verhoging van de ratio van het placentaire gewicht op het geboortegewicht van het kind ontstaat. Dit laatste is geassocieerd aan een verhoging van het risico voor hypertensie tijdens het kind zijn of haar latere leven. (Scholl and Hediger 1994) Een experimenteel onderzoek op ratten toonde aan dat maternele ijzerdeficiëntie tijdens de eerste helft van de zwangerschap aanleiding kan geven tot een daling van de groei van het embryo, een vergroting van het hart en een vertraagde ontwikkeling van de vascularisatie. Er kon een daling van de kruin-romp-lengte en een daling van het aantal aanwezige somieten (Dit zijn segmenten mesoderm, die langs de neurale buis liggen gerangschikt. Het zijn tijdelijke embryonale structuren, die later in de ontwikkeling de wervelkolom, de ribben, een deel van de huid en de rugspieren zullen vormen.) worden vastgesteld bij embryo’s van ijzerdeficiënte moederratten. Ook was er een reductie van de groei van de dooierzak aanwezig en was de bloedcirculatie in de dooierzak van deze embryo’s minder ontwikkeld. De systeemcirculatie was ten gevolge van ijzertekort minder ontwikkeld, waarbij de bloedvaten van de dooierzak dunner en minder vertakt zijn. Dit onderzoek toonde aan dat een lage ijzerconcentratie een negatief effect heeft op de integriteit van de bloedvaten zonder dat er afwijkingen aanwezig waren van de vorm van het hart. Daarnaast werd er ook een vergroting van het hart vastgesteld. Dit kon zowel relatief ten opzichte van de lichaamslengte, als via absolute metingen van de grootte van het hart, worden vastgesteld. (Andersen, Gambling et al. 2006) In deze studie werd ook aangetoond dat de aanwezigheid van deze complicaties van ijzertekort tijdens de vroege zwangerschap aanleiding kunnen geven tot complicaties op lange termijn.



23

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Namelijk de aanwezigheid van hypertensie bij de pasgeborene, ondanks de normale ijzerconcentratie aanwezig bij de pasgeborene. (Andersen, Gambling et al. 2006) De periode van cardiale ontwikkeling, zoals beschreven in dit dierenexperimenteel onderzoek bij ratten, is in de humane ontwikkeling aanwezig tussen de derde en vijfde zwangerschapsweek. Het is belangrijk om op te merken dat de situatie van de ontwikkeling van de rat niet zomaar mag geprojecteerd worden op de ontwikkeling van de mens. Maar ondanks het feit dat beide ontwikkelingen niet zomaar kunnen vergeleken worden, heeft dit onderzoek toch geleid tot het advies om de ijzerstatus van een vrouw tijdens de vroege zwangerschap zo optimaal mogelijk te houden. (Andersen, Gambling et al. 2006)

b) Pathofysiologie De aanwezigheid van anemie tijdens de vroege zwangerschap leidt, zoals hierboven vermeld, tot een verhoogd risico van vroegtijdige bevalling. Hieruit volgt de vraag of er een bepaald verklarend mechanisme, waarbij ijzer een cruciale rol speelt tijdens de ontwikkeling van de foetus in de zwangerschap, bestaat voor deze correlatie. Een studie uit 2001 van Allen L. beschrijft drie mogelijke verklaringsmodellen voor de invloed van maternele anemie op een negatieve zwangerschapsoutcome, namelijk de aanwezigheid van hypoxie, van oxidatieve stress en de aanwezigheid van infecties. (Scholl 2005) Chronische hypoxie, die het gevolg is van de aanwezigheid van anemie bij de moeder, veroorzaakt een stress-respons bij zowel de moeder, als bij de foetus. (Scholl 2005) Tijdens de zwangerschap verhoogt de zuurstofnood voor het metabolisme van de moeder en de foetus, zodat er een verergering van de hypoxie optreedt. Dit veroorzaakt een reductie van het zuurstoftransport naar de foetus. Daarnaast zorgt de hypoxie ook voor een activering van een stressrespons. (Allen 2001) Dit houdt de vrijstelling van Corticotropin Releasing Hormone (CRH) door de placenta en hypothalamus in. (Dit hormoon speelt een belangrijke rol in de foetale ontwikkeling en bereikt in normale omstandigheden aterm een maximale concentratie en zorgt ondermeer voor een verhoging van de uteruscontractiliteit.)



24

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Dit heeft een invloed op de hypofysaire en adrenale activiteit van de foetus en veroorzaakt een productie van cortisol door de foetus. Hierdoor treden er bepaalde mechanismen op, waardoor er een vroegtijdige bevalling wordt veroorzaakt. (Scholl 2005) Dus de aanwezigheid van maternele stress en een verhoging van de CRHconcentratie kunnen aanwijzingen vormen voor het risico op prematuriteit. Een verhoogde concentratie van CRH en cortisol is ook geassocieerd aan intra-uteriene groeiretardatie en de groei van de neonatus tijdens de eerste drie levensmaanden. (Allen 2001) IJzerdeficiëntie kan, net zoals hypoxie, aanleiding geven tot een stijging van de concentratie van het stresshormoon noradrenaline. Hierdoor wordt de vrijstelling van Corticotropin Releasing Hormone (CRH) en cortisol gestimuleerd. Een dierenexperimenteel onderzoek toonde aan dat een verhoging van noradrenaline een reductie van de eiwitsynthese bij de foetus veroorzaakt met als gevolg een gedaalde foetale groei. (Allen 2001) Het tweede verklarende mechanisme is de aanwezigheid van een verhoogde oxidatieve stress bij ijzerdeficiënte vrouwen. Dit kan leiden tot het beschadigen van de maternele foetale unit door de oxidatieve schade ten gevolge van de aanwezigheid van reactieve zuurstofmoleculen met hierdoor ook een verhoogd risico voor prematuriteit. (Scholl 2005) IJzerdeficiëntie kan ook een verhoogde oxidatieve stress veroorzaken via het kwetsbaarder maken van de erythrocyten voor oxidatieve schade. (Allen 2001) Een laatste mechanisme in aanwezigheid van anemie voor het ontwikkelen van een negatieve zwangerschapsoutcome is een verlaagde immuniteit ten gevolge van de ijzerdeficiëntie. (Scholl 2005) IJzerdeficiëntie kan bijvoorbeeld aanleiding geven tot een verandering van de functie van T- en B-cellen, een verminderde activiteit van fagocyten en neutrofielen en een lagere bactericide celactiviteit. (Allen 2001) Hierdoor ontstaat er een verhoogd risico voor infecties. Dit geeft aanleiding tot een verhoogde productie van cytokines en prostaglandines en een verhoogde secretie van Corticotropin Releasing Hormone, met prematuriteit tot gevolg. (Scholl 2005) Infecties vormen één van de belangrijkste pathologische risicofactoren voor prematuriteit.



25

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Dit wordt verklaard door preterme arbeid en premature ruptuur van de vliezen ten gevolge van de aanwezigheid van bacteriën of inflammatoire cytokines in de amnionvloeistof of in de chorioamnionmembranen. Het cytokine, interleukine-1, veroorzaakt een stijging van de productie van Corticotropin Releasing Hormone (CRH), die op zijn beurt zorgt voor een stimulatie van de productie van de cytokines. Onderzoek kon aantonen dat kinderen van moeders met een infectie gemiddeld anderhalve week vroeger werden geboren dan kinderen van moeders zonder infectie. (Allen 2001)

c) Hemodilutie Tijdens de zwangerschap treden er vele fysiologische veranderingen op in het lichaam van de moeder. Daarbij hoort ook de onevenredige expansie van het bloedvolume (ongeveer 50%) en van de totale rode bloedcellenmassa (ongeveer 25%). Dit resulteert in hemodilutie, een verdunning van het bloed, waardoor er een daling ontstaat in het hemoglobine- en hematocrietgehalte. (ACOG 2008) Vanaf de zesde zwangerschapsweek treedt er een stijging op van het plasmavolume bij een gezonde zwangere vrouw. Deze stijging is onevenredig met de stijging in rode bloedcelmassa, er is een grotere expansie van het bloedvolume dan dat er een stijging optreedt van het aantal rode bloedcellen, waardoor een fysiologische daling optreedt van de hemoglobineconcentratie tijdens de zwangerschap. Een gevolg hiervan is dat er een significante verhoging van de zuurstoftransportcapaciteit bij de zwangere vrouw optreedt ondanks de relatieve daling van de hemoglobineconcentratie. Het plasmavolume stijgt 1250ml gedurende de volledige zwangerschap, ongeveer 48% hoger dan bij een niet-zwangere vrouw. De expansie verloopt in verschillende fasen met eerst een initiële vlugge stijging, gevolgd door een tragere stijging van het volume vanaf de dertigste zwangerschapsweek. Daartegenover staat de trage toename van de rode bloedcelmassa, gespreid over de volledige zwangerschap, met een totale toename van 18% of 250ml. Deze hemodilutie kan worden beschouwd als een gunstige indicator voor normale foetale groei, dus voor een succesvolle zwangerschap. (Sifakis and Pharmakides 2000) Als verklaring voor de hoge expansie van het bloedvolume werd beschreven dat de warmteproductie ter hoogte van de foetoplacentaire eenheid aan de basis ligt. (Steer 2000)



26

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Want dit veroorzaakt een stijging van de lichaamstemperatuur, waardoor er een perifere vasodilatatie wordt geïnduceerd voor het verlies van de extra geproduceerde warmte. De vasodilatatie veroorzaakt een daling van de bloeddruk met hierdoor een stimulatie van de vrijstelling van aldosteron in de bijnier. Hierdoor ontstaat er een retentie van zout en water met een daling van de osmolaliteit en viscositeit van het bloed. Dit is positief voor de circulatie van het bloed ter hoogte van de intervilleuze vaten van de placenta, waar er een lage druk systeem aanwezig is. De verhoging van de bloedflow stimuleert de foetale groei. Indien de hemodilutie niet plaatsvindt, dan kan er een restrictie van de foetale groei optreden met mogelijks ontstaan van een premature initiatie van de arbeid voor de bevalling of van een verhoogde gevoeligheid van de foetus voor de stress bij de bevalling of van een verkorte lichaamslengte van de pasgeborene. Ook bestaat er een verhoogd risico voor het ontwikkelen van preëclampsie. (Steer 2000) De graad van hemodilutie is wisselend van persoon tot persoon waardoor vrouwen met eenzelfde rode bloedcellenmassa verschillende hemoglobineconcentraties kunnen hebben, dus hemoglobine alleen is geen betrouwbare parameter voor het beoordelen van een anemie of de ijzerstatus tijdens de zwangerschap. (Milman 2006) Dit verklaart waarom er andere grenswaarden zijn voor anemie bij een zwangere en niet-zwangere vrouw. Dus de verhoogde nood aan ijzer tijdens de zwangerschap wordt niet enkel verklaard door de behoefte ter hoogte van de foetus & de placenta en het bloedverlies tijdens de bevalling, maar ook door de stijging van rode bloedcelmassa. (ACOG 2008)

d) Schade van stijging van hemoglobine De invloed van stijging van hemoglobine op het geboortegewicht. Een verhoogde hemoglobineconcentratie tijdens het eerste en tweede trimester verhoogt het risico voor een kortere lichaamslengte van de pasgeborene. Het percentage van pasgeborenen met een kleinere lichaamsbouw bedraagt in het eerste trimester 11,6% bij een normale hemoglobineconcentratie, 10,9% bij een hoognormale hemoglobineconcentratie, 12,7% bij een hoge hemoglobineconcentratie en 13,1% bij een zeer hoge hemoglobineconcentratie. In het tweede trimester treedt er ook een stijging op van het aantal baby’s met een kleinere lichaamsbouw.



27

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Deze bedraagt 12,5% bij een normale hemoglobineconcentratie, 12,2% bij een hoognormale hemoglobineconcentratie, 14,0% bij een hoge hemoglobineconcentratie en 16,9% bij een zeer hoge hemoglobineconcentratie. (Scanlon, Yip et al. 2000) Bij de aanwezigheid van een verhoogde hemoglobineconcentratie treedt er een stijging van het risico voor een pasgeborene met een kleine gestalte op met 30 à 40%. (Scanlon, Yip et al. 2000) Het risico is het grootste bij een hemoglobineconcentratie hoger dan 14,4 g/dl tijdens het tweede trimester. Deze correlatie geldt niet tijdens het derde trimester. Een verhoogde hemoglobineconcentratie tijdens de zwangerschap kan het gevolg zijn van het falen van de hemodilutie. Dit kan aanwezig zijn bij zwangerschapshypertensie, preëclampsie of een gedaalde placentaire perfusie. (Scanlon, Yip et al. 2000) Er kon worden aangetoond dat maternele hypertensie voorkomt bij 7% van de vrouwen met een hemoglobinegehalte lager dan 10,5 g/dl ten opzichte van bij 42% van de vrouwen met een hemoglobinegehalte hoger dan 14,5 g/dl. Waarschijnlijk heeft dit te maken met het falen van de hemodilutie tijdens de zwangerschap, mogelijk ten gevolge van een mislukte implantatie of een genetische stoornis. Daarnaast treedt er ten gevolge van een verhoogd hemoglobinegehalte een stijging op van de viscositeit van het bloed, waardoor er een verslechtering optreedt van de uteroplacentaire circulatie. Er zijn nog meer studies nodig om de verklaring van deze correlatie verder uit te zoeken. (Sifakis and Pharmakides 2000) Een verhoogde hemoglobineconcentratie kan niet ontstaan ten gevolge van een te hoge dosis ijzersupplementen omdat er geen stijging kan optreden van het gehalte aan hemoglobine boven wat optimaal is voor de patiënte, want dit is gerelateerd aan de zuurstoftransportcapaciteit ter hoogte van de weefsels. Een voorbeeld hiervan is dat patiënten met hemochromatose geen verhoogde hemoglobineconcentratie hebben. (Scanlon, Yip et al. 2000) De invloed van stijging van hemoglobine op prematuriteit. In tegenstelling tot de invloed van anemie bestaat er geen significante invloed van een verhoogde hemoglobineconcentratie op het voorkomen van prematuriteit. (Scanlon, Yip et al. 2000) Een verhoogde ferritineconcentratie in het derde trimester is wel geassocieerd aan een verhoogd risico voor prematuriteit. Er treedt een verhoging van het infectierisico op, zoals chorioamnionitis en sepsis van de pasgeborene, als er een premature ruptuur van de vliezen optreedt.



28

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Een verhoogde maternele ferritineconcentratie is ook gerelateerd aan het falen van de hemodilutie. (Scholl and Reilly 2000)

e) Screeningsmethodes en diagnostische tests voor anemie Als een zwangere vrouw op prenatale zorg komt met aanwezigheid van klinische tekenen voor anemie, dan is het van belang om via efficiënte diagnostische tests een juiste diagnose te stellen, zodat er een specifieke behandeling kan worden ingesteld. Kliniek. Eerst en vooral is er nood aan een grondige anamnese en een algemeen klinisch onderzoek. Bij 98% van de patiënten wordt de anemie veroorzaakt door een ijzerdeficiëntie, dus een ferriprieve anemie, die via verschillende parameters kan worden gediagnosticeerd. De resultaten moeten steeds gerelateerd worden aan het klinische verhaal van de patiënte. Als bijvoorbeeld de zwangere vrouw reeds ijzersupplementen inneemt, dan moet er gedacht worden aan de aanwezigheid van een bloeding of een verstoorde gastro-intestinale absorptie van het ijzer. (Milman 2008) Als via deze parameters een ferriprieve anemie kan worden uitgesloten, dan is het belangrijk om te zoeken naar andere oorzaken van anemie. Er moet worden rekening gehouden met het klinische verhaal en de etniciteit van de zwangere vrouw. Daarnaast bestaan er specifieke tests, bijvoorbeeld het meten van de foliumzuur- en vitamine B12-concentratie in het bloed en testen voor het aantonen van de aanwezigheid van een hemoglobinopathie of een hemolytische anemie. (Milman 2008) De literatuurstudie moet een antwoord geven op een aantal vragen in verband met het screenen: ten eerste welke patiënten moeten gescreend worden en ten tweede welke methode er aangewend moet worden voor de screening voor en tijdens de zwangerschap. Meten van hemoglobine, hematocriet en MCV. Een primaire screening voor anemie kan worden uitgevoerd via het meten van de hemoglobineconcentratie en de hematocrietwaarde in het serum, beide parameters zullen in aanwezigheid van een anemische conditie bij de vrouw gedaald zijn. Deze tests zijn niet specifiek en onvoldoende sensitief voor het opsporen van ferriprieve anemie. Het meten van het mean corpuscular volume (MCV) kan extra informatie geven, want een ferriprieve anemie is steeds microcytair, maar dit is ook niet specifiek. (ACOG 2008)



29

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Bovendien treedt er een stijging op van het MCV met ongeveer 4 femtoliter tijdens de zwangerschap. Dit ontstaat zowel bij de gezonde, zwangere vrouwen, als bij de ferriprieve, zwangere vrouwen. Het meten van het MCV is dus niet betrouwbaar om te gebruiken als diagnostisch middel voor het aantonen van de aanwezigheid van ferriprieve anemie, die microcytair is bij niet-zwangere vrouwen. (Haram, Nilsen et al. 2001) Populatie. Het uitvoeren van de screening voor anemie is nodig bij alle zwangere vrouwen. Bij asymptomatische vrouwen met een hematocrietwaarde lager dan 33% tijdens het eerste trimester moet er een grondige evaluatie worden uitgevoerd. Op te merken is dat het hematocriet lager is bij Afrikaanse en Amerikaanse vrouwen ten opzichte van Europese vrouwen, dus de grenswaarde voor alle vrouwen kan ook op een hematocrietwaarde van 30% gesteld worden. Het evalueren van de toestand van de zwangere vrouw houdt dus een grondige anamnese, een klinisch onderzoek en een labo-onderzoek in. Er wordt een telling uitgevoerd van de bloedelementen, hematocriet en hemoglobine worden gemeten, maar daarnaast moet ook de ijzerstatus in het serum worden bepaald. (ACOG 2008) Ferritine. IJzer wordt onder de vorm van ferritine als reserve in het lichaam gestockeerd in de reticuloendotheliale cellen van het beenmerg, in de hepatocyten van de lever en in de milt. Het functionele ijzer wordt grotendeels ingebouwd in de haemmoleculen van hemoglobine. (Milman 2006) Het grootste percentage van ferritine bevindt zich ter hoogte van de lever, maar er is ook een klein percentage aanwezig ter hoogte van het serum. Dit kleine percentage is representatief voor en in verhouding met het percentage aanwezig in de lever. Hierdoor kan op een niet-invasieve manier via het bepalen van de ferritineconcentratie in het serum een indirecte meting van de ijzerstatus in het lichaam worden uitgevoerd. (Offner 2008) De aanwezige ijzerreserves kunnen op een betrouwbare manier worden geëvalueerd via het meten van de ferritineconcentratie in het serum, waarbij 1µg/L serum ferritineconcentratie representatief is voor 7-8mg bruikbaar ijzer. De ferritineconcentratie in het serum is een weergave van de capaciteit van de ijzerreserve in het lichaam. (Milman 2006)



30

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Een ferritineconcentratie van 60 µg/l weerspiegelt een ijzerreserve van ongeveer 500 mg in het lichaam. Een ferritineconcentratie tussen 15 en 30 µg/l is een aanwijzing voor een ijzerreserve, die onvoldoende groot is om te voldoen aan de behoeftes van de zwangerschap. (Haram, Nilsen et al. 2001) Dus de ijzerstatus van de zwangere vrouw moet worden gecontroleerd in het serum. Bij de aanwezigheid van een ferriprieve anemie is er een lage concentratie van het vrije ijzer aanwezig in het plasma (normaalwaarde 40175 µg/dl), een lage ferritineconcentratie in het serum (normaalwaarde meer dan 10-15 µg/dl), een hoge totale ijzerbindende capaciteit in het plasma (TIBC) (normaalwaarde 216-400 µg/dl), een stijging van de transferrinesaturatie (normaalwaarde 16-60%) en een stijging van de concentratie van vrij erythrocyt protoporfyrine (normaalwaarde minder dan 3 µg/g). (Protoporfyrine vormt, gecombineerd met ijzer, het haem-gedeelte van hemoglobine.) Het meten van de ferritineconcentratie is het meest sensitief en specifiek voor het stellen van de diagnose van ferriprieve anemie. Bij een ferritineconcentratie kleiner dan 10-15 µg/l kan de diagnose van ferriprieve anemie worden gesteld. (ACOG 2008) Een combinatie van een laag hemoglobinegehalte met een lage ferritineconcentratie in het serum is kenmerkend voor ferriprieve anemie. Dit is omdat anemie tijdens de zwangerschap ten gevolge van andere oorzaken, bijvoorbeeld een infectie, niet gepaard gaat met lage ferritineconcentraties. De positief predictieve waarde van de metingen van hemoglobine en ferritine tijdens de vroege zwangerschap wordt als adequaat beschouwd. (Scholl and Hediger 1994) Men spreekt van een verlaagde ijzerstatus vanaf een serum ferritineconcentratie van 30µg/L, van een ijzertekort vanaf een serum ferritineconcentratie lager dan 15µg/L en van een ijzerdeficiënte anemie vanaf een serum ferritineconcentratie lager dan 12µg/L. (Milman 2008) Nadelig bij het gebruik van de meting van de ferritineconcentratie is dat de waarde zeer variabel is en mogelijk kan worden beïnvloed door acute of chronische inflammaties of infecties. Er treedt een stijging op van de ferritineconcentratie bij inflammatie, die niet in verhouding staat tot de aanwezige ijzerstatus, doordat ferritine ook een rol speelt als acute-fase reagens. Er is bewezen dat de concentratie drie maal hoger ligt in de aanwezigheid van een infectie, dus de grenswaarde van 12-15 µg/l is niet geldig bij de aanwezigheid van inflammatie of infectie.



31


Dus het kan nuttig zijn om rekening te houden met het klinische beeld van de zwangere vrouw, een grondige anamnese en algemeen klinisch onderzoek uit te voeren en om de parameters van inflammatie of infectie, bijvoorbeeld CRP (C-reactieve proteïne in het plasma), te controleren tijdens het labo-onderzoek voor het meten van de ferritineconcentratie. (Beard 1994) Een ander nadeel is de dag-tot-dag variabiliteit van de ferritineconcentratie en andere ijzerparameters in het plasma. Bij jonge individuen is dit sterk aanwezig, er kan een variabiliteit aanwezig zijn tussen 25% en 40%. Deze fluctuaties zijn onafhankelijk van de grootte van de ijzerreserve in het lichaam. Deze staan los van de fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap, namelijk de hemodilutie met volume-expansie van het plasma. De schommelingen hebben ook een effect op de bepaling van de prevalentie van een nutritionele deficiëntie in de populatie en het bepalen van de grenswaarden voor het stellen van een diagnose. Om een accurate diagnose te kunnen stellen is het wenselijk om de inter-individuele (het verschil ten opzichte van de populatie) en intra-individuele (het verschil van dag tot dag bij de patiënte zelf), fysiologische variatie van de patiënte gedurende de zwangerschap te kennen en hiervoor herhaaldelijke metingen uit te voeren. (Beard 1994) Variaties van de concentratie is ook mogelijk bij excessieve consumptie van alcohol, er zal een stijging optreden. (Haram, Nilsen et al. 2001) Ook moet er worden opgemerkt dat de ferritineconcentratie lager zal zijn in het tweede en derde trimester ten gevolge van de hemodilutie. Dit is onafhankelijk van de, op dat moment aanwezige, ijzerreserves in het lichaam. Het is het gevolg van de wijzigingen van het plasmavolume en niet het gevolg van een afname van de ijzerreserves. Omdat protoporphyrine minder vatbaar is voor veranderingen, kan tijdens de latere zwangerschap worden gebruik gemaakt van de meting van de concentratie van protoporphyrine in de erythrocyten. (Haram, Nilsen et al. 2001) Transferrinereceptoren. Bij de aanwezigheid van ijzerdeficiëntie treedt er ook een stijging op van het aantal transferrinereceptoren (TfR) op het oppervlak van de erytrocyten. Daarom is dit een bruikbare parameter voor het bepalen van de aanwezigheid van ferriprieve anemie. In het bloed kunnen de oplosbare (soluble) vrije receptoren (sTfR) worden gemeten.



32

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Dit zijn de transferrinereceptoren die na verloop van tijd loskomen van de oppervlakte van de erytrocyten en vrij aanwezig zijn in het bloed. De concentratie aan oplosbare transferrinereceptoren is evenredig met de concentratie van de nog aan de erytrocyten gebonden receptoren, dus de oplosbare receptoren stijgen ook bij ijzerdeficiëntie. In vergelijking tot de ferritineconcentratie in het serum zijn de in serum oplosbare transferrinereceptoren een weergave van de ijzerconcentratie op cellulair niveau. Dit wordt verklaard door het feit dat de concentratie aan transferrinereceptoren stijgt, als er een daling optreedt van de aanvoer van ijzer naar de erytrocyten ten gevolge van een uitgeputte ijzerreserve. Dit laatste kan worden uitgedrukt in de grootte van de ferritineconcentratie. Dus de ferritineconcentratie is omgekeerd evenredig met de concentratie aan oplosbare transferrinereceptoren in het serum. De combinatie van het meten van deze beide concentraties is een betrouwbare screeningsmethode bij zwangere vrouwen. (Milman 2006) De diagnose van ferriprieve anemie kan gesteld worden vanaf een concentratie van sTfR in het serum groter dan 8,5 mg/l. Dit is een sensitieve diagnostische methode. Een ander voordeel is dat er geen verschil bestaat tussen de gemiddelde sTfR-concentratie bij gezonde, zwangere vrouwen en de gemiddelde concentratie bij de gezonde, niet-zwangere vrouwen. (Milman, Bergholt et al. 1999) De verhouding van de soluble transferrinereceptoren ten opzichte van ferritine, dus de sTfR\ferritine-ratio, kan ook worden berekend. Door het gebruik van deze ratio als screeningsmethode wordt er gecompenseerd voor de fysiologische variaties van de ferritineconcentratie. (Milman 2008) Een meting van de soluble transferrinereceptoren gebeurt aan de hand van immunologische technieken. De receptoren zijn detecteerbaar in het serum via de ELISA-techniek, dit is een enzym-linked immunoabsorbent assay. De techniek heeft een goede sensitieve waarde voor het diagnosticeren van ijzerdeficiëntie in het weefsel en wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van inflammatie of door het stadium van de zwangerschap. (Beard 1994) Beenmergpunctie. Beenmergpunctie toont bij ferriprieve anemie een lage tot afwezige ijzerconcentratie, maar dit is een pijnlijke en invasieve procedure en biedt geen diagnostische meerwaarde als de ijzerstatus al duidelijk is. (Offner 2008)



33

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Wanneer metingen uitvoeren? Het is belangrijk om de ijzerstatus zo vroeg mogelijk in de zwangerschap te evalueren. Idealiter worden de metingen uitgevoerd vooraleer hemodilutie een vertekend beeld kan veroorzaken. De voorkeur gaat uit naar het meten van ferritineconcentratie tijdens het eerste trimester. Later in de zwangerschap kan er pas een betrouwbare diagnose worden gesteld op basis van de combinatie van de resultaten van verschillende tests. Het is van groot belang om steeds de resultaten van de onderzoeken te correleren met de klinische toestand van de zwangere vrouw, bijvoorbeeld moet er altijd worden nagegaan of er geen chronische aandoeningen of abnormale condities, zoals ondervoeding, aanwezig zijn, die de interpretaties van de resultaten kunnen compliceren. (Haram, Nilsen et al. 2001)

f)

Risicofactoren en oorzaken van ferriprieve anemie Onder risicofactoren kan ten eerste lifestyle-factoren, zoals eetgewoontes, rookgedrag, opleidingsniveau, financiële status en woonomgeving, worden verstaan. Daarnaast zijn er ook socio-culturele factoren, zoals leeftijd tijdens de eerste en huidige zwangerschap, etniciteit, godsdienst en culturele gewoontes. Ten slotte kunnen ook medische factoren, zoals de antecedenten binnen de medische voorgeschiedenis, huidige chronische aandoeningen, de pariteit en de menstruele cyclus een invloed hebben op de kans voor het ontwikkelen van anemie en voor het risico van een negatieve invloed op zwangerschap en vruchtbaarheid. Deze verschillende factoren moeten worden bestudeerd en hun causale invloed moet worden nagegaan zodat er een profiel kan worden opgesteld van de vrouw met een verhoogd risico. Een eerste belangrijke, mogelijke risicofactor is het verschil in etniciteit tussen de zwangere vrouwen. Onderzoek toonde een prevalentie aan van 21,55 per 1000 zwangere vrouwen in de Verenigde Staten voor anemie aanwezig tijdens de zwangerschap. (Anemie werd bepaald vanaf de grenswaarde van een hemoglobineconcentratie lager dan 10 g/dl.) Hierbij was het opvallend dat de prevalentie hoger ligt voor niet-Hispanic, zwarte vrouwen dan voor niet-Hispanic, blanke vrouwen, namelijk een prevalentie van 35,38 per 1000 zwarte vrouwen ten opzichte van een prevalentie van 18,02 per 1000 blanke vrouwen.



34

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Er treedt dus bijna een verdubbeling op van het aantal anemische vrouwen bij het bekijken van het verschil tussen de zwarte vrouwen en de blanke vrouwen. (ACOG 2008) Dit kan worden verklaard doordat de hemoglobineconcentratie van zwarte vrouwen gemiddeld 6,9 g/l (of 0,69 g/dl) lager ligt dan bij blanke vrouwen. Dus een lager hemoglobinegehalte is fysiologisch bij zwarte vrouwen, het is een fysiologisch raciaal verschil. Daarom kan het nuttig zijn om lagere cuttoff waarden, namelijk 1g/dl lager, te hanteren voor het diagnosticeren van anemie bij zwarte vrouwen. Bij dezelfde hemoglobineconcentratie bij beide zwangere vrouwen bestond er slechts een klein verschil voor het risico van het aantal preterme bevallingen of het aantal pasgeborenen met een lager geboortegewicht, namelijk een licht verhoogd, niet-significant risico voor prematuriteit bij zwarte vrouwen met anemie tijdens het tweede trimester. (Scanlon, Yip et al. 2000) Vrouwen, afkomstig uit Westerse landen, hebben een lagere kans dan vrouwen afkomstig uit ontwikkelingslanden voor het ontwikkelen van anemie tijdens de zwangerschap. Dit wordt verklaard doordat vrouwen uit de geïndustrialiseerde landen een grotere ijzerreserve in het lichaam hebben en omdat het Westerse dieet een grotere hoeveelheid van goed absorbeerbaar ijzer bevat. Daarom hebben zwangere vrouwen afkomstig van ontwikkelingslanden een hogere nood aan ijzersupplementen. (Lynch 2000) Naast het verschil in etniciteit speelt ook de leeftijd een belangrijke rol voor de bepaling van het risicoprofiel. Onderzoek toonde aan dat tienermoeders een hoger risico hebben voor de aanwezigheid van anemie dan vrouwen met een gemiddelde leeftijd voor zwangerschap. (ACOG 2008) Het risico voor ijzerdeficiëntie ligt dus hoger bij adolescenten. Dit kan worden verklaard door een verstoring van het evenwicht tussen de ijzerinname en de ijzerbehoefte bij adolescenten. Hoewel de ijzerinname vergelijkbaar is met deze van volwassenen, ontstaat er toch een gestoorde balans. Dit wordt veroorzaakt door de hogere ijzerbehoefte van de groeiende en ontwikkelende adolescenten. (Beard 1994) Tienerzwangerschappen hebben een negatieve invloed op het leven van zowel de moeder als het kind.



35

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Naast een gedaalde inname van gezonde voeding en hierbij de essentiële nutritionele elementen, zijn er nog andere biologische en psychosociale factoren, die een negatieve invloed kunnen hebben. Voorbeelden zijn de lichaamsbouw van de jonge vrouw, de kennis over het ouderschap en over de nodige vaardigheden, de aanwezigheid van angst en\of depressie, de steun die ze krijgt van familie en vrienden en de financiële situatie van de jonge moeder. (Beard 1994) De socio-economische status speelt ook een belangrijke rol bij de risicobepaling van volwassen vrouwen. De prevalentie van anemie tijdens de zwangerschap bij vrouwen met een laag inkomen is hoger en bedraagt 1,8% in het eerste trimester, 8,2% in het tweede trimester en 27,4% in het derde trimester. Dit kan veroorzaakt worden door de slechtere hygiëne, levensstijl en woonomstandigheden ten gevolge van de lagere socioeconomische situatie. (ACOG 2008) Het beoordelen van de invloed van het dieet is moeilijk omdat er weinig studies bestaan die het voedingspatroon van zwangere vrouwen analyseren. Maar omdat vrouwen weinig veranderen aan hun voedingsgewoontes tijdens de zwangerschap, kan er beroep worden gedaan op nutritionele onderzoeken bij niet-zwangere vrouwen. (Milman 2006) In Denemarken werd aangetoond dat de gemiddelde ijzerinname bij vrouwen ongeveer 9 mg/d bedraagt. Dit ligt lager dan de aanbevolen 12-18 mg/d en betekent dat de meerderheid van de vrouwen een te lage ijzerinname in de voeding heeft. Eigenlijk bevat het dieet van de meerderheid van de Westerse fertiele vrouwen te weinig ijzer. Dit is inadequaat om te voldoen aan de behoeftes van het lichaam tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Veel wordt verklaard door de sedentaire levensstijl waardoor vrouwen minder energie verbruiken tijdens hun dagelijkse activiteiten en hierdoor een lagere hoeveelheid calorieën moeten opnemen. De ijzerinname is proportioneel met de hoeveelheid energetische voeding die wordt opgenomen, dus de ijzerinname is laag bij Westerse vrouwen met een sedentaire levensstijl. Opvallend hierbij is dat rokers minder eiwitten, vitamine C en ijzer innemen ten opzichte van niet-rokende vrouwen. (Milman 2006) Het is belangrijk om een onderscheid te maken tussen haem- en niet-haem ijzer. Hoewel het Westerse dieet vooral niet-haem ijzer bevat, is toch haem ijzer belangrijk want dit wordt beter geabsorbeerd in het lichaam.



36

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Haem ijzer heeft een hogere biologische beschikbaarheid en is vooral aanwezig in rundvlees, varkensvlees, gevogelte en vis. Vleesproducten bevatten ook bepaalde stoffen, die de absorptie van niet-haem ijzer in het lichaam bevorderen. Het spreekt voor zich dat het risico voor ijzerdeficiëntie hoger is bij vegetarische vrouwen. (Milman 2006) Een lage ijzerinname kan veroorzaakt worden door verschillende zaken. Ten eerste een dieet met weinig ijzerhoudende voeding, zoals mosselen, oesters, scampi’s, lever, rundvlees, kalkoen, ontbijtgranen, bonen en\of linzen. Ten tweede een dieet zonder veel voedingsproducten die de absorptie van ijzer versterken, zoals sinaasappelsap, pompelmoes, aardbeien, broccoli en\of pepers. Ten laatste een dieet met veel voedingsstoffen die de ijzerabsorptie verminderen, zoals zuivelproducten, sojaproducten, spinazie, koffie en\of thee. (ACOG 2008) Maximaal wordt 30% van het opgenomen ijzer uit de voeding geabsorbeerd in het lichaam. Dus ongeveer 3 mg/d van de 9 mg ingenomen ijzer wordt geabsorbeerd. Dit ligt lager dan de dagelijkse ijzerbehoefte tijdens de zwangerschap. Er kon worden aangetoond dat 27 mg ijzer dagelijks zou moeten worden ingenomen via producten met een biologische beschikbaarheid van ongeveer 25% om te voldoen aan de behoeften van de zwangerschap. Maar dit zou wijzigingen van de voedingsgewoontes nodig maken en dit valt moeilijk te realiseren. (Milman 2006) De medische en obstetrische antecedenten spelen ook een belangrijke rol. Voorbeelden hiervan zijn gastro-intestinale ziektes waardoor er een verstoring van de ijzerabsorptie kan optreden, zwaar bloedverlies tijdens de menstruatie en\of ernstig bloedverlies tijdens een vorige bevalling. Een korte periode tussen twee zwangerschappen veroorzaakt ook een verhoogd risico op het ontstaan van ferriprieve anemie tijdens de huidige zwangerschap. (ACOG 2008) Het risico voor ijzerdeficiëntie is ook hoger bij multipara, dus bij vrouwen met multiple zwangerschappen en bij vrouwen, die regelmatig bloed doneren. (Milman 2006) Het zoeken naar een verhoogd risicoprofiel kan een hulp zijn bij het toepassen van strategieën voor screening, preventie en therapie.



37

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. g) Preventie en therapie Bij de analyse van de preventie en therapie moet er rekening gehouden worden met de effecten op korte en lange termijn, de bijwerkingen indien deze aanwezig zijn, de kosteneffectiviteit, de nodige dosis en het aantal dosissen per dag, de bruikbaarheid van het product en de manier van distributie. Preventie. Universele toepassing van het gebruik van ijzersupplementen om te voldoen aan de ijzerbehoeftes tijdens de zwangerschap is een preventieve therapiemogelijkheid, die kan overwogen worden. (ACOG 2008) Het doel van het toedienen van extra ijzer is het behouden van de maternele ijzerreserve om zo de negatieve perinatale outcome te voorkomen. De dagelijkse behoefte bedraagt 27mg voor een zwangere vrouw. Het is van belang om perinatale ijzersupplementen in te nemen omdat het typische Westerse dieet slechts 15mg ijzer bevat, waardoor er onvoldoende ijzerreserves aanwezig zijn om te voldoen aan de verhoogde ijzernood tijdens de zwangerschap. (ACOG 2008) Mogelijke vormen van supplement zijn bivalent ijzer fumaraat (106mg elementair ijzer per tablet van 325mg), bivalent ijzer sulfaat (65mg elementair ijzer per tablet van 325mg), bivalent ijzer gluconaat (34mg elementair ijzer per tablet van 300mg), ijzer dextraan (50mg elementair ijzer per milliliter intramusculair of intraveneus), trivalent ijzer gluconaat (12,5mg ijzer per milliliter intraveneus) en ijzer sucrose (20mg ijzer per milliliter intraveneus). (ACOG 2008) Er kan voor een parenterale toedieningswijze worden gekozen indien de patiënte de perorale toediening niet goed verdraagt of indien er getwijfeld wordt aan de compliantie van de patiënte. Het kan ook een betere vorm van supplement zijn bij de aanwezigheid van een malabsorptiesyndroom. Maar in de meeste omstandigheden zijn de orale vormen van ijzersupplementen een adequate en efficiënte vorm van preventie. (ACOG 2008) Volgens de Europese Guidelines uit 1993 is het nodig om dagelijkse ijzersupplementen te geven aan zwangere vrouwen vanaf de tweede helft van de zwangerschap. Dit is nodig omdat tijdens de zwangerschap er een verhoogde ijzernood aanwezig is. Fysiologisch wordt dit extra ijzer gehaald uit de ijzerreserves, maar er zijn slechts zeer weinig vrouwen die beschikken over een voldoende ijzerreserve om te voldoen aan de behoeftes tijdens de zwangerschap. Er moet dus preventief ijzer worden toegediend.



38

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Dit is zo beschreven volgens de guideline van geheel Europa, maar opvallend is dat de verschillende Europese landen ofwel geen guideline hanteren (bijvoorbeeld Duitsland) of een andere gebruiken. Engeland en Noorwegen beschrijven bijvoorbeeld in hun guideline nutritionele maatregelen. Dit houdt een aanpassing van het dieet in zodat het meer voedingsbestanddelen bevat met een hoge ijzerconcentratie en producten met een hoge beschikbaarheid van ijzer. Of dit succesvol toegepast wordt in de praktijk is niet zeker, want er wordt verondersteld dat de meeste vrouwen hun eetgewoontes niet aanpassen tijdens de zwangerschap. Omdat via het Westerse dieet te weinig ijzer wordt opgenomen, zouden de zwangere vrouwen hun dieet op een onrealistische wijze moeten veranderen, dus dit is geen goede optie om ijzerdeficiëntie te voorkomen. (Milman 2008) De Verenigde Staten, Zweden en Denemarken daarentegen zijn voorstanders van het gebruik van orale ijzersupplementen. Hierbij kunnen er dan ook nog verschillen optreden, bijvoorbeeld de Verenigde Staten adviseren dagelijks 30mg bivalent ijzer profylaxie vanaf de eerste consultatie bij de gynaecoloog tot het einde van de zwangerschap, maar Denemarken adviseert 50-70mg bivalent ijzer profylaxie vanaf de twintigste zwangerschapsweek volgens the National Board of Nutrition. In Denemarken bestaat er zelfs nog een tweede guideline, uitgaande van the Advisory Board of Nutrition, die adviseert om bivalent ijzer profylaxie individueel toe te passen vanaf het begin van de zwangerschap met een dosis, die aangepast is aan de ijzerstatus van de moeder. Europese studies toonden aan dat in de praktijk het dagelijkse gebruik van 45-66mg bivalent ijzer effectief is om ferriprieve anemie te voorkomen bij gezonde, zwangere vrouwen. Dit is de laagste effectieve dosis en de toepassing ervan moet zo vroeg mogelijk in de zwangerschap starten, tussen de twaalfde en twintigste zwangerschapsweek of vanaf de eerste zwangerschapsconsultatie en moet de volledige zwangerschap worden gegeven. De absorptie van ijzer is het best als dit tussen de maaltijden wordt ingenomen, bijvoorbeeld bij het naar bed gaan. (Milman 2008) Het is beter en fysiologischer om een individuele toepassing, op basis van de meting van de ijzerstatus in de vroege zwangerschap, te gebruiken dan het routinematig toedienen van ijzer aan zwangere vrouwen. (Milman 2008)



39

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Praktisch gezien is het beter om alle zwangere vrouwen te screenen voor anemie tijdens de zwangerschap en enkel de vrouwen met een ijzerdeficiëntie te behandelen met ijzersupplementen, naast de gebruikelijke prenatale vitamines. Enkel deze vrouwen moeten supplementen worden toegediend, omdat het niet duidelijk is welke invloed de supplementen op het resultaat van de zwangerschap hebben bij niet-anemische, goed gevoede zwangere vrouwen. IJzersupplementen kunnen zelfs gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken, dus ze moeten niet worden gebruikt als dit niet nodig is. (ACOG 2008) Vrouwen met een ferritineconcentratie hoger dan 7µg/dl moeten geen ijzersupplementen krijgen, vrouwen met een ferritineconcentratie tussen 3 en 7µg/dl moeten 30-40mg bivalent ijzer dagelijks innemen en vrouwen met een ferritineconcentratie lager dan 3µg/dl moeten 80-100mg bivalent ijzer dagelijks innemen. (Milman 2008) Er moet steeds gekozen worden voor de laagste effectieve dosis. Het dagelijks toedienen van 65mg bivalent ijzer vanaf de twintigste zwangerschapsweek of dagelijks 40mg bivalent ijzer vanaf de achttiende zwangerschapsweek is een effectieve preventiemaatregel voor ijzerdeficiëntie en ferriprieve anemie. (Milman, Byg et al. 2006) Het starten met supplementen tussen de achttiende en twintigste zwangerschapsweek wordt gekozen omdat er dan een verhoogde absorptie van ijzer bestaat, maar dit is het gevolg van het tekort aan ijzer. (Milman 2006) Er mag zo vroeg in de zwangerschap als mogelijk worden gestart met ijzersupplementen omdat ijzerdeficiëntie negatief is voor het ontwikkelen van de hersenen van de foetus en voor het geboortegewicht van de pasgeborene. (Milman, Byg et al. 2006) Er zal na een aantal weken gebruik een stijging optreden van het hemoglobine- en hematocrietgehalte. Wanneer er geen respons op de supplementen optreedt, kan dit een suggestie zijn voor een verkeerde diagnose, een malabsorptie, een geassocieerde aandoening, de aanwezigheid van bloedverlies of een te lage compliantie en is er nood aan verder onderzoek. (ACOG 2008) IJzersupplementen tijdens de zwangerschap hebben positieve effecten op de maternele ijzerstatus op het moment van de bevalling.



40

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Een lage hemoglobineconcentratie of een lage hematocrietwaarde komt minder voor en er treedt een stijging op van de ijzerconcentratie en ferritineconcentratie in het serum. Toch is dit effect niet bewezen bij het routinematig toedienen van ijzer aan alle zwangere vrouwen met of zonder anemie. Het effect is groter bij de toepassing van het ijzersupplement bij anemische, zwangere vrouwen. (Scholl and Reilly 2000) Bij het gebruik van ijzersupplementen treedt er een stijging op van de hemoglobineconcentratie, de ijzer- en ferritineconcentratie in het serum, het mean cell volume (MCV) en van de transferrine saturatie. Dit werd aangetoond bij Westerse, zwangere vrouwen. Zowel bij ijzerdeficiënte als niet-ijzerdeficiënte vrouwen werden de supplementen voorgeschreven in het begin van de zwangerschap en bij beiden werd de stijging van bovenstaande parameters opgemerkt tijdens de late zwangerschap. Het effect was wel groter bij de ijzerdeficiënte zwangere vrouwen. Dus het geven van supplementen kan de ijzerdeficiëntie aanwezig in het derde trimester van de zwangerschap beperken, maar niet volledig reduceren. (Allen 2000) Namelijk een Deense studie onderzocht het verschil van ijzerstatus van vrouwen, die supplementen kregen, ten opzichte van vrouwen, die een placebo kregen. Op het einde van de zwangerschap had in de placebogroep 92% geen ijzer ter hoogte van het beenmerg, 65% had een latente ijzerdeficiëntie en 18% had een ferriprieve anemie. In de groep zwangere vrouwen, die supplementen kregen toegediend, had 54% een uitgeputte ijzerreserve en was er bij 6% ijzerdeficiëntie aanwezig, maar geen vrouwen hadden een ferriprieve anemie. Dus ijzersupplementen kunnen ferriprieve anemie voorkomen, maar ze verhinderen de uitputting van de ijzerreserves in het lichaam niet volledig. (Allen 2000) Bij metingen uitgevoerd op het einde van de zwangerschap waren bij vrouwen, die ijzersupplementen gekregen hebben, minder gevallen van ferriprieve anemie of ijzerdeficiëntie ten opzichte van vrouwen, die geen extra ijzer hebben ingenomen. (Makrides, Crowther et al. 2003) Het effect op de zwangerschapsoutcome is moeilijk te beoordelen omdat slechts weinig studies bij anemische zwangere vrouwen hierover handelen en het niet ethisch is om de patiënten met anemie in de controlegroep supplementen te weigeren. Er kon worden besloten dat er een nietsignificante daling van het risico op een laag geboortegewicht of prematuriteit ontstaat bij het gebruik van extra ijzer. (Scholl and Reilly 2000)



41

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Een studie kon aantonen dat de pasgeborenen van moeders, die ijzersupplementen hebben ingenomen tijdens de zwangerschap, een hogere Apgar-score hebben. Deze baby’s hadden ook een grotere gestalte dan de kinderen van moeders die geen extra ijzer hebben ingenomen tijdens de zwangerschap. (Milman 2006) Een andere studie toonde toch een stijging van het geboortegewicht en een betere ijzerstatus van de pasgeborene ten gevolge van het toedienen van extra ijzer aan. (Haram, Nilsen et al. 2001) IJzersupplementen hebben ook een positieve invloed in de post partum periode. Zonder het toedienen van extra ijzer, heeft een vrouw tijdens de maanden na de bevalling een lage ijzerstatus en weinig tot geen ijzerreserve. De preventieve therapie met ijzer zorgt dus voor een bescherming tegen uitgeputte ijzerreserves post partum. Indien er slechts een korte periode is tussen deze en de volgende zwangerschap, dan is het toedienen van ijzer tijdens de eerste zwangerschap ook een vorm van preventieve maatregel voor ijzerdeficiëntie tijdens de tweede zwangerschap. (Haram, Nilsen et al. 2001) Om prematuriteit te kunnen voorkomen, moet het gebruik van ijzersupplementen tijdens het eerste trimester worden gestart, zelfs voor de zwangerschap, als dit mogelijk is. Het onderzoek van Scholl uit 2005 kon aantonen dat de zwangerschapsduur langer is bij vrouwen die vanaf het eerste trimester ijzersupplementen krijgen toegediend, namelijk een gemiddelde verlenging van 0,6 week. Hierbij werd ook aangetoond dat het geboortegewicht van de baby’s van deze kinderen hoger ligt, namelijk een gemiddelde stijging van 206 gram. (Scholl 2005) De effecten van het toedienen van ijzer tijdens de zwangerschap kunnen niet worden bewezen via harde eindpunten. Er bestaat enkel een nietsignificant effect op de complicaties tijdens de zwangerschap en bevalling en op de Apgar-score en het geboortegewicht van de pasgeborene. Toch heeft preventief ijzer toedienen aan Westerse vrouwen voordelen. Dit kan worden bewezen via zachte eindpunten. IJzersupplementen zorgen er voor dat er minder zwangere vrouwen ferriprieve anemie hebben, waardoor het welzijn en de fysieke en mentale functies van de moeder verbeteren. Ook veroorzaken ze een hogere ijzerreserve, hierdoor kunnen vrouwen het bloedverlies tijdens de bevalling beter verdragen en dus post partum en tijdens de lactatie een gunstigere ijzerstatus hebben. (Milman 2006)



42

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Daarnaast heeft het toedienen van extra ijzer voordelen voor het kind. Voor de foetus is een goede maternele ijzerconcentratie nodig voor de ontwikkeling van de hersenen en de pasgeborene heeft een hoger geboortegewicht en een betere ijzerstatus als de moeder ijzersupplementen inneemt tijdens de zwangerschap. (Milman 2006) Om het gebruik van ijzersupplementen makkelijker te maken, zou het extra ijzer kunnen worden verwerkt in een gecombineerde multivitamine. Het innemen van vitamines en mineralen tijdens de zwangerschap werd reeds gunstig beschouwd, maar dit valt buiten de bespreking van deze scriptie. Er bestaan nutritionele supplementen, die naast andere vitamines en mineralen, 15-27mg bivalent ijzer bevatten. Deze worden vanaf het begin van de zwangerschap ingenomen, maar dit is inefficiënt voor de preventie van ijzerdeficiëntie. Dit wordt waarschijnlijk verklaard door de lage absorptie van het ijzer als het gecombineerd wordt met andere vitamines en mineralen. Dus hoewel het gecombineerd innemen van vitamines met ijzer in één capsule de compliantie verhoogt, is het toch geen effectieve methode ter preventie van ijzerdeficiëntie en moet de ijzerprofylaxie afzonderlijk worden toegediend. (Milman 2008) Therapie. Preventie is nodig bij ijzerdeficiëntie, maar er moet therapeutisch worden ingegrepen als de zwangere vrouw anemisch is, want dit is een pathologische conditie, die goed moet worden behandeld met behulp van een farmacologische dosis ijzer. (Haram, Nilsen et al. 2001) Indien bij een zwangere vrouw ferriprieve anemie wordt gediagnosticeerd, dan moet de ijzerdeficiëntie, die leidt tot de anemie, worden behandeld via orale of intraveneusze toediening van ijzer. IJzer, dat per os wordt toegediend, wordt goed geabsorbeerd tijdens de zwangerschap. De hoge intestinale absorptiecapaciteit ontstaat ten gevolge van de stimulatie van de absorptie in de aanwezigheid van een uitgeputte ijzerreserve en van een verhoogde erythropoiese vanaf de twintigste week van de zwangerschap. Tijdens de behandeling is de ijzerabsorptie het hoogst tijdens de eerste twee weken van de toediening, omdat het ijzertekort dan nog het grootst is. Per os therapie met ijzer is de eerste keuze behandelmethode van ferriprieve anemie tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap. (Milman 2008)



43

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Orale supplementen vormen de voorkeurstherapie ten gevolge van de hoge efficiëntie, namelijk de lage kosten gecombineerd met de hoge effectiviteit. Dit is een goede behandelmethode bij bijna alle vrouwen. (Bashiri, Burstein et al. 2003) Zwangere vrouwen met een hemoglobineconcentratie van 9-10,5g/dl moeten worden behandeld met bivalent ijzer. Een dosis tussen 20 en 80mg per dag is bewezen als efficiënt, waarbij het effect het hoogst is bij het toedienen van 80mg. Er wordt gekozen om te starten met een dosis van 80mg/d. Dus de vroegere behandeling met hoge dosissen (100-200mg/d) wordt nu niet meer aangewend. (Milman 2008) Follow-up tijdens het verdere verloop van de zwangerschap kan gebeuren via het meten van de hemoglobine- en ferritineconcentratie. Als de hemoglobineconcentratie hoger ligt dan 10,5 g/dl mag de dosis verminderen tot 60-80mg. Indien er onvoldoende effect van de therapie is, moet de aanwezigheid van een te lage compliantie van de patiënte of van malabsorptie ter hoogte van het gastro-intestinale stelsel of van een bloeding worden gecontroleerd. (Milman 2008) Indien er een ferriprieve anemie post partum aanwezig is ten gevolge van hevig bloedverlies tijdens de bevalling, dan moet er twee à drie maanden ijzersupplementen worden gegeven. (Milman 2006) Er kan worden gekozen voor een intraveneuze therapie bij zeer ernstige ferriprieve anemie of bij anemie, die onvoldoende onder controle kan worden gebracht door de perorale toediening van ijzer of als behandelmethode in het derde trimester. Dit veroorzaakt een vluggere stijging van de hemoglobineconcentratie en van de ijzerreserve in het lichaam. In het derde trimester gaat de voorkeur uit naar een behandeling met intraveneus ijzer omdat er te weinig tijd is om te wachten op het effect van de perorale toediening. (Milman 2008) Er wordt ook gekozen voor een intraveneuze vorm van therapie in geval van het niet kunnen verdragen van de bijwerkingen van de therapie per os, bij malabsorptie van ijzer ten gevolge van een gastro-intestinale pathologie (bijvoorbeeld inflammatoir darmlijden bij de ziekte van Crohn) of bij een te lage compliantie van de patiënte voor de perorale therapie. (Bashiri, Burstein et al. 2003) Er wordt in totaal 600-1200mg toegediend en er wordt overgeschakeld naar perorale toediening indien de hemoglobineconcentratie terug hoger ligt dan 10,5g/dl. (Milman 2008)



44

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. In ernstige gevallen kan de subcutane toediening van erythropoietine worden toegevoegd om de erytrhopoiese te stimuleren. (Milman 2008) Intraveneuze ijzertherapie is een veilige behandelmethode in het tweede en derde trimester. Er zijn onvoldoende gegevens gekend over de mogelijke teratogene of toxische effecten voor de foetus bij toediening in het eerste trimester. Er wordt dan beter gekozen voor een hoge dosis ijzer per os of voor bloedtransfusie. (Milman 2008) Bij het gebruik van intraveneuze therapie bestaat er een risico voor lokale of systemische reacties, zoals een anafylactische shock bij 0,6-2,3% van de patiënten. Dit werd vooral veroorzaakt door het intraveneuze gebruik van ijzer dextraan. Daarom werd deze vorm van ijzersupplementen uit de handel gehaald en werden er producten ter vervanging ontwikkeld. Deze vormen een laag risico alternatief voor orale ijzertherapie. IJzer sucrose en ijzer dextrine hebben een lager risico omdat ze een complex, gelijkend op ferritine, vormen met trivalent ijzer en een lagere moleculaire massa hebben. Bijwerkingen kunnen worden vermeden door het verminderen van de dosis, door een tragere toediening of door het verdelen van de totale dosis in kleinere dosissen. (Bashiri, Burstein et al. 2003) Intramusculaire toediening wordt niet gebruikt omdat het pijnlijk is, er verkleuring van de huid optreedt en er slechts een kleine dosis per injectie kan worden gegeven. (Milman 2008) Rode bloedceltransfusie is nodig als er hypovolemie ten gevolge van bloedverlies of een hemoglobineconcentratie lager dan 6g/dl aanwezig is. Slechts bij 24% van de zwangere vrouwen kan vooraf worden voorspeld of transfusie zal nodig zijn. De frequentste aandoeningen, die een indicatie vormen voor transfusie als ze geassocieerd zijn aan anemie, zijn een trauma, uteriene atonie, placenta praevia, abruptio placentae of een coagulopathie. Daarnaast is transfusie nodig bij de aanwezigheid van ernstige anemie met een maternele hemoglobinegehalte lager dan 6g/dl, omdat dit tot een abnormale foetale oxygenatie leidt. (ACOG 2008) De veiligheid van allogene bloedtransfusie is groter door de mogelijkheid tot detectie van virale antigenen, antilichamen, RNA en DNA in het donorbloed. Toch bestaat er nog steeds een minimaal risico voor de transmissie van virale infecties. Bovendien bestaat er nog onzekerheid over de detectie van transmissie van de ziekte van Creutzfeld-Jakob en over de immunomodulaire effecten van het allogene bloed op lange termijn bij de patiënte. (Bashiri, Burstein et al. 2003)



45

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Autologe transfusies worden niet toegepast omdat er voor de afname nood is aan een hematocrietwaarde boven 32% bij de tweeëndertigste zwangerschapsweek, omdat vooraf moeilijk kan voorspeld worden of transfusie nodig zal zijn en omdat het niet kosteneffectief is. (ACOG 2008)

h) Bijwerkingen van het gebruik van supplementen Bijwerkingen van ijzersupplementen zijn van gastro-intestinale aard, namelijk diarree, constipatie, nausea en discomfort ter hoogte van de epigastrische streek. (Haram, Nilsen et al. 2001) Deze bijwerkingen zijn gerelateerd aan de dosis, dus bij het gebruik van een lage dosis ijzer als supplement is de incidentie van de neveneffecten verwaarloosbaar. Daaruit volgt dat de compliantie bij de patiënte hoger zal zijn bij het toedienen van lage dosissen, omdat er dan minder nevenwerkingen optreden. (Haram, Nilsen et al. 2001) Een vergelijkende studie tussen ijzersupplementen en het toedienen van placebo kon aantonen dat er geen bijwerkingen ontstaan bij het dagelijks toedienen van een lage dosis, dus het dagelijks toedienen van 20mg ijzer wordt goed verdragen. Bij het toedienen van een hogere dosis ijzer (meer dan 80mg ijzer per dag) treden er wel bijwerkingen op. (Makrides, Crowther et al. 2003) Indien er toch gastro-intestinale bijwerkingen optreden of indien het nodig is om een hogere dosis in te nemen, dan kunnen de neveneffecten verminderd worden door het innemen van de tabletten na de maaltijd, maar dit is ongunstig voor de absorptie van ijzer. (Bashiri, Burstein et al. 2003) De absorptie is het best als ijzer wordt ingenomen zo ver mogelijk tussen de maaltijden of voor het slapen. (Milman 2006) Daarom is het beter om de, toe te dienen dosis, ijzer geleidelijk aan te verhogen tot de gewenste dosis is bereikt. De totale dosis kan ook verdeeld worden over drie innamen verspreid over de dag. Dit verbetert de absorptie van het ijzer en vermindert de gastro-intestinale bijwerkingen. (Bashiri, Burstein et al. 2003) Daarnaast kan het gebruik van ijzersupplementen een vermindering van de absorptie van andere metalen, zoals zink, veroorzaken. Dit is ook aanwezig bij het toedienen van matige dosissen ijzer, bijvoorbeeld dagelijks 65mg ijzer. Een tekort aan zink kan ook de oorzaak zijn voor groeiretardatie van de foetus. (Haram, Nilsen et al. 2001)



46

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Bij het toedienen van een dagelijkse dosis ijzer lager dan 30mg, is er geen interferentie met de absorptie van zink. Dus er ontstaat geen zinkdeficiëntie bij zwangere vrouwen, die een lage dosis ijzersupplementen innemen. (Makrides, Crowther et al. 2003) Het toedienen van de laagste nog effectieve dosis is ook van belang om een te erge stijging van de oxidatieve stress te voorkomen. Namelijk tijdens het verloop van de zwangerschap treedt er een stijging op van de oxidatieve stress waaraan het lichaam is blootgesteld. Dit is maximaal in het tweede trimester van de zwangerschap. Ook het toedienen van extra ijzer kan tot een verhoging van de oxidatieve stress leiden omdat ijzersupplementen een hoge concentratie van vrije radicalen in het gastro-intestinale stelsel veroorzaken. Namelijk een hydroxyl radicaal ten gevolge van het contact tussen zuurstof en ijzer, die verandert van bivalent naar trivalent ijzer met de vorming van hydroxyl uit zuurstof. Dit kan leiden tot beschadiging van het intestinale epitheel. (Milman 2006) Een zeldzame keer werd beschreven dat ijzersupplementen de expansie van de rode bloedcelmassa, stimuleert waardoor er een stijging optreedt van de viscositeit van het bloed. Dit is negatief voor de bloedflow ter hoogte van de placenta en de groei van de foetus. (Haram, Nilsen et al. 2001) Toch is het gebruik van ijzersupplementen tijdens de zwangerschap bewezen als veilig voor zowel de moeder, als de foetus. Er treedt geen stijging op van het aantal complicaties geassocieerd aan de zwangerschap of de bevalling, zoals een lager geboortegewicht van het kind of prematuriteit. (Milman 2006) Het toedienen van extra ijzer enkel aan zwangere vrouwen met ijzerdeficiëntie, dus na screening, is fysiologisch en ethisch de beste methode. Dit vermindert het risico voor het toedienen van extra ijzer aan vrouwen met een ongediagnosticeerde hemochromatose, dit is een genetische aandoening waarbij er een accumulatie van ijzer in de weefsels optreedt. De prevalentie van hemochromatose bedraagt 0,5% en van deze patiënten is 12-13% afkomstig van de Kaukasische bevolking. Dus het risico voor het geven van extra ijzer aan hemochromatose patiënten bij routinematig toedienen van ijzersupplementen is reëel. Het toedienen van extra ijzer moet steeds worden vermeden in de aanwezigheid van een gestoord ijzermetabolisme, zoals bij hemochromatose aanwezig is. (Haram, Nilsen et al. 2001)



47

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. i)

Foliumzuurtekort, sideroblastenanemie, sikkelcelanemie en thalassemie Een tekort aan vitamine B12 of foliumzuur kan leiden tot een macrocytaire anemie. Er bestaat een verhoogde behoefte aan foliumzuur tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding. Het geven van foliumzuur tijdens de zwangerschap wordt routinematig toegepast door het preventieve effect op neurale buisdefecten. Er wordt dagelijks 500µg gegeven tijdens de zwangerschap ten opzicht van de dosis 3µg/kg, die wordt gegeven bij foliumzuurtekort. (Offner 2008) Sideroblastenanemie ontstaat ten gevolge van het niet kunnen inbouwen van ijzer in de haemmolecule. Er bestaat dus geen tekort aan ijzer. Dit kan het gevolg zijn van een loodintoxicatie, myelodysplasie of alcoholgebruik. De ijzerstatus bestaat uit een normale of gestegen ijzerconcentratie, een normale totale ijzer bindende capaciteit en een gestegen ferritine. Het ijzer blijft mitochondriaal perinucleair opgeslagen en dit leidt tot het ontstaan van ringsideroblasten bij ijzerkleuring, aanwezig in het beenmerg. Een beenmergpunctie is dus nuttig. Dit wordt oorzakelijk behandeld of via het toedienen van vitamine B6. (Offner 2008) De eerste vorm van de hemoglobinopathieën, namelijk sikkelcelanemie, komt frequent voor in Afrika. Het is een erfelijke aandoening ten gevolge van een puntmutatie ter hoogte van het verantwoordelijke gen voor βhemoglobine. Dit geeft aanleiding tot een polymerisatie van deoxyHemoglobine S, waardoor stoornissen in de microcirculatie ontstaan. Er treedt een verandering op van het cytoskelet van de rode bloedcellen met de vorming van een sikkelcel, waardoor er hemolyse optreedt. De hemolytische opstoten worden veroorzaakt door een infectie, door acidose, door dehydratatie, door hypoxie en door de zwangerschap. Daarom moet tijdens de zwangerschap de hemoglobineconcentratie hoger blijven dan 9g/dl en mag er maximum 20% van het hemoglobine bestaan uit hemoglobine S. Indien nodig, moet er een wisseltransfusie gebeuren. De diagnose kan worden gesteld via een hemoglobine electroforese. Er bestaan zowel homozygote hemoglobine SS, als heterozygote hemoglobine AS vormen. De lichte daling van de hemoglobineconcentratie wordt goed verdragen doordat Hemoglobine S zuurstof beter loslaat dan het normale Hemoglobine A. De symptomatologie is zeer variabel en kan variëren van asymptomatisch voorkomen tot een hemolytische crisis.



48

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Daarnaast kan dit ook nog tot andere symptomen leiden, zoals icterische sclerae, hand-voet syndroom op jonge leeftijd en problemen gerelateerd aan infarcering: botpijn, pleura- en thoraxpijn, papilnecrose ter hoogte van de nier, miltinfarcten, priapisme en pijnaanvallen ter hoogt van de leverstreek. (Offner 2008) De tweede vorm van de hemoglobinopathieën, namelijk de thalassemieën, komt frequent voor in het Middellandse Zeegebied en in het Oosten. Er bestaan twee vormen, namelijk de β-thalassemie en de α-thalassemie, die gepaard gaan met een microcytaire anemie. Het is een recessieve erfelijke aandoening, ten gevolge van een polymerisatieprobleem met een tekort aan de α- of β-keten, waarbij enkel de homogzygoten ernstige symptomen vertonen ten opzichte van de heterozygoten, die enkel beperkte symptomen hebben. De patiënten met een heterozygote minor β-thalassemie zijn matig anemisch, de patiënten met een β-thalassemie intermedia hebben behoefte aan transfusie en de patiënten met een homozygote β-thalassemie major van Cooley hebben een zware transfusienood, botmisvormingen, beenulcera, cholelithiase en ijzeroverstapeling. Bij de α-thalassemie bestaan er vier vormen, ten gevolge van het dubbele gen die codeert voor dit eiwit, met een variabele kliniek, asymptomatisch tot de aanwezigheid van hydrops foetalis. De diagnose kan worden gesteld via hemoglobine-electroforese, waarbij er een tekort bestaat van de α- of β-keten. (Offner 2008) De verdere bespreking van deze aandoeningen behoort niet tot de inhoud van dit literatuuronderzoek omdat het voor deze scriptie van belang was om te analyseren welke invloed ferriprieve anemie heeft op de zwangerschap in een Westerse populatie.

Invloed van anemie op vruchtbaarheid In tegenstelling tot de vele studies, die handelen over de invloed van anemie op de zwangerschap, is er zeer weinig informatie te vinden over de invloed van anemie op de vruchtbaarheid. Er handelen slechts een aantal studies over de invloed van anemie op de vruchtbaarheid. Fanconi anemie. Er bestaat een zeldzame, autosomaal recessief genetische vorm van aplastische anemie, namelijk Fanconi anemie.



49

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Dit gaat gepaard met het falen van het beenmerg, waardoor pancytopenie ontstaat en met congenitale abnormaliteiten van het skelet, de nieren, de huid en het hart. Daarnaast hebben de patiënten ook frequent last van groeiretardatie, hypogonadisme en een gedaalde fertiliteit. Er bestaat ook een verhoogd risico voor het ontwikkelen van leukemie en squameuze cel carcinomen. Binnen één familie kunnen er zowel asymptomatische, als ernstig symptomatische patiënten aanwezig zijn. (Cheng, van de Vrugt et al. 2000) Ongeveer 66% van de patiënten met Fanconi-anemie hebben een gemuteerde vorm van het DNA-damage repair gen FANCA. Via een dierenexperimenteel onderzoek kon er bij muizen een mutatie in het FANCA-gen aangebracht worden. Zowel de vrouwelijke, als de mannelijke muizen met deze mutatie vertonen een gedaalde fertiliteit. De vrouwelijke muizen konden zich niet meer voortplanten vanaf de leeftijd van 10-21 weken. Het gemiddelde aantal jongen per zwangerschap was ook lager. De mannelijke muizen hadden een minder ernstige vorm van infertiliteit. De fertiliteit bleef langer intact, maar vanaf de leeftijd van 20 weken werden de mannetjes volledig infertiel. (Cheng, van de Vrugt et al. 2000) Bij histologisch onderzoek kon ook worden opgemerkt dat er hypogonadisme en abnormaliteiten van de gonaden ontstaan. De mannelijke tubuli seminiferi werden atrofisch met een sterk gereduceerde spermatogenese. Er trad ook een hyperplasie op van de cellen van Leydig in de testes. De ovaria van de vrouwelijke muizen bevatten zeer weinig tot geen follikels en bestonden vooral uit interstitiële cellen. Toch was er initieel een normale ontwikkeling van het reproductieve systeem want er zijn oöcyten en een normale uterus aanwezig. Dus de infertiliteit is ernstiger bij vrouwelijke muizen dan bij mannelijke muizen. (Cheng, van de Vrugt et al. 2000) Deze situatie is omgekeerd bij de mensen. Bij het observeren van de patiënten van Fanconi anemie, kon worden opgemerkt dat mannen last hebben van hypogonadisme en een gedaald aantal zaadcellen in het sperma. Ook bestaat er bij mensen een ernstigere daling van de spermatogenese, waardoor mannen zich slechts zeer zelden kunnen voortplanten. Ook vrouwen hebben last van een beperkte vruchtbaarheid, maar toch kon er in sommige gevallen een zwangerschap worden beschreven.



50

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Vrouwen met Fanconi anemie hebben last van het ontstaan van premature menopauze, zelfs vanaf de leeftijd van 26jaar. (Cheng, van de Vrugt et al. 2000) Coeliakie. In het kader van de ziekte coeliakie kan er een verband worden aangetoond tussen ijzerdeficiëntie en sub- of infertiliteit. Veel coeliakie patiënten hebben enkel een subtiele manifestatie van de ziekte, sommigen zijn zelfs volledig asymptomatisch. Er kon worden aangetoond dat vrouwen met coeliakie een verhoogd risico hebben voor sub- en infertiliteit of een verhoogd miskraamrisico. (Collin, Vilska et al. 1996) Als de prevalentie van coeliakie wordt vergeleken tussen fertiele en infertiele vrouwen, kon er worden vastgesteld dat er bij de fertiele vrouwen geen coeliakie kon worden vastgesteld ten opzichte van de groep infertiele vrouwen waarbij bij 2,7% coeliakie kon worden gediagnosticeerd. Bij 4,1% van de vrouwen met onverklaarde infertiliteit kon coeliakie worden gediagnosticeerd. Dit percentage van het aantal coeliakie patiënten bij vrouwen met onverklaarde infertiliteit ligt tien maal hoger dan in de normale populatie. (Collin, Vilska et al. 1996) De helft van de vrouwen met coeliakie was asymptomatisch en bij de andere helft kon ferriprieve anemie worden gediagnosticeerd. Ook bestaat er een verhoogd miskraamrisico bij een niet-gediagnosticeerde en\of onbehandelde coeliakie. Als vrouwen met coeliakie hun dieet niet aanpassen, dan hebben deze vrouwen een verkorte reproductieve periode met het premature optreden van de menopauze. Maar er kon een verbetering van de fertiliteit, met een succesvolle zwangerschap tot gevolg, worden opgemerkt bij het starten van een glutenvrij dieet. (Collin, Vilska et al. 1996) Ook bij mannen met coeliakie kon er ten gevolge van hormonale abnormaliteiten gonadale dysfunctie worden opgemerkt. (Collin, Vilska et al. 1996) Dus een silentieuze coeliakie kan worden beschouwd als een risicofactor voor infertiliteit. Screenen naar silentieuze coeliakie kan dus nuttig zijn bij infertiele vrouwen. Wat hiervoor de verklaring is, blijft nog onduidelijk. Mogelijk kan de malabsorptie met hierdoor een deficiëntie in essentiële nutriënten, zoals ijzer, aan de basis liggen voor het ontwikkelen van infertiliteit. (Collin, Vilska et al. 1996)



51

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Mannelijke vruchtbaarheid. Een andere studie, dat de correlatie tussen anemie en sub- of infertiliteit onderzoekt, kon aantonen dat het geven van orale foliumzuursupplementen een verbetering geeft van de mannelijke fertiliteit en de spermakwaliteit. Er treedt een stijging op van het aantal zaadcellen in het sperma na 26 weken toedienen van foliumzuur en zink. Enkel de combinatie van beide supplementen is effectief, het apart toedienen van foliumzuur of zink aan subfertiele mannen heeft geen bewezen effect. Foliumzuur is aanwezig in het seminale plasma en de concentratie is gecorreleerd met de foliumzuurconcentratie in het bloedplasma. Foliumzuur speelt een rol bij de mannelijke voortplanting, maar er bestaan nog veel onzekerheden en er is nog nood aan verder onderzoek. (Tamura and Picciano 2006)

5. Discussie Reflecties over de invloed van anemie op de zwangerschap De correlatie tussen ferriprieve anemie en een negatieve zwangerschapsoutcome is al frequent bestudeerd en duidelijk significant. Toch is er nood aan studies, die onderzoeken wat het verklaringsmechanisme van deze correlatie is. In de toekomst is er nood aan studies over de precieze pathofysiologie, die kan verklaren hoe het komt dat een ferriprieve anemie een daling van het geboortegewicht en een verhoogd risico op prematuriteit kan veroorzaken. Ten eerste bestaan er nog een aantal onduidelijkheden over de precieze invloed van de aanwezigheid van ferriprieve anemie. Hoewel de meerderheid van de geanalyseerde studies het verband met prematuriteit en een daling van het geboortegewicht aangeven, zijn er nog bepaalde studies, die deze correlatie toch in vraag stellen. Bijvoorbeeld stelt het onderzoek van Allen uit 2001 de vraag of de daling van het geboortegewicht niet kan het gevolg zijn van de prematuriteit, dus dit houdt in dat een laag geboortegewicht van de pasgeborene slechts een onrechtstreeks gevolg is van de ijzerdeficiënte conditie van de moeder. (Allen 2001) Ook is het van belang om rekening te houden met de vorm van de anemie, met de ernst van de anemische conditie en met het trimester van de zwangerschap. Er spelen dus vele factoren een rol en zo kon er enkel met zekerheid een oorzakelijk verband worden aangetoond voor ferriprieve anemie tijdens het eerste en tweede trimester op de zwangerschapsoutcome. Dit in tegenstelling tot de situatie in het derde trimester, waarbij het interpreteren van de resultaten van de uitgevoerde onderzoeken moeilijker is door de aanwezigheid van de fysiologische hemodilutie. (Scanlon, Yip et al. 2000)



52

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Daarnaast is het belangrijk op te merken dat verschillende studies hebben aangetoond dat een verhoogde hemoglobineconcentratie tijdens de zwangerschap het risico voor een lager geboortegewicht verhoogt. Dit kan worden in relatie gebracht met het falen van de hemodilutie. (Scanlon, Yip et al. 2000) Hemodilutie is een fysiologisch verschijnsel, dat een verdunning van het bloed veroorzaakt met een daling van het hemoglobine- en hematocrietgehalte en die gunstig is voor een succesvolle zwangerschap. (Sifakis and Pharmakides 2000) Het is dus zeer opmerkelijk dat zowel een verlaagde als een verhoogde hemoglobineconcentratie negatief is voor de zwangerschapsoutcome. Er is nog verder onderzoek nodig, die de invloed van een verhoogde hemoglobineconcentratie op de zwangerschap onderzoekt. Ten tweede bestaat er nog veel onzekerheid over de cellulaire en organische mechanismen, die aan de basis liggen van de relatie tussen anemie en zwangerschap. Het onderzoek van Allen uit 2001 kon drie verklaringsmodellen aantonen voor de invloed van maternele anemie op een negatieve zwangerschapsoutcome, maar toch bestaan er hier nog tekorten voor het volledig kunnen begrijpen van de pathofysiologie. (Scholl 2005) Ook is het nog niet volledig duidelijk waarom de daling van de ijzerconcentratie groter is bij de moeder dan ter hoogte van de foetus en de placenta. (Gambling, Charania et al. 2002) Verklaringen voor deze beschermende factor zullen misschien ook een bijdrage leveren tot het onderzoek naar het verklaringsmechanisme voor de correlatie tussen ferriprieve anemie en een negatieve zwangerschapsoutcome. Er kan dus worden besloten dat er reeds veel gekend is over de invloed van ferriprieve anemie op de zwangerschap, maar dat er toch nog nood is aan verder onderzoek naar een verklaringsmechanisme, die deze correlatie nog wat meer kan verduidelijken. Daarnaast kon uit de analyse van de verschillende onderzoeken ook worden opgemerkt dat hoewel er significant kan worden bewezen dat de aanwezigheid van anemie een negatieve zwangerschapsoutcome veroorzaakt, dat toch het effect van het toedienen van ijzersupplementen slechts een niet-significante daling van het risico voor een laag geboortegewicht of prematuriteit veroorzaakt. (Scholl and Reilly 2000) Het toedienen van extra ijzer verhindert de aanwezigheid van ferriprieve anemie bij de zwangere vrouw en de jonge moeder (Allen 2000), maar het effect op het resultaat van de zwangerschap kan slechts via zachte eindpunten worden bewezen, namelijk: een lagere prevalentie van ferriprieve anemie bij zwangere vrouwen, een hogere maternele ijzerreserve aanwezig op het eind van de zwangerschap en een hoger geboortegewicht en een betere ijzerstatus van de pasgeborene. (Milman 2006) Het feit dat het effect van het toedienen van ijzersupplementen enkel kan worden bewezen via zachte eindpunten is opmerkelijk, maar mogelijks wordt dit verklaard door de uitvoering van de verschillende studies.



53

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Want het is moeilijk om het effect op de zwangerschapsoutcome te beoordelen omdat het niet ethisch is om het toedienen van supplementen te weigeren bij anemische patiënten, die deelnemen aan het onderzoek. (Scholl and Reilly 2000) Een oplossing vinden voor dit probleem is niet eenvoudig want het voornaamste belang is en blijft het welzijn van de moeder en het kind en niet de resultaten van het onderzoek. Daarom is het beter om voldoende te screenen en alle ijzerdeficiënte of anemische vrouwen ijzersupplementen toe te dienen, want het is bewezen dat het effect van extra ijzer inname tijdens de zwangerschap op de outcome het grootst is bij ijzerdeficiënte vrouwen. (Scholl and Reilly 2000) Perorale ijzersupplementen zijn efficiënt (ACOG 2008) en veilig voor zowel de moeder als de foetus. (Milman 2006) Indien alle zwangere vrouwen moeten worden gescreend voor anemie aan het begin van de zwangerschap, speelt de kosten-effectiviteit ook een belangrijke rol. Dit aspect kwam in de geanalyseerde studies te weinig aan bod. De efficiëntste screeningsmethode is het meten van de ferritineconcentratie in het serum via een bloedstaal. (Scholl and Hediger 1994) Maar deze methode heeft ook nadelen, want de concentratie van ferritine is zeer variabel. Het ferritinegehalte kan worden beïnvloed door acute of chronische inflammaties en infecties, door alcohol, door de hemodilutie en er bestaat ook een fysiologische dag-tot-dag variabiliteit. (Beard 1994) (Haram, Nilsen et al. 2001) Een minder varieerbare parameter voor het evalueren van de ijzerstatus bij de moeder is het meten van de soluble transferrinereceptoren in het bloed. Ook het gebruik van de ratio sTfR\ferritine kan worden aangewend. (Milman 2008) Beide screeningsmethodes zijn sensitief en specifiek, maar de transferrinereceptoren moeten worden gedetecteerd in het serum via de ELISA-techniek. (Beard 1994) Het is waarschijnlijk dat dit onderzoek duurder dan een courant labo-onderzoek is, maar hierover werd weinig informatie gevonden in de geanalyseerde literatuur. Daarom is er nood aan een onderzoek, dat de kosten en de effectiviteit van de verschillende tests vergelijkt. Dit is belangrijk omdat screening nodig is bij een grote groep van de bevolking, namelijk bij alle zwangere vrouwen. Naast een gebrek aan informatie over de kosten-effectiviteit van de screeningsmethodes, bestaat er ook een groot tekort aan informatie over de relatie tussen anemie en fertiliteit. Reflecties over de invloed van anemie op de vruchtbaarheid. Het beperkte aantal onderzoeken over de invloed van anemie op de vruchtbaarheid en het significante effect van ferriprieve anemie op de zwangerschap, doen de nood aan verder onderzoek over de invloed van ijzerdeficiëntie (met of zonder anemie) op de fertiliteit stijgen. Verschillende studies konden aantonen dat ferriprieve anemie een negatieve zwangerschapsoutcome veroorzaakt. Daaruit volgt de vraag of de aanwezigheid van een ijzerdeficiëntie gevolgen kan hebben op de fertiliteit.



54

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Vrouwen met een reproductieve leeftijd hebben een hoog risico voor de aanwezigheid van ijzerdeficiëntie, vooral ten gevolge van een lage ijzerinname in de voeding, het menstruele bloedverlies en één of meerdere zwangerschappen. Anemie, aanwezig tijdens de zwangerschap, heeft een nadelig effect op de zwangerschapsoutcome. Maar dan kan ook worden de vraag gesteld of de preconceptuele aanwezigheid van ferriprieve anemie niet kan leiden tot problemen in verband met de fertiliteit of een verhoogd miskraamrisico. De verschillende onderzoeken, hierboven vermeld, tonen een mogelijk verband aan tussen fertiliteitproblemen en anemie. Vooral het onderzoek van Collin, Vilska et al. uit 1996 over het verhoogde risico voor de aanwezigheid van silentieuze coeliackie bij infertiele vrouwen spreekt over een verklaring voor deze correlatie via de aanwezigheid van ijzerdeficiëntie. Hoewel er aanwijzingen worden gegeven in deze verschillende onderzoeken, bestaan er toch nog veel onzekerheden over het effect en over het mogelijke verklaringsmechanisme. Er is nood aan prospectieve of experimentele studies, die onderzoeken wie van de infertiele vrouwen last heeft van anemie, wel of niet ten gevolge van ijzerdeficiëntie. Ook moet er worden onderzocht of het geven van ijzersupplementen een gunstig effect heeft op de fertiliteit van de patiënte. Er bestaat een duidelijk tekort aan onderzoek over dit onderwerp, terwijl dit toch belangrijke gevolgen voor de praktijk zou kunnen hebben. Want indien er zou kunnen worden aangetoond dat ferriprieve anemie een negatieve invloed heeft op de vruchtbaarheid, dan zou dit een mogelijkheid bieden voor het screenen naar en behandelen van een ijzertekort bij sub- of infertiele vrouwen. Dit zou implicaties hebben voor de patiënten, die in aanmerking komen voor In Vitro Fertilisatie-therapie. Het is belangrijk om eerst alle mogelijke negatieve invloeden op de vruchtbaarheid te onderzoeken en te behandelen vooraleer over te schakelen op de, zowel fysisch als psychisch, ingrijpende en dure in vitro fertilisatietechniek om zwanger te kunnen worden. In het kader van in vitro fertilisatie, kan ook worden onderzocht of de aanwezigheid van anemie een negatieve outcome kan veroorzaken van de IVF-behandeling. Het vormt dus een nieuwe invalshoek voor fertiliteitscentra voor het opsporen van een behandelbare oorzaak van de vruchtbaarheidsproblemen. Conclusie. Er kan worden geconcludeerd dat anemie een vroegtijdige bevalling veroorzaakt. Deze correlatie geldt enkel in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap en voor een ferriprieve vorm van anemie. Het risico is hoger bij een ernstigere vorm van anemie, dus bij een lagere hemoglobineconcentratie. Daarnaast veroorzaakt een anemische conditie bij de moeder ook een daling van het geboortegewicht van de foetus. Deze correlatie geldt ook enkel voor de aanwezigheid van ferriprieve anemie tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap.



55

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Maar het risico voor een daling van het geboortegewicht en een kortere lichaamslengte is ook verhoogd in de aanwezigheid van een verhoogde hemoglobineconcentratie tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap. De conclusies in verband met de screeningsmethodes kunnen worden toegepast in de praktijk. Bij een eerste consultatie van een zwangere vrouw is een goede anamnese en klinisch onderzoek van belang. Daarnaast wordt het hemoglobinegehalte en de ferritineconcentratie gemeten in het bloed om een ijzerdeficiëntie of een ferriprieve anemie op te sporen. De hematocrietwaarde en het MCV kunnen extra informatie geven, maar zijn onvoldoende sensitief en specifiek als screeningsmethode. Een combinatie van een laag hemoglobinegehalte en een lage ferritineconcentratie (een concentratie kleiner dan 10-15 µg/l) is kenmerkend voor de aanwezigheid van een ferriprieve anemie. Een andere, betrouwbare screeningsmethode is het meten van de oplosbare (soluble) vrije transferinnereceptoren in het serum (sTfR). Dit kan worden gecombineerd met het meten van de ferritineconcentratie. De relatie tussen beide kan worden uitgedrukt via de sTfR\ferritine-ratio. Metingen van beide parameters is een efficiënte screeningsmethode bij zwangere vrouwen. Deze screening moet worden uitgevoerd bij alle zwangere vrouwen en zo vroeg mogelijk in de zwangerschap, met voorkeur tijdens het eerste gynaecologische consult in het eerste trimester van de zwangerschap. Hoewel screening nodig is bij alle vrouwen, is het toch van belang om met een aantal aandachtspunten rekening te houden. Namelijk het verhoogde risico voor ijzerdeficiëntie bij adolescenten, bij vrouwen met een lagere socio-economische situatie, bij rokers, bij vegetarische vrouwen, bij vrouwen die medische en\of obstetrische antecedenten hebben, bij multipara, bij vrouwen die frequent bloed doneren en de aanwezigheid van een fysiologisch lagere hemoglobineconcentratie bij zwarte vrouwen en de hogere nood aan ijzersupplementen bij vrouwen die afkomstig zijn uit ontwikkelingslanden. Ook de conclusies omtrent de preventieve en therapeutische strategieën kunnen in de praktijk worden toegepast. De praktisch en fysiologisch beste methode is alle zwangere vrouwen screenen voor anemie tijdens de zwangerschap en enkel de vrouwen met een ijzerdeficiëntie te behandelen met ijzersupplementen, afzonderlijk naast de gebruikelijke prenatale vitamines. Het dagelijks toedienen 45-66mg bivalent ijzer is effectief ter preventie van ferriprieve anemie. Dit moet zo vroeg mogelijk in de zwangerschap worden gestart en de volledige zwangerschap worden ingenomen. Supplementen worden bij voorkeur peroraal toegediend, maar kunnen ook parenteraal worden toegediend, indien het ijzer per os slecht wordt verdragen of indien er een slechte compliantie aanwezig is of indien een intestinale malabsorptie van het ijzer aanwezig is. De absorptie van ijzer is het best indien de ijzersupplementen worden toegediend zo ver mogelijk tussen de maaltijden of bij het naar bed gaan.



56

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Bij de diagnose van een ferriprieve anemie moet er een behandeling worden ingesteld. De voorkeur wordt gegeven aan een perorale vorm van therapie via het toedienen van 80mg bivalent ijzer. Intraveneus kan er ook worden ijzer toegediend, indien er onvoldoende controle optreedt of indien de anemie zeer ernstig is of indien de anemie aanwezig is tijdens het derde trimester van de zwangerschap. Het praktisch beleidsplan houdt dus een screening van alle zwangere vrouwen in het begin van de zwangerschap en het toedienen van de laagste effectieve dosis ijzersupplementen aan de vrouwen met een ijzerdeficiëntie in.

Referentielijst ACOG (2008). "ACOG Practice Bulletin No. 95: anemia in pregnancy." Obstet Gynecol 112(1): 201-7. Allen, L. H. (2000). "Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy outcome." Am J Clin Nutr 71(5 Suppl): 1280S-4S. Allen, L. H. (2001). "Biological mechanisms that might underlie iron's effects on fetal growth and preterm birth." J Nutr 131(2S-2): 581S-589S. Andersen, H. S., L. Gambling, et al. (2006). "Maternal iron deficiency identifies critical windows for growth and cardiovascular development in the rat postimplantation embryo." J Nutr 136(5): 1171-7. Bashiri, A., E. Burstein, et al. (2003). "Anemia during pregnancy and treatment with intravenous iron: review of the literature." Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 110(1): 2-7. Beard, J. L. (1994). "Iron deficiency: assessment during pregnancy and its importance in pregnant adolescents." Am J Clin Nutr 59(2 Suppl): 502S-508S discussion 508S510S. Cheng, N. C., H. J. van de Vrugt, et al. (2000). "Mice with a targeted disruption of the Fanconi anemia homolog Fanca." Hum Mol Genet 9(12): 1805-11. Collin, P., S. Vilska, et al. (1996). "Infertility and coeliac disease." Gut 39(3): 382-4. Gambling, L., Z. Charania, et al. (2002). "Effect of iron deficiency on placental cytokine expression and fetal growth in the pregnant rat." Biol Reprod 66(2): 516-23. Haram, K., S. T. Nilsen, et al. (2001). "Iron supplementation in pregnancy--evidence and controversies." Acta Obstet Gynecol Scand 80(8): 683-8. Kramer, M. S., R. Platt, et al. (1998). "Secular trends in preterm birth: a hospital-based cohort study." JAMA 280(21): 1849-54. Lynch, S. R. (2000). "The potential impact of iron supplementation during adolescence on iron status in pregnancy." J Nutr 130(2S Suppl): 448S-451S. Makrides, M., C. A. Crowther, et al. (2003). "Efficacy and tolerability of low-dose iron supplements during pregnancy: a randomized controlled trial." Am J Clin Nutr 78(1): 145-53. Milman, N. (2006). "Iron and pregnancy--a delicate balance." Ann Hematol 85(9): 559-65. Milman, N. (2006). "Iron prophylaxis in pregnancy--general or individual and in which dose?" Ann Hematol 85(12): 821-8. Milman, N. (2008). "Prepartum anaemia: prevention and treatment." Ann Hematol 87(12): 949-59.



57

Literatuuronderzoek: De invloed van anemie op vruchtbaarheid en vroege zwangerschap. Milman, N., T. Bergholt, et al. (1999). "Iron status and iron balance during pregnancy. A critical reappraisal of iron supplementation." Acta Obstet Gynecol Scand 78(9): 74957. Milman, N., K. E. Byg, et al. (2006). "Body iron and individual iron prophylaxis in pregnancy--should the iron dose be adjusted according to serum ferritin?" Ann Hematol 85(9): 567-73. Offner, F. (2008). "Cursus Hematologie Prof. Dr. Offner. Faculteit Geneeskunde en gezondheidswetenschappen - Rijksuniversiteit Gent.": p.6 t.e.m. p.10 (Powerpoint presentatie slides). Scanlon, K. S., R. Yip, et al. (2000). "High and low hemoglobin levels during pregnancy: differential risks for preterm birth and small for gestational age." Obstet Gynecol 96(5 Pt 1): 741-8. Scholl, T. O. (2005). "Iron status during pregnancy: setting the stage for mother and infant." Am J Clin Nutr 81(5): 1218S-1222S. Scholl, T. O. and M. L. Hediger (1994). "Anemia and iron-deficiency anemia: compilation of data on pregnancy outcome." Am J Clin Nutr 59(2 Suppl): 492S-500S discussion 500S-501S. Scholl, T. O. and T. Reilly (2000). "Anemia, iron and pregnancy outcome." J Nutr 130(2S Suppl): 443S-447S. Sifakis, S. and G. Pharmakides (2000). "Anemia in pregnancy." Ann N Y Acad Sci 900: 12536. Steer, P. J. (2000). "Maternal hemoglobin concentration and birth weight." Am J Clin Nutr 71(5 Suppl): 1285S-7S. Tamura, T. and M. F. Picciano (2006). "Folate and human reproduction." Am J Clin Nutr 83(5): 993-1016.



58

LITERATUURONDERZOEK: DE INVLOED VAN ANEMIE OP VRUCHTBAARHEID EN VROEGE ZWANGERSCHAP

Recommend Documents