de beroepsgroep hebben steken laten vallen. Zij waren op de hoogte van de problemen met de BScc-hartkleppen en hadden de fabrikant op zijn verantwoordelijkheden moeten wijzen. Zij hadden de slachtoffers tijdig moeten inlichten en ook de toekomstige behandelaars.
7 8 9 10
Wij danken prof.dr.D.E.Grobbee, klinisch epidemioloog, en mw.drs.G.van de Kamp voor hun commentaar op dit manuscript.
abstract Chronicle of a defective heart valve prosthesis. The Björk-Shiley convexo-concave (BScc) strut fracture problem is about to enter its third decade. At present, valve carriers still face the risk of outlet strut fracture; a risk which does not seem to decline. The temporising attitude of the manufacturer has led to far more victims than would have been necessary but also the Food and Drug Administration, regulatory agencies outside the US and the medical community share responsibility for this problem.
1 2 3 4
5
6
literatuur Ongelooflijke verhalen [televisieprogramma]. KRO 1998 7 jan. Steenhorst R. Dossiers kunnen levens redden. De Telegraaf 1998 14 jan. Gongrijp F. Hartkleppen uit VS ondanks exportverbod hier gebruikt. De Telegraaf 1985 9 feb. Bonnabeau jr RC, Lillehei CW. Mechanical ‘ball failure’ in StarrEdwards prosthetic valves. A report of three cases. J Thorac Cardiovasc Surg 1968;56:258-64. Orszulak TA, Schaff HV, DeSmet JM, Danielson GK, Pluth JR, Puga FJ. Late results of valve replacement with the Björk-Shiley valve (1973 to 1982). J Thorac Cardiovasc Surg 1993;105:302-12. The Björk-Shiley heart valve: ‘Earn as you learn’, Shiley Inc.’s breach of the honor system and FDA’s failure in medical device regulation. A staff report prepared for the use of the subcommittee on Energy and Commerce. Washington: U.S. House of Representatives, 1990.
11
12
13
14
15
16
17
18 19 20
Björk VO. The optimal opening angle of the Björk-Shiley tilting disc valve prosthesis. Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1981;15:223-7. Carley WM. Pfizer unit’s faulty artificial heart valves are tied to falsified manufacturing records. The Wallstreet Journal 1991 June 21. Graaf Y van der, Waard F de, Herwerden LA van, Defauw J. Risk of strut fracture of Björk-Shiley valves. Lancet 1992;339:257-61. Kallewaard M. Björk-Shiley convexo-concave heart valves: the risk of outlet strut fracture and clinical implications [proefschrift]. Utrecht: Universiteit Utrecht, 1997. Maas AHEM, Swieten HA van, Knaepen PJ, Defauw JJAM, Brutel de la Rivière A, Herpen G van. Geslaagde spoedoperatie wegens materiaalbreuk in Björk-Shiley-mitralisklepprothesen. Ned Tijdschr Geneeskd 1986;130:835-8. Schöndube FA, Althoff W, Dörge HC, Voss M, Laufer JL, Chandler JG, et al. Prophylactic reoperation for strut fractures of the BjörkShiley convexo-concave heart valve. J Heart Valve Dis 1994;3:24753. Meulen JHP van der, Steyerberg EW, Graaf Y van der, Herwerden LA van, Verbaan CJ, Defauw JJ, et al. Age thresholds for prophylactic replacement of Björk-Shiley convexo-concave heart valves. A clinical and economic evaluation. Circulation 1993;88:156-64. Kallewaard M, Algra A, Graaf Y van der. Welder identity, weld date, and the risk of outlet strut fracture in Björk-Shiley convexoconcave valves: the Dutch cohort study. Heart 1996;76:510-2. Lindblom D, Björk VO, Semb BK. Mechanical failure of the BjörkShiley valve. Incidence, clinical presentation, and management. J Thorac Cardiovasc Surg 1986;92:894-907. Kallewaard M, Mol BAJM de, McLellan RB, Herwerden LA van, Defauw JJ, Graaf Y van der. Breuken in de uitstroombeugel van geëxplanteerde hartklepprothesen van Björk-Shiley. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:469-73. O’Neill WW, Chandler JG, Gordon RE, Bakalyar DM, Abolfathi AH, Castellani MD, et al. Radiographic detection of strut separations in Björk-Shiley convexo-concave mitral valves. N Engl J Med 1995;333:414-9. Mol BA de. Een defecte hartklep: ook juridische onzekerheid? Nederlands Juristen Blad 1985;60:351-2. Wet Persoonsregistraties. Staatsblad 1988:665. ’s-Gravenhage: Staatsuitgeverij, 1989. Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst. Staatsblad 1994:837. ’s-Gravenhage: Staatsuitgeverij, 1994. Aanvaard op 26 mei 1998
Lessen uit een kunsthartklep-controverse j.p.vandenbroucke en d.e.grobbee Het in dit tijdschrift gepubliceerde artikel van Van der Graaf et al.,1 waarin nauwelijks verholen verontwaardiging doorklinkt, roept twee belangrijke vragen op over de mogelijkheid om in te toekomst onafhankelijk onderzoek naar bijwerkingen van behandelingen te blijven verrichten. In de eerste plaats wordt farmaco-epidemiologisch onderzoek naar de veiligheid van geneesmiddelen en andere medische interventies in toenemende mate belemmerd door problemen rond de toegankelijk-
Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Klinische Epidemiologie, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Prof.dr.J.P.Vandenbroucke, klinisch epidemioloog. Julius Centrum voor Patiëntgebonden Onderzoek, Utrecht. Prof.dr.D.E.Grobbee, klinisch epidemioloog. Correspondentieadres: prof.dr.J.P.Vandenbroucke.
1648
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 18 juli;142(29)
Zie ook het artikel op bl. 1645.
heid van medische gegevens in het kader van vigerende privacyregelingen en informed-consentprocedures. In de tweede plaats leiden deze onderzoeken vaak tot het ontstaan van een controverse tussen epidemiologische onderzoekers en producenten van geneesmiddelen of andere medische producten, waarbij marketing en juridisering de overhand kunnen krijgen op het zorgvuldig beschouwen van de veiligheid van het product. privacy en informed consent Onderzoek wettelijk onmogelijk. Zoals Van der Graaf et al. terecht opmerken, is het vrijwel uitgesloten dat het
huidige privacyklimaat zou toelaten het epidemiologische onderzoek naar de hartklepprothesen over te doen. Dat onderzoek vergde immers het op naam opvragen van gegevens van volledige cohorten van geopereerde patiënten. Informed consent was niet alleen onmogelijk, maar ook ongewenst. De afgelopen jaren is er internationaal een klimaat ontstaan waarin het loutere doorbreken van het informed-consentprincipe al beschouwd wordt als een ‘schade aan de persoon’. Deze extreme stellingname werd ook in Nederland verwoord in het rapport ‘Privacy bij postmarketing surveillance’ van de beraadsgroep Gezondheidsethiek en Gezondheidsrecht van de Gezondheidsraad, waarin gesteld werd dat zelfs voor strikt anoniem farmaco-epidemiologisch onderzoek een vorm van individuele toestemming nodig zou zijn.2 De onhoudbaarheid van de stelling dat steeds individueel informed consent moet worden gevraagd, werd zeer recentelijk besproken in een redactioneel artikel van de hoofdredacteur van de British Medical Journal (BMJ).3 Hij citeerde een Britse filosofe die dit soort stellingname een ‘misbruik van woorden’ achtte: informed consent en privacybescherming zijn bedoeld om schade te voorkomen; ze zijn geen doel op zich, en het doorbreken ervan berokkent op zich niet per se schade aan de patiënt. Enkele jaren geleden was er in Nederland veel ophef rond informed consent en privacy; het eerder vermelde rapport van de Gezondheidsraad was daarvan een uiting. In een recente, door de Gezondheidsraad bijeengeroepen conferentie, waarvan een openbaar verslag bestaat,4 werd echter flink wat gas teruggenomen; er werd gesteld dat informatie over patiënten en patiëntenstromen in de gezondheidszorg onontbeerlijk is voor beleid en evaluatie – niet alleen van de procesgang in de gezondheidszorg, maar ook van de geleverde zorg. De recente uitspraken van de hoofdredacteur van de BMJ, een blad dat bij eerdere gelegenheden geneigd was zich mee te laten slepen in extreme informed-consentprocedures, gaan ook in die richting. In de VS is men nog niet zo ver. Uit de Mayo Clinics kwam onlangs de noodkreet dat vrijwel al het klinischwetenschappelijk onderzoek dat men er de afgelopen decennia had uitgevoerd plots ‘onwettig’ was geworden wegens nieuwe wetten ter bescherming van de privacy van de patiënt in de staat Minnesota.5 Geruststellend was de verklaring van de onderminister van Gezondheidszorg, Donna Shallala, die stelde dat het gebruik van medische gegevens in de instellingen, ten behoeve van onderwijs, onderzoek, kwaliteitsbewaking en evaluatie, onverminderd doorgang moet vinden, doch dat er vooral gewaakt moet worden voor misbruik van de gegevens voor niet-medische doeleinden.6 Het maatschappelijke debat moet echter in de VS nog gevoerd worden. Ironisch genoeg zijn vooral consumentenorganisaties in de VS zeer kritisch over het gebruik van gegevens. Leren van eigen handelen? Ondertussen is op de Nederlandse medische werkvloer toch een klimaat geschapen waarin het voor de geneeskunde steeds moeilijker wordt om van haar eigen handelen te leren, fouten te onderkennen en die te herstellen. Het idee dat de vei-
ligheid van medisch handelen ook in het belang van het individu is, heeft in het recente verleden grotendeels het onderspit gedolven ten opzichte van het recht op absolute autonomie van het individu. Het valt dan ook zeer te betwijfelen of de enkele uitzonderingsregels waarin bijvoorbeeld de Wet op de Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO) heeft voorzien, in de toekomst gebruikt kunnen worden om onderzoek zoals dat naar de veiligheid van de hartklepprothesen te laten uitvoeren. Er kan altijd een lid van een beoordelende commissie zijn dat het niet gerechtvaardigd acht hiervoor de privacy van de patiënt te doorbreken, volgens een aan Stalin toegeschreven adagium: ‘Eén goede reden om iets tegen te houden, volstaat.’ Het is immers nooit helemaal te voorzien wat uiteindelijk het nut zal zijn van een onderzoek bij een bepaald wetenschappelijk vermoeden. Zelfs als er toestemming wordt gegeven, zullen vele individuele artsen zich nog gerechtigd voelen om elke medewerking te weigeren, op basis van de goedbedoelde informatie over privacy die zij de afgelopen jaren van artsenorganisaties kregen. Deze informatie heeft vaak te maken met informed-consentprocedures. Het steeds verlangen van een informed consent heeft ernstige consequenties. Vaak is bijvoorbeeld niet vooraf in te zien waarvoor precies consent moet worden gevraagd. Belangrijker is dat het vragen van consent wanneer een probleem eenmaal is gesignaleerd, bij patiënten kan leiden tot grote onrust, die niet (of niet voor de individuele patiënt) gerechtvaardigd kan blijken te zijn. Technisch is het vaak mogelijk voor onderzoekers om longitudinaal onderzoek te doen zonder dat zij hiervoor steeds weer gegevens bij individuele patiënten moeten vergaren. Wel vereist dit de medewerking van behandelaars die zich niet te eenvoudig moeten kunnen beroepen op het privacyrecht van de patiënt: ook onderzoek naar de kwaliteit van de geleverde zorg heeft gerechtvaardigde vereisten. Onderzoek naar nevenwerkingen van geneesmiddelen valt daar bijvoorbeeld onder. Nu reeds vernemen wij van onderzoekers die werkzaam zijn bij referentiecentra waarin bijvoorbeeld patiënten met kanker worden behandeld, dat er in toenemende mate problemen ontstaan bij het gewoon bijhouden hoe het met de door hen behandelde patiënten verder verloopt. Zodra de patiënten worden terugverwezen naar hun oorspronkelijke behandelaars, verschuilen deze laatsten zich achter privacy en informed consent om niet mee te hoeven werken aan de verschaffing van follow-upgegevens. Kortdurende koppeling van gegevens. Opdat in de toekomst de gewone evaluatie van het medisch handelen mogelijk zal blijven, moeten de mogelijkheden om tot kortdurende koppeling van gegevens te komen, worden verruimd.4 Daarbij is het initieel vrijwel steeds noodzakelijk om diagnosen of behandelingsactiviteiten in de status te verifiëren. Vervolgens zal meestal met gecodeerde gegevens kunnen worden gewerkt, waarbij analysen uiteindelijk gegevens op geaggregeerd niveau opleveren. Deze geaggregeerde gegevens zijn het uiteindelijke product dat naar buiten komt, en iedere identificatie is daarbij uitgesloten. Ned Tijdschr Geneeskd 1998 18 juli;142(29)
1649
Langere bewaartermijn. Tenslotte is het opleggen van maximale bewaartermijnen van gegevens desastreus voor onderzoek zoals dat naar de hartkleppen. Uit verschillende motieven zullen behandelaars en instellingen maar al te graag van een dergelijke termijn gebruikmaken. In plaats van vernietiging zou verplichte centrale archivering kunnen worden overwogen, teneinde voor de toekomst de mogelijkheid van onderzoek zoals dat naar de hartkleppen open te houden. reacties op slecht nieuws over producten De reactie van de producenten die verantwoordelijk waren voor de defecte hartklepprothese toont een vertrouwd beeld: een initiële strategie van ontkenning door het zaaien van twijfel, gevolgd door een juridisering tijdens de terugtocht. Deze strategie is uiteraard niet nieuw, noch specifiek voor de farmaceutische industrie. De wijze waarop de tabaks- en de asbestindustrie in het verleden reageerden op het slechte nieuws over hun producten is beschreven in het hoofdstuk ‘Doubt is our product’ in het boek Cancer wars van Proctor.7 Alle mogelijke bronnen van twijfel die door alle mogelijke experts naar voren kunnen worden gebracht met betrekking tot alle mogelijke en onmogelijke punten van de wetenschappelijke redenering worden verzameld. De gecompileerde twijfel wordt aan de man gebracht in de vorm van hyperwetenschappelijke standpunten: wij kunnen niet rusten totdat de laatste twijfel is opgelost – bijvoorbeeld wat betreft de vraag of het nu al dan niet zo is dat ‘niet inhaleren beschermt tegen longkanker’. Zolang er daarover geen wetenschappelijke uitspraak mogelijk is, is niets bewezen. Aangezien twijfel eigenlijk altijd mogelijk is, is het neveneffect niet bewezen, en het is een kleine stap naar de veronderstelling dat het dus ‘waarschijnlijk ook niet waar’ is. De verwarring die hierdoor wordt bereikt is een goede springplank voor een uiteindelijke juridisering. De termen waarin twijfel wordt gezaaid, zowel in het wetenschappelijke als het juridiserende stadium, verschillen uiteraard van keer tot keer. Bij de Björk-Shileykleppen werden eerst gegevens in twijfel getrokken; daarna werd een ‘spooklasser’ ten tonele gevoerd. De medische professie werd benaderd via redactionele artikelen en praatjes door vooraanstaande personen uit de beroepsgroep, en via persoonlijk geadresseerde ‘Dear Doctor’-brieven waarin geflatteerde cijfers werden gepresenteerd.8 Deze strategie staat in tegenstelling tot de recente reactie van een autofabrikant wiens nieuwe product een neiging vertoonde tot omkieperen bij de elandtest. Hoewel het klaarblijkelijk wel enige moeite kostte, werd er geen poging ondernomen om het omkieperen in twijfel te trekken – noch wat de aard van de test op wegligging betrof, noch wat de aangepastheid van de proef en de conclusie voor dit type auto betrof –, hoewel dat waarschijnlijk best had gekund. Prompt werd via paginagrote advertenties aangekondigd dat men het onderstel zou veranderen, de banden zou verbreden en elektronische beveiliging zou toevoegen. Ook bij farmaceutische producten is het mogelijk om mutatis mutandis 1650
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 18 juli;142(29)
‘banden en onderstellen te veranderen’: soms door een werkelijke verandering in het productieproces, zoals bij de hartklepprothesen, maar ook soms eenvoudiger, door het indicatiegebied te beperken en de contra-indicaties uit te breiden. mening van experts De strategie van ontkenning door het zaaien van twijfel lijkt niet zo goed te werken bij producten waarbij het uiteindelijk de consument zelf is die beslist. Bij twijfel over de veiligheid van een waspoeder grijpt de consument naar een concurrerend merk uit het rek in de supermarkt. Twijfel leidt bij de consument al gauw tot terughoudendheid, vooral wanneer redelijke alternatieven aanwezig zijn. Bij medisch-farmaceutische producten is het echter niet de consument zelf die beslist. Zelfs de individuele voorschrijver heeft weinig greep op wat hij of zij doet. Een belangrijke rol is weggelegd voor een handvol experts, de leiders die elk land op elk medisch vakgebied heeft – zoals ooit uit medisch-industriële kring klonk: ‘Niets verkoopt beter dan je eigen hoogleraar.’ Geld van de industrie. Leiders van de professie spelen een belangrijke rol in de communicatie tussen industrie en maatschappij. In ons bestel zijn dat vaak hoogleraren of hoofden dan wel vooraanstaande leden van grote maatschappen. Steeds meer voelen zij zich echter genoodzaakt om de hand op te houden bij de industrie. Geld van de farmaceutische industrie kan men immers gemakkelijker verwerven dan geld waarvoor men in competitie moet en dat steeds schaarser wordt, bij een afnemende eerste en tweede geldstroom. De toenemende bezuinigingen in academische instellingen drijven vrijwel alle academische wetenschappelijk onderzoekers tot het steeds meer zoeken van contacten met de industrie. Dit is geen louter Nederlands verschijnsel. In het verkiezingsprogramma van de Britse Labour-partij stond uitdrukkelijk dat financiële vernieuwing van de universiteiten zou moeten komen uit nauwere banden met en contracten gericht op de werkelijke vragen uit de maatschappij (lees: de industrie). Het is niet aan ons om te oordelen of dit in andere vakgebieden gerechtvaardigd is. Zeker is er ook in de geneeskunde veel goeds uit voortgekomen, maar twee dingen zijn wel duidelijk: het is vervolgens deze industrie die de researchagenda gaat bepalen en de nauwe banden maken een kritische afstand steeds moeilijker. De controverse over de veiligheid van de calciumkanaalblokkeerders bij de behandeling van hypertensie vertoont niet alleen veel gelijkenis met die over de hartkleppen, maar houdt ook enige andere waarschuwingen in. De evaluatie van de werkzaamheid bij hypertensie bestond uit tientallen, wellicht honderden, gerandomiseerde trials met deze producten. Men deed echter vrijwel uitsluitend onderzoek gericht op intermediaire onderzoeksuitkomsten dat te klein was om definitieve uitspraken mogelijk te maken over de effecten van de middelen op het eigenlijke risico. Toen farmaco-epidemiologisch onderzoek plots vragen opriep over de veiligheid van de behandeling met calciumkanaalblokkeerders in vergelijking met de gebruikelijke wijze van behandelen
van hoge bloeddruk, was de verontwaardiging groot. Hypertensiologen en cardiologen die verantwoordelijk waren voor de vermelde onderzoekingen schreven spontaan ingezonden brieven en redactionele artikelen in lokale en internationale tijdschriften waarin alle mogelijke twijfels werden opgeroepen over het farmaco-epidemiologische onderzoek. Daarbij vergat men dat de bekende producten ter behandeling van hoge bloeddruk wel goed waren onderzocht. De oorspronkelijke onderzoekers die de nevenwerkingen bestudeerden, probeerden aan te geven dat ‘twijfel altijd mogelijk is’, doch dat deze in het onderhavige geval toch wat minder gerechtvaardigd was. Dit antwoord verdween vervolgens in het geweld van de Dear-Doctorbrieven waarin alle mogelijke twijfel breed werd uitgemeten, en in gesponsorde symposia en bijscholingscursussen waarin de leiders uit het vakgebied met enige kwinkslagen de farmaco-epidemiologische bevindingen probeerden te ridiculiseren. Dat gebeurde zelfs in een redactioneel artikel in het gezaghebbende blad Annals of Internal Medicine,9 zonder dat men op enigerlei wijze op argumenten inging. Door de rol van sommige leiders uit de professie leidt twijfel over de veiligheid van een product in de geneeskunde dus niet tot meer tot het hippocratische ‘in dubio abstine’, maar tot ontkenning van het probleem.10 Ondertussen is uit een publicatie in The New England Journal of Medicine gebleken dat de onderzoekers die de verdediging van de calciumkanaalblokkeerders op zich namen, in 100% van de gevallen financiële banden hadden met de producerende industrie, terwijl dat bij de twijfelaars in minder dan 50% van de gevallen zo was.11 juridisering In de VS leiden controversen over geneesmiddelen of medische producten in toenemende mate tot juridisering. Daarbij lijkt het haast een wetmatigheid dat de rechtbank tot een ander oordeel komt dan de epidemiologen. Terwijl er eigenlijk geen twijfel meer bestond aan het oorzakelijke verband tussen het roken van sigaretten en het ontstaan van longkanker, werd de tabaksindustrie in het verleden keer op keer vrijgesproken. Het omgekeerde gebeurt echter ook. Uit epidemiologisch onderzoek bleek dat silicon-borstprothesen geen enkel gezondheidsrisico opleverden; toch zijn de producerende firma’s te gronde gegaan aan het uitbetalen van schadeclaims. Een epidemioloog uit de Mayo Clinics die de geruststellende bevindingen over de borstprothesen had gepubliceerd, werd vervolgens zelf voor de rechtbank gedaagd door advocaten die de ‘slachtoffers’ verdedigden; haar werd gevraagd alle gegevens over alle vrouwen in de gegevensbank van de Mayo Clinics over te dragen en alle afzonderlijke gevallen juridisch te verdedigen.12 Het doen van epidemiologisch onderzoek naar nevenwerkingen is kennelijk geen bezigheid voor teerhartige zielen. Ook in ons land vernemen wij van farmaco-epidemiologen dat zij zich zorgen maken over de toenemende en nauwelijks verholen drang tot juridisering van industrieën die zich benadeeld voelen. De vraag dringt zich op of in de toekomst het onafhankelijke farmaco-
epidemiologische onderzoek een bedreigde soort van onderzoek zal worden. Net zoals een waspoeder- en een autofabrikant op verschillende wijze omgaan met slecht nieuws over hun product, zijn er ook grote verschillen tussen de farmaceutische industrieën. Zelfs in een zeer kritisch boek over de maatschappelijke rol van de farmaceutische industrie komt de auteur er niet onderuit om aan te geven dat er industrieën zijn die het eigenlijk ‘wel netjes’ doen.13 Verschillen tussen bedrijven lijken samen te hangen met de interne structuur. Als een industrie primair geleid wordt door een financiële houdstermaatschappij, speelt louter het financiële effect op korte termijn. Als er daarentegen een goede medische en wetenschappelijke terugkoppeling bestaat, of zelfs rechtstreekse medische en wetenschappelijke beslissingsbevoegdheid aan de top, gaat het beter. Daarbij is het geruststellend te constateren dat de industrieën die op verkrampte wijze reageren op slecht nieuws vaak ook de industrieën zijn die wetenschappelijk geen fundamentele vragen durven te stellen en weinig interessant zijn voor goede onderzoekers. De overleving van een voldoende onafhankelijke evaluatie van geneesmiddelen en medische voorzieningen is steeds hachelijker geworden – niet alleen door de privacyaspecten, doch ook door de toegenomen neiging tot juridisering en de toegenomen afhankelijkheid van onderzoekers van extern geld. Een maatschappij moet keuzen maken en duidelijk laten blijken of ze onafhankelijk onderzoek naar veiligheid van de gezondheidszorg op prijs blijft stellen. Indien dat het geval is, moeten verschillende voorwaarden vervuld worden. Vooreerst is een nuancering van de huidige privacy- en informed-consentregels voor epidemiologisch onderzoek nodig. Vervolgens moeten er meer onafhankelijke geldbronnen komen, niet alleen rechtstreeks voor het farmaco-epidemiologische onderzoek, maar ook voor het medisch-wetenschappelijke onderzoek in zijn algemeenheid: de toenemende afhankelijkheid van externe financiering eist haar tol in een gebrek aan kritische distantie. Wanneer de overheid, de industrie en de derde geldstroom, die allemaal verschillende belangen hebben, het goed menen met onafhankelijk wetenschappelijk onderzoek, moet het mogelijk zijn om tot gemengde financiering over te gaan, waarbij rondom de individuele onderzoeker voldoende buffers zijn aangebracht ten opzichte van de financiers. Tenslotte moeten farmaco-epidemiologen ook gevrijwaard kunnen worden voor een al te gemakkelijke juridiserende aanval of druk; wellicht kan dat uiteindelijk het best wanneer de overheid haar eigen taak op het gebied van de geneesmiddelenbewaking verder versterkt.
abstract Lessons from a heart valve prosthesis controversy. – Two lessons are to be learnt from the Björk-Shiley heart valve prosthesis tragedy. In the first place pharmacoepidemiologic studies are seriously hampered by recent privacy legislation. InNed Tijdschr Geneeskd 1998 18 juli;142(29)
1651
dividual patients carrying such a prosthesis cannot be traced and advised as to their health risks any more, because their legal autonomy has to be respected. This is clearly not to their advantage. In the second place the atmosphere of marketing and litigation and the increasing dependency of researchers on money from sources with conflicting interests is not conducive to a well-informed and balanced judgement of the epidemiological evidence of safety and efficacy of medical treatments.
6
literatuur Graaf Y van der, Kallewaard M, Algra A. Kroniek van een ondeugdelijke hartklepprothese. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: 1645-8. Beraadsgroep ‘Gezondheidsethiek en Gezondheidsrecht’. Privacy bij postmarketing surveillance. Den Haag: Gezondheidsraad, 1993: 27-9. Smith R. Informed consent: edging forwards (and backwards). BMJ 1998;316:949-51. Wetenschappelijke informatievoorziening [verslag van een invitational conference op 8 september 1997]. Rijswijk: Gezondheidsraad, 1998. Melton 3rd LJ. The threat to medical-records research. N Engl J Med 1997;337:1466-70.
10
1
2
3 4
5
7 8
9
11
12 13
HHS Secretary outlines principles that will guide department’s recommendations to Congress on privacy of medical records. Epidemiology Monitor 1997;18:6-7. Proctor NR. Cancer wars: how politics shapes what we know and don’t about cancer. New York: Basic Books, 1995. Kallewaard M. Björk-Shiley convexo-concave heart valves: the risk of outlet strut fracture and clinical implications [proefschrift]. Utrecht: Universiteit Utrecht, 1997. Messerli FH. Case-control study, meta-analysis, and bouillabaisse: putting the calcium antagonist scare into context. Ann Intern Med 1995;123:888-9. Hoes AW, Grobbee DE, Stijnen T, Lubsen J. Meta-analysis and the Hippocratic principle of primum non nocere – authors’ reply [letter]. J Hypertens 1995;13:1353-4. Stelfox HT, Chua G, O’Rourke K, Detsky AS. Conflict of interest in the debate over calcium-channel antagonists. N Engl J Med 1998;338:101-6. Angell M. Science on trial: the clash of medical evidence and the law in the breast implant case. Londen: Norton, 1996:146. Braithwaite J. Corporate crime in the pharmaceutical industry. Londen: Routledge, 1986:17.
Aanvaard op 19 mei 1998
Capita selecta
Immunologie in de medische praktijk. XVI. Paraneoplastische syndromen van het zenuwstelsel: pathogenese en diagnostiek p.a.e.sillevis smitt, b.de leeuw en ch.j.vecht Paraneoplastische syndromen zijn effecten van kanker ‘op afstand’, die niet worden veroorzaakt door de tumor zelf of metastasen en evenmin door vasculaire, metabole, infectieuze of met de behandeling samenhangende oorzaken. In dit artikel bespreken wij de pathogenese en de diagnostiek van paraneoplastische syndromen van het zenuwstelsel. achtergronden Paraneoplastische syndromen van het zenuwstelsel zijn zeldzaam. Alhoewel het Lambert-Eaton-myastheniasyndroom (LEMS) voorkomt bij 3% van de patiënten met een kleincellig longcarcinoom, treden andere neurologische paraneoplastische syndromen op bij minder dan 1% van de kankerpatiënten. Paraneoplastische syndromen kunnen vrijwel ieder deel van het zenuwstelsel aantasten. Vaak is de neurologische uitval het gevolg van (functie)verlies van een bepaald type neuronen. Voorbeelden zijn paraneoplastische cerebellaire degeneratie (pathologische afwijkingen beperkt tot de cerebellaire Purkinje-cellen), paraAcademisch Ziekenhuis Rotterdam-Daniel den Hoed Kliniek, afd. Neuro-oncologie, Postbus 5201, 3008 AE Rotterdam. Dr.P.A.E.Sillevis Smitt en dr.Ch.J.Vecht, neurologen; dr.B.de Leeuw, moleculair bioloog. Correspondentieadres: dr.P.A.E.Sillevis Smitt.
1652
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 18 juli;142(29)
samenvatting – Voor de pathogenese van de paraneoplastische neurologische syndromen is er een nieuwe hypothese: ectopische expressie van onconeurale antigenen in de tumor leidt tot een immuunreactie die zich niet alleen op de tumor richt, maar ook kruisreageert met dezelfde of gelijksoortige antigenen in het zenuwstelsel. – Deze auto-immuunreactie wordt gekenmerkt door antistoffen met een hoge titer; ze gaan samen met bepaalde tumoren en specifieke neurologische syndromen. – Deze specificiteit maakt accurate diagnose van het neurologische beeld mogelijk met gerichte detectie van de onderliggende maligniteit. – Het ziektebeloop is bij paraneoplastische syndromen relatief gunstig voorzover het de tumor betreft. – Vroege detectie van de specifieke autoantistoffen biedt wellicht de gelegenheid om met antitumorbehandeling en immuunmodulerende therapie onherstelbaar verlies van neuronen te voorkomen.
neoplastische retinale degeneratie (disfunctie van de retinale fotoreceptor), paraneoplastische opsoclonus/myoclonus (aantasting van interneuronen in de hersenstam), en paraneoplastische sensorische neuronopathie (disfunctie van sensibele ganglia). Bij andere paraneoplastische syndromen zijn de pathologische afwijkingen meer verspreid door het zenuwstelsel. Het beste voorbeeld is
