Lékové formy. Nové inhalaãní systémy uïívané v léãbû chronick ch nemocí d chacího ústrojí s obstrukcí d chacích cest

alergologie/pneumologie

17 • 1 • 2007

Lékové formy Nové inhalaãní systémy uÏívané v léãbû chronick˘ch nemocí d˘chacího ústrojí s obstrukcí d˘chacích cest MUDr. Viktor Kašák Oddûlení respiraãních nemocí, LERYMED spol. s r.o., Praha

Souhrn Kašák V. Nové inhalační systémy užívané v léčbě chronických nemocí dýchacího ústrojí s obstrukcí dýchacích cest. Remedia 2007; 17: 26–38. Astma a chronická obstrukční plicní nemoc mají kromě podobných klinických příznaků a výskytu exacerbací též společnou preferenci inhalačního způsobu podání léků. Doporučují jej celosvětové dokumenty týkající se diagnostiky, prevence a léčby astmatu i CHOPN, které byly publikovány pod záštitou WHO Globální iniciativou pro astma (GINA), resp. Globální iniciativou proti chronické obstrukční plicní nemoci (GOLD). První skupinu inhalačních systémů tvoří inhalační systémy používající ke své činnosti stlačený hnací plyn. Sem patří aerosolové dávkovače (MDI), aerosolové dávkovače s inhalačními nástavci a dechem aktivované aerosolové dávkovače. Druhou skupinu tvoří inhalátory pro práškovou formu léku (DPI). Třetí skupinu inhalačních systémů představují nebulizátory produkující tzv. vlhký aerosol. Cílem článku je popsat typy a parametry inhalačních systémů dostupných na trhu v České republice. Klíčová slova: astma – chronická obstrukční plicní nemoc – inhalační systémy – aerosolové dávkovače – inhalátory pro práškovou formu léku.

Summary Kašák V. New inhalers used in the treatment of chronic obstructive respiratory diseases. Remedia 2007; 17: 26–38. Asthma and chronic obstructive pulmonary disease have in common, apart from similar clinical symptoms and the occurrence of exacerbations, a preference for inhaler drug delivery systems. Their use is recommended by the global documents on diagnosis, prevention and control of asthma and COPD, endorsed by the WHO Global Initiative for Asthma (GINA) and Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), respectively. One group of inhalers are systems using a compressed gas propellant, including metered dose inhalers (MDI), aerosol inhalers with a mouthpiece and breath activated inhalers. Another group are drug powder inhalers (DPI). The third group comprises nebulizers or “wet aerosols”. The objective of the article is to describe the types and parameters of inhalers marketed in the Czech Republic. Key words: asthma – chronic obstructive pulmonary disease – inhalers – metered dose inhalers – drug powder inhalers – nebulizers.

Úvod Asthma bronchiale a chronická obstrukãní plicní nemoc (CHOPN) jsou morfologicky dvû rozdílné nemoci s rÛznou prognózou a také s rÛznou strategií léãby. Základní morfologickou podstatou obou nemocí je chronick˘ a v souãasné dobû nevyléãiteln˘, tedy celoÏivotní zánût d˘chacích cest. U CHOPN je navíc postiÏen i plicní parenchym a CHOPN provází i systémové, tj. extrapulmonální postiÏení. Astma a CHOPN spojuje, vedle spoleãn˘ch klinick˘ch pfiíznakÛ a v˘skytu exacerbací, i spoleãná preference inhalaãního zpÛsobu podání lékÛ; doporuãují jej celosvûtové dokumenty t˘kající se diagnostiky, prevence a léãby astmatu i CHOPN, které byly publikovány pod zá‰titou WHO Globální iniciativou pro astma (GINA), resp.

26

Globální iniciativou proti chronické obstrukãní plicní nemoci (GOLD). Celosvûtová doporuãení pro léãbu astmatu i CHOPN byla v listopadu 2006 novelizována, dokumenty jsou zatím dostupné jen v elektronické verzi [1, 2], ti‰tûná podoba bude jistû následovat a oba dokumenty budou rychle implementovány do národních, resp. ãesk˘ch doporuãení tak, jak tomu bylo i v minulosti. Léãiva patfiící mezi tzv. antiastmatika, tj. anatomicko-terapeuticko-chemická skupina R03 podle mezinárodní klasifikace, je moÏno podávat rÛzn˘mi zpÛsoby zahrnujícími cesty inhalaãní, perorální i parenterální. Inhalaãní cesta je preferována, neboÈ léãiva se dostávají pfiímo do d˘chacích cest, kde rychle dosahují vysok˘ch úãinn˘ch koncentrací, pfiitom mají minimální

nebo nemají Ïádné klinicky relevantní neÏádoucí systémové úãinky, protoÏe je v˘raznû sníÏena jejich systémová biologická dostupnost a dávky lékÛ jsou inhalaãní cestou podávány v fiádu mikrogramÛ, zatímco jiné aplikaãní cesty vyÏadují podávání v fiádu miligramÛ. Preference inhalaãní cesty se t˘ká jak léãiv urãen˘ch k dlouhodobé, preventivní léãbû, tak i léãiv urãen˘ch pro úlevovou, záchrannou aplikaci pfii akutních projevech obou nemocí. V léãebné strategii astmatu i CHOPN individuálnû vybíráme pro pacienta nejenom léãivou látku, ale i vhodn˘ inhalaãní systém, se kter˘m je nutno pacienta nauãit zacházet a opakovanû kontrolovat jeho správnou inhalaãní techniku. Nesprávná inhalaãní technika a nevhodnû zvolen˘ inhalaãní systém, napfi. s ohledem na vûk, kdy problémovou sku-

Nové inhalační systémy užívané v léčbě chronických nemocí dýchacího ústrojí s obstrukcí dýchacích cest


17 • 1 • 2007

Gray a Petterson v roce 1932. Je‰tû v padesát˘ch letech 20. století byly i v medicínû pouÏívány tzv. balonkové rozpra‰ovaãe. Dal‰í v˘voj inhalaãních systémÛ pouÏívan˘ch v pneumologii, resp. v léãbû nemocí dolních d˘chacích cest a plic, je charakterizován snahou dopravit léãivo za úãelem jeho lokálního pÛsobení do celého prÛdu‰kového stromu, event. aÏ do plicních sklípkÛ, ale zároveÀ je neÏádoucí jeho pÛsobení systémové. CoÏ ov‰em neznamená, Ïe inhalaãní zpÛsob aplikace léãiv není v jin˘ch odvûtvích medicíny vyuÏíván k léãebnému systémovému úãinku, jak se napfi. v posledních letech dûje u inhalaãní aplikace inzulinu. Novodobá éra v˘voje moderních inhalaãních systémÛ pro respiraãní medicínu byla odstartována pfied padesáti lety v roce 1956, kdy v dÛsledku onemocnûní malé dcery pracovníka Riker Laboratories v USA vznikl nápad aplikovat lék do d˘chacích cest z tlakové nádobky s odmûfienou dávkou. Tak byl vyvinut dosud nejuÏívanûj‰í inhalaãní systém, tj. tlakov˘ aerosolov˘ dávkovaã (MDI) pouÏívající tehdy jako propelent, tj. hnací plyn, freon (chlorofluorcarbon – CFC), kter˘ vytváfiel s léãivem suspenzi. V‰echny propelenty uÏívané pro MDI musí mít specifické charakteristiky, mezi nûÏ patfií udrÏení smûsi v kapalném stavu pod tlakem v uzavfieném kontejneru pfii pokojové teplotû, vhodná hustota a rozpustnost a velmi nízká toxicita. Propelent musí b˘t chemicky stabilní, musí umoÏÀovat chemickou stabilitu suspenze nebo roztoku léãivé látky, musí b˘t chuÈovû a pachovû pfiijateln˘ pro pacienta a musí b˘t nehofilav˘. V polovinû sedmdesát˘ch let v‰ak bylo objeveno, Ïe CFC propelenty nejsou ekologicky inertními plyny. V roce 1974 byla publikována práce prokazující, Ïe CFC propelenty pfiispívají k akceleraci rozkladu ozonové vrstvy zemské stratosféry, resp. ke vzniku ozonové díry nad Antarktidou [4]. Z tûchto dÛvodÛ byl v roce 1987 pfiijat tzv. Montrealsk˘ protokol zakazující v˘robu a pouÏívání CFC freonÛ [5], následovan˘ VídeÀskou a Kjótskou konvencí. Díky farmakoterapii astmatu a CHOPN bylo medicinální pouÏití freonÛ z Montrealského protokolu zprvu vyjmuto, pozdûji v‰ak byl i v této oblasti uskuteãnûn postupn˘ pfiechod na uÏívání nefreonov˘ch propelentÛ a od roku 2005 je jiÏ zakázána v˘roba a jakékoliv pouÏívání CFC hnacích plynÛ. V MDI jsou dnes jiÏ CFC propelenty zcela nahrazeny nefreonov˘mi hnacími plyny (HFA – hydrofluoroalkany). Ve farmaceutickém prÛmyslu jsou pouÏívány dvû molekuly, HFA-134a a HFA-227, pfiednost je dávána norfluranu, tj. molekule HFA-134a, kter˘ je chemicky inertní, nehofilav˘, má nízkou toxicitu vãetnû genotoxicity a fetotoxicity a je bez úãinku na perinatální ãi postnatální v˘voj [6]. HFA propelenty mají

ve srovnání s CFC propelenty nûkteré odli‰né fyzikální a chemické vlastnosti, jako je niÏ‰í bod varu a niÏ‰í rozpustnost, a bohuÏel zpÛsobují i odli‰nou chuÈ nûkter˘ch lékÛ, coÏ vede k jejich odmítání nûkter˘mi pacienty. V MDI-HFA se léãivé látky nacházejí pfieváÏnû ve formû roztoku, ãehoÏ je mj. dosaÏeno i pfiidáním alkoholÛ jako rozpou‰tûdel. Pokud se nejedná o suspenzi, ale o roztok, není tfieba pfied kaÏdou aplikací MDI s roztokem protfiepávat. Dal‰ím kvalitativním vylep‰ením MDI-HFA je tzv. modulitová technologie HFA (viz níÏe). Zpoãátku se zdálo, Ïe HFA jsou ekologicky inertními plyny, av‰ak pozdûji bylo prokázáno, Ïe HFA patfií také mezi skleníkové plyny, které pfiispívají, i kdyÏ velmi malou mûrou, ke globálnímu oteplování planety, a proto je pravdûpodobné, Ïe i jejich uÏívání bude v budoucnosti rovnûÏ omezováno. Ekologicky inertní, ale na dechovém úsilí pacienta závislé, jsou inhalátory pro prá‰kové formy léãiv (DPI). Jako první DPI byl jiÏ v roce 1967 vyvinut Spinhaler pro inhalaci dinatrium kromoglykátu (léãiv˘ pfiípravek Intal). V roce 1977 byl vyvinut Rotahaler pro inhalaci salbutamolu a pozdûji i pro inhalaci kortikosteroidu beklometason dipropionátu. Inhalaãní nástavec (spacer) se zrodil v roce 1985, devadesátá a pozdûj‰í léta pfiinesla v˘voj dal‰ích inhalaãních systémÛ pro prá‰kovou formu léku – Aerolizer, HandiHaler, Inhalátor M vãetnû vícedávkov˘ch systémÛ, z nichÏ jsou v âeské republice dostupné Turbuhaler, Easyhaler, Diskhaler, Diskus a nejnovûji Airmax. Inovované vícedávkové inhalaãní systémy pro prá‰kové formy lékÛ mají zabudovaná poãítadla, která poskytují nemocnému i zdravotníkovi pfiehled o tom, kolik dávek v inhalátoru zb˘vá, a ãásteãnû vypovídají i o compliance pacienta. Dosud nejrozsáhlej‰í souhrnn˘ pfiehled o inhalaãních systémech byl publikován v ãeské odborné literatufie v roce 2004 [7].

Lékové formy

pinou jsou malé dûti do pûti let vûku a na druhé stranû seniofii, mohou b˘t pfiíãinou léãebn˘ch neúspûchÛ. Proto je nutno pfii léãebném neúspûchu vÏdy nejprve zkontrolovat inhalaãní techniku a compliance nemocného a teprve potom pfiípadnû zmûnit skladbu léãiv˘ch látek nebo jejich dávkování. MoÏnou variantou zlep‰ení nedostateãné kontroly pfiíznakÛ astmatu ãi CHOPN je tedy ponechat léãivou látku, ale zmûnit inhalaãní systém, kter˘ bude nemocnému po v‰ech stránkách lépe vyhovovat. Inhalaãní cesta podávání rÛzn˘ch látek do organismu je stará jako lidstvo samo. Lidé odjakÏiva inhalovali rÛzné látky, pfiedev‰ím pro jejich systémové, pfieváÏnû psychotropní úãinky, a nevûdomky tak vyuÏívali obrovského absorpãního povrchu respiraãního systému o plo‰e, která je u dospûlého jedince srovnatelná s plochou tenisového dvorce. Velká plocha a rychlost absorpce umoÏÀují rychl˘ nástup úãinku inhalovan˘ch látek. PÛvodní, masivní a spí‰e skupinová inhalace pfii rÛzn˘ch rituálech a obfiadech dopravovala do organismu rÛzné koufie a páry. Pozdûji byla inhalace individualizována a do‰lo k vynalezení mnoha inhalaãních pomÛcek, z dne‰ního pohledu inhalaãních systémÛ. Klasick˘m individuálním inhalaãním systémem byla a zÛstává d˘mka ve sv˘ch nepfiebern˘ch podobách. I historie léãebného vyuÏití inhalaãní aplikace rÛzn˘ch léãebn˘ch látek je velmi dlouhá. Prvé zmínky jsou jiÏ 4000 let staré, tehdy byla popsána inhalace koufie z pasty durmanu ãi rulíku zlomocného obsahující alkaloid atropin. Starofieck˘ lékafi Hippokrates (460–370 l. pfi. Kr.) ordinoval sv˘m d˘chaviãn˘m pacientÛm léãebné inhalování horké páry obsahující rÛzné aromatické látky, jako je eukalyptov˘ olej apod. Na poãátku 19. století byla astmatikÛm doporuãována inhalace tabáku s durmanem a z Anglie pochází dal‰í léãebn˘ návod z roku 1860, ve kterém je popisována inhalace mal˘ch dávek ochlazeného tabákového koufie na noc k prevenci astmatického záchvatu. Ale i u nás se je‰tû v padesát˘ch letech minulého století koufiily protiastmatické cigarety. V roce 1935 byla publikována práce popisující inhalaci adrenalinu pfii léãbû akutních astmatick˘ch pfiíznakÛ [3]. Historick˘ v˘voj prodûlávaly téÏ inhalaãní pomÛcky, resp. inhalaãní systémy k léãebnému vyuÏití. V roce 1829 zkonstruovali Schneider a Walz první vodní inhalátor a v roce 1847 bylo v lázních Euzetles Bains otevfieno prvé inhalatorium. V roce 1860 zkonstruoval Charrieres pfienosn˘ parní inhalátor. Termín aerosol, dnes bûÏnû oznaãující smûs plynu a tuh˘ch nebo kapaln˘ch ãástic men‰ích neÏ 10 µm pouÏívanou k léãebné inhalaci, poprvé pouÏili

Terminologie inhalaãních systémÛ Typy inhalačních systémů âeská terminologie jednotliv˘ch inhalaãních systémÛ je odvozena od terminologie anglické uvedené v základním dokumentu GINA. První skupinu inhalaãních systémÛ tvofií inhalaãní systémy pouÏívající ke své ãinnosti stlaãen˘ hnací plyn. Sem patfií aerosolové dávkovače (pressurized metered-dose inhaler – MDI, ãasto v literatufie téÏ pMDI), aerosolové dávkovače s inhalačními nástavci a dechem aktivované aerosolové dávkovače. Druhou skupinu tvofií inhalátory pro práškovou formu léku (dry powder inhaler, DPI). Tfietí skupinu inhalaãních systémÛ pfiedstavují nebulizátory produkující tzv. vlhk˘ aerosol. Dechem aktivované aerosolové dávkovaãe a inhalátory pro prá‰kovou formu léku


27


17 • 1 • 2007

Tab. 1 P¤EHLED DOSTUPN¯CH DAT CHARAKTERIZUJÍCÍCH INHALAâNÍ SYSTÉMY

Lékové formy

inhalaãní systém

vnitfiní odpor 1/2 – RD (cmH2O /l/min)

doporuãen˘ PIF (l/min)

konzistence dávek (% nominální dávky) pfii optimálním PIF

respirabilní frakce (% nominální dávky)

MMAD (µm)

plicní depozice (% nominální dávky)

MDI-CFC

20–60

< 40

3,5

10–20

MDI-HFA

20–60

44–59

0,9–1,1

50–60

1,1–4,7*

20–60

MDI-HFA – Modulite

0,0153

20–60

96

SMI Aerolizer

66–81 0,0598

Airmax

28

> 30

95

41–64

2,2–2,4

89–98

16–32

4,3

Diskhaler

0,67

Diskus

0,0828

30–90

Easyhaler

0,1363

> 28

32–45

> 15

20–25

HandiHaler

39–45

91–100

50–65 11–12 16 24–29

Inhalátor M Turbuhaler

0,1228

60

91–100

4–22

2,4

32–36

* Technologií HFA-Modulite lze nastavit poÏadovanou velikost MMAD, která je pak pro dan˘ lék konstantní. MDI-CFC – aerosolov˘ dávkovaã pouÏívající jako hnací plyn freon; MDI-HFA – aerosolov˘ dávkovaã pouÏívající jako hnací plyn norfluran; SMI – aerosolov˘ dávkovaã produkující jemnou mlÏinu; MMAD – aerodynamick˘ parametr inhalovan˘ch ãástic (mass median aerodynamic diameter); PIF – vrcholov˘ inspiraãní prÛtok (peak inspiratory flow)

tvofií podskupinu inhalaãních systémÛ oznaãenou jako dechem aktivované inhalační systémy (breath-actuated inhaler, BAI). Kontejner aerosolov˘ch dávkovaãÛ obsahuje nejãastûji 200 dávek léãivé látky. Inhalaãní systémy pro prá‰kovou formu léku lze rozdûlit na jednodávkové (Aerolizer, HandiHaler, Inhalátor M), na malé mnohodávkové (Diskhaler), kde je vymûnitelná kartridÏ pro 8 dávek léãiva, na vícedávkové s pfiedem oddûlen˘mi dávkami (Diskus – 60 dávek) nebo vícedávkové rezervoárové, kde je nutno dávku oddûlit bezprostfiednû pfied inhalací (Turbuhaler – 60–200 dávek, Easyhaler – 100–200 dávek, Airmax – 100–200 dávek). Obecn˘m problémem inhalaãních systémÛ pro prá‰kovou formu léku je manipulace s velmi mal˘m mnoÏstvím léãivé látky. Proto se vyuÏívá agregace mal˘ch dávek léãivé látky do vût‰ích ãástic nebo jejich navázání na nosiã, kter˘m je krystalická laktóza. Pfii inhalaci z DPI dochází, nûkdy i za pomoci disperzní mfiíÏky, k deagregaci vût‰ích ãástic na malé ãástice nebo k uvolnûní vazby léãivé látky z nosiãe. Jednotlivé DPI se li‰í i v mnoÏství laktózy obsaÏeném v jedné aplikaãní dávce. Laktóza zabezpeãuje, díky své sladké chuti, subjektivní vjem provedené inhalace, mÛÏe v‰ak sama o sobû zpÛsobovat podráÏdûní sliznic v orofaryngu a následn˘ ka‰el a kompromituje podávání léãiv za pomoci DPI u pacientÛ, ktefií laktózu netolerují. Intolerance laktózy mÛÏe zpÛsobit i znemoÏnûní podávání urãitého léãiva, pokud je na trhu pouze v aplikaci z DPI, jak tomu je‰tû do roku 2004 bylo

28

u fixních kombinací (inhalaãní kortikosteroid plus inhalaãní β2-mimetikum s dlouhodob˘m úãinkem v jednom inhalaãním systému). Úãinná inhalaãní léãba spoãívá v úspû‰ném dopravení léãivé látky na místo urãení, tj. do prÛdu‰kového stromu, pfiípadnû aÏ do plicních sklípkÛ. Efektivita inhalace je ovlivnûna charakteristikami inhalaãního systému, manipulací s inhalaãním systémem a inspiraãním manévrem. Nominální dávka léčivé látky Nominální dávka (nominal dose, label claim) uvádûná v mikrogramech (µg) mÛÏe b˘t vyjádfiena rÛznû. MÛÏe se jednat o odměřenou dávku (MD – metered dose), coÏ je mnoÏství léãivé látky odmûfiené inhalaãním systémem k jednotlivé inhalaci, nebo se mÛÏe jednat o dodanou dávku (DD – delivery dose), coÏ je mnoÏství léãivé látky dodané do bronchiálního stromu po jednotlivé inhalaci. Nûkdy je je‰tû pouÏíván termín podaná dávka, coÏ je mnoÏství léãivé látky prokazatelnû opou‰tûjící inhalaãní systém pfii jednotlivé inhalaci. Pro inhalaãní kortikosteroidy (IKS) platí, Ïe ãím vy‰‰í procento z nominální dávky léãiva se dostane do plic, tím vy‰‰í úãinnost bude zaruãena. Základní charakteristiky inhalačních systémů Mezi základní charakteristiky inhalaãního systému patfií vnitfiní odpor inhalaãního systému, konzistence dávek léãiv, celkov˘ v˘dej léãiva, respirabilní frakce a aero-

dynamické parametry inhalovan˘ch ãástic. Pro jednotlivé inhalaãní systémy v‰ak nejsou k dispozici v‰echny údaje vztahující se k základním charakteristikám inhalaãního systému. Pfiehled dostupn˘ch dat charakterizujících inhalaãní systémy uvádí tab. 1. Vnitřní odpor inhalačního systému (RD) vyjadfiovan˘ v cm H2O/l/min je dán konstrukcí inhalaãního systému. Vnitfiní odpor inhalaãního systému a vnitfiní odpor d˘chacích cest pacienta (R L) je nutno pfiekonat urãit˘m inspiraãním úsilím. Inspiraãní úsilí úzce souvisí s vrcholovým inspiračním průtokem (PIF – peak inspiratory flow) udávan˘m v l/s nebo v l/min. âím má inhalaãní systém men‰í vnitfiní odpor, tím je tfieba k jeho pfiekonání men‰í inspiraãní úsilí s niÏ‰ím PIF. Za nízk˘ PIF je povaÏováno rozmezí 30–60 l/min, za stfiední PIF rozmezí 60–90 l/min a za vysok˘ PIF rozmezí 90–120 l/min. Jednotlivé inhalaãní systémy mají doporuãeno rozmezí PIF, které zaruãuje optimální úãinnost inhalaãního systému. MDI mají obecnû niÏ‰í nároky na inspiraãní úsilí, tedy i na PIF, kter˘ je nutn˘ pro jejich optimální funkci. DPI mají nûkdy rozmezí pro doporuãen˘ PIF ‰iroké. Nejvût‰í vnitfiní odpor má Inhalátor M, kter˘ je pouÏíván pfiedev‰ím nemocn˘mi s CHOPN k aplikaci kombinace ipratropia s fenoterolem, coÏ mÛÏe pfiiná‰et nemocn˘m s tûÏ‰ími formami CHOPN problémy s pfiekonáváním vnitfiního odporu. Proti tomu HandiHaler pouÏívan˘ k aplikaci tiotropia (inhalaãní anticholinergikum s dlouhodob˘m úãinkem) má zaruãenou dobrou



17 • 1 • 2007

dospûlé 2–6 µm a pro dûti 1–4 µm. Modulitová technologie MDI-HFA je schopna vytvofiit ãástice s rÛznou hodnotou MMAD a tyto aerodynamické parametry udrÏet konstantní po celou dobu Ïivotnosti ãástic, coÏ umoÏÀuje cílenûj‰í pÛsobení v rÛzn˘ch ãástech pfiívodn˘ch d˘chacích cest, tj. v prÛdu‰kách a rovnûÏ v plicních sklípcích. Manipulace s inhalačním systémem, inspirační manévr Manipulace s inhalačním systémem mÛÏe pfiiná‰et rÛzné tûÏkosti a téÏ rÛzné chyby, jak prokázala i v ãeském prostfiedí provedená studie chybovosti v pouÏívání rÛzn˘ch inhalaãních systémÛ publikovaná v roce 2004 [11]. MDI vykazují obecnû vût‰í chybovost neÏ DPI. Pacienti bez rozdílu vûku ãi vzdûlání jsou schopni dûlat jednak pfiedpokládané chyby ve správné inhalaãní technice, které souvisejí s obecn˘mi nev˘hodami jednotliv˘ch inhalaãních systémÛ, ale i zcela raritní chyby, mezi nûÏ patfií napfi. neodstranûní krytu náustku pfii inhalaci. Obecnû platí, Ïe ãím více krokÛ pfii manipulaci s inhalaãním systémem je nutno provést, tím se zvy‰uje také pravdûpodobnost udûlat i více chyb. Preference rÛzn˘ch inhalaãních systémÛ je ovlivnûna i subjektivním vnímáním ãi kontrolou inhalace, jak je tomu u nûkter˘ch inhalaãních systémÛ, jako je Aerolizer ãi HandiHaler, kde nemocn˘ sly‰í – kapsle pfii inhalaci vibruje, cítí – sladká chuÈ laktózy, vidí – zda je kapsle po inhalaci prázdná ãi nikoliv. Pro správnou inhalaãní techniku je dÛleÏitá efektivní a opakovaná edukace pacienta a jeho rodiny nebo jin˘ch poskytovatelÛ péãe, jako jsou napfi. vychovatelé ãi uãitelé, a pravidelná a opakovaná kontrola správné inhalaãní techniky [1, 11]. Pfii edukaci mají nezastupitelnou roli odborné sestry v ambulancích specialistÛ, pneumologÛ ãi alergologÛ, kter˘m pfii nácviku a kontrole správné inhalaãní techniky pomáhají i trenaÏéry pro rÛzné inhalaãní systémy a jejich placeba. Správnou inhalaãní techniku by v‰ak mûl pfiedvést pacientovi na inhalaãním systému s placebem kaÏd˘ lékafi, kter˘ inhalaãní systém pfiedepisuje, a rovnûÏ i kaÏd˘ lékárník, kter˘ inhalaãní systém, resp. inhalaãní léãiv˘ pfiípravek vydává. Inspirační manévr pro DPI má nûkolik dÛleÏit˘ch promûnn˘ch, kam patfií inspiraãní prÛtok, akcelerace inspiraãního prÛtoku a inspiraãní objem. Inspirační průtok mÛÏe b˘t konstantní anebo postupnû se zvy‰ující. Akcelerace inspiračního průtoku hraje roli u nûkter˘ch DPI, proto se u nich jako souãást správné inhalaãní techniky doporuãuje prudk˘ a hlubok˘ nádech. Inspirační objem, resp. usilovná inspirační vitální kapacita (FIVC) neovlivÀuje ani tak celkov˘ v˘dej inhalovaného léãiva jako spí‰e penetraci a distribuci inhalovan˘ch ãástic v plicích. Proti klasick˘m DPI

není dechem aktivovan˘ aerosolov˘ dávkovaã závisl˘ na inspiraãním manévru a tato v˘hoda se rovnûÏ t˘ká i Airmaxu. Plicní depozice Plicní depozice pfiedstavuje mnoÏství léãiva vyjádfiené v procentech nominální dávky, které se dostane na místo urãení, tj. do prÛdu‰kového stromu a do plicních sklípkÛ. Na depozici se z fyzikálního hlediska podílejí tfii depoziãní mechanismy, kter˘mi jsou setrvaãné zaklínûní, gravitaãní sedimentace a Brownova difuze. Velmi jemné ãástice se mohou dostat aÏ do plicních sklípkÛ, ale v dÛsledku difuze mohou b˘t vzápûtí vydechnuty. Velikost plicní depozice závisí na funkci plic pacienta, na pouÏitém inhalaãním systému, na inhalované léãivé látce a na inhalaãní technice. âím je v˘raznûj‰í bronchiální obstrukce, tím je vût‰í depozice léãivé látky v centrálních d˘chacích cestách [12]. Velikost plicní depozice lze zkoumat in vitro pomocí Andersenova kaskádového impaktoru nebo in vivo pomocí γ-scintigrafie a rovnûÏ pomocí specifick˘ch farmakokinetick˘ch metod. Je prokázáno, Ïe u IKS aplikovan˘ch z MDI-HFA dochází ve srovnání s MDI-CFC ke zv˘‰ení plicní depozice u zdrav˘ch dobrovolníkÛ ze 4 % na 55 % a u nemocn˘ch s astmatem z 10–20 % na 56 %. Zv˘‰ení plicní depozice IKS aplikovan˘ch pomocí MDI-HFA zvy‰uje úãinnost léãby, ale také zvy‰uje riziko moÏn˘ch neÏádoucích systémov˘ch úãinkÛ velk˘ch dávek IKS, coÏ vedlo k doporuãení sníÏit dávku IKS pfii zmûnû léãby pomocí MDI-CFC na léãbu pomocí MDI-HFA. Vy‰‰í plicní depozice v‰ak automaticky neznamená vy‰‰í terapeutickou úãinnost, coÏ platí zejména pro β2-mimetika, kde je prokázána lineární závislost úãinnosti β2-mimetik na plicní depozici jen pfii léãbû mal˘mi dávkami.

Lékové formy

efektivitu pfii PIF jiÏ od hodnoty 15 l/min. Nemocnému, kter˘ není schopen dosáhnout optimální hodnoty PIF pro dan˘ inhalaãní systém, není vhodné tento systém indikovat. Je v‰ak prokázáno, Ïe mezi pacienty s akutní tûÏkou exacerbací astmatu a pacienty s astmatem ve stabilizovaném stavu nejsou relevantní rozdíly v hodnotû PIF [8]. Hodnota PIF také nekoreluje s vrcholov˘m v˘dechov˘m prÛtokem (PEF – peak expiratory flow), neboÈ hodnota PEF je pfiímo závislá na velikosti obstrukce d˘chacích cest, kdeÏto hodnota PIF je obstrukcí d˘chacích cest ovlivnûna jen minimálnû [9]. RovnûÏ nelze vyvozovat, Ïe pacient dosahující optimálních hodnot PIF mûfien˘ch nádechomûrem bude efektivnû vyuÏívat dan˘ inhalaãní systém, neboÈ zde hrají roli je‰tû mnohé dal‰í faktory. Konzistence dávek se vyjadfiuje v procentech nominální dávky. Konzistence dávek u inhalaãních systémÛ pro prá‰kové formy léãiva je ovlivnûna okolním prostfiedím, napfi. vlhkostí, manipulací s inhalaãním systémem, napfi. vydechováním do inhalaãního systému, a inspiraãním manévrem, coÏ pfiedstavuje nev˘hodu hlavnû pro nûkteré rezervoárové inhalaãní systémy. RovnûÏ kapsle urãené k inhalaci z jednodávkov˘ch inhalaãních systémÛ jsou pfied vlivy okolního prostfiedí chránûny, jen pokud jsou intaktní. Samotná konzistence dávek v‰ak je‰tû nezaruãuje maximální efektivitu inhalaãního systému. Celkový výdej léčiva (mass output) je vyjadfiován jako celková hmotnost léãiva pfii aktivaci v µg a v podstatû odpovídá velikosti podané dávky. DÛleÏitûj‰í hodnotou je tzv. impactor mass udávající hmotnost inhalaãních ãástic < 10 µm zachycen˘ch v tzv. Andersenovû kaskádovém impaktoru, kter˘ in vitro simuluje d˘chací cesty. Hodnota se vyjadfiuje v µg nebo v procentech nominální dávky [10]. Pro klinick˘ úãinek inhalaãnû podávaného léãiva je dÛleÏitûj‰í hodnota respirabilní frakce vût‰inou udávaná v procentech nominální dávky. Respirabilní frakce (FPF – fine particle fraction) pfiedstavuje ãástice o velikosti 4,7–2,1 µm. Velmi jemné ãástice (ultra fine particle) mají velikost < 2,1 µm, ãástice > 4,7 µm jsou oznaãovány jako hrubé. Celkov˘ v˘dej léãiva i FPF jsou mj. závislé na PIF. FPF spolu s aerodynamickými parametry inhalovaných částic (MMAD – mass median aerodynamic diameter udávan˘ v µm spolu s GSD – geometric standard deviation) ovlivÀuje orofaryngeální i plicní depozici. Men‰í hodnota MMAD znamená men‰í moÏnost neÏádoucí depozice v orofaryngu a vût‰í moÏnost depozice v periferních prÛdu‰kách o prÛmûru do 2 mm nebo i v plicních sklípcích. Nûkdy se uvádí i optimální rozmezí MMAD ãástic léãebného aerosolu, které by mûlo ãinit pro

Biologická dostupnost, interakce léčiva a bronchoalveolární tekutiny Systémová biologická dostupnost je jednou z farmakokinetick˘ch veliãin, která vyjadfiuje celkov˘ podíl léãiva, kter˘ se po podání, vyjma podání intravenózního, dostává do systémové cirkulace. Pro dosaÏení vysoké úãinnosti a zároveÀ vysoké bezpeãnosti je u inhalaãních léãiv˘ch pfiípravkÛ dÛleÏité, aby mûly nízkou systémovou biologickou dostupnost, nízkou orální biologickou dostupnost, a naopak vysokou plicní biologickou dostupnost. To platí pro bronchodilatancia i pro IKS. Jednotlivé IKS se li‰í sv˘mi farmakokinetick˘mi vlastnostmi (orální biologická dostupnost, systémová biologická dostupnost, plicní biologická dostupnost, vazebná afinita na glukokortikoidní receptor, navázaná frakce léãiva na plazmatické proteiny, distribuãní objem, lipofilita, celková systémová clearance, prodrug struktura) a far-


29


17 • 1 • 2007

Tab. 2 INHALAâNÍ SYSTÉMY – AEROSOLOVÉ DÁVKOVAâE (MDI) DOSTUPNÉ V âR inhalaãní systém

typ

Lékové formy

aerosolov˘ aerosolov˘ dávkovaã (MDI) dávkovaã

Easi-Breathe

MDI – Modulite

dechem aktivovan˘ aerosolov˘ dávkovaã s moÏností pouÏití inhalaãního nástavce – Optimiser

aerosolov˘ dávkovaã – technologie Modulite

v˘robce

úãinná látka

název léãivého pfiípravku

GlaxoSmithKline

salbutamol

Ventolin Inhaler N

Teva

salbutamol

Ecosal Inhaler

Boehringer Ingelheim

fenoterol

Berotec N


fenoterol/ ipratropium bromid

Berodual N


ipratropium bromid

Atrovent N

Chiesi

beklometason

Clenil

Shering-Plough

beklometason

Aldecin

GlaxoSmithKline

beklometason

Becotide Inhaler

GlaxoSmithKline

beklometason

Becloforte Inhaler

GlaxoSmithKline

flutikason

Flixotide Inhaler

GlaxoSmithKline

salmeterol

Serevent Inhaler

GlaxoSmithKline

salmeterol/ flutikason

Seretide Inhaler

Teva

beklometason

Ecobec

Altana

ciklesonid

Alvesco Inhaler

Teva

salbutamol

Ecosal Easi-Breathe

beklometason

Ecobec Easi-Breathe

budesonid

Budiair

formoterol

Atimos 12 µg

Chiesi

JET – Modulite

aerosolov˘ dávkovaã s nástavcem – technologie Modulite

Chiesi

beklometason

Clenil JET 250 µg

Syncroner

aerosolov˘ dávkovaã s nástavcem

sanofi-aventis

nedokromil

Tilade Mint

makodynamick˘mi vlastnostmi (intrinsic aktivita, plicní depozice, rezidenãní ãas v plicích, respirabilní frakce). IKS se dostávají do systému jednak spolknutím orofaryngeální depozice velk˘ch ãástic, jednak absorpcí respirabilní frakce léãiva v plicích. Molekuly moderních IKS jsou z velké ãásti inaktivovány pfii prvním prÛchodu játry. Neinaktivovaná ãást spolknutého IKS spolu s mnoÏstvím IKS, které se absorbovalo pfiímo do bronchiálních arterií, je zodpovûdná za moÏné neÏádoucí systémové úãinky. Pomûr biologické dostupnosti inhalovaného léãiva v plicích a celkové systémové biologické dostupnosti (L : T) urãuje vztah mezi Ïádoucím místním úãinkem inhalovaného léãiva a jeho neÏádoucími systémov˘mi úãinky. Ideální pomûr L : T by mûl b˘t vyjádfien koeficientem 1,0. Ten-

30

to pomûr se dá mj. zlep‰it i inhalaãním systémem a správnou inhalaãní technikou. Systémové úãinky IKS jsou téÏ závislé na dávce. Nízké dávky IKS, tj. denní dávka pro dospûlého ≤ 400 µg budesonidu nebo jeho ekvivalentu, nemají klinicky v˘znamné neÏádoucí systémové úãinky, vysoké dávky IKS mohou mít i klinicky v˘znamné systémové úãinky. Od tohoto obecného modelu principu pÛsobení IKS v organismu se v˘raznû li‰í ciklesonid, IKS tfietí generace, kter˘ je aktivován aÏ pÛsobením esteráz, jejichÏ koncentrace je nejvy‰‰í v d˘chacích cestách pacientÛ s astmatem. Z tûchto dÛvodÛ má ciklesonid nejlep‰í bezpeãnostní profil ze v‰ech v souãasné dobû klinicky pouÏívan˘ch IKS [13]. V pfiívodn˘ch d˘chacích cestách jsou vdechnuté ãásteãky deponovány v mukóz-

ním povrchu, kter˘ vytváfií kryt ciliárního respiraãního epitelu. Hlen je díky pohybu epiteliálních fiasinek posouván orálním smûrem, aÏ mÛÏe b˘t vyka‰lán nebo spolknut, tento jev se oznaãuje jako mukociliární transport. Bronchiální tekutina je tvofiena periciliární vodní, resp. sol-fází, ve které mohou b˘t fiasinky bez velkého odporu. Tuto sol-fázi pokr˘vá gelová fáze obsahující mucin a dal‰í glykoproteiny. Vdechnuté partikule léãebného aerosolu jsou po kontaktu s bronchiální tekutinou zvlhãeny a díky nízkému povrchovému napûtí bronchiální tekutiny prostupují rychle do jejího nitra. âástice deponované aÏ do alveolÛ jsou navíc fagocytovány alveolárními makrofágy [14]. ·patnû rozpustné ãástice zÛstávají del‰í dobu v gelové fázi, kde jsou vystaveny úãinkÛm mukociliární clearance, kdeÏto dobfie a rychle rozpustné ãástice jsou ve vodní fázi vystaveny mnohem men‰ímu úãinku tohoto samoãisticího mechanismu. Je zde tedy zfiejmá a klinicky dÛleÏitá interakce mezi epiteliální tekutinou a aerosolov˘mi ãásticemi. Inhalaãní β2-mimetika s krátkodob˘m úãinkem (SABA) jsou charakterizována jako malé velmi hydrofilní molekuly, které rychle pronikají bronchiální tekutinou a mají rychl˘ nástup úãinku. Odli‰né fyzikální vlastnosti inhalaãních β2-mimetik s dlouhodob˘m úãinkem (LABA) jsou zodpovûdné za rychl˘ nástup úãinku a za dlouhodob˘ úãinek intermediárnû lipofilního formoterolu a za pomal˘ nástup úãinku a dlouhodob˘ úãinek lipofilního salmeterolu [15, 16]. RovnûÏ IKS se mezi sebou li‰í mj. ve sv˘ch fyzikálních vlastnostech, kam patfií i rozpustnost ve vodû a v tucích. Napfi. budesonid má rozpustnost ve vodû 16 µg/ml, kdeÏto flutikason je hydrofobní, resp. lipofilní, neboÈ jeho rozpustnost ve vodû < 0,1 µg/ml zapfiíãiÀuje del‰í rozpustnost a jeho vût‰í expozici negativním úãinkÛm mukociliární clearance, coÏ mÛÏe hrát i negativní roli v jeho neÏádoucích systémov˘ch úãincích [17, 18].

Typy inhalaãních systémÛ Aerosolové dávkovače – MDI MDI kladou nejvy‰‰í nároky na správnou inhalaãní techniku a jsou také zatíÏeny nejvût‰í chybovostí. Vût‰ina léãiv v MDI-HFA je rozpu‰tûna v roztoku, ale salbutamol je stále v suspenzi, stejnû tak fixní kombinace salmeterolu a flutikasonu, kdeÏto beklometason, budesonid, ciklesonid, formoterol, ipratropium bromid i jeho kombinace s fenoterolem jsou rozpu‰tûny v roztoku. âástice IKS aplikované z MDI-HFA mají i niÏ‰í MMAD (1,1 µm), ãímÏ dosahují terminálních bronchiolÛ a plicních sklípkÛ, a proto se nabízí léãba onemocnûní postihujících i alveoly, jako je sarkoidóza ãi intersticiální plicní fibrózy apod.



Lékové formy

17 • 1 • 2007

Dechem aktivované aerosolové dávkovače Dechem aktivované aerosolové dávkovaãe odstraÀují problém s koordinací ruka-nádech, resp. ruka-mozek. Na na‰em trhu je k dispozici pouze Easi-Breathe, ke kterému mÛÏe b˘t pfiipojen maloobjemov˘ inhalaãní nástavec Optimiser. Charakteristiky Easi-Breathe jsou odvozovány od charakteristik inhalaãního systému Qvar, kter˘ ov‰em není na na‰em trhu dostupn˘. Aerosolové dávkovače se zabudovanými maloobjemovými inhalačními nástavci Syncroner Inhaler je aerosolov˘ dávkovaã s neoddûlitelnû zabudovan˘m inhalaãním nástavcem, kter˘ zvy‰uje podíl laminárního proudûní, a tím sniÏuje ulpívání látky na stûnách dutiny ústní. Je urãen pro inhalaci nedokromilu sodného. Aerosolov˘ dávkovaã JET má jiÏ zabudovan˘ inhalaãní nástavec o obsahu cca 100 ml. PouÏití aerosolového dávkovaãe s inhalaãním nástavcem nevyÏaduje koordinaci aktivace aerosolového dávkovaãe s nádechem, v˘raznû sniÏuje orofaryngeální depozici za souãasného zv˘‰ení plicní depozice úãinné látky. Na na‰em trhu je JET nástavec zatím dostupn˘ pouze v pfiípravku pro inhalaci beklometasonu. Pfiehled MDI dostupn˘ch na trhu v âR je uveden v tab. 2. Inhalační nástavce na aerosolové dávkovače Inhalaãní nástavce na aerosolové dávkovaãe odstraÀují problémy s koordinací ruka-nádech, bez ohledu na jejich objem, coÏ pfiiná‰í v˘hodu pacientÛm, ktefií nedokáÏí z jak˘chkoliv dÛvodÛ správnû pouÏívat MDI. U kojencÛ lze s v˘hodou pouÏívat inhalaãní nástavce, jejichÏ objem je ≥ 350 ml za pfiedpokladu dostateãnû malého mrtvého prostoru obliãejové masky.

Velkoobjemové inhalační nástavce o objemu ≥ 500 ml v˘raznû sniÏují orofaryngeální depozici léãiv, neboÈ dojde k zachycení velk˘ch ãástic, ke sníÏení podílu velk˘ch ãástic v aerosolu a ke sníÏení rychlosti pohybu ãástic aerosolu, a nev˘raznû zvy‰ují plicní depozici léãiva. Tím je zv˘‰ena topická úãinnost inhalaãních pfiípravkÛ a sníÏena ãetnost lokálních i systémov˘ch neÏádoucích úãinkÛ, coÏ je v˘hodné zvlá‰tû pro aplikaci IKS. RovnûÏ bylo klinicky prokázáno, Ïe pfii léãbû exacerbace astmatu má podávání inhalaãních bronchodilatancií pomocí MDI s inhalaãním nástavcem stejn˘ úãinek jako jejich aplikace pomocí nebulizátoru. Pfiehled inhalaãních nástavcÛ dostupn˘ch v âR je uveden v tab. 3. V˘hodou inhalaãních nástavcÛ AeroChamber nebo OptiChamber je jejich univerzální pouÏití pro rÛzné typy náustkÛ MDI, coÏ umoÏÀuje jejich vstupní otvor opatfien˘ gumovou, pfiizpÛsobivou a dobfie tûsnící manÏetou. Inhalátory pro práškovou formu léku Inhalátory pro prá‰kovou formu léku (DPI) mají oproti MDI v˘hodu ve snadnûj‰ím pouÏití, neboÈ se jedná o dechem aktivované inhalaãní systémy, a tudíÏ odpadá nutnost koordinace ruka-nádech a nemocn˘ mÛÏe vdechnout odmûfienou dávku i nûkolika vdechnutími. DPI jsou obecnû doporuãeny dûtem od 6 let vûku, ale lze je pouÏívat i pro mlad‰í dûti od vûku 4 let. Praotcem DPI je jednodávkov˘ Spinhaler urãen˘ pro inhalaci kromoglykátu sodného, kter˘ byl vyvinut v roce 1967. Prvním rezervoárov˘m mnohodávkov˘m DPI byl Turbuhaler vyvinut˘ v roce 1987, kter˘ byl pro pouÏití fixní kombinace budesonid/formoterol v˘raznû inovován vãetnû poãítadla dávek. Z konce osmdesát˘ch let pochází i Diskhaler, coÏ je mal˘ mnohodávkov˘ DPI s vymûnitelnou kartridÏí pro

4–8 dávek, stejná firma pozdûji vyvinula mnohodávkov˘ Diskus. Ostatní DPI jsou variantami první DPI, proto jsou v anglické literatufie oznaãovány jako generické DPI, aãkoliv se vÏdy jedná o unikátní typ inhalaãního systému. Do této skupiny je‰tû patfií Aerolizer, Easyhaler, Inhalátor M a HandiHaler. V˘voj se nezastavuje a objevují se nové DPI, jako je Twisthaler, Novolizer, Tajfun, JAGO a pfiedev‰ím Airmax, jenÏ byl uveden na ná‰ trh v roce 2005 – viz níÏe. DPI mÛÏeme hodnotit podle v˘‰e zmínûn˘ch charakteristik inhalaãních systémÛ. O komplexní hodnocení se pokou‰ela publikace z roku 2003 [19], která uvádûla srovnávací tabulku mnohodávkov˘ch DPI dostupn˘ch na britském trhu; tabulka byla upravena, byly do ní zaneseny údaje o mnohodávkov˘ch DPI dostupn˘ch na trhu v âR a roz‰ífieny o charakteristiky systému Airmax (tab. 4). Obecnou v˘hodou v‰ech DPI je jejich ekologická inertnost. Pfiehled DPI dostupn˘ch na na‰em trhu je uveden v tab. 5. Ve svûtû je v souãasné dobû pouÏíváno pfies 20 inhalaãních systémÛ. Jejich témûfi kompletní seznam a návod na správné pouÏití je dostupn˘ na www.ginasthma.com. V kapitole „Inhaler Charts for use with Gina Documents“ se po kliknutí na název inhalaãního systému objeví jeho náãrt a návod na správnou inhalaãní techniku korigovan˘ podle NARTC (National Astma Respiratory and Training Center). Pfiehled inhalaãních systémÛ viz obr. 1. Nebulizátory Nebulizátory generují tzv. vlhk˘ aerosol a dûlí se na ultrazvukové a kompresorové, tj. tryskové. U ultrazvukových nebulizátorů je generován aerosol rozkmitáním piezoelektrického krystalu frekvencí 1,2–2,4 MHz, vibrace jsou pfiená‰eny buì pfiímo, nebo tekutinou (nejvíce se pouÏívá destilovaná voda) na nádobku s roztokem léãiva, a tím je generován aerosol. Star‰í

Tab. 3 INHALAâNÍ NÁSTAVCE DOSTUPNÉ V âR

32

specifikace

v˘robce

velikost komory

kód v seznamu PZT/ preskripãní omezení

komerãní název

aplikátor aerosolov˘ch pfiípravkÛ

GlaxoSmithKline

750 ml

03593/ALG, TRN, ORL, PED

Volumatic

aplikátor aerosolov˘ch pfiípravkÛ

GlaxoSmithKline

350 ml


Babyhaler

inhalaãní nástavec s maskou pro dûti

Trudell Medical London

145 ml


AeroChamber Plus

inhalaãní nástavec s náustkem a signalizaãním zafiízením


145 ml


AeroChamber Plus

inhalaãní nástavec s náustkem a signalizaãním zafiízením pro dospûlé


145 ml


AeroChamber Plus

inhalaãní nástavec s maskou pro kojence


145 ml


AeroChamber Plus

inhalaãní nástavec s maskou i s náustkem

Linde Technoplyn

218 ml


OptiChamber Advantage



17 • 1 • 2007

Lékové formy

aerosolové dávkovaãe MDI

* aerosolov˘ dávkovaã – MDI * Easi-Breathe s Optimiserem (nástavec)

JET

Syncroner

inhalátory pro prá‰kovou formu léku

Aerolizer

Easyhaler

nebulizátor

Airmax

HandiHaler

SMI

Diskhaler

Diskus

Inhalátor M

Turbuhaler

nástavec pro MDI

* ilustraãní foto

Nebulizátor

Respimat

pfiíklad nástavce pro MDI

Obr. 1 Inhalační systémy v ČR; SMI – aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu.

34


Pfii drÏení inhalaãního systému bûhem nádechu je kanystr nahofie a ústní aplikátor dole.


17 • 1 • 2007

Tab. 4 SROVNÁNÍ MNOHODÁVKOV¯CH DPI DOSTUPN¯CH NA TRHU V âR Turbuhaler

Diskhaler

Diskus

Easyhaler Airmax

maximální poãet dávek v blistru

NA

8

60

NA

NA

maximální poãet dávek v rezervoáru

200

NA

NA

200

200

poãítadlo dávek

ne/ano

ano

ano

ano

ano

zabezpeãení pfiedávkování

ano

ano

ano

ano

ano

upozornûní na poslední dávky

ano

ne

ano

ne

ano

uzamãení

ne

ano

ano

ne

ano

znovunabytí dávek

ne

ano

ne

ne

ne

laktózov˘ nosiã

ne/ano

ano

ano

ano

ano

podobnost v zacházení s MDI

ne

ne

ne

ano

ano

poãet operaãních manévrÛ

6

8

6

7

5

snadnost pfiípravy dávky

++

+

+++

+++

++++

snadnost ãi‰tûní

+++

+

++

+++

+++

odolnost inhalaãního systému vÛãi po‰kození

+++

+

++

++++

++++

nezávislost FPF na PIF

ne

ne

ano

ne

ano

ochrana pfied okolní vlhkostí

ano

ano

ano

ano

ano

Lékové formy

a ménû v˘konné typy ultrazvukov˘ch nebulizátorÛ nedosahovaly takového v˘konu (minimální plnicí objem 2–4 ml a rychlost vzduchu 5–8 l/min), aby jimi mohly b˘t nebulizovány suspenze léãiv˘ch látek s vût‰í viskozitou nebo roztoky s velk˘m povrchov˘m napûtím. V˘hodou ultrazvukov˘ch nebulizátorÛ je jejich tich˘ chod. Jedin˘m léãivem v suspenzi urãen˘m k inhalaci pomocí nebulizátoru je budesonid, jehoÏ ãástice mají MMAD 2,2–2,9 µm. Konvenãní tryskové nebulizátory, kter˘mi lze nebulizovat roztoky, suspenze, ale i oleje, mají konstantní v˘kon s nepfietrÏitou produkcí aerosolu, coÏ pfiiná‰í velké ztráty pfii úniku léãiva do okolního vzduchu. Dechem asistované tryskové nebulizátory mají konstantní produkci aerosolu, která se zvy‰uje pfii nádechu. S dechem synchronizované tryskové nebulizátory produkují aerosol pouze bûhem nádechu. Dal‰í technické vylep‰ení pfiedstavují tzv. AAD tryskové nebulizátory (adaptive aerosol delivery devices), které monitorují pacientÛv dechov˘ vzor a pulznû produkují aerosol pouze bûhem prvních 50 % nádechu. Pokud je uÏívána pfii nebulizaci maska (napfi. u mal˘ch dûtí nebo u nemocn˘ch v bezvûdomí), je nutná kontrola tûsnosti masky na obliãeji. Pokud by maska dobfie netûsnila, je nebezpeãí prÛniku aerosolu do oka, kde mohou podávané látky vyvolat neÏádoucí úãinky (napfi. ipratropium mÛÏe vyvolat glaukomov˘ záchvat). Pfiehled léãiv urãen˘ch k nebulizaci dostupn˘ch v âR udává tab. 6. Ani v˘voj nebulizátorÛ se nezastavil a dnes jsou na trhu kapesní nebulizátory vyuÏívající k produkci aerosolu trysku nebo ultrazvukovou destiãku, ale aerosol následnû prochází pfies statickou nebo vibraãní síÈku, odtud i anglick˘ termín „mesh nebuliser“, která zabraÀuje recyklaci vytvofieného aerosolu, coÏ se nev˘hodnû dûje v klasick˘ch tryskov˘ch i v klasick˘ch ultrazvukov˘ch nebulizátorech. Mesh nebulizátory jsou urãeny pfiedev‰ím pro individuální pouÏití, jejich v˘hodou je malá velikost, nehluãn˘ provoz a moÏnost nebulizace v‰ech léãiv k tomu urãen˘ch [20]. Aerosolové ãástice vytvofiené mesh nebulizátory mají velikost kolem 3 µm. Statické mesh nebulizátory, urãené pfiedev‰ím pro mechanickou ventilaci (napfi. Mikro air NEU22V) nelze dezinfikovat v autoklávu, neboÈ by docházelo k jejich korozi, proto je nutno pouÏívat k dezinfekci 1% roztok benzalkonium-chloridu. Nûkteré vibraãní mesh nebulizátory (Aeroneb Go, Aeroneb pro nebuliser) také nelze sterilizovat v autoklávu, coÏ limituje jejich pouÏití jen pro jednoho pacienta, ale nejmodernûj‰í vibraãní mesh nebulizátor (eFlow rapid) lze sterilizovat v autoklávu. Nebulizátor eFlow rapid má navíc chlopeÀ zabraÀující produkci aerosolu mimo nádech pacienta. Mesh nebulizátory jsou dostupné na trhu v âes-

NA – nelze aplikovat; ne/ano – v novûj‰ím Turbuhaleru pro Symbicort je jiÏ poãítadlo dávek i laktózov˘ nosiã; FPF – respirabilní frakce, PIF vrcholov˘ nádechov˘ prÛtok

Obr. 2 Princip technologie Modulite. U starších aerosolových dávkovačů je léčivo mikronizováno v dávkovači ve formě suspenze s hnacím plynem. Po uvolnění mlžiny dojde k odpaření hnacího plynu a velikost léčiva je úměrná jeho velikosti v suspenzi. Technologie Modulite umožňuje regulovat velikost částic léčiva v dýchacích cestách v rozmezí 1–10 µm. Léčivo je v kanystru ve formě roztoku. V krajním případě je léčivo zcela rozpuštěno v těkavém rozpouštědle. Při uvolnění mlžiny se rozpouštědlo odpaří, a tím vznikne malá částice s léčivem o velikosti kolem 1 µm. Pokud je do kanystru s roztokem léčiva přidáno netěkavé rozpouštědlo, nedojde k úplnému odpaření rozpouštědel a velikost částice zůstane poněkud větší. Na velikost částic nemá vliv jen přidání netěkavé složky, ale též velikost výstupní trysky či tlak propelentu v kanystru. Výhody roztoku léčiva jsou: a) kanystr s roztokem léčiva nemusí být před použitím protřepán, b) je zajištěno přesné a konzistentní dávkování.


35


17 • 1 • 2007

ké republice, vyuÏívají je pfiedev‰ím nemocní s cystickou fibrózou, ale nejsou hrazeny z prostfiedkÛ vefiejného zdravotního poji‰tûní.

Lékové formy

Nové inhalaãní systémy na trhu v âeské republice

36

Airmax Airmax patfií mezi inhalaãní systémy pro prá‰kové formy lékÛ, jedná se o DPI s rezervoárem na 100–200 dávek. Inhalaãní systém byl od roku 1993 vyvíjen t˘mem pod vedením profesora Xian Ming Zenga pro firmu Yamanouchi a na ná‰ trh byl poprvé uveden v roce 2005 pro inhalaci budesonidu v pfiípravku Pulmax. Airmax má zcela unikátní technologii oznaãenou jako X-ACT spoãívající v aktivním odmûfiení dávky, která následnû prochází cyklonov˘m separátorem. Odmûfiovací metalová pruÏina mechanicky stlaãí vzduchovou pumpu, která z rezervoáru uvolní jednu dávku, coÏ se dûje v systému sekvenãní kontroly od okamÏiku odmûfiení dávky, pfies její transfer aÏ po monitoraci dávkování. Cel˘ proces není závisl˘ na zemské gravitaci, proto je moÏno Airmax aktivovat v jakékoliv poloze, coÏ je v˘hodou oproti klasick˘m MDI i proti napfi. Turbuhaleru ãi Easyhaleru. Otevfiení krytu náustku do první polohy je doprovázeno prvním sly‰iteln˘m cvaknutím, pfii kterém dojde k odmûfiení dávky a k jejímu transportu z rezervoáru do dávkovací komÛrky umístûné pod rezervoárem. Pfii plném otevfiení krytu náustku se ozve druhé sly‰itelné cvaknutí, pfii kterém se odmûfiená dávka dostává do inhalaãní pozice, coÏ se dûje laterálním postavením dávkovací komÛrky mimo rezervoár pro léãivo, ale do vzdu‰ného kanálku. Bûhem pomalého a hlubokého nádechu pacienta se odmûfiená dávka léãiva dostává do cyklonového separátoru, kde jsou od sebe oddûleny respirabilní ãástice léãiva proudící do prÛdu‰kového stromu a vût‰í ãástice laktózy, které jsou navíc ve svém pohybu zpomaleny a deponovány v orofaryngu, coÏ má mj. za následek, Ïe nemocn˘ díky sladké chuti vnímá inhalaci. Cel˘ proces správné inhalace je zakonãen zavfiením krytu náustku provázen˘m sly‰iteln˘m tfietím cvaknutím, pfii kterém zároveÀ dojde k posunu ãíselníku na zadní stranû robustního korpusu inhalátoru. âíselník zobrazuje jen sudé ãíslice a udává zb˘vající poãet dávek v rezervoáru. Poslední dávky jsou navíc opticky zv˘raznûny. PrÛmûr MMAD pro ãástice budesonidu je 2,2 µm se smûrodatnou odchylkou 2,1, respirabilní frakce má rozpûtí 47–64 %, hodnota plicní depozice je velmi vysoká, neboÈ dosahuje 50–65 % nominální dávky [21]. Za optimální PIF pro Airmax je povaÏována hodnota nad 30 l/min. Pro ãástice formoterolu je prÛmûrná hodnota MMAD 2,4 µm, se smûrodatnou

odchylkou 2,0, respirabilní frakce má rozpûtí 41–48 %. Airmax má vysokou konzistenci dávek, kdy relativní standardní odchylka pro emitované ãástice se pohybuje kolem 5 % [22]. Náustek Airmaxu je doporuãeno ãistit jednou t˘dnû suchou a ãistou tkaninou, nesmí b˘t om˘ván nebo ponofien do vody. Komparativními studiemi byla prokázána klinická ekvivalence úãinkÛ salbutamolu i budesonidu aplikovan˘ch pomocí inhalaãního systému Airmax s ostatními klasick˘mi DPI, pfiedev‰ím s Turbuhalerem [23]. Airmax je inhalaãní systém prakticky neumoÏÀující chybnou inhalaãní techniku. Ke spí‰e raritním problémÛm dochází u ‰patnû edukovaného pacienta, kter˘ se neorientuje, zda ãíselník ukazuje dávky jiÏ aplikované, ãi zb˘vající. Aerosolový dávkovač s technologií HFA-Modulite PÛvodním dÛvodem k v˘voji MDI-HFA modulitové technologie bylo vyfie‰ení technick˘ch a farmakologick˘ch problémÛ spojen˘ch s nutn˘m pfiechodem z CFC propelentÛ na HFA propelenty. MDI-HFA-Modulite vyuÏívá jako hnací plyn norfluran (HFA 134a) s aditivním rozpou‰tûdlem ethanolem (obr. 2). Kvalitativní technická inovace spoãívá ve dvou na sobû závisl˘ch promûnn˘ch, tj. v pfiidání netûkavé komponenty, kdy je pouÏíván glycerol, a ve zmûnû geometrického prÛmûru v˘stupní trysky. Tím je umoÏnûna tvorba ãástic s optimální velikostí, resp. MMAD, kterou lze mûnit s ohledem na aplikované léãivo (pouÏitelné rozmezí MMAD je 1,1–4,7 µm) i na jeho místo pÛsobení v prÛdu‰kách, resp. aÏ v plicních sklípcích a konstantní dávkování. Netûkavá komponenta navíc zabezpeãuje zachování primární velikosti ãástic bûhem jejich dopravy na místo urãení, coÏ u MDI-HFA bez netûkavé pfiísady není garantované, neboÈ bûhem depozice aerosolu dochází k odpafiování rozpou‰tûdla a ke zmûnû velikosti ãástic. Jemné ústí v˘stupní trysky (0,14–0,42 mm) produkuje pomalu se pohybující mlÏinu bûhem podstatnû del‰í ãasové periody, neÏ tomu bylo u MDI-CFC. Je tak usnadnûna koordinace mezi aktivací aerosolového dávkovaãe a nádechem a také minimalizována orofaryngeální depozice. Dal‰í dvû men‰í zmûny v MDI-HFA-Modulite se t˘kají zmûny tlaku plynu a zmûny objemu odmûfiovací chlopnû. V kanystru je pouÏíván tlak 550 kPa pfii 20 °C umoÏÀující vy‰‰í atomizaci a vût‰í jemnost spreje, velikost odmûfiovací chlopnû se pohybuje v rozmezí 25–100 µl [24]. Tato technologie MDI-HFA-Modulite byla zkoumána nejen z hlediska fyzikálnû-chemick˘ch vlastností, ale i z hlediska vlivu na farmakodynamiku a farmakokinetiku beklometason dipropionátu a budesonidu a porovnána s MDI-CFC i DPI a téÏ

s MDI-HFA (QVAR 3M). IKS byly podávány zdrav˘m dobrovolníkÛm i pacientÛm se stfiednû tûÏk˘m aÏ tûÏk˘m perzistujícím astmatem. Primární promûnnou byla systémová expozice obou IKS a byla prokázána srovnatelnost MDI-HFA-Modulite s komparativními inhalaãními systémy, dokonce systémová expozice BDP-HFA-Modulite byla men‰í neÏ systémová expozice BDP-HFA QVAR [25]. Klinická ekvivalence, tj. úãinnost, tolerabilita a bezpeãnost BDP aplikovaného pomocí MDI-HFA-Modulite s BDP aplikovan˘m pomocí MDI-CFC byla následnû prokázána v pûti komparativních klinick˘ch studiích, do kter˘ch bylo zafiazeno celkem 1158 dospûl˘ch pacientÛ (658 pacientÛ dostávalo BDP cestou MDI-HFA-Modulite) se stfiednû tûÏk˘m aÏ tûÏk˘m perzistujícím astmatem [26]. Ke stejn˘m závûrÛm, které se opût t˘kaly úãinnosti, tolerability a bezpeãnosti, do‰ly i dal‰í komparativní klinické studie, v nichÏ byl pacientÛm s astmatem podáván budesonid (BUD) pomocí MDI-CFC, nebo BUD-MDI-HFA-Modulite, vãetnû moÏnosti aplikace BUD v jedné denní dávce [27–29]. Z IKS je v souãasné dobû na trhu v âR dostupn˘ v MDI-HFA-Modulite s inhalaãním nástavcem JET zatím pouze beklometason dipropionát v dávce 250 µg a v MDI-HFA-Modulite budesonid v dávce 200 µg. V inhalaãním systému MDI-HFA-Modulite je v jin˘ch zemích na trhu k dispozici také formoterol. Pro aplikaci formoterolu má v˘stupní tryska MDI-HFA-Modulite prÛmûr 0,30 mm, bylo prokázáno, Ïe plicní depozice aerosolu s formoterolem se pohybuje v rozmezí 31–35 % jak u zdrav˘ch dobrovolníkÛ, tak u pacientÛ s astmatem ãi s CHOPN [30–32]. V inhalaãním systému MDI-HFA-Modulite je ve svûtû k dispozici i fixní kombinace, tj. IKS plus LABA v jednom inhalátoru, resp. budesonid/formoterol, zatím jen v dávce 100 µg/6 µg, je v‰ak zvaÏováno i jiné dávkování [33]. Na 16. kongresu Evropské respiraãní spoleãnosti konaném v roce 2006 v Mnichovû byly zvefiejnûny v˘sledky komparativních klinick˘ch studií léãby fixní kombinací budesonid/formoterol MDI-HFA-Modulite podávané v denní dávce 400 µg/24 µg s fixní kombinací flutikason propionát/salmeterol podávané v denní dávce 500 µg/100 µg pomocí inhalaãního systému Diskus nebo s fixní kombinací budesonid/formoterol podávané v denní dávce 800 µg/24 µg podávané pomocí inhalaãního systému Turbuhaler pacientÛm se stfiednû tûÏk˘m aÏ tûÏk˘m perzistujícím astmatem. Z hlediska plicních funkcí, astmatick˘ch pfiíznakÛ, uÏívání uvolÀujících antiastmatik a ãasu do první exacerbace nebyly shledány statisticky v˘znamné rozdíly mezi jednotliv˘mi druhy léãby. Je pochopitel-



17 • 1 • 2007

né, Ïe obû fixní kombinace obsahující formoterol mûly rychlej‰í nástup úãinku ve srovnání s fixní kombinací obsahující salmeterol [33]. Aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu – SMI Aerosolov˘ dávkovaã produkující jemnou mlÏinu (SMI – soft mist inhaler, Respimat Inhaler), kter˘ zatím není na na‰em trhu dostupn˘, je unikátní inhalaãní systém nové generace vyuÏívající energie napjaté pruÏiny namísto hnacího plynu. Jedná se o multidávkov˘ inhalaãní rezervoárov˘ systém s vymûnitelnou kartridÏí pro 100–120 dávek. SMI je vhodn˘ pro v‰echny pacienty vyÏa-

dující inhalaãní cestu aplikace léãiv a je ekologicky inertní. Respimat je pfiíjemnû robustní, má na svém boku mechanick˘ indikátor dávek, kdy jezdec ukazuje pfiibliÏn˘ poãet dávek zb˘vajících v inhalátoru, a posledních pfiibliÏnû 30 dávek je barevnû odli‰eno. Po vypotfiebování v‰ech dávek je ãinnost inhaleru znemoÏnûna jeho automatick˘m uzamãením. Dávku v SMI je nutno nejprve pfiipravit, coÏ se provádí pootoãením baze inhalátoru o 180°, ãímÏ dojde ke kompresi pruÏiny a k uvolnûní pfiedem definovaného objemu roztoku skrz kapilární trubici, tj. mikropumpu, do dávkovací komory. Po vloÏení náustku inhalátoru do úst a po následném stlaãení uvolÀujícího

Tab. 5 INHALÁTORY PRO PRÁ·KOVOU FORMU LÉKÒ inhalaãní systém

typ

v˘robce

úãinná látka


Airmax

mnohodávkov˘ – rezervoár dávek

Teva

budesonid

Pulmax

Aerolizer

jednodávkov˘ – kapsle

Novartis

formoterol

Foradil

Novartis

beklometason

Miflason

Novartis

budesonid

Miflonid

Diskhaler*

Diskus

Easyhaler

mal˘ mnohodávkov˘ s vymûnitelnou kartridÏí

mnohodávkov˘ – dávkovací pásek


L. Merckle Ges

formoterol

Formoterol–Ratiopharm

Medimport

formoterol

Formano

S&D Pharma

formoterol

Formovent

GlaxoSmithKline

salbutamol

Ventodisks

GlaxoSmithKline

beklometason

Becodisks

GlaxoSmithKline

salbutamol

Ventolin Diskus

GlaxoSmithKline

salmeterol

Serevent Diskus

GlaxoSmithKline

flutikason

Flixotide Diskus

GlaxoSmithKline


Seretide Diskus

GlaxoSmithKline


Duaspir Diskus

Orion Pharma

salbutamol

Buventol Easyhaler

Orion Pharma

beklometason

Beclomet Easyhaler

Orion Pharma

budesonid

Giona Easyhaler

Orion Pharma

formoterol

Formoterol Easyhaler

HandiHaler*



tiotropium

Spiriva

Inhalátor M*



fenoterol/ ipratropium

Berodual Inhaletten

Turbuhaler


AstraZeneca

terbutalin

Bricanyl Turbuhaler

AstraZeneca

formoterol

Oxis Turbuhaler

AstraZeneca

budesonid

Pulmicort Turbuhaler

AstraZeneca

budesonid/ formoterol

Symbicort Turbuhaler

*Inhalaãní systém není souãástí balení léãivého pfiípravku, proto je nutno jej pfiedepsat na zvlá‰tní poukaz PZT (ãíselník PZT, Podskupina 10 – pomÛcky respiraãní a inhalaãní).

Nové inhalační systémy ...


Lékové formy

17 • 1 • 2007

tlaãítka je roztok prohnán pfies SMI uniblok, jenÏ je klíãovou komponentou Respimatu. SMI uniblok se skládá ze dvou extrémnû jemn˘ch kanálkÛ vytváfiejících tzv. silikonovou oplatku. Koneãn˘m v˘sledkem jsou dva jemné proudy tryskající tekutiny konvergující v pfiesnû fiízeném úhlu a produkující pomalu se pohybující mlÏinu. MlÏina je nezávislá na respiraãním úsilí, je generována po dobu nejménû jedné sekundy, v prÛmûru 1,2 s (doba tvorby aerosolu z MDI je 0,2 s), pohybuje se rychlostí mûfienou na dráze dlouhé 10 cm od ústí inhalaãního systému, men‰í neÏ 1 m/s (rychlost aerosolu z MDI-CFC je 6 m/s a z MDI-HFA je 3 m/s), respirabilní frakce má rozmezí 66–81 %, plicní depozice se pohybuje v rozmezí 39–45 % nominální dávky, zároveÀ dochází ke sníÏení orofaryngeální depozice [34–36]. Komparativními klinick˘mi studiemi byla prokázána srovnatelná úãinnost a bezpeãnost kombinované léãby poloviãní kumulativní dávkou fenoterolu a ipratropia aplikované pomocí SMI a kombinované léãby

Tab. 6 P¤EHLED LÉâIV URâEN¯CH PRO NEBULIZACI DOSTUPN¯CH V âR galenická forma

v˘robce

úãinná látka


roztok pro nebulizaci

GlaxoSmithKline

salbutamol

Ventolin roztok



ipratropium

Atrovent roztok



fenoterol/ipratropium

Berodual roztok

suspenze pro nebulizaci *

AstraZeneca

budesonid

Pulmicort suspenze

* Nehodí se pro nebulizaci pomocí ultrazvukov˘ch nebulizátorÛ s mal˘m v˘konem.

fenoterolem a ipratropiem aplikované pomocí MDI-CFC [37], coÏ potvrdily i dal‰í studie [38]. Na nûmeckém trhu je zatím k dispozici v SMI kombinace fenoterolu a ipratropia, ale pfiipravuje se tiotropium a dal‰í látky.

Inhalaãní zpÛsob podávání léãiv pro dlouhodobou i akutní léãbu astmatu a CHOPN je úãinn˘ a bezpeãn˘, av‰ak nároãn˘ na

vhodn˘ v˘bûr inhalaãního systému, na nácvik správné inhalaãní techniky a na její monitorování. O efektivitû inhalaãní léãby rozhoduje kaÏd˘ ãlánek fietûzu, neboÈ fietûz je tak siln˘, jak siln˘ je jeho nejslab‰í ãlánek. Ideální fietûz inhalaãní léãby tvofií: správná diagnóza – správn˘ v˘bûr léãiva – správn˘ v˘bûr inhalaãního systému – správná inhalaãní technika – správné monitorování – správná a kontinuální edukace.

[1] GINA Workshop Report – Revised 2006. www.ginasthma.org .

noreceptor agonist bronchodilator. Life Sci 1993; 52: 2145–2160.

pressurised metered dose inhaler. Respir Med 2003; 97 (Suppl. D): S4–S9.

[2] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO, Publication No. 2701, 2006,

[16] Politiek MJ, Boorsma M, Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in metacholine-induced severe bronchoconstriction. Eur Respir J 1999;13 (5): 988–992.

[28] Grzelewska-Rzymowska I, Malolepszy J, de Molina M, et al. Equivalent asthma control and systemic safety of inhaled budesonide delivered via HFA-134a or CFC propellant in broad range of doses. Respir Med 2003; 97 (Suppl. D): S10–S19.

Závûr

Literatura

[3] Creaser JB, Rowe AH. Inhalation of epinephrine for relief of asthmatic symptoms. J Allergy 1935; 6: 41. [4] Molina MJ, Rolland FS. Stratospheric sink for chlorofluoromethanes: chlorine atom-catalyzed destruction of ozone. Nature 1974; 249: 810–814. [5] Viena convention for protection of the ozone layer. Montreal protocol on substance that deplete the ozone layer. IN: United Nations;1987. [6] Alexander DJ. Safety of propellents. J Aerosol Med 1995; 8 (Suppl. 1): S29–34. [7] Feketeová E, Ka‰ák V, Pohunek P, ·piãák V. Inhalaãní systémy. Mediforum, Maxdorf 2004. [8] Brown PH, Ning AC, Greening AP, et al. Peak inspiratory flow through Turbuhaler in acute asthma. Eur Respir J 1995; 8: 1940–1941. [9] Engel T, Heinig JH, Madsen F, et al. Peak inspiratory flow and inspiratory vital kapacity of patiens with asthma measured with and without a new dry-powder inhaler device (Turbuhaler). Eur Respir J 1990; 3: 1037–1041. [10] Kamin WES, Genz T, Roeder M, et al. Mass output and particle size distribution of glucocorticosteroids emitted from different inhalation devices depending on various inspiratory parameters. J Aer Med 2002; 15: 65–73. [11] Ka‰ák V, Feketeová E, ·piãák V. Anal˘za chybovosti v uÏívání inhalaãních systémÛ v léãbû astmatu. Alergie 2004; 6 (Suppl. 1): 42–48. [12] Olséni L, Palmer J, Wollmer O. Quantitative evaluation of aerosol deposition pattern in the lung in patients with chronic bronchitis. Physiol Meas 1994; 15: 41–48. [13] Ka‰ák V. Ciclesonid. Farmakoterapie 2006; 2: 21–28. [14] Geiser M, Schürch S, Gert P. Influence of surface chemistry and topography of particles on their immersion into lung’s surface-lining layer. J Appl Physiol 2003; 94: 1793–1801. [15] Anderson G. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of highly potent and selective 2-adre-

38

[17] Harrison TW, Wisniewski A, Honour J, et al. Comparison of the systemic effect of fluticasone propionate and budesonide given by dry poder inhaler in healthy and asthmatic subjects. Thorax 2001; 56: 186–191. [18] Werner, Berar-Yanay, Davidovitch, A, et al. Noctural cortisol secretion in asthamtic patiens after inhalation of fluticasone propionate. Chest 1999; 116: 931–934. [19] Smith IJ, Parry-Billings M. The inhalers of future? A review of dry powder devices on the market today. Pulm Pharm Ther 2003; 16: 79–95. [20] Vecellio E. The mesh nebuliser: a recent technical innovation for aerosol delivery. Breathe 2006; 3: 253–259. [21] Hirst PH, Newman SP, Clark DA, et al. Lung deposition of budesonide from the novel dry powder inhaler Airmax TM. Respir Med 2002; 96: 196–389. [22] Zeng XM, O`Leary D, Phelan M, et al. Delivery of salbutamol and budesonide from novel multidose dry powder inhaler. Respir Med 2002; 96: 401–411. [23] Keane L, Zeng XM, Coledge J. Dose uniformity of budesonide from novel multi-dose dry powder inhaler: comparison with an established dry powder inhaler. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl. 31): P2197. [24] Ganderton D, Lewis D, Davies R, et al. Modulite: a means of designing the aerosols generated by pressurized metered dose inhalers. Respir Med 2002; 96 (Suppl. D): S3–S8. [25] Woodcock A, Acerbi D, Poli G. Modurite technology: pharmacodynamics and pharmacokinetic implications. Respir Med 2002; 96 (Suppl. D): S9–S15. [26] Bouquet J, Cantini L. Clinical studies in asthmatics with a new non-extra fine HFA formulation of beclomethasone dipropionate (BDP Modulite). Respir Med 2002; 96 (Suppl. D): S17–S27. [27] Ganderton D, Lewis D, Davies R, et al. The formulation and evaluation of a CFC-free budesonide

[29] Vastagh E, Kuna P, Calistru P. Efficacy and safety of inhaled budesonide delivered once or twice daily via HFA-134a in mild to moderate persistent asthma in adult patiens. Camparison with budesonide CFC. Respir Med 2003; 97 (Suppl. D): S20–S28. [30] Meyer T, Brand P, Ehlich H, et al. Deposition of foradil P in human lungs: comparison of in vitro and in vivo data. J Aer Med 2004; 17: 43–47. [31] Formoterol Modulite. The new HFA technology. In Focus, Adis 2004; 47. [32] Huchton G, Fabri LM. Formoterol Modulite (Atimos/Forair): Tailoring treatment to patient's needs. Respiration 2005; 72 (Suppl. 1): 1–37. [33] Dhillon S, Keating GM. Beclomethasone dipropionate/formoterol. Drugs 2006; 66: 1475–1483. [34] Newman S. Use of gamma scintigrafphy to evaluate the performance of new inhalers. Aerosol Med 1999; 12 (Suppl. 1): S25–S31. [35] Pavia D, Moonen D. Preliminary data from phase II studies with Respimat, a propellant-free soft mist inhaler. J Aerosol Med 1999; 12 (Suppl. 1): S33–S39. [36] Hochrainer D, Hölz H, Kreher C, et al. Comparison of the aerosol velocyty and spray duration of Respimat Soft Mist Inhaler and pressurized metered dose inhalers. J Aerosol Med 2005; 18: 273–282. [37] Kunkel G, Megnussen H, Bergmann KC, et al. Respimat (a new soft mist inhaler) delivering fenoterol plus ipratropium bromide provides equivalent bronchodilatation at half the cumulative dose compared with conventional metered dose inhaler in asthmatic patients. Respiration 2000; 67: 306–307. [38] Goldberg J, Freund E, Beckers B, et al. Improved delivery of fenoterol plus ipratropium bromide using Respimat compared with a conventional metered dose inhaler. Eur Respir J 2001; 17: 225–232.


Lékové formy. Nové inhalaãní systémy uïívané v léãbû chronick ch nemocí d chacího ústrojí s obstrukcí d chacích cest

Recommend Documents