Rapport
Leidraad voor Uitkomstenonderzoek ‘ten behoeve van de beoordeling doelmatigheid intramurale geneesmiddelen’ Op 1 december 2008 vastgesteld en uitgebracht aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport.
Publicatienummer
270
Uitgave
College voor zorgverzekeringen Postbus 320 1110 AH Diemen Fax (020) 797 85 00 E-mail
[email protected] Internet www.cvz.nl
Volgnummer Afdeling Auteur Doorkiesnummer
28113706 PAK mw. dr. G.O. Delwel Tel. (020) 797 85 44
Bestellingen
Extra exemplaren kunt u bestellen via onze website (www.cvz.nl) of telefonisch bij de servicedesk onder nummer (020) 797 88 88.
Inhoud: pag. 1
Samenvatting 1.
Inleiding
3
1.a.
Achtergrond
4
1.b.
Beoordeling intramurale geneesmiddelen
5
1.c.
Dure intramurale geneesmiddelen en weesgeneesmiddelen
7
1.d.
Definities doelmatigheid, doeltreffende toepassing en uitkomstenonderzoek
1.e.
8
Beoordelingskader doelmatigheid voor intramurale geneesmiddelen
9
1.f.
Pragmatische opzet uitkomstenonderzoek
10
1.g.
Betrokkenheid en verantwoordelijkheid voor de dossiervorming en het uitkomstenonderzoek
10
1.h.
Bekostiging van het uitkomstenonderzoek
11
1.i.
Besluitvorming voor intramurale geneesmiddelen
13
1.j.
Toekomstige ontwikkelingen in de bekostiging van
16
Deel I Analyse methoden
intramurale geneesmiddelen
16
2.
Modellen versus empirische studies ten behoeve van doelmatigheidsvraagstukken
16
2.a.
Doel
16
2.b.
Afbakening en inleiding
17
2.c.
De voors en tegens van kosten-effectiviteitsmodellen
18
2.d.
Modellen in het kader van de NZa beleidsregels
18
2.e.
Methoden
20
2.f.
Onzekerheid en kosten-effectiviteitsmodellen
20
2.g.
‘Value of information’- analyse
22
2.h.
‘Value of sample information’ in relatie tot t=0 en t=3
22
2.i.
Voor welke problemen is de t=0 tot t=3 actualisatie van de doelmatigheid onmogelijk
Deel II Gegevensverzameling
25 25
3.
Kostengegevens
25
3.a.
Perspectief en kostencategorieën
26
3.b.
Meten en waarderen
28
3.c.
Gegevensbronnen
28
3.c.1.
Patiënten
29
3.c.2.
Zorgverleners
30
3.c.3.
Zorgregistraties
31
3.c.4.
Arbeidsregistratie
31
3.c.5.
De kosten van ziekten database
3.d.
32 35
4.
Analyse van kosten
Patiëntenkenmerken en klinische gegevens
35
4.a.
Inleiding
37
4.b.
Vergelijkende behandeling
37
4.c.
Patiëntenkenmerken en klinische gegevens
38
4.d.
Welke overige klinische gegevens dienen we te verzamelen?
41
4.e.
Effectmaten in het kader van de doelmatigheid
41
4.f.
Wat dienen we vast te leggen?
42
4.g.
Potentiële gegevensbronnen
42
4.g.1.
Data uit lopende trials
42
4.g.2.
Patiënten- en cross-sectionele registraties
43
4.g.3.
Patiënt statussen
43
4.g.4.
Data uit prospectief opgezette observationele studies
4.g.5.
43 4.h.
44 45
5.
Aanvullende gegevens
Consequenties voor de praktijk
Patiënt gerapporteerde uitkomsten – kwaliteit van leven
45
5.a.
Inleiding
45
5.b.
Definitie
46
5.c.
Het maatschappelijk perspectief
46
5.d.
‘Value of information’
46
5.e.
Methoden voor het kwantificeren van gezondheidstoestanden
50
5.f.
Een klinische variant van de QALY: de Q-TWiST
51
5.g.
Patiëntperspectief
53
5.h.
De kosten van het onderzoek
53
5.i.
Medisch-ethische toetsing en privacy
54
5.j.
Eisen aan de rapportage
56
Deel III Klinische praktijk
56
6.
Klinische praktijk – dynamiek klinisch handelen en doeltreffende toepassing
57
6.a.
Inleiding
57
6.b.
Dynamiek van klinisch handelen
57
6.b.1.
Behandelde populatie in praktijk verschilt van populatie uit de klinische studie(s)
60
6.b.2.
Gebruik van geneesmiddel in de praktijk verschilt
van gebruik in de klinische studie(s) 6.b.3.
61
Effectiviteit en bijwerkingen in de praktijk verschillen van die in het klinisch onderzoek
6.c.
62
Doeltreffende toepassing 6.c.1.
62 6.d.
64
Minimale dataset
Gegevensverzameling
64
6.d.1.
Patiëntenregistratie
67
6.d.2.
Naturalistische of pragmatische gerandomiseerde studie
6.d.3.
67
Gerandomiseerd klinisch onderzoek
68
6.e.
Precisie, externe validiteit en bias
69
6.f.
Toepasbaarheid bij intramurale weesgeneesmiddelen
69
6.g.
Eisen aan rapportage doeltreffende toepassing
69
6.h.
Conclusies
72
Deel IV Uitwerking
72
7.
Pragmatische aanpak van het uitkomstenonderzoek
73
7.a.
Inleiding
74
7.b.
Stroomschema als handvat voor de pragmatische opzet van uitkomstenonderzoek
7.c.
75
Definiëring van brede en gerichte gegevensverzameling en minimale dataset
7.d.
75
Interpretatie van deel I uit het stroomschema: vaststellen van de doelmatigheid van het geneesmiddel en stappenplan
7.e.
79
Interpretatie van deel II uit het stroomschema: vaststellen van de doeltreffende toepassing van het geneesmiddel en stappenplan
83
7.f.
85
Deel V Vervolgstappen
85
8.
Conclusies
De drie jaarstermijn en de besluitvorming
85
8.a.
Drie jaarstermijn
86
8.b.
Besluitvorming
87
9.
Reacties belanghebbende partijen
Bijlage(n) 1.
Lijst met afkortingen
2.
Overzicht opgenomen intramurale middelen in 2006, 2007 en 2008 (jan-sept)
3.
Reacties belanghebbende partijen
Totstandkoming rapport De eindredactie van het rapport is gedaan door: Mw. dr. G.O. Delwel adviseur farmaco-economie (secretaris werkgroep) in samenwerking met: Drs. W.G.M. Toenders, apotheker, secretaris CFH Prof. Dr. J.L. Severens, gezondheidswetenschapper, MUMC, CFH-lid (voorzitter werkgroep) De inhoudelijke hoofdstukken twee tot en met zeven zijn uitgewerkt door de werkgroep ‘Beoordeling doelmatigheid intramurale geneesmiddelen’. Deelnemers Werkgroep “Beoordeling doelmatigheid intramurale geneesmiddelen” Voorzitter Prof. Dr. J.L. Severens, gezondheidswetenschapper, MUMC, CFH-lid Secretaris Dr. G.O. Delwel, adviseur farmaco-economie, CVZ Deskundigen Prof. Dr. J. van Busschbach, psycholoog, Erasmus MC/ De Viersprong Prof. Dr. J.W. Coebergh, sociaal geneeskundige, epidemioloog, IKZ/ ErasmusMC Prof. Dr. A.C.G. Egberts, ziekenhuisapotheker, UU/ UMCU Dr. R.M.C. Herings, pharmaco-epidemioloog, Pharmo Dr. W.B. van den Hout, farmaco-econoom, LUMC Prof. Dr. P.C. Huygens, hematoloog, VUMC Dr. P. Knoester, ziekenhuisapotheker, Rijnland ziekenhuis Dr. J. Kosterink, ziekenhuisapotheker, UMCG, CFH-lid Dr. P.F.M. Krabbe, psycholoog, UMCN, CFH-lid Prof. Dr. J.J. Polder, gezondheidseconoom, RIVM/ Universiteit van Tilburg Prof. Dr. M.J Postma, farmaco-econoom, UMCG, CFH-lid Prof. Dr. M.H. Prins, epidemioloog, MUMC Prof. Dr. P.L.C.M. van Riel, reumatoloog, UMCN Prof. Dr. J.H.M. Schellens, oncoloog/ klinisch farmacoloog, NKI, voorzittter CFH Dr. L.J. Schouten, arts, epidemioloog, MUMC Prof. Dr. A. Steenhoek, ziekenhuisapotheker, iBMG/ Erasmus MC Prof. Dr. M.W. van Tulder, gezondheidswetenschapper, VUMC Prof. Dr. C.A. Uyl de Groot, gezondheidswetenschapper, iMTA/ VUMC Prof. Dr. P.H.B. Willemse, internist-oncoloog, UMCG, BOM CVZ Dr. W. Goettsch, adviseur farmaco-economie Drs. W.G.M. Toenders, apotheker, secretaris CFH Waarnemers Drs. K. van Bezooijen, arts n.p., voorzitter Platform Medicijnenbeleid, NFK Dr. H.J.M.I. Kemna, NVZ (vanaf 4e bijeenkomst werkgroep) Drs. H. Kooijman, VWS Dr. J. Oltvoort, Nefarma Dr. S. de Visser, ZonMw
Samenvatting
NZa beleidsregels intramurale geneesmiddelen
Om de bekostiging en verstrekking van intramurale geneesmiddelen te verbeteren heeft de Minister van VWS de NZa in 2005 verzocht de bestaande beleidsregel dure geneesmiddelen aan te passen en een nieuwe beleidsregel voor weesgeneesmiddelen in academische ziekenhuizen op te stellen. Deze twee NZa-beleidsregels zijn in 2006 in werking getreden. De tijdelijke opname van een intramuraal geneesmiddel of weesgeneesmiddel in één van de beleidsregels resulteert in respectievelijk 80% of 100% additionele financiering. Het CVZ beoordeelt op verzoek van de NZa of het mogelijk is om intramurale geneesmiddelen tijdelijk op te nemen in de beleidsregels (t=0). De aanspraak op deze tijdelijke additionele financiering is gekoppeld aan het verzamelen van gegevens in de klinische praktijk, het uitkomstenonderzoek. Op basis hiervan vindt na 3 jaar de besluitvorming plaats over continuering van de additionele financiering. Om de beoordelingen transparant en consistent te kunnen uitvoeren heeft het CVZ in 2006 de ‘Procedure beoordeling intramurale geneesmiddelen’ en het ‘Beoordelingskader doelmatigheid intramurale geneesmiddelen’ gepubliceerd.
T=0 beoordelingscriteria
Vraagstelling doelmatigheidstoets
T=3 beoordelingscriteria
Doelmatigheid
Doeltreffende toepassing
Tijdelijke opname
Op basis van het door de aanvrager ingediende dossier toetst het CVZ de volgende criteria bij de t=0 beoordeling: de kostenprognose; de therapeutische waarde en de vraagstelling doelmatigheidstoets. Een advies over tijdelijke opname volgt als het intramurale geneesmiddel voldoet aan het kostencriterium van minimaal € 2,5 miljoen per jaar én het een therapeutische meerwaarde heeft ten opzichte van de standaardbehandeling. Verder dient de vraagstelling doelmatigheidstoets zo goed mogelijk te zijn uitgewerkt, hetgeen inhoudt dat de vraagstelling een doelmatigheidsindicatie en een gemotiveerd uitgewerkt voorstel voor het uitkomstenonderzoek moet bevatten. Voor de t=3 beoordeling zal het CVZ de volgende criteria toetsen: het kostencriterium, de therapeutische waarde, de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing. De besluitvorming zal gebaseerd zijn op het feitelijk kostenbeslag en de vraag of opname van het geneesmiddel met het oog op de therapeutische waarde en de doelmatigheid nog steeds in het belang van de volksgezondheid is. Voor het vaststellen van deze criteria is inzicht in de klinische praktijk, de dynamiek van het klinisch handelen, van groot belang. Door het bepalen van de doeltreffende toepassing van een intramuraal geneesmiddel is het mogelijk om deze dynamiek in kaart te brengen. Nieuw aan deze bekostigingssystematiek is de in beginsel tijdelijke aard ervan die gekoppeld is aan het verzamelen van
Uitkomstenonderzoek
Cruciale vragen
Werkgroep
Doel
Leidraad verbijzondering van de Richtlijnen
Praktische informatie
Soorten gegevens
additionele gegevens in de klinische praktijk middels het uitkomstenonderzoek in de periode tussen tijdelijke opname en besluitvorming. Nieuw is dus dat de beoordeling van de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing gebaseerd zal zijn op gegevens uit het uitkomstenonderzoek. Het is evident dat het onderzoek waarop de doelmatigheid van intramurale geneesmiddelen is gebaseerd dient te voldoen aan de geldende ‘Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek’. De cruciale vragen zijn: ‘Wat verstaan we in het kader van de NZa beleidsregels onder uitkomstenonderzoek?’, ‘Welke gegevens moeten we verzamelen teneinde een uitspraak over de doelmatigheid en doeltreffende toepassing mogelijk te maken?’ en ‘Hoe kunnen we het uitkomstenonderzoek zo pragmatisch mogelijk inrichten?’ Om deze vragen te adresseren heeft het CVZ in 2007 de werkgroep ‘Beoordeling doelmatigheid intramurale geneesmiddelen’ in het leven geroepen, waarin experts uit relevante disciplines participeren. Het doel van de werkgroep is een inhoudelijke verdieping en praktische uitwerking van het beoordelingskader doelmatigheid intramurale geneesmiddelen binnen het kader van de beoordelingsprocedure. De werkgroep heeft relevante methodologische aspecten van het uitkomstenonderzoek vastgesteld en uitgewerkt en bediscussieerd met betrokken partijen middels een ‘invitational conference’. Het resultaat van de besprekingen en discussies vindt u terug in deze ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’. De ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ vormt een verbijzondering van de ‘Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek’ en bevat praktische informatie voor het verrichten van uitkomstenonderzoek. Zowel de verschillende soorten benodigde gegevens als de gewenste infrastructuur voor het uitvoeren van uitkomstenonderzoek komen aan de orde. Het is duidelijk dat rond de operationalisatie van de NZa-beleidsregels diverse aspecten een rol spelen, die grofweg zijn onder te verdelen in inhoudelijke- en beleidsmatige aspecten. De focus van de werkgroep ligt bij de inhoudelijke aspecten waarvan de uitwerking in de hoofdstukken 2 tot en met 6 is beschreven. Deze ‘Leidraad’ maakt duidelijk wat we verstaan onder uitkomstenonderzoek in het kader van de beleidsregels. We concluderen dat voor het vaststellen van de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing van een geneesmiddel, drie jaar na voorlopige toelating, altijd gegevens nodig zijn uit de volgende categorieën: patiëntenkenmerken, klinische gegevens, kosten en patiëntgerapporteerde uitkomsten. Het geneesmiddel, c.q. de geregistreerde indicatie, de beschikbare gegevens en de onzekerheid van deze gegevens zijn bepalend voor de opzet van het uitkomstenonderzoek en de aard van de
Mogelijke gegevensverzamelingen
Patiëntregistratie Modelstudie
Stroomschema
Actieve participatie betrokkenen
Beroepsgroep
Pragmatisch
Prospectieve op de indicatie gebaseerde patiënten registratie
Infrastructuur
gegevensverzameling. Ten behoeve van de beoordelingscriteria maken we een onderscheid in drie mogelijke gegevensverzamelingen: een gerichte en dus beperkte gegevensverzameling, een brede gegevensverzameling en een minimale dataset. De vaststelling van de noodzakelijke gegevensverzameling is bepalend voor de uitvoering van het uitkomstenonderzoek. In veel gevallen zal het uitkomstenonderzoek plaatsvinden door middel van een patiëntenregistratie. De verzamelde gegevens zullen uiteindelijk terechtkomen in een modelstudie ten behoeve van het berekenen van de doelmatigheid van het geneesmiddel. Van belang daarbij is dat de doelmatigheid geen intrinsiek kenmerk is van een geneesmiddel. De doelmatigheid van het geneesmiddel stelt men altijd vast in een specifieke context van patiëntenpopulatie, behandelstrategie en vergelijkende behandelingsmogelijkheden. De bovengenoemde onderdelen zijn samengevat in een stroomschema als handvat voor de pragmatische opzet van uitkomstenonderzoek. Deze ‘Leidraad’ onderstreept dat de actieve participatie van alle betrokkenen essentieel is bij het opstellen en uitvoeren van het uitkomstenonderzoek. Het is de aanvragende WMGpartij die verantwoordelijk is voor het dossier bij de eerste beoordeling, de totstandkoming van het uitkomstenonderzoek en het dossier bij de beoordeling na drie jaar. Voor een goed verloop van dit proces is het belangrijk dat alle belanghebbenden, zoals de aanvrager, beroepsgroep, patiëntenorganisatie, fabrikanten, en ook anderen, zoals gezondheidseconomen en andere methodologen, betrokken zijn. Met name de actieve participatie van de betrokken beroepsgroep bij de opzet en uitvoering van het uitkomstenonderzoek is essentieel. De beroepsgroep dient al in het voortraject betrokken te zijn bij het opstellen van de vraagstelling doelmatigheidstoets en het daarin opgenomen voorstel voor uitkomstenonderzoek. Deze ‘Leidraad’ benadrukt verder dat de opzet van het uitkomstenonderzoek pragmatisch dient te zijn. In veel gevallen zal de voorkeur voor de opzet van het uitkomstenonderzoek uitgaan naar een prospectieve, op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie. Patiëntenregistraties zijn praktische en waardevolle gegevensbronnen voor het verzamelen van gegevens voor de doelmatigheid en doeltreffende toepassing. Het opzetten van patiëntenregistraties is niet alleen voor deze doelen interessant. Ze zijn ook waardevol om de dynamiek in het klinisch handelen zichtbaar te maken. De gegevens bieden inzicht in de behandeling van een indicatie/ziektebeeld. Op basis van dergelijke spiegelinformatie kunnen behandelaren de therapie optimaliseren. De werkgroep benadrukt dat voor het opzetten van patiëntenregistraties een goede infrastructuur nodig is.
1. Inleiding Kernboodschappen 1.
2.
3.
4.
5.
6.
Het onderzoek waarop de doelmatigheid van intramurale geneesmiddelen is gebaseerd dient te voldoen aan de ‘Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek’. Intramurale geneesmiddelen komen in beginsel voor een tijdelijke extra bekostiging in aanmerking. Essentieel is het verkrijgen van additionele onderzoeksgegevens door middel van uitkomstenonderzoek. De ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ is een verbijzondering van de farmaco-economische richtlijnen, en levert handvatten voor het pragmatisch opzetten en uitvoeren van onderzoek. Het doel daarvan is om de doelmatigheid van intramurale geneesmiddelen in de klinische praktijk te kunnen vaststellen. De Leidraad besteedt nadrukkelijk aandacht aan de dynamiek van het klinisch handelen en de doeltreffende toepassing van intramurale geneesmiddelen. Voor een eenduidig begrip hanteren we de volgende definities: Doelmatigheid – kosten-effectiviteit van het intramurale geneesmiddel in de dagelijkse praktijk, uitgedrukt in kosten per QALY en/of in kosten per gewonnen levensjaar, ten opzichte van de vergelijkende behandeling. Doeltreffende toepassing – het gebruik van het geneesmiddel bij een omschreven groep patiënten in de dagelijkse praktijk dat aantoonbaar een therapeutische waarde heeft die groter is dan die van reeds beschikbare behandelmogelijkheden. Uitkomstenonderzoek – het verzamelen van gegevens uit de dagelijkse klinische praktijk die bruikbaar zijn voor het onderbouwen van de doelmatigheid en het vaststellen van de doeltreffende toepassing van het intramurale geneesmiddel in het kader van de additionele bekostiging van intramurale geneesmiddelen. De opzet van het uitkomstenonderzoek is afhankelijk van het geneesmiddel cq. de geregistreerde indicatie, de beschikbare gegevens en de onzekerheid van deze gegevens op het moment van indiening van de aanvraag. De actieve participatie van de beroepsgroep is essentieel bij het opstellen van het uitkomstenonderzoek. De beroepsgroep behoort al in het voortraject betrokken te zijn bij het opstellen van de vraagstelling doelmatigheidstoets en het daarin 1
opgenomen voorstel voor uitkomstenonderzoek. De doelmatigheid hoeft niet uitsluitend op Nederlandse gegevens gebaseerd te zijn. Voor bepaalde effectiviteitsgegevens, zoals klinische effectiviteit en utiliteiten, is het gebruik van buitenlandse gegevens mogelijk. De doeltreffende toepassing dient op Nederlandse gegevens gebaseerd zijn. 8. De aanvragende Wet Marktordening Gezondheidszorg (WMG) partij is verantwoordelijk voor de dossiervorming op het eerste moment van indiening van het verzoek tot opname in de beleidsregel, het uitkomstenonderzoek zelf en het dossier op basis waarvan het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) het geneesmiddel na drie jaar herbeoordeelt. Het is belangrijk dat alle belanghebbenden, zoals de aanvrager, de beroepsgroepen, de patiëntenorganisaties, de fabrikant, gezondheidseconomen en andere methodologen, betrokken zijn bij de dossiervorming en de uitvoering van het onderzoek. 9. In het bijzondere geval dat het onderzoek redelijkerwijs niet uitvoerbaar is door de aanvrager of andere belanghebbenden, zoals de fabrikant, kan cofinanciering worden aangevraagd bij ZonMw. Na opname van het geneesmiddel in de beleidsregel door de Nederlandse zorgautoriteit (NZa), kan de beroepsgroep of andere WMG-partij op basis van de door het CVZ geaccordeerde vraagstelling doelmatigheidsonderzoek een aanvraag tot cofinanciering indienen bij ZonMw. 10. Na drie jaar vindt besluitvorming plaats over het al dan niet continueren van opname in de beleidsregel en dus van de extra bekostiging. Criteria hierbij zijn het feitelijk kostenbeslag en de vraag of opname van het geneesmiddel met het oog op de therapeutische waarde en de doelmatigheid nog steeds in het belang van de volksgezondheid is. Voor het vaststellen van deze criteria is inzicht in de klinische praktijk, de dynamiek van het klinisch handelen, van groot belang. Het is mogelijk om deze dynamiek in kaart te brengen door het bepalen van de doeltreffende toepassing van het intramurale geneesmiddel. 11. De doelmatigheid ofwel kosten-effectiviteit van het intramurale geneesmiddel is één van de criteria voor de besluitvorming. Het is essentieel dat de incrementele kosten-effectiveitsratio (IKER) goed wordt onderbouwd en robuust is. 12. Zonder doelmatigheid is advisering en dus besluitvorming niet mogelijk. 7.
2
1.a. Achtergrond Beleidsregels intramurale geneesmiddelen
Additionele financiering
Tijdelijk
Koppeling additionele gegevensverzameling
Beoordeling intramurale geneesmiddelen
Om de bekostiging en verstrekking van dure geneesmiddelen en weesgeneesmiddelen te verbeteren heeft het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) in 2005 de Nederlandse zorgautoriteit (NZa) opdracht gegeven de bestaande beleidsregel dure geneesmiddelen aan te passen en een nieuwe beleidsregel weesgeneesmiddelen in academische ziekenhuizen op te stellen1,2,3 . Deze beleidsregels zijn 1 januari 2006 in werking getreden. In het kader van deze NZabeleidsregels beoordeelt het CVZ op verzoek van de NZa of het mogelijk is om dure geneesmiddelen en weesgeneesmiddelen tijdelijk op te nemen in de betreffende beleidsregel, waardoor aanspraak ontstaat op additionele financiering. Voor de tijdelijke opname beoordeelt het College voor zorgverzekeringen (CVZ) en zijn Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) de kostenprognose van het middel, de therapeutische waarde en de vraagstelling doelmatigheidstoets. Vervolgens vindt na drie jaar een herbeoordeling plaats, waarbij het feitelijk kostenbeslag van het middel wordt vastgesteld, de therapeutische waarde en de doelmatigheid worden beoordeeld en de doeltreffende toepassing duidelijk wordt. Op basis van deze herbeoordeling zal de NZa besluiten of het middel in de betreffende beleidsregel blijft opgenomen. Nieuw aan deze bekostigingssystematiek is de in beginsel tijdelijke aard ervan die gekoppeld is aan het uitkomstenonderzoek om additionele gegevens te verzamelen. Dit sluit aan bij een internationale ontwikkeling waarbij de beleidsmaker gebruik maakt van het instrument van de tijdelijke toelating gekoppeld aan aanvullende gegevensverzameling. 4 Dit maakt additionele bekostiging of vergoeding van veelbelovende, maar nog onvoldoende bewezen medische interventies bij indicatiegebieden met beperkte alternatieve behandelingsmogelijkheden mogelijk. Het doel is tevens om gegevens te verzamelen om de onzekerheid over de waarde van de technologie te verkleinen. Gebruik van deze tijdelijke toelating heeft een aantal voordelen: • de patiënt krijgt op een gecontroleerde manier toegang tot de nieuwe technologie die nog onvoldoende bewijs voor definitieve toepassing heeft; • de bewijsvoering met betrekking tot de effectiviteit en kosten-effectiviteit neemt toe; • de stimulering en doorontwikkeling van innovatieve medische interventies voor specifieke indicaties en patiëntenpopulaties krijgt een kans. Het CVZ is in 2006 gestart met de beoordeling van intramurale geneesmiddelen. Hiertoe heeft het CVZ de beoordelingsprocedure voor deze geneesmiddelen uitgewerkt in de “Procedure beoordeling intramurale geneesmiddelen. ”5 3
Procedure Kader
Pragmatisch
Werkgroep
Doel
Richtinggevende leidraad
In bijlage 5 van deze procedure staan de vereisten voor de samenstelling van het dossier beschreven. Ten behoeve van de beoordeling van de vraagstelling doelmatigheidtoets en de doelmatigheidsindicatie en na drie jaar de beoordeling van de doelmatigheid van intramurale geneesmiddelen heeft het CVZ een beoordelingskader opgesteld6. Hierin staat op hoofdlijnen aangegeven wat de eisen aan de vraagstelling en de doelmatigheid zijn. Het CVZ heeft een pragmatische visie op het verrichten van uitkomstenonderzoek. De gestelde eisen aan de aanvragende Wet Marktordening Gezondheidszorg (WMG) partij moeten realistisch zijn, gelet op het maatschappelijk belang, de onderzoekscapaciteit van de aanvragende partijen, de beschikbaarheid van gegevens en de financiering van het onderzoek. Het uitkomstenonderzoek dient dan ook gericht plaats te vinden. Het is van belang om alleen gegevens te verzamelen die essentieel zijn voor de beoordeling van de doelmatigheid én inzicht geven in de doeltreffende toepassing van het geneesmiddel. Om een pragmatische invulling van het uitkomstenonderzoek mogelijk te maken heeft het CVZ een werkgroep ‘Beoordeling doelmatigheid intramurale geneesmiddelen’ geïnstalleerd. Het doel van de werkgroep is een inhoudelijke verdieping en praktische uitwerking te geven van het beoordelingskader doelmatigheid intramurale geneesmiddelen. De focus van de werkgroep ligt op het uitkomstenonderzoek. Als resultante van de beraadslagingen van de werkgroep is deze richtinggevende ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ opgesteld.
1.b. Beoordeling intramurale geneesmiddelen De bekostiging van geneesmiddelen in ziekenhuizen verloopt via de jaarlijks vastgestelde ziekenhuisbudgetten en diagnose behandel combinatie’s (DBCs). De sterk stijgende kosten van de intramurale geneesmiddelen kunnen leiden tot financiële knelpunten bij ziekenhuizen waarbij de toegankelijkheid tot deze middelen onder druk zou kunnen komen te staan. De beleidsregels hebben als doel het bevorderen van gelijke toegang voor alle patiënten tot de behandeling met intramurale geneesmiddelen. Voor intramurale geneesmiddelen die zijn opgenomen in de beleidsregel ontvangt het ziekenhuis extra financiering in de vorm van 80% vergoeding van de kosten van dure geneesmiddelen en 100% van die van weesgeneesmiddelen. De NZa-beleidsregels zijn uitsluitend een bekostigingsinstrument. Opname in de beleidsregel regelt niet de wettelijke aanspraak op geneesmiddelen in ziekenhuizen. Patiënten hebben recht op geneesmiddelen conform het bepaalde in artikel 2.1 van het Besluit zorgverzekering: ‘De inhoud en omvang van de vormen van zorg of diensten worden mede bepaald door de stand van 4
de wetenschap en praktijk en, bij ontbreken van een zodanige maatstaf, door hetgeen in het betrokken vakgebied geldt als verantwoorde en adequate zorg en diensten’. Aanvraag opname in beleidsregel door WMG-partij
Elke partij die valt onder de Wet Marktordening Gezondheidszorg (WMG) kan een aanvraag doen tot opname in de NZa-beleidsregel. Hiertoe behoren de ziekenhuizen (NVZ, NFU), beroepsgroepen (Orde), zorgverzekeraars (ZN) en patiënten (NPCF). In de praktijk doen de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ) en de Nederlandse Federatie van Universitair medische centra (NFU) de meeste aanvragen voor respectievelijk opname van intramurale geneesmiddelen dan wel opname van weesgeneesmiddelen. Fabrikanten zijn geen officiële WMG-partij, maar zijn natuurlijk wel een belangrijke belanghebbende. Betrokkenheid van de fabrikanten in de dossiervorming en de uitvoering van het onderzoek is logisch – fabrikanten beschikken immers over alle informatie die nodig was voor de registratie van het intramurale geneesmiddel en zijn gebaat bij opname van hun middel in de NZa-beleidsregel.
Vaste beoordelings- Het CVZ beoordeelt op verzoek van de NZa de geneesmiddelen volgens vaste criteria die staan uitgewerkt in de ‘Procedure criteria beoordeling intramurale geneesmiddelen5. Net als bij de extramurale geneesmiddelen dient de onderbouwing van de doelmatigheid van de intramurale geneesmiddelen te voldoen aan de ‘Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek’7. Nieuw voor deze middelen is dat het de doelmatigheid in de dagelijkse klinische praktijk betreft, waarvoor gegevens uit Beoordeling additioneel onderzoek zijn verkregen. De beoordeling van de doelmatigheid doelmatigheid vindt dan ook pas na drie jaar plaats. Dit in na 3 jaar tegenstelling tot de beoordeling van de extramurale middelen die meestal eenmalig, meteen na registratie plaatsvindt ten behoeve van de vergoeding via opname in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).
1.c. Dure intramurale geneesmiddelen en weesgeneesmiddelen Wat is duur?
Wat verstaan we onder een duur intramuraal geneesmiddel? Het kostencriterium voor de tijdelijke opname van intramurale geneesmiddelen in de beleidsregel dure geneesmiddelen is als volgt gedefinieerd: ‘De totale kosten van het geneesmiddel dienen op macroniveau tenminste 0,5% te bedragen van de totale geneesmiddelenkosten op maconiveau bij de in de reikwijdte van deze beleidsregel genoemde zorgaanbieders, met uitzondering van revalidatie inrichtingen volgens de definitie in deze beleidsregel, tevens op basis van de Financiële statistiek ziekenhuizen Prismant, rubriek 4621). Bij het vaststellen van de macro geneesmiddelkosten zullen de kosten van geneesmiddelen, zoals opgenomen in de beleidsregels dure geneesmiddelen en weesgeneesmiddelen, 5
Operationalisatie kostencriterium
Weesgeneesmiddel
Operationalisatie kostencriterium weesgeneesmiddel
T=0 beoordelingen vanaf 2006
niet meetellen in het totaalbedrag. 2 De operationalisatie van het kostencriterium in de praktijk is als volgt. Een intramuraal geneesmiddel is duur als de kosten van het geneesmiddel minimaal 2,5 miljoen euro op jaarbasis zijn. Een weesgeneesmiddel is een geneesmiddel dat door de Europese registratie-autoriteit EMEA een speciale status als weesgeneesmiddel heeft gekregen. Weesgeneesmiddelen of ‘orphan drugs’ zijn geneesmiddelen die bestemd zijn voor de diagnose, preventie of behandeling van zeldzame aandoeningen. In Europa is een ziekte zeldzaam indien niet meer dan 5 op de 10.000 inwoners in de Europese Unie deze aandoening hebben. Dat betekent voor Nederland dat maximaal 8.000 patiënten deze aandoening hebben. De intramurale weesgeneesmiddelen betreffen over het algemeen indicaties waarvoor veel minder patiënten zijn, we spreken dan ook wel over ‘ultra orhan drugs’. Het kostencriterium voor tijdelijke opname van een weesgeneesmiddel in de beleidsregel weesgeneesmiddelen in academische ziekenhuizen is als volgt gedefinieerd: ‘Uitsluitend academische ziekenhuizen komen voor nacalculatie van een weesgeneesmiddel in aanmerking en alleen als de uitgaven aan dat weesgeneesmiddel op basis van de geprognosticeerde kosten hoger zijn dan de financiële grens van 5% van de gemiddelde geneesmiddeluitgaven van de academische ziekenhuizen. Bij het vaststellen van de geneesmiddelkosten zullen de kosten van geneesmiddelen zoals opgenomen in de beleidsregels dure geneesmiddelen in ziekenhuizen en weesgeneesmiddelen, niet meetellen in het totaalbedrag.’3 Operationalisatie van het kostencriterium in de praktijk laat zien dat het bedrag momenteel in de orde van grootte van 600.000 euro per jaar ligt. Sinds 1 januari 2006 heeft de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het CVZ voor 33 geneesmiddelen een eerste beoordeling op t=0 uitgevoerd (zie bijlage II voor een overzicht). In acht gevallen betrof de aanvraag een weesgeneesmiddel. Voor 31 van deze middelen is positief geadviseerd aan de NZa. De opname in de beleidsregel was mogelijk gezien de therapeutische meerwaarde, de kostenprognose en de voldoende uitgewerkte vraagstelling doelmatigheidstoets. In twee gevallen was het advies negatief; in het ene geval was geen sprake van een therapeutische meerwaarde, in het andere geval voldeed het geneesmiddel niet aan het door de NZa gehanteerde kostencriterium. Zoals u ziet in bijlage 2, betrof één van deze eerste beoordelingen de aanvraag tot tijdelijke opname van een weesgeneesmiddel in de beleidsregel dure geneesmiddelen. Dit is mogelijk. Het kan een overweging zijn als de 6
Diverse indicaties
behandeling met het weesgeneesmiddel niet gecentraliseerd plaatsvindt in Nederland, waardoor het kostencriterium per ziekenhuis zoals gesteld in de beleidsregel weesgeneesmiddelen3 niet gehaald wordt. Het jaar 2006 betrof een overgangsperiode waarin het CVZ op basis van de therapeutische meerwaarde en de kostenprognose een advies over opname in de beleidsregel aan de NZa gaf. De aanvragende WMG-partij kreeg meer tijd voor het opstellen van de vraagstelling doelmatigheidsonderzoek. Sinds 1 januari 2007 beoordeelt het CVZ de dossiers integraal, dus inclusief de vraagstelling doelmatigheidsonderzoek. Doorgaans volgt binnen twee maanden een advies aan de NZa. Uit het overzicht van de reeds beoordeelde middelen komt naar voren dat ze bestemd zijn voor de behandeling van een scala van indicaties: diverse maligniteiten, autoimmuunziekten, maculadegeneratie, ernstige allergische astma en stofwisselingsziekten.
1.d. Definities doelmatigheid, doeltreffende toepassing en uitkomstenonderzoek
Doelmatigheid
Doeltreffende Toepassing
Uitkomstenonderzoek
Voor een eenduidig begrip hanteren we in deze Leidraad de volgende definities: Doelmatigheid – kosten-effectiviteit van het intramurale geneesmiddel in de dagelijkse praktijk, uitgedrukt in kosten per QALY en/of in kosten per gewonnen levensjaar, ten opzichte van de vergelijkende behandeling. Doeltreffende toepassing – het gebruik van het geneesmiddel bij een omschreven groep patiënten in de dagelijkse praktijk dat aantoonbaar een therapeutische waarde heeft die groter is dan die van reeds beschikbare behandelmogelijkheden. In hoofdstuk 6 is het begrip doeltreffende toepassing verder uitgewerkt. Momenteel bestaat er nog geen algemeen geaccepteerde definitie van uitkomstenonderzoek. Het begrip uitkomstenonderzoek is breed en is, afhankelijk van de situatie, op verschillende manieren vertaalbaar 8. Een voorbeeld hiervan is het uitkomstenonderzoek van een collectieve voorziening dat we kunnen definiëren als het evalueren van de impact van deze voorziening op de gebruikers daarvan alsmede op de maatschappij als geheel. Toegespitst op uitkomstenonderzoek van gezondheidszorg of farmacotherapie betekent dat het evalueren van de impact van gezondheidszorg respectievelijk farmacotherapie op patiënten en de maatschappij. In deze leidraad gaan we uit van de brede definitie, waarbij de praktische uitwerking smaller is, passend bij het kader van de NZa-beleidsregels. De definitie luidt als volgt: Uitkomstenonderzoek – het verzamelen van gegevens uit de dagelijkse klinische praktijk die bruikbaar zijn voor het 7
onderbouwen van de doelmatigheid alsmede voor het vaststellen van de doeltreffende toepassing van het intramurale geneesmiddel in het kader van de additionele bekostiging van intramurale geneesmiddelen. Deze definitie is afgeleid van de internationale definitie die geformuleerd is door de ISPOR Real World Task Force9 , namelijk het verzamelen van gegevens uit de dagelijkse klinische praktijk die bruikbaar zijn voor de besluitvorming. Het uitkomstenonderzoek moet gegevens opleveren voor 1) de onderbouwing van de doelmatigheid van een intramuraal geneesmiddel en 2) de doeltreffende toepassing van het geneesmiddel, beide drie jaar na de eerste beoordeling. Gegevens die inzicht geven in de doelmatigheid betreffen kostengegevens, klinische gegevens, patiënt-gerapporteerde uitkomsten (kwaliteit van leven) en patiëntenkenmerken (zie hoofdstuk 3 en 4). Gegevens die inzicht geven in de doeltreffende toepassing van het intramurale geneesmiddel in Nederland zijn onder meer: diagnose en overige patiëntkenmerken; dosering geneesmiddel, en klinisch beloop (effectiviteit/bijwerkingen) (zie hoofdstuk 6).
1.e. Beoordelingskader doelmatigheid voor intramurale geneesmiddelen
Kader t=0
Kader t=3
In het beoordelingskader6 staat aangegeven wat nodig is voor de beoordeling van de vraagstelling doelmatigheidstoets op t=0 en de beoordeling van de doelmatigheid op t=3. Dit kan als volgt worden samengevat: Kader Vraagstelling Doelmatigheidstoets De vraagstelling doelmatigheidstoets moet voldoen aan de volgende vier punten: 1. In de vraagstelling doelmatigheidstoets dienen de uitgangspunten, zoals verwoord in bijlage 5 van de “Procedure beoordeling intramurale geneesmiddelen”, te zijn beschreven. 2. Een eis aan de vraagstelling doelmatigheidstoets is het aangeven van een doelmatigheidsindicatie – een schatting van de doelmatigheid van het intramurale geneesmiddel voor de geregistreerde indicatie. 3. De doelmatigheidsindicatie moet, voor zover van toepassing, opgesteld zijn conform de richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek. 4. In de vraagstelling doelmatigheidstoets dient de rationale en onderbouwing van het uitkomstenonderzoek, namelijk de te verzamelen gegevens, te zijn aangegeven. Kader Beoordeling Doelmatigheid Na drie jaar vindt de beoordeling van de doelmatigheid van het middel plaats. Voor de beoordeling van de doelmatigheid gelden de volgende eisen: 8
1. 2.
De doelmatigheid dient te voldoen aan de richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek. Er is een betrouwbare en transparante rapportage van de doelmatigheidsuitspraak nodig, waarbij de zekerheid van de uitspraak zo groot mogelijk is.
1.f. Pragmatische opzet uitkomstenonderzoek
Alleen nuttige en noodzakelijke gegevens
Het CVZ vindt het belangrijk dat het uitkomstenonderzoek zo pragmatisch en efficiënt mogelijk wordt opgezet en uitgevoerd, waarbij het gewenst is om alleen gegevens te verzamelen die nuttig en nodig zijn. De opzet van het uitkomstenonderzoek is afhankelijk van het geneesmiddel, c.q. de geregistreerde indicatie, de beschikbare gegevens en de onzekerheid over deze gegevens op het moment van indiening van de aanvraag. Om de doelmatigheid van het intramurale middel na drie jaar te kunnen vaststellen is inzicht in de dynamiek van klinisch handelen essentieel. Een goede methode om de dynamiek van het klinisch handelen inzichtelijk te maken is studie van de doeltreffende toepassing van het geneesmiddel (zie hoofdstuk 6). Bij het opzetten van het uitkomstenonderzoek dient de aanvrager zo mogelijk te anticiperen op te verwachten ontwikkelingen in de praktijk, teneinde de doeltreffende toepassing goed vast te leggen. Voor het vaststellen van de doeltreffende toepassing zou voor elk geneesmiddel het vastleggen van een minimale dataset wenselijk zijn. Voor het pragmatisch opzetten van het uitkomstenonderzoek ten behoeve van de doelmatigheid verdient het gebruik van het volgende analytische kader de voorkeur: het gebruik van een representatief, valide t=0 model en een ‘value of information’ analyse om te bepalen voor welke parameters het nuttig en nodig is om extra onderzoek uit te voeren 10,11 (zie hoofdstuk 2). De doelmatigheid hoeft niet uitsluitend op Nederlandse gegevens gebaseerd te zijn. Voor bepaalde effectiviteitsgegevens, zoals klinische effectiviteit en utiliteiten, is het gebruik van buitenlandse gegevens soms mogelijk. De doeltreffende toepassing kan alleen op Nederlandse gegevens gebaseerd zijn (zie hoofdstuk 6). Het heeft de voorkeur om de doelmatigheidsindicatie op t=0 te baseren op een model, maar ook een beschrijving volstaat. De doelmatigheid op t=3 zal doorgaans gebaseerd zijn op een modelstudie, waarin de gegevens vanuit verschillende bronnen geïntegreerd kunnen worden. Een modelstudie is ook aangewezen indien het niet mogelijk is om lange termijn effectiviteitsgegevens te verzamelen (zie hoofdstuk 2). Het verdient aanbeveling het uitkomstenonderzoek via een op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie uit te voeren. Dit levert naast gegevens over de empirische behandeling met het geneesmiddel ook gegevens over de vergelijkende 9
Weesgeneesmiddel
Alle patiënten
behandeling. Verder geeft het inzicht in het gebruik en de kosten van het geneesmiddel en maakt het de dynamiek van het klinisch handelen inzichtelijk. Op basis van dergelijke spiegelinformatie kan de betrokken beroepsgroep de klinische behandelrichtlijnen zo nodig bijstellen, hetgeen doeltreffend voorschrijven bevordert (zie hoofdstuk 4 en 6). Een nadeel vormt het kostenaspect. Het is aan te bevelen om patiëntenregistraties structureel op te zetten, hetgeen een structurele financiering betekent (zie hoofdstuk 6). Het uitkomstenonderzoek voor weesgeneesmiddelen zal vooral gericht zijn op het verkrijgen van effectiviteitsgegevens over het inzetten van het geneesmiddel bij de juiste patiëntenpopulatie volgens het juiste doseringsregime: de nadruk bij deze middelen zal liggen op de doeltreffende toepassing. Gezien de kleine aantallen patiënten en de vaak beperkte gegevens over de effectiviteit bij registratie van deze middelen, verdient het aanbeveling de gegevens voor alle patiënten met de betreffende indicatie te verzamelen in een patiëntenregistratie (zie hoofdstuk 6).
1.g. Betrokkenheid en verantwoordelijkheid voor de dossiervorming en het uitkomstenonderzoek Aanvragende WMG- De aanvragende WMG-partij is verantwoordelijk voor het dossier bij de eerste beoordeling, de totstandkoming van het partij uitkomstenonderzoek en het dossier bij de beoordeling na drie jaar. Het is belangrijk dat alle belanghebbenden, zoals de aanvrager, beroepsgroep, patiëntenorganisatie, fabrikanten, Alle en ook anderen, zoals gezondheidseconomen en andere belanghebbenden methodologen, betrokken zijn bij de dossiervorming en de betrekken uitvoering van het onderzoek. De actieve participatie van de betrokken beroepsgroep bij de opzet en uitvoering van het uitkomstenonderzoek is essentieel. De beroepsgroep dient al in het voortraject betrokken te zijn bij het opstellen van de Beroepsgroep vraagstelling doelmatigheidstoets en het daarin opgenomen essentieel voorstel voor uitkomstenonderzoek. Het is mogelijk de regie, logistiek en praktische uitwerking uit te besteden, bijvoorbeeld aan een professioneel onderzoeksbureau.
1.h. Bekostiging van het uitkomstenonderzoek
Financiering door belanghebbenden
Uitkomstenonderzoek kost geld. Het verdient een zorgvuldige afweging welke gegevens nodig zijn voor het vaststellen van de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing, waarbij ook het belang van de patiënt en de behandelend arts mee dienen te wegen. Het onderzoek moet nuttig, nodig en praktisch uitvoerbaar zijn. Voor de financiering van het uitkomstenonderzoek lijkt het voor de hand te liggen dat de belanghebbenden hieraan bijdragen, zoals fabrikanten, overheid en zorgverzekeraars. VWS heeft tot 2014 een budget van €24 miljoen vrijgemaakt ten behoeve van financiering van het uitkomstenonderzoek. ZonMw heeft de opdracht gekregen om vanuit dit budget in 10
nauwe samenspraak met het CVZ onderzoeksvragen en HTAmethodologie te financieren in het kader van de NZaZonMw programma beleidsregels.12 Het ZonMw programma Dure Geneesmiddelen heeft als uitgangspunt dat co-financiering van onderzoek dat deel uitmaakt van de vraagstelling doelmatigheidstoets uitsluitend is aangewezen indien het onderzoek redelijkerwijs niet uitvoerbaar is door de aanvrager of een andere belanghebbende, zoals de fabrikant. Na goedkeuring van de aanvraag tot tijdelijke opname door het CVZ en opname in de beleidsregel door de NZa, kan de beroepsgroep of een andere WMG partij op basis van de door het CVZ geaccordeerde vraagstelling doelmatigheidstoets een aanvraag tot cofinanciering indienen bij ZonMw. Daarnaast is binnen het ZonMw programma (co-) financiering mogelijk voor specifieke onderzoeksvragen die niet in de vraagstelling doelmatigheidstoets zijn opgenomen en waarvan de resultaten relevant zijn voor de besluitvorming over definitieve opname in de beleidsregels.
1.i. Besluitvorming voor intramurale geneesmiddelen Voorlopige opname
Na 3 jaar
Doelmatigheid één van de criteria
Voorlopige opname in de beleidsregel vindt plaats bij een positief advies dat volgt als het geneesmiddel een therapeutische meerwaarde heeft, de kostendrempel haalt en de vraagstelling doelmatigheidsonderzoek voldoende is uitgewerkt. Dit laatste houdt in dat de vraagstelling doelmatigheidstoets een doelmatigheidsindicatie (t=0) bevat en een goed onderbouwd voorstel voor het uitkomstenonderzoek. De besluitvorming over continuering van de extra bekostiging na drie jaar zal gebaseerd zijn op de volgende drie criteria: de therapeutische meerwaarde, het feitelijk kostenbeslag en de doelmatigheid van het geneesmiddel. Voor het vaststellen van deze criteria is inzicht in de klinische praktijk, de dynamiek van het klinisch handelen, van groot belang. Het is mogelijk om deze dynamiek in kaart te brengen door het bepalen van de doeltreffende toepassing van het geneesmiddel (zie figuur 1). De doelmatigheid ofwel kosten-effectiviteit van het geneesmiddel is één van de criteria waarop de besluitvorming, de extra bekostiging, gebaseerd zal zijn. Het is essentieel dat de incrementele kosten-effectiveitsratio (IKER) goed onderbouwd en robuust is, hetgeen inhoudt dat de onzekerheid van de IKER acceptabel is. Zonder goed onderbouwde doelmatigheid is besluitvorming niet mogelijk is en stopt de aanspraak op additionele bekostiging. Het is niet ondenkbaar dat de onderbouwing van de doelmatigheid voor bepaalde intramurale geneesmiddelen minder zwaar zal wegen in de besluitvorming. Een voorbeeld vormen de intramurale weesgeneesmiddelen waarbij de 11
doeltreffende toepassing waarschijnlijk zwaarder zal wegen dan de doelmatigheid. Het is bekend dat de incrementele kosten-effectiviteitsratio voor deze geneesmiddelen hoog zal zijn.13 Dat betekent echter niet dat we deze middelen, a priori, moeten uitsluiten van extra financiering. Een uitspraak over de doelmatigheid van deze weesgeneesmiddelen draagt wel bij aan de consistente besluitvorming en maakt inzichtelijk waar het geld in de gezondheidszorg naar toe gaat. Het uitkomstenonderzoek voor deze geneesmiddelen zal echter vooral gericht zijn op het verkrijgen van effectiviteitsgegevens over het inzetten van het geneesmiddel bij de juiste patiëntenpopulatie volgens het juiste doseringsregime.
Uitkomstenonderzoek
T0
T3
T = 0 jaar 1. Therapeutische waarde 2. Kostenprognose 3. Doelmatigheidsindicatie 4. Voorstel voor uitkomstenonderzoek
T = 3 jaar 1. Therapeutische waarde 2. Feitelijke kostenbeslag 3. Doelmatigheid 4. Doeltreffende toepassing
Figuur 1. Beoordelings- en besluitvormingscriteria op t=0 en t=3.
Wat is doelmatig?
Geen absolute grenswaarde
Uitgaande van een robuuste, voldoende onderbouwde doelmatigheid, kan men vervolgens de vraag stellen wanneer het geneesmiddel doelmatig is. Het CVZ hanteert momenteel geen (absolute) grenswaarde voor de doelmatigheid. Het werken met één enkele grenswaarde is niet erg flexibel en doet geen recht aan bijvoorbeeld de ziektelast die de te behandelen aandoening met zich meebrengt. Het is dus niet noodzakelijk dat de doelmatigheid onder een absolute grenswaarde blijft voor de besluitvorming. Wel is het nodig om de doelmatigheid met een zo groot mogelijke zekerheid te rapporteren.
12
1.j. Toekomstige ontwikkelingen in de bekostiging van intramurale geneesmiddelen
Bekostiging via DBCs
Beoordelingssystematiek ongewijzigd
Werkgroep
Doel
Leidraad verbijzondering van de richtlijnen voor farmacoeconomisch onderzoek
Momenteel vindt de additionele bekostiging plaats via de NZabeleidsregels. In 2010 zal voor de ziekenhuisbekostiging een overgang plaats vinden van het huidige budgetsysteem naar een prestatiebekostiging. De NZa-beleidsregels komen dan waarschijnlijk te vervallen aangezien de minister de bekostiging van intramurale geneesmiddelen wil laten verlopen via Diagnose Behandel Combinaties (DBCs). De kosten voor intramurale geneesmiddelen lenen zich minder goed voor opname in de reguliere DBC-systematiek. De feitelijke kostprijzen van de betreffende DBC’s zouden in dat geval een sterke spreiding kennen, waardoor een belangrijk uitgangspunt van de DBC-systematiek – beloning naar prestatie – in het gedrang komt. De bekostiging van intramurale geneesmiddelen zal dan mogelijk verlopen via aparte prestaties in het A1-segment, waarin het soort geneesmiddel, de indicatie en de dosering worden meegenomen. De wijziging in de bekostiging van intramurale geneesmiddelen via DBCs zal naar verwachting geen wezenlijk effect hebben op de beoordelingssystematiek van deze middelen. Ook een aanpassing van de huidige substitutiebepaling in de NZa-beleidsregels zal geen gevolgen hebben voor de beoordelingssystematiek van deze geneesmiddelen. Samenstelling, opdracht en werkwijze van de werkgroep De CVZ werkgroep ‘Beoordeling doelmatigheid intramurale geneesmiddelen’ bestaat uit experts vanuit relevante disciplines – behandelaren, ziekenhuisapothekers, gezondheidswetenschappers, economen, psychologen en (farmaco)epidemiologen. Ook een aantal experts uit de CFH participeren in de werkgroep (zie de totstandkoming van dit rapport). Het doel van de werkgroep is een inhoudelijke verdieping en praktische uitwerking van het beoordelingskader doelmatigheid intramurale geneesmiddelen binnen het kader van de beoordelingsprocedure. De werkgroep heeft relevante methodologische aspecten van het uitkomstenonderzoek vastgesteld en uitgewerkt. De relevante aspecten zijn mede gebaseerd op ervaringen van het CVZ, de WMG-partijen (met name beroepsgroepen en patiënten) en de fabrikanten. Ook de internationale methodologische discussies op het gebied van uitkomstenonderzoek zijn door de werkgroep besproken. Deze ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ is het resultaat van de beraadslagingen van de werkgroep en de discussies met betrokken partijen via een ‘invitational conference’. De leidraad vormt een verbijzondering van de ‘Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek’ en bevat praktische informatie voor het verrichten van uitkomstenonderzoek. Zowel de verschillende soorten benodigde gegevens als de gewenste infrastructuur voor het uitvoeren van uitkomstenonderzoek komen aan de orde. 13
Onderwerpen
Aanbevelingen Stroomschema Stappenplan
Opbouw van het rapport ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ De werkgroep heeft in vijf bijeenkomsten de volgende hoofdonderwerpen vastgesteld en uitgewerkt: analysemethoden, gegevensverzameling en de klinische praktijk. De analysemethoden komen in hoofdstuk 2 aan de orde. Het gaat onder meer over het nut van modelleren versus empirische studies. Er volgt een schets van het analytische kader met een toelichting op een representatief valide t=0 model en de ‘value of information’ analyse waarmee cijfermatig kan worden onderbouwd voor welke parameters het nuttig en nodig is extra onderzoek uit te voeren. De volgende hoofdstukken gaan in op de verschillende gegevens en parameters, alsmede op de bronnen waaruit die te verkrijgen zijn. Het gaat om kostengegevens (hoofdstuk 3), klinische gegevens en patiënt kenmerken (hoofdstuk 4), en patiënt-gerapporteerde uitkomsten (hoofdstuk 5). In hoofdstuk 6 komt de klinische praktijk aan de orde met een toelichting op situaties die kunnen optreden in het kader van de dynamiek van het klinisch handelen. Om die dynamiek in kaart te brengen is het bepalen van de doeltreffende toepassing essentieel. Dit kan door het vastleggen van een minimale dataset voor elk geneesmiddel. Verder ligt de nadruk op de indicatie gebaseerde patiënt registraties waarmee de problemen die in de klinische praktijk spelen zijn te ondervangen. De aanbevelingen van de werkgroep zijn samengevat in een stroomschema waarin de pragmatische opzet van het uitkomstenonderzoek staat weergegeven alsmede het bijbehorende stappenplan (hoofdstuk 7). In de bijlagen zijn opgenomen de samenstelling van de werkgroep, de gebruikte afkortingen, en de in de beleidsregels opgenomen geneesmiddelen in 2006, 2007 en 2008 (januari – september).
Referenties 1. Brief VWS dd 29 juni 2005 – Onderzoek dure geneesmiddelen en weesgeneesmiddelen 2. Beleidsregel CI-1067 Dure geneesmiddelen 3. Beleidsregel CI-1061 Weesgeneesmiddelen in academische ziekenhuizen 4. Hutton J. et al. Coverage with Evidence Development: An examination of conceptual and policy issues. Int J Health Technol Ass 2007; 23(4): 425-435. 5. Procedure beoordeling intramurale geneesmiddelen, CVZ, Diemen, april 2006 6. Beoordelingskader doelmatigheid intramurale geneesmiddelen. CVZ, Diemen, november 2006. 7. Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek, 14
8. 9.
10.
11.
12. 13.
14. 15.
geactualiseerde versie. CVZ, Diemen, april 2006. Steenhoek A. et al. Uitkomstenonderzoek: een definitie is dringend gewenst. TSG 2008; 2: 18-21. Garrison Jr. LP, Neumann PJ, Erickson P et al. Using realworld data for coverage and payment decisions: The ISPOR real-world data task force report. Value Health 2007;10:326-35. Sculpher M.et al. Establishing the cost-effectiveness of new pharmaceuticals under conditions of uncertainty – when is there sufficient evidence? Value in Health 2005; 8(4):433446. Sculpher M. et al. Whither trial-based economic evaluation for health care decision making? Health Economics 2006; 15: 677-687. http://www.zonmw.nl/duregeneesmiddelen/ Drummond M. et al. Assessing the economic challenges posed by orphan drugs. Int J Technol Assess Health Care 2007 Winter;23(1):36-42. Brief minister van VWS aan de Tweede Kamer 13 juni 2007. Waardering voor betere zorg. Beleidsregel CI-1060 Dure geneesmiddelen; Substitutiebepaling dure geneesmiddelen. Besluit RvB NZa dd. 22.10.2007.
15
Deel I Analyse methoden 2. Modellen versus empirische studies ten behoeve van doelmatigheidsvraagstukken Kernboodschappen 1.
2. 3.
4.
5. 6.
De doelmatigheid is geen intrinsiek kenmerk van een geneesmiddel maar is afhankelijk van het doseringsschema, de specifieke indicatie, de kenmerken van de patiëntenpopulatie en de vergelijkende behandeling. Eén enkele empirische kosten-effectiviteitsstudie is zelden afdoende voor besluitvorming. Met behulp van modellering is het mogelijk om relevante gegevens over kosten en effectiviteit uit verschillende bronnen te integreren. De structuur van een model moet betrekking hebben op de relevante patiëntpopulatie en een goede weergave zijn van de klinische praktijk. De data die in het model gehanteerd worden moeten representatief zijn voor de relevante patiëntenpopulatie. Met behulp van modellering en ‘value of information analyse’ is het mogelijk om te bepalen welke aanvullende empirische gegevens noodzakelijk zijn om de doelmatigheid te kunnen vaststellen.
2.a. Doel Beschrijven van een ideale structuur van uitkomstenonderzoek in het kader van de NZa beleidsregels: t=0: doelmatigheidsindicatie op basis van beschikbare data, samengevoegd in een kosten-effectiviteitsmodel; ‘value of information’- analyse om noodzakelijkheid van gegevensvergaring uit te drukken Tussen t=0 en t=3: gegevensvergaring t=3: doelmatigheidsvaststelling op basis van her-analyses van het initiële model
2.b. Afbakening en inleiding - Wat is doelmatigheid Dé doelmatigheid van een geneesmiddel bestaat niet. De doelmatigheid van een geneesmiddel is de indruk van de efficiëntie van het gebruik van een geneesmiddel bij een specifieke indicatie, in een bepaald doseringsschema , in een specifieke patiëntenpopulatie in vergelijking tot de gangbare behandeling op dat moment. Doelmatigheid kunnen we uitdrukken in een getal: de incrementele kosten-effectiviteit. Om dit getal te schatten is het definiëren van de experimentele 16
en vergelijkende behandeling nodig, waarbij ook niets doen een optie kan zijn. Verder is het van belang om te bepalen welke kosten en consequenties (klinische effecten, patiëntuitkomst) relevant zijn. De richtlijnen voor farmacoeconomisch onderzoek1 geven aanwijzingen voor het hoe en waarom van het verzamelen van bepaalde kosten- en effectiviteitsgegevens en voor de wijze van analyseren en interpreteren daarvan. - Empirische kosten-effectiviteitsstudie De schatting van de doelmatigheid van een geneesmiddel kan gebaseerd zijn op een empirische, patiëntgebonden studie. Hierin meten we bij één en dezelfde patiëntenpopulatie zowel kosten als effecten binnen een bepaalde tijdshorizon en relateren we die aan elkaar in de incrementele kosteneffectiviteitsratio. Er is sprake van een schatting van de doelmatigheid, waarvan de onzekerheid te bepalen valt met behulp van deterministische en stochastische gevoeligheidsanalyses. De premisse van deze ene schatting van de doelmatigheid is dat de empirische studie de klinische praktijk, zowel wat betreft patiëntenpopulatie als behandeling, goed weerspiegelt en dat de tijdshorizon van de studie afdoende is. - Noodzakelijkheid van kosten-effectiviteitsmodellen Een empirische kosten-effectiviteitsstudie is in een aantal gevallen onvoldoende voor besluitvorming. Ten eerste als extrapolatie van de gegevens uit de empirische studie noodzakelijk is om een definitieve uitspraak te doen over de uiteindelijke doelmatigheid van een geneesmiddel. Denk aan extrapolatie in de tijd als de vervolgduur van de patiënten te kort is. Denk ook aan de extrapolatie van intermediaire klinische effecten naar voor de patiënt relevante uitkomsten, zoals levensverwachting die al dan niet gecorrigeerd is voor kwaliteit van leven. Ten tweede als de empirisch vastgestelde kosten-effectiviteit onvoldoende generaliseerbaar is naar de dagelijkse klinische praktijk en dus aanpassing behoeft. Daarnaast is bij de evaluatie van intramurale geneesmiddelen veelal een prospectieve, gerandomiseerde vergelijking van een experimentele- versus een controlebehandeling niet haalbaar of toelaatbaar. Een model maakt het dan mogelijk de gewenste vergelijking ‘op papier’ te maken. 2
2.c. De voors en tegens van kosteneffectiviteitsmodellen In de wetenschappelijke literatuur zijn legio argumenten voor en tegen kosten-effectiviteitsmodellen te vinden3,4. Tegenstanders stellen dat modellen het besluitvormingsprobleem te zeer simplificeren, de nuances van ziekten en de behandeling daarvan verliezen, 17
schijnnauwkeurig zijn, en dat modellen geen nieuwe data genereren en misleidend kunnen zijn. Voorstanders stellen dat modellen de definities van ziekte(stadia) en aan de behandeling gerelateerde aspecten, zoals effectiviteit en bijwerkingen, expliciet maken. Belangrijker is dat modellen expliciet maken welke data ontbreken of met teveel (statistische) onzekerheid zijn omgeven. Een vrij nieuw argument voor het gebruik van modellen is dat het alleen met deze methode mogelijk is om alle beschikbare gegevens en kennis over een aandoening en de behandeling daarvan in de besluitvorming mee te nemen. Een model maakt gebruik van een veelheid aan gegevens, zoals effectiviteit van de behandelingsopties, kansen op bijwerkingen, en kosten van de behandeling. Voor alle gegevens waarmee het model is gevuld, maken we idealiter voor iedere parameter op basis van systematisch literatuur onderzoek en meta-analyses de meest nauwkeurige schatting. Eén enkele empirische kosteneffectiviteitsstudie resulteert daarentegen steeds in maar één enkele schatting van een parameter. Middels modellering hoeven we de besluitvorming niet te baseren op beperkte informatie van één kosten-effectiviteitsstudie maar kunnen we alle ‘evidence’ die voorhanden is gebruiken.
2.d. Modellen in het kader van de NZa beleidsregels Bij de aanspraak op bekostiging van een geneesmiddel in het kader van de beleidsregel dure geneesmiddelen of weesgeneesmiddelen in academische ziekenhuizen is bij de aanvraag tot opname in de beleidsregel (t=0) een doelmatigheidsindicatie nodig. Deze doelmatigheidsindicatie kan op basis van een empirische studie zijn geschat of met behulp van een kosten-effectiviteitsmodel zijn berekend. Drie jaar later is het mogelijk de daadwerkelijke doelmatigheid vast te stellen. Gezien de aard van de regeling is het onmogelijk om dit te doen op basis van een prospectieve, gerandomiseerde studie. Daarom betreft dit na drie jaar per definitie een modelmatig vastgestelde doelmatigheid. De hoofdvraag is welke gegevens gedurende deze drie jaar moeten worden verzameld om dit model te vullen. Welke gegevens we specifiek in de periode van drie jaar moeten verzamelen is vanzelfsprekend afhankelijk van hetgeen bij aanvang wel of niet bekend is over de behandeling met het intramurale geneesmiddel en de relevante vergelijkende behandeling (zie H3 en H4 voor de verschillende gegevens).
2.e. Methoden Modellen bestaan overal om ons heen. Een model is in feite niet meer dan een vereenvoudigde weergave van de werkelijkheid. In het kader van de kosten-effectiviteit van 18
medische interventies zijn modellen te beschouwen als een mathematische weergave van de zorg voor patiënten, waarbij we gegevens uit allerhande bronnen middels rekenkundige formules aan elkaar relateren - er vindt een mathematische synthese plaats van beschikbare data. Er bestaan twee kernmethoden van farmaco-economische modellen: besliskundige modellen en Markov-modellen die ook in combinatie kunnen voorkomen. Besliskundige modellen kenmerken zich door een schematische opeenvolging van klinische gebeurtenissen die in een beslisboom uiteindelijk leiden tot een aantal, elkaar uitsluitende (klinische) eindtoestanden. De uitkomst van een besliskundig model is de kans dat een theoretische patiënt in één van die eindtoestanden terecht komt, ook wel ‘padkans’ genoemd. Iedere afzonderlijke ‘padkans’ wordt bepaald door de achtereenvolgende kansen op allerlei klinische gebeurtenissen (kansknopen). Een voorbeeld is de kans op een ernstige bijwerking van een geneesmiddel en vervolgens de kans om als gevolg daarvan te overlijden. De eindtoestand die daaruit volgt is ‘overleden’. Aan een dergelijke eindtoestand (eindknoop) kan de waardering nul worden toegekend. Door alle eindknopen waarbij een patiënt in leven blijft de waarde één toe te kennen, kunnen we voor een zorgstrategie via de padkansen de verwachte uitkomst van de zorgstrategie berekenen. Door eindknopen niet dichotoom te waarderen maar middels een continue maat, bijvoorbeeld levensverwachting, eventueel voor kwaliteit van leven gecorrigeerd, kunnen we de statistische levensverwachting of QALY-verwachting berekenen. Het is mogelijk om kosten in een besliskundig model op te nemen door eindtoestanden en/of de klinische gebeurtenissen in het model financieel te waarderen. Markov-modellen onderscheiden zich van besliskundige modellen door het incorporeren van de factor tijd. De situatie van een patiënt is niet onherroepelijk, maar is gerelateerd aan een tijdsperiode. Het Markov-model bestaat uit een beperkt aantal, elkaar uitsluitende gezondheidstoestanden (Markov‘states’). Hiertussen kan een theoretische patiënt switchen, bijvoorbeeld naar stadia van ziekte of gradaties van ziekteernst. Aan de Markov-‘states’ kennen we vervolgens een waardering toe (leven/dood, kwaliteit van leven, kosten). Het switchen tussen ‘states’ is dan weergegeven door de kansen op bijvoorbeeld succesvolle behandeling of overlijden binnen een bepaalde tijdsperiode. De totale tijd dat een patiënt in de afzonderlijke toestanden ‘verblijft’ is bepalend voor de te verwachten waarde van de zorgstrategie, zoals levensverwachting, QALY of kosten.
19
2.f. Onzekerheid en kosten-effectiviteitsmodellen Het is mogelijk om zowel besliskundige modellen als Markovmodellen op basis van een patiëntcohort of een individuele patiënt door te rekenen. In het laatste geval, ook wel microsimulaties genoemd, is het niet alleen mogelijk de te verwachten waarde van een patiëntengroep uit te rekenen (zoals in een cohortanalyse) maar ook de spreiding van deze uitkomst (1e orde Monte Carlo simulaties). Dit duiden we aan als variabiliteit ofwel het verschil tussen de uitkomsten per patiënt die door kans wordt bepaald. Modellering heeft als belangrijk voordeel dat we expliciet met de onzekerheid van gegevens kunnen omgaan. Er bestaan drie typen onzekerheid: de eerdergenoemde variabiliteit tussen patiënten, voorts de betrouwbaarheid en tenslotte de heterogeniteit. Betrouwbaarheid refereert naar de statistische onzekerheid van modelparameters. Met behulp van probabilistische gevoeligheidsanalysen (2e orde Monte Carlo simulaties) kunnen we met deze vorm van onzekerheid omgaan. Hierbij doen we simultaan voor alle modelparameters een ‘at random’ trekking uit de kansverdeling van iedere specifieke parameter om vervolgens het gehele model door te rekenen. Door dit duizenden keren te doen ontstaat niet alleen een bereik van de mogelijke incrementele kosteneffectiviteitswaarden, zoals bij conventionele gevoeligheidsanalysen, maar ontstaat er ook inzicht in de kansverdeling binnen dit bereik. Het gaat in dit geval om de zekerheid van de uitkomst op het niveau van de patiëntenpopulatie en niet op niveau van de patiënt, zoals bij de 1e orde onzekerheid cq. variabiliteit. Heterogeniteit is de onzekerheid van de kosten-effectiviteit die veroorzaakt wordt door verschillen in patiëntenkarakteristieken. De geëigende analysemethode voor het vaststellen van de heterogeniteit is de subgroepanalyse. Dit houdt in dat we een model steeds opnieuw ‘draaien’ met gegevens van specifieke patiëntengroepen.
2.g. ‘Value of information’- analyse ‘Value of information’- analyse is een uitgebreidere analyse op basis van een kosten-effectiviteitsmodel. Hierbij kunnen we vaststellen wat de waarde van perfecte informatie voor de besluitvorming is. Besluitvorming vindt immers altijd plaats in een situatie van onzekerheid - onvolledige informatie. We kunnen dan berekenen wat het theoretische maximale budget zou mogen zijn om nieuwe informatie te vergaren, kortom het onderzoeksbudget. Hierna volgt een toelichting op de stappen in een ‘value of information’- analyse. 6-9 Als er een maatschappelijke waarde is van effectiviteit van medisch handelen, bijvoorbeeld 20.000 euro per gewonnen QALY, dan is het mogelijk om effectiviteit in monetaire waarden uit te drukken. Bijvoorbeeld 5 gewonnen QALY’s zijn 20
dan een monetaire effectiviteit van 100.000 euro. Als de kosten van de interventie bijvoorbeeld 75.000 euro zijn, dan resteert een netto monetaire winst van 25.000 euro. Door interventies met elkaar te vergelijken valt de incrementele netto monetaire winst ofwel ‘incremental net monetary benefit’ (INMB) te berekenen. Als dit getal groter is dan nul is sprake van een doelmatige interventie. Indien dit getal kleiner is dan nul dan zijn de kosten van de strategie hoger dan de ‘baten’ en zouden we moeten afzien van invoering van de experimentele behandeling. Zoals hierboven aangegeven leidt een probabilistische gevoeligheidsanalyse tot een kansverdeling van de (incrementele) kosten-effectiviteit van een zorgstrategie en dus ook tot een kansverdeling van de incrementele netto monetaire winst. Op basis van de gemiddelde incrementele netto monetaire winst is het mogelijk om de keuze voor de zorgstrategie ten opzichte van de vergelijkende behandeling te bepalen. Deze keuze is echter gebaseerd op de niet-perfecte informatie over alle modelparameters en kan mogelijk de verkeerde keuze zijn. In het geval van imperfecte informatie kunnen we mede op basis van de grenswaarde van maatschappelijk acceptabele kosten-effectiviteit berekenen wat de monetaire waarde is van een verkeerde keuze. De kans op een verkeerde keuze en de monetaire waarde van een verkeerde keuze is de waarde van perfecte informatie, de ‘value of perfect information’. In detail gaat het als volgt: voor iedere afzonderlijke simulatie in de probabilistische gevoeligheidsanalyse stellen we vast of de preferente zorgstrategie overeenkomt met de voorkeur op basis van de gemiddelde incrementele netto monetaire winst. Indien deze overeenkomen is de waarde van perfecte informatie in die simulatie nul, in het geval van een afwijking geldt voor deze simulatie de monetaire waarde verlies, waarbij de incrementele netto monetaire winst in die simulatie negatief is. Door het gemiddelde van het waardeverlies voor alle simulaties te berekenen, is de waarde van perfecte informatie voor één enkele patiënt bepaald. Door de waarde ‘op te schalen’ naar de omvang van de patiëntenpopulatie en de duur dat de beslissing over de zorgstrategie ‘houdbaar’ is, is het mogelijk om de totale ‘value of perfect information’ te berekenen. Dit is de monetaire waarde van het vergaren van additionele informatie ofwel het theoretische budget dat aan onderzoek ten behoeve van het verkrijgen van meer nauwkeurige modelparameters zou mogen worden besteed.
21
2.h. ‘Value of sample information’ in relatie tot t=0 en t=3 Door het herhalen van de ‘value of information’-simulaties waarbij we steeds één of een groep modelparameters constant houden, valt de ‘value of sample information’ voor die betreffende modelparameters te bepalen. Binnen het kader van de beleidsregel zou de ‘value of sampling information’ bij de aanvraag tot opname (t=0) van grote waarde kunnen zijn om te bepalen welke additionele informatie we in het uitkomstenonderzoek willen verzamelen gedurende de periode tussen aanvraag (t=0) en besluitvorming (t=3) ten behoeve van het nauwkeurig vaststellen van de doelmatigheid van een geneesmiddel. De resultaten van deze ‘value of information’- analyses zijn in grote mate afhankelijk van de maatschappelijke waarde van doelmatigheid (drempelwaarde kosten-effectiviteit). Aangezien deze niet vaststaat, genereren we door het variëren van de drempelwaarde een bereik van de resultaten van de ‘value of information’.
2.i. Voor welke problemen is de t=0 tot t=3 actualisatie van de doelmatigheid onmogelijk Er is een aantal situaties denkbaar waarbij het niet mogelijk is om de doelmatigheidsindicatie op t=0 eenvoudig te actualiseren op t=3 omdat dé doelmatigheid van een geneesmiddel nu eenmaal niet bestaat. Er kan tussen t=0 en t=3 sprake zijn van een verschuiving van de indicatie waarbij het geneesmiddel wordt gebruikt. Het t=0-model zal het besluitvormingsprobleem dan onvoldoende accuraat weergeven. Ditzelfde geldt indien de vergelijkende behandeling is veranderd of de feitelijke aard van de experimentele behandeling is veranderd (bv. wijziging doseringschema of behandelduur). Ook kan de experimentele behandeling andere effecten of neveneffecten laten zien dan aanvankelijk verwacht of vastgesteld. In deze gevallen zullen we de t=0-analyse en het eventuele t=0-model los moeten laten en een nieuw kosteneffectiviteitsmodel moeten definiëren. Uiteraard dienen we dit model dan te vullen met zo accuraat mogelijke gegevens en opnieuw de onzekerheid van de doelmatigheid aan te geven. De genoemde ‘value of information’-analyse op t=0 is dan eveneens niet meer relevant voor de besluitvorming op t=3, tenzij het t=3moment een herstart is voor de verdere evaluatie van het gebruik van het geneesmiddel in de nieuwe situatie.
22
Uitkomstenonderzoek T0
T3
T = 0 jaar 1. Therapeutische waarde 2. Kostenprognose 3. Doelmatigheidsindicatie 4. Voorstel voor uitkomstenonderzoek
T = 3 jaar 1. Therapeutische waarde 2. Feitelijke kostenbeslag 3. Doelmatigheid 4. Doeltreffende toepassing
VOI-analyse welke additionele gegevens zijn nodig voor de besluitvorming?
Figuur 2. Integratie van de ‘value of information’ in de beoordeling op t=0 en effect op opzet uitkomstenonderzoek. Referenties 1. Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek, geactualiseerde versie. CVZ, Diemen, april 2006. 2. Sculpher MJ, Claxton K, Drummond, M et al. Whither trialbased economic evaluation for health care decision making? Health Economics 2006; 15: 677-687. 3. O’Brien B. Economic evaluation of pharmaceuticals. Frankenstein’s monster or vampire of trials? Med Care 1996; 34 (12 Suppl):DS99-108. 4. Buxton MJ, Drummond MF, van Hout BA et al. Modelling in economic evaluation: an unavoidable fact of life. Health Economics 1997; 6(3):217-27. 5. Garrison Jr. LP, Neumann PJ, Erickson P et al. Using realworld data for coverage and payment decisions: The ISPOR real-world data task force report. Value Health 2007; 10:326-35. 6. Claxton K. Bayesian approaches to the value of information: implications for the regulation of new care technologies. Health Economics 1999; 8(3):269-74. 7. Claxton K, Ginnelly L, Sculpher MJ et al. A pilot study on the use of decision theory and value of information analysis as part of the National Health Service Health Technology Assessment Programme. Health Technology Assessment 2004; 8(31):1-118. 8. Sculpher MJ and Claxton K. Establishing the costeffectiveness of new pharmaceuticals under conditions of uncertainty – when is there sufficient evidence? Value in 23
9.
Health 2005; 8(4):433-446. Briggs A, Sculpher MJ and Claxton, K. Decision modelling for health economic evaluation. Oxford University Press 2006. Hoofdstukken 6-8.
24
Deel II Gegevensverzameling 3. Kostengegevens Kernboodschappen 1.
2.
3.
4.
5.
Uitgangspunt voor kostenonderzoek zijn de Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek en de uitwerking daarvan in de Handleiding voor kostenonderzoek. De keuze voor het maatschappelijk perspectief heeft de voorkeur, waarbij zowel directe medische kosten, als directe niet-medische kosten en indirecte niet-medische kosten worden meegenomen. Kosten = hoeveelheid x kostprijs. Het meten van hoeveelheden van gezondheidszorg en ziekteverzuim heeft meestal de voorkeur boven het meten van de kosten daarvan. Gebruikte kostprijzen dienen een reële weergave te zijn van de waarde van de ingezette middelen, zoveel mogelijk gebruikmakend van standaardprijzen en Taxeprijzen en niet van tarieven. Het heeft de voorkeur de kosten voor dezelfde patiënten, of een representatieve steekproef daarvan, te schatten als in het uitkomstenonderzoek. Mogelijke gegevensbronnen zijn de patiënten zelf, hun zorgverleners of bestaande registraties. Alleen een rapportage van de kosten van het onderzochte geneesmiddel is in alle gevallen onvoldoende. Relevant zijn de verschillen in kosten tussen behandelstrategieën, in relatie tot het verschil in effectiviteit.
Kostengegevens vormen een essentieel onderdeel van uitkomstenonderzoek. Zij kwantificeren de maatschappelijke waarde van de inzet van middelen die gepaard gaan met een bepaalde aandoening en de behandeling daarvan. De Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek1 en de uitwerking daarvan in de Handleiding voor kostenonderzoek2 zijn het uitgangspunt bij het identificeren, meten, waarderen en analyseren van kostengegevens. Deze zijn bedoeld om uniformering en standaardisering van farmaco-economische evaluaties te bevorderen.
3.a. Perspectief en kostencategorieën Het is gebruikelijk om het uitkomstenonderzoek vanuit maatschappelijk perspectief uit te voeren. Het maatschappelijk perspectief kan afwijken van het gezondheidszorg perspectief of het perspectief van specifieke zorgverleners en verzekeraars. Dit beïnvloedt de keuze van zowel het meenemen als het waarderen van de specifieke kostencategorieën. Bij de keuze voor een ander dan het maatschappelijke perspectief, is een zorgvuldige 25
onderbouwing noodzakelijk. De meest gebruikelijke indeling van maatschappelijke kosten is die in directe en indirecte kosten, zowel binnen als buiten de gezondheidszorg (tabel 3.2). Directe kosten binnen de gezondheidszorg zijn allereerst de kosten van de primaire medicamenteuze behandeling zelf. Maar het zijn ook de overige kosten die samenhangen zijn met preventie, diagnostiek, therapie, revalidatie en verzorging van de aandoening die centraal staat in het uitkomstenonderzoek. Directe kosten buiten de gezondheidszorg zijn bijvoorbeeld reis- of tijdkosten van patiënten, kosten van zelfmedicatie en die van informele zorg. De indirecte kosten binnen de gezondheidszorg zijn kosten die gemaakt worden tijdens de levensjaren die de patiënt dankzij de behandeling gewonnen heeft3. Er is discussie over het al dan niet meenemen van deze kostencategorie4,5. Volgens de farmaco-economische richtlijnen is het nodig om indirecte medische kosten alleen mee te nemen voor zover ze gerelateerd zijn aan de onderzochte interventie. Indirecte kosten buiten de gezondheidszorg betreffen de kosten in andere sectoren van de samenleving, en dan vooral de kosten van productiviteitsverliezen ten gevolge van de aandoening of de behandeling. Welke van alle kostencategorieën relevant zijn kan per onderzoek verschillen. In het uitkomstenonderzoek gaat het uiteindelijk om de evaluatie van de zogeheten incrementele kosten, dat wil zeggen het verschil in kosten tussen een behandelstrategie met het nieuwe geneesmiddel en een alternatief. Deze incrementele kosten zullen we vaak moeten schatten op basis van de totale kosten voor de verschillende strategieën, zeker wat betreft de primaire medicamenteuze behandeling. Voor sommige kostencategorieën kan op voorhand een relevant kostenverschil al dusdanig onaannemelijk zijn dat het gerechtvaardigd is om het meten van die kostencategorie achterwege te laten. Bij onderzoek naar intramurale geneesmiddelen kan het bijvoorbeeld op voorhand duidelijk zijn dat een verschil in goedkope zelfmedicatie nooit groot genoeg kan zijn om de conclusie van de evaluatie te beïnvloeden. Anderzijds leert de ervaring dat we besparingen als gevolg van een effectieve behandeling gemakkelijk kunnen overschatten. Het is daarom alleen mogelijk om besparingen op bijvoorbeeld arbeidsproductiviteit betrouwbaar te claimen wanneer deze daadwerkelijk gemeten zijn.
3.b. Meten en waarderen Wanneer de relevante kostencategorieën zijn geïdentificeerd is het nodig om ze te meten en te waarderen. Hoewel betalingen direct meetbaar zijn, worden deze meestal niet als valide waarderingsmethode gezien. Ze vormen immers niet 26
noodzakelijkerwijs een goede weergave van de werkelijke kosten. In plaats daarvan is het vaak beter om kosten te onderscheiden naar enerzijds de hoeveelheden en anderzijds de kostprijzen: kosten = hoeveelheid x kostprijs. We meten dan niet direct de kosten, maar de hoeveelheden van het zorggebruik, bijvoorbeeld uitgedrukt in het aantal opnamedagen in een verpleeghuis, het aantal huisartsconsulten of het aantal geleverde tabletten van een bepaald geneesmiddel. De kosten zijn vervolgens te berekenen door het vermenigvuldigen van de hoeveelheden per patiënt met de bijbehorende kostprijzen. Het onderscheiden van hoeveelheden en kostprijzen verhoogt de generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten. Desondanks kan de externe validiteit van kostengegevens aanzienlijk beperkt zijn door internationale verschillen in gezondheidszorg en economisch klimaat. Voor het meten van de hoeveelheden zijn verschillende gegevensbronnen bruikbaar, die hierna aan de orde komen. Het optimale onderzoeksontwerp kan per onderzoeksvraag verschillen, waarbij onder meer de validiteit, de representativiteit, de beschikbaarheid, de tijdigheid, de haalbaarheid en de kosten bepalend zijn. Voor de interne validiteit van een kostenonderzoek is het van groot belang dat we de kosten meten bij dezelfde patiënten als in het uitkomstenonderzoek (of in een representatieve steekproef daarvan). Soms is het echter nodig om hiervan af te wijken, bijvoorbeeld omdat de tijdshorizon te kort is om het volledige zorggebruik te inventariseren of omdat we de gegevens retrospectief dienen te verzamelen. In die gevallen is het mogelijk om gebruik te maken van zorgregistraties en andere gegevensbronnen buiten het eigen onderzoek. Prijzen van geneesmiddelen staan opgenomen in de maandelijks geactualiseerde G-standaard van Z-index (Taxe) (www.z-index.nl). De hierin vermelde bedragen zijn de officiële declaratieprijzen. Gegevens uit deze bron zijn alleen tegen betaling beschikbaar. Informatie over de kosten van geneesmiddelen zijn daarom ook te baseren op het Farmacotherapeutisch Kompas (www.fk.cvz.nl). De samenstellers van het Kompas maken gebruik van de prijzen zoals opgenomen in de G-standaard. Het is noodzakelijk om bij de geneesmiddelenprijzen nog de receptregelvergoeding en B.T.W. op te tellen. Voor zelfzorgmiddelen volstaat het berekenen van de werkelijke verkoopprijs2. Daarnaast is het mogelijk om voor de kostprijs per eenheid product gebruik te maken van standaardprijzen. Die zijn onder meer beschikbaar voor verschillende soorten opnames en consulten, arbeidsverzuim en reis- en tijdkosten van de patiënt2. Ze zijn ontworpen als schatting van de reële waarde van ingezette middelen en zijn bedoeld om de vergelijkbaarheid van economische evaluaties te bevorderen. Als geen 27
standaardprijzen beschikbaar zijn, kunnen we gebruik maken van gegevens uit de literatuur. Een andere mogelijkheid is het maken van een inventarisatie van gangbare marktprijzen, mits deze een reële weergave vormen van de waarde van de ingezette middelen. Soms zal het nodig zijn om zelf een op de situatie toegespitste kostprijs analyse uit te voeren, bijvoorbeeld uitgesplitst naar personeel, materieel, huisvesting en overhead. Het gebruik van tarieven als kostprijs beschouwen we meestal niet als een valide waarderings-methode, omdat dit niet noodzakelijkerwijs een goede weergave inhoudt van de werkelijke kostprijs. De verwachting is wel dat het gebruik van diagnosebehandelcombinaties (DBC’s) zal gaan leiden tot een meer realistische tariefstructuur.
3.c. Gegevensbronnen Beschikbare gegevensbronnen verschillen vooral in de uitgebreidheid van de gegevens en de mate waarin het mogelijk is om specifieke patiënten of patiëntengroepen te identificeren. Gegevensbronnen waarin geen onderscheid valt te maken tussen patiënten die zijn behandeld met het nieuwe geneesmiddel danwel het alternatief zijn slechts zeer beperkt bruikbaar bij het schatten van incrementele kosten. Hooguit zijn deze geschikt om bijvoorbeeld medische kosten op langere termijn te modelleren of de besparing van kosten door het volledig voorkómen van bepaalde aandoeningen. De vooren nadelen van verschillende gegevensbronnen komen hierna in meer detail aan de orde. 3.c.1. Patiënten Patiënten zijn de spin in het web van alle zorg die zij ontvangen en zijn daarom een goede informatiebron. Sommige kostencategorieën zijn zelfs niet anders te meten dan door het aan de patiënt te vragen, zoals zelfmedicatie, informele zorg en uitgaven die samenhangen met de gezondheid. Daarnaast zijn patiënten in staat gegevens te verstrekken die elders wel in registraties zijn opgenomen, maar vanwege privacy of andere redenen niet gemakkelijk verkrijgbaar zijn, zoals ziekteverzuim. Meting bij dezelfde patiënten als in het uitkomstenonderzoek heeft grote voordelen. Het garandeert representativiteit en bevordert daarmee de interne validiteit. Bovendien is het mogelijk om het ontwerp van de meting toe te spitsen op de onderzoeksvraag. Een belangrijk nadeel is dat de validiteit beperkt is door de mate waarin patiënten in staat zijn zich gebeurtenissen te herinneren. Hierdoor zal meting vooral prospectief moeten plaatsvinden, zodat de onderzoeksperiode minstens even lang moet zijn als de tijdshorizon van de analyse. Bovendien kan selectieve respons leiden tot vertekening van de resultaten. 28
Bij het bevragen van patiënten kunnen we gebruik maken van dagboeken, vragenlijsten of interviews om de kosten te verzamelen. Het is daarbij van belang om keuzes te maken over de aard van de kostencategorieën en de periode waarop ze betrekking hebben. Gestandaardiseerde meetinstrumenten zijn slechts beperkt beschikbaar (voor voorbeelden: zie Hakkaart-van Roijen, 20026, en Reilly, 19937) en onderzoek naar de convergente validiteit van de verschillende meetinstrumenten is beperkt8,9. Patiënten zijn bijvoorbeeld slecht in staat om aangeschafte medicatie te rapporteren. In het algemeen geldt dat de patiënt zich meer saillante vormen van zorg beter en langer herinnert, maar de meetperiode is idealiter niet langer dan steeds drie maanden. Het voordeel van een kostendagboek is dat de patiënt dit direct na iedere gebeurtenis kan bijwerken, hetgeen de invloed van het geheugen vermindert. Daardoor zijn dagboeken betrouwbaarder dan retrospectieve vragenlijsten of interviews, vooral voor open vragen en minder saillant zorggebruik en ziekteverzuim9. Vragenlijsten zijn logistiek vaak gemakkelijker in een onderzoek in te passen. Bij gebruik van kostendagboeken of vragenlijsten is het raadzaam om deze bij het inleveren met de patiënt te laten doornemen. 3.c.2. Zorgverleners Zorgverleners in de apotheek, de huisartsenpraktijk en het ziekenhuis, zijn in staat om gegevens te verstrekken over dezelfde patiënten als in het uitkomstenonderzoek, hetgeen de representativiteit garandeert. Zorgverleners die betrokken zijn bij de primaire behandeling leveren vaak al gegevens voor de studieregistratie, hetgeen valt uit te breiden met kostengegevens. Door de toenemende mogelijkheden van informatiesystemen zijn gegevens zowel retrospectief als prospectief te reproduceren. De nauwkeurigheid en volledigheid hangen af van de mate waarin deze gegevens nodig zijn voor het primaire zorgproces. Het is mogelijk om ook aanvullende gegevens te verzamelen, maar de uitgebreidheid hiervan en de motivatie van degenen die de gegevens moeten registreren vormen hierin een beperkende factor. Ondersteuning bij de gegevensverzameling kan bevorderend werken op de motivatie. Zorgverleners zullen bovendien alleen bereid zijn om gegevens over individuele patiënten te verstrekken wanneer de patiënt daarvoor expliciet toestemming heeft verleend. Een belangrijk nadeel van gegevensverzameling via de zorgverleners is dat deze alleen op de hoogte zijn van de zorg waarbij ze zelf betrokken zijn. Daardoor kan de gegevensverzameling tijdrovend zijn. Iedere patiënt heeft immers verschillende zorgverleners. Toch kan gegevensverzameling via de zorgverleners een haalbaar en 29
betrouwbaar alternatief zijn, vooral voor gegevens over de primaire behandeling en voor gegevens die minder geschikt zijn voor rapportage door de patiënt, zoals de aanschaf van medicatie.
3.c.3. Zorgregistraties In Nederland zijn veel zorgregistraties. De website www.zorggegevens.nl biedt een zo volledig mogelijk overzicht. Eén van de belangrijkste gegevensbronnen is het GezondheidsStatistisch Bestand (GSB) van het CBS dat diverse zorgregistraties koppelt aan de Gemeentelijke Basis Administratie (GBA). In het GSB zitten onder meer de gegevens over dagbehandeling en klinische zorg in vrijwel alle Nederlandse ziekenhuizen, op basis van de Landelijke Medische Registratie (LMR). Het streven is om het GSB in de komende jaren uit te breiden met andere registraties zowel op het terrein van de eerstelijnszorg als van het geneesmiddelengebruik. Door de koppeling aan de GBA is het mogelijk om uit het GSB specifieke personen te selecteren, bijvoorbeeld de patiënten uit een bepaalde onderzoekspopulatie. Dit wil echter niet zeggen dat deze gegevens daarom ook voor dat doel verkrijgbaar zijn. Dit geldt ook voor andere zorgregistraties waarin gegevens over individuele, identificeerbare personen zijn opgenomen. Het CBS en andere registratiehouders hanteren strenge privacy regels. Wanneer men in een kosten-effectiviteitsanalyse gebruik wil maken van zorgregistraties is het daarom noodzakelijk dat er bij de start van het project duidelijkheid bestaat over de gebruiksmogelijkheden. Wanneer het mogelijk is om de gegevens van een specifieke patiëntenpopulatie te verwerven en te gebruiken, is het van cruciaal belang om na te gaan of de registraties ook die informatie bieden die voor het onderzoek nodig is. Bekende problemen zijn de koppeling van gegevens tussen sectoren en de detaillering van de gegevens. Vaak wil men gegevens over het zorggebruik op de verschillende domeinen van de gezondheidszorg combineren, bijvoorbeeld huisartsenzorg, ziekenhuiszorg, geneesmiddelengebruik en thuiszorg. Of ziekenhuiszorg en verpleeghuiszorg, in verband met substitutie van zorg bij chronische patiënten. Ook diverse andere combinaties kunnen gewenst zijn. Lang niet alle zorgregistraties maken echter gebruik van het burger service nummer en zijn dan ook beperkt koppelbaar. Het GSB maakt een start met gekoppelde bestanden, maar hier is nog een lange weg te gaan voordat het een substantieel deel van de zorg dekt. Ook het detailniveau speelt parten. Zo biedt de LMR (ook via het GSB) de meeste informatie over ziekenhuiszorg, maar de poliklinische zorg zit er niet in, evenmin als de ziekenhuisapotheek, functieafdelingen, radiodiagnostiek en vele andere onderdelen van ziekenhuiszorg. Eigenlijk is de 30
LMR alleen bruikbaar voor inzicht in operatieve verrichtingen (klinisch en in dagbehandeling) en het aantal verpleegdagen, met een aantal achtergrondkenmerken. Ook al valt een onderzoekspopulatie dus te traceren, dan is het nog maar de vraag of de gegevens toereikend zijn voor een economische evaluatie. Aan het begin van het onderzoek moet bekend zijn wat de mogelijkheden zijn. Indien een onderzoekspopulatie niet traceerbaar is, is het wellicht mogelijk om te werken met een patiëntengroep die erop lijkt. We gaan dan niet meer uit van gegevens van individuele patiënten, maar van gemiddelden per nader te definiëren groep. Het zal duidelijk zijn dat de risico’s op vertekening, ruis en storende invloeden dan toenemen. Alleen voor zeer grove vraagstellingen en ruwe kostencategorieën, zoals het aantal verpleegdagen, lijkt een dergelijk benadering geschikt. Wel is het nodig om in dat geval aannemelijk te maken dat de populatie uit de zorgregistratie representatief is voor de populatie die in de economische evaluatie centraal staat. 3.c.4. Arbeidsregistratie Bij productiviteitskosten moeten we denken aan verlies van aandacht en werkkracht, aan ziekteverzuim en arbeidsongeschiktheid en aan kosten voor werving en opleiding bij het vervullen van een ontstane vacature. Over verlies van productiviteit tijdens het werk en de kosten bij het opnieuw vervullen van een vacature is weinig bekend. Daarvoor is altijd een inventarisatie nodig met een primaire dataverzameling Voor de analyse van ziekteverzuim en arbeidsongeschiktheid zijn landelijke registraties beschikbaar bij het CBS en de UWV. Voor economische evaluaties is vooral het ziekteverzuim van belang. Het CBS biedt in de nieuwste verzuimregistraties een koppeling naar de gemeentelijke basisadministratie. Daarmee is het mogelijk om voor specifieke personen en groepen het ziekteverzuim in kaart te brengen. De bestanden bieden ook informatie over specifieke beroepen, zodat het ook mogelijk is om aan de hand van die gegevens tot een economische waardering te komen. Ook hiervoor gelden uiteraard (strenge) privacy regels. 3.c.5. De kosten van ziekten database De kosten van ziekten (KVZ) database van het RIVM biedt een rijke schat aan gegevens (www.kostenvanziekten.nl). De meest recente versie omvat gegevens over 2003. Er komen echter ook updates voor 2005 en 2007. In tegenstelling tot zorgregistraties bestaat het uitgangspunt van de KVZ-database uit de totale landelijke ziektekosten, die 31
vervolgens zijn uitgesplitst naar alle combinaties van vier karakteristieken: ziekte, leeftijd, geslacht en zorgsector. Kostenschattingen zijn alleen op geaggregeerd niveau beschikbaar, en wel als gemiddelde kosten over alle patiënten met die specifieke karakteristieken. Daardoor zijn de KVZ schattingen vooral geschikt voor het modelleren van medische kosten op langere termijn of de kostenbesparing door het volledig voorkómen van bepaalde aandoeningen. De gegevens uit de KVZ database zijn niet zonder meer toepasbaar. Ze betreffen namelijk de totale zorgkosten op landelijk niveau. Voor toepassing in economische evaluaties is een vertaling naar het patiëntenniveau nodig, bijvoorbeeld aan de hand van prevalentiecijfers of meer gecompliceerde epidemiologische modellen. Verder is het nodig om te voorkomen dat overlap ontstaat met de kostenschattingen uit de primaire dataverzameling. Het lijkt ook aan te bevelen om expliciet rekening te houden met de (substantieel hogere) kosten in het laatste levensjaar4,5. Het RIVM is bezig met de ontwikkeling van een ‘toolkit’ om al deze kosten in gewonnen en laatste levensjaren op een handige manier toe te passen in economische evaluaties.
3.d. Analyse van kosten Als vormen van economische analyse waarin we verschillende behandelstrategieën met elkaar vergelijken, zijn de kostenminimalisatieanalyse, de kosten-effectiviteitsanalyse en de kosten-utiliteitsanalyse te onderscheiden. De kosten-minimalisatieanalyse (KMA) is toepasbaar wanneer de effecten van de behandeling met het nieuwe geneesmiddel en het alternatief identiek zijn. De KMA houdt alleen een analyse van de incrementele kosten in. Bij uitkomstenonderzoek zal zelden op voorhand bekend zijn dat de uitkomsten identiek zijn. Bovendien is een economische analyse alleen vereist als er een claim is op een meerwaarde voor het nieuwe geneesmiddel. Een KMA zal daarom zelden de aangewezen vorm van evaluatie zijn. Een kosten-effectiviteitsanalyse (KEA) houdt een vergelijking in van de incrementele kosten met de incrementele effecten, eventueel in de vorm van een kosten-effectiviteitsratio. De effecten kunnen we daarbij uitdrukken in ziektespecifieke effectmaten, zoals millimeters kwik bij de bloeddruk, pijnintensiteit of gewonnen levensjaren. KEA’s met ziektespecifieke effectmaten zijn vooral geschikt voor een economische vergelijking binnen een groep van behandelingen voor dezelfde ziekte. Een kosten-utiliteitsanalyse (KUA) is een specifieke vorm van kosten-effectiviteitsanalyse waarbij we de effecten uitdrukken 32
in voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren (QALYs). De kwaliteit van leven valt daarbij te meten en te waarderen met behulp van een utiliteiteninstrument (bijvoorbeeld de EuroQol). Vanuit maatschappelijk perspectief moeten de utiliteiten de voorkeuren van de maatschappij weergeven, hetgeen kan afwijken van de voorkeuren van patiënten. Doordat utiliteiten toepasbaar zijn bij veel verschillende aandoeningen en behandelingen zijn KUAs bruikbaar in een algemeen economisch toetsingskader. Volgens de richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek is het nodig om een kosten-utiliteitsanalyse uit te voeren indien het te beoordelen geneesmiddel een verbetering in kwaliteit van leven geeft. Daarnaast is het mogelijk een kosteneffectiviteitsanalyse uit te voeren. Als het geneesmiddel geen verwacht effect op de kwaliteit van leven heeft volstaat het uitvoeren van een kosten-effectiviteitsanalyse. Aangezien het lastig kan zijn om het effect van het intramurale geneesmiddel op de kwaliteit van leven goed in te schatten op het moment van de aanvraag (t=0) verdient het aanbeveling altijd een KUA en eventueel een KEA uit te voeren. Alleen een rapportage van de kosten van het onderzochte geneesmiddel is in alle gevallen onvoldoende.
Referenties 1. Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek, geactualiseerde versie. CVZ, Diemen, april 2006. 2. Oostenbrink JB, Bouwmans CAM, Koopmanschap MA, Rutten FFH. Handleiding voor kostenonderzoek, methoden en richtlijnprijzen voor economische evaluaties in de gezondheidszorg. Amstelveen: College voor zorgverzekeringen; 2004. (www.cvz.nl//zorgpakket/geneesmiddelen/farmaeco_onderzoek) 3. Nyman JA. Should the consumption of survivors be included as a cost in cost-utility analysis? Health Econ 2004;13(5):417-27. 4. Gandjour A, Lauterbach KW. Does prevention save costs? Journal of health economics 2005;24(4):715-724. 5. Van Baal PHM, Feenstra TL, Polder JJ, Hoogenveen RT, Brouwer WBF. Economic evaluation and the postponement of health care costs. In druk. 6. Hakkaart-van Roijen L, van Straten A., Donker M, Tiemens B. insituut voor Medische Technology Assessment, Erasmus Universiteit Rotterdam. Handleiding Trimbos/iMTA questionnaire for Costs associated with Psychiatric illness (TiC-P), Rotterdam, 2002. 7. Reilly MC, Zbrozek AS, Dukes EM. The validity and reproducibility of a work productivity and activity impairment instrument. Pharmacoeconomics 1993; 4(5):353-65. 33
8.
9.
Van den Brink M, van den Hout WB, Stiggelbout AM, van de Velde CJH, Kievit J. Cost measurement in economic evaluations of health care: Whom to ask? Medical Care 2004; 42:740-746. Van den Brink M, Van den Hout WB, Stiggelbout AM, Putter H, Van de Velde CJ, Kievit J. Self-reports of health care utilization: diary or questionnaire? Int.J.Technol.Assess.Health Care 2005; 21:298-304.
Tabellen Tabel 3.1: definities Kosten
Maatschappelijke kosten
Kostprijs
Waarde van de inzet van middelen die gepaard gaat met een bepaalde aandoening en de behandeling daarvan, uitgedrukt in geld Kosten vanuit maatschappelijk perspectief, rekening houdend met alle actoren in de samenleving, ongeacht wie de kosten draagt. Kosten per eenheid product
Tabel 3.2: overzicht van kostencategorieën Directe kosten Medische kosten van preventie, diagnostiek, therapie, binnen de gezondheidszorg revalidatie en verzorging Directe kosten Reis- en tijdkosten van patiënten, informele zorg, met buiten de gezondheidszorg de gezondheid samenhangende uitgaven Indirecte kosten Medische kosten tijdens gewonnen levensjaren binnen de gezondheidszorg Indirecte kosten Kosten van productiviteitsverlies, speciaal onderwijs, buiten de gezondheidszorg juridische kosten
34
4. Patiëntenkenmerken en klinische gegevens Kernboodschappen 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Het is noodzakelijk om per geneesmiddel vast te stellen welke gegevensverzameling nodig is. Het werken aan de hand van een voor alle geneesmiddelen algemeen geldende lijst is dus niet aangewezen. De aard en uitgebreidheid van patiëntkenmerken en klinische gegevens voor onderzoek van de geneesmiddelen is afhankelijk van de soort aandoening of onderliggend lijden en de vraagstelling van het onderzoek. Het is nodig om niet alleen data van patiënten die een behandeling met het nieuwe geneesmiddel krijgen te verzamelen, maar ook, als vergelijking, data van patiënten met de conventionele behandeling. Gegevens over de vergelijkende behandeling kunnen gebaseerd zijn op retrospectieve gegevensbronnen (RCTs, patiëntstatussen) of op prospectief onderzoek (observationele studies of patiëntenregistraties). Als het nodig is om effectiviteitsgegevens te verzamelen, dan dient dit een klinisch relevant eindpunt te zijn dat liefst ook de mortaliteit of morbiditeit weergeeft en aansluit bij de werkzaamheidsparameters vanuit de gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCTs). Als primaire effectmaten zijn aangewezen: levensjaren, voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren en, in geval van bepaalde maligniteiten, progressievrije of ziektevrije levensjaren. Het is nodig om ernstige en frequent voorkomende bijwerkingen vast te leggen zowel voor de experimentele als voor de vergelijkende behandeling. Het is van belang om te rapporteren over de kwaliteit van de gegevens, waaronder de interne en externe validiteit, uit de diverse gegevensbronnen.
4.a. Inleiding Nieuwe geneesmiddelen komen op de markt na een registratieprocedure. Op basis van de op dat moment beschikbare gegevens stellen de registratieautoriteiten de balans vast tussen werkzaamheid en veiligheid van het nieuwe middel. Ze besluiten of het in het belang van de volksgezondheid is dat de innovatie zo snel mogelijk beschikbaar komt. Het kan echter zijn dat de mate van onzekerheid vanwege een nog beperkte set aan gegevens zodanig is dat een verantwoorde klinische toepassing nog niet mogelijk is. Het gaat hier kortom om de balans ‘snelheid versus betrouwbaarheid’.
35
Onzekerheid Dat bij introductie in de markt nog onzekerheden bestaan betwist geen van de relevante partijen op het terrein van de farmacotherapie. Belangrijke oorzaken van onzekerheid zijn: de geselecteerde patiëntenpopulatie waarbij het klinisch onderzoek tot dan toe is uitgevoerd; de beperkte tijdsduur waarover de onderzoeksgegevens zijn verzameld; de doorgaans (nog) niet op harde eindpunten gebaseerde effectmaat; het nog onvolledige bijwerkingenpatroon; de beperkte gegevens op het terrein van de kwaliteit van leven en tevredenheid van de patiënt; de ongepubliceerde status van veel onderzoeksresultaten; de keuze van een vergelijkende arm als controlebehandeling die niet de standaardbehandeling is. Wanneer een nieuw geneesmiddel ook nog bijzonder hoge kosten met zich meebrengt dan komt daar nog de onzekerheid bij of het middel wel doelmatig toepasbaar is. Relatief Bovengenoemde tekortkomingen zijn alle relatief. Zo kunnen we pre-registratieonderzoek gedurende drie jaar met een geneesmiddel dat is bestemd voor de levenslange behandeling van een chronische aandoening als kort bestempelen. Een vergelijkbare situatie kan zich voordoen met betrekking tot de omvang van de onderzochte patiëntenpopulatie: bij een aandoening die weinig voorkomt is het denkbaar om al in het pre-registratieonderzoek een groot deel van de beschikbare patiëntenpopulatie mee te nemen. Bij andere aandoeningen is het pas na marktintroductie mogelijk om grote aantallen patiënten aan het nieuwe geneesmiddel bloot te stellen. Bovenstaande betekent dat het noodzakelijk is om per geneesmiddel vast te stellen welke gegevens we moeten vastleggen om de bestaande onzekerheden te reduceren; werken aan de hand van een voor alle geneesmiddelen algemeen geldende lijst is dus niet aangewezen. Reductie van onzekerheid Pre-registratieonderzoek, zoals beschreven in gerandomiseerde klinische onderzoeken en farmacoeconomisch onderzoek vormt een goede basis voor een eerste impressie van de te verwachten prestaties van een nieuw geneesmiddel. Bij marktintroductie is het werk echter nog niet af en zal aanvullend onderzoek moeten plaatsvinden om bovengenoemde onzekerheden te reduceren of zelfs geheel weg te nemen. Dit uitkomstenonderzoek1 dient dan plaats te vinden in de ‘real-world’-situatie van de dagelijkse klinische praktijk. Dit uitkomstenonderzoek vormt dus een aanvulling op het reeds verrichte pre-registratieonderzoek en dient daarop zo goed mogelijk aan te sluiten. Het is van belang na 36
te gaan welke onzekerheden er zijn en wat daarvan het belang is. Deze discussie dient primair plaats te vinden op het niveau van de wetenschappelijke verenigingen van behandelaren en de patiëntenorganisaties.
4.b. Vergelijkende behandeling De Commissie Farmaceutische hulp (CFH) van het CVZ beoordeelt van elk geneesmiddel de therapeutische waarde. Een therapeutische meerwaarde is één van de voorwaarden voor opname in de beleidsregel dure geneesmiddelen. Er is sprake van een therapeutische meerwaarde als het middel direct een leemte opvult in het farmacotherapeutisch arsenaal voor uitbehandelde patiënten. Ook kan het middel de eerste vorm van farmacotherapie bieden voor aandoeningen waarvoor tot dan toe bijvoorbeeld alleen chirurgie bestond. Een nieuw geneesmiddel heeft ook een meerwaarde indien de effectiviteit of veiligheid ervan beter lijkt te zijn dan die van de tot dan toe beschikbare middelen. Een gevolg van deze meerwaarde kan zijn dat de behandelaren de bestaande behandeling in de dagelijkse praktijk niet meer zullen toepassen, maar op het nieuwe geneesmiddel overgaan. Dit is echter zeker niet altijd of direct het geval. Dit betekent dat het nieuwe geneesmiddel niet meer in uitkomstenonderzoek in de ‘real-world setting’ vergelijkbaar is met de bestaande behandelingen. De methodologische consequentie hiervan is dat we de resultaten van uitkomstenonderzoek dan dienen te vergelijken met de resultaten van de bestaande gerandomiseerde klinische onderzoeken op basis waarvan men in de dagelijkse praktijk therapeutische meerwaarde verwacht of anders op basis van retrospectief cohortonderzoek.
4.c. Patiëntenkenmerken en klinische gegevens De aard en uitgebreidheid van patiëntenkenmerken en klinische gegevens voor onderzoek van geneesmiddelen is afhankelijk van het soort aandoening of onderliggend lijden en natuurlijk van de vraagstellingen bij het onderzoek; relevant zijn veranderingen in de variatie in het gebruik en uitkomstmaten, zowel van de aandoening als de patiënt. Het primaire doel moet zijn dat de patiëntengegevens als spiegelinformatie dienen voor de betrokken artsen die zich immers in een situatie van onzekerheid en onduidelijkheid bevinden. Uiteraard zijn van belang de NAW-gegevens (NAW = naam, adres, woonplaats), de vitale status op enig moment van de vervolgduur, de datum van overlijden en de doodsoorzaak. Voor elke aandoening zijn classificatiesystemen voorhanden. Bij voorkeur zijn die afgeleid van de international classification of diseases (ICD). Hiermee zijn koppelingen mogelijk met specifieke ziekteregistraties, PHARMO, de LMR, de 37
kankerregistratie en zelfs de DBC-registraties, hoewel de betrouwbaarheid van deze laatste geenszins vaststaat. Elke aandoening kent wel een classificatie naar pathologische ernst en/of de mate van progressie, bij diagnose of tijdens het beloop. Bestaan er voor het eerste vaak afspraken of richtlijnen, het laatste zal vaak een knelpunt blijken ten aanzien van de precisie en uniformiteit van de beschrijving, omdat die ook afhankelijk is van allerlei medische inspanningen. Veel zeldzame aandoeningen zijn niet geclassificeerd in de international classification of diseases (ICD), hetgeen het verzamelen van gegevens over deze aandoeningen kan beïnvloeden. Op dit moment loopt een Europees project om in de nieuwe ICD-11 meer zeldzame aandoeningen te coderen. Aangezien variatie in het gebruik in de vraagstelling ligt opgenomen, is het van belang om ook de sociaal-economische status en aanwezige bijkomende aandoeningen op te nemen. De meest gebruikte classificatie van ernstige co-morbiditeit die wezenlijk de overleving bekort, is die van Charlson. Daaraan kunnen we soms de Karnofsky-index (‘performance status’) en de ‘body mass index’ (BMI) toevoegen.
4.d. Welke overige klinische gegevens dienen we te verzamelen? De resultaten uit de gerandomiseerde klinische studies van het geneesmiddel staan beschreven in het farmacotherapeutisch rapport. Daarin staat de beoordeling van de therapeutische waarde van het geneesmiddel centraal. De therapeutische waarde omvat alle voor de behandeling relevante eigenschappen van een geneesmiddel, die samen bepalend zijn voor de plaats van het middel binnen de therapie in vergelijking met andere beschikbare en aanbevolen behandelmogelijkheden. De balans tussen de effectiviteit en de bijwerkingen van het geneesmiddel ten opzichte van die van de vergelijkende behandeling bepaalt primair de therapeutische waarde van een geneesmiddel. Bij het vaststellen van een eventuele therapeutische meerwaarde door de CFH speelt de grootte van de patiëntengroep en de ernst (acuut/subacuut/chronisch/dodelijk) van de te behandelen aandoening een belangrijke rol. De volledige CFH-criteria voor het beoordelen van de therapeutische waarde zijn: werkzaamheid; effectiviteit; bijwerkingen; ervaring; toepasbaarheid; en gebruiksgemak2. Ad. Werkzaamheid In de meeste klinische onderzoeken is de werkzaamheid ('efficacy') van een geneesmiddel de uitkomstmaat. Een 38
geneesmiddel is werkzaam als de farmacologische werking bij toepassing in klinisch onderzoek resulteert in een klinisch- of therapeutisch effect. Vaak meet men dit aan de hand van een intermediaire uitkomst. Een intermediaire uitkomst, zoals een laboratoriumbepaling of een lichamelijk kenmerk, kan ter vervanging dienen van een finaal eindpunt (bijvoorbeeld mortaliteit). Bij de toelating van een geneesmiddel tot de markt is het meestal alleen beoordeeld op zijn werkzaamheid. De resultaten van een klinisch vergelijkend onderzoek (meestal fase 3) hebben dan laten zien dat het middel naast een farmacologische ook een therapeutische werking bezit. Voor opname in de beleidsregel moet het geneesmiddel aan dit criterium voldoen. Ad. Effectiviteit Onder effectiviteit verstaan we dat een geneesmiddel niet alleen werkzaam is, maar dat tevens uit onderzoek, gemeten aan de hand van een finaal eindpunt, blijkt dat de toepassing in de dagelijkse praktijk resulteert in het beoogde doel van de behandeling. Onder een finaal eindpunt verstaan we een klinisch relevant eindpunt dat de mortaliteit of morbiditeit weergeeft. Vaak zijn er verschillende uitkomstmaten beschikbaar. De voorkeur gaat uit naar voor de patiënt relevante klinische uitkomsten. Daarnaast is het mogelijk om de morbiditeit en mortaliteit samen te vatten in een samengestelde maat die de kwaliteit van leven weergeeft: de QALY ('quality adjusted life-years'). Ad. Bijwerkingen Een bijwerking is een schadelijk en/of onbedoeld effect dat optreedt bij de toepassing van een geneesmiddel in een gebruikelijke dosering voor de preventie, diagnose of behandeling van aandoening. Ieder geneesmiddel heeft bijwerkingen, maar geneesmiddelen verschillen in aard, ernst, frequentie en klinische relevantie van de bijwerkingen. Bij vergelijking van de verschillen in bijwerkingen ligt de nadruk op de ernstige en de frequent voorkomende bijwerkingen. Onder een ernstige bijwerking verstaan we een bijwerking die dodelijk is, levensgevaar oplevert, invaliditeit of arbeidsongeschiktheid veroorzaakt, of tot opname in een ziekenhuis of verlenging daarvan leidt. Een onverwachte bijwerking is een bijwerking die voor een bepaald geneesmiddel niet in de officiële registerteksten staat beschreven. Naarmate de ervaring met een middel toeneemt, neemt het risico van onverwachte bijwerkingen af, zodat we uitspraken over de veiligheid van een middel altijd in samenhang moeten bezien met de opgedane ervaring. Een belangrijk voordeel van onderzoek in de praktijk is dat de patiëntenpopulaties meestal groter zijn dan in het klinisch onderzoek, zodat weinig voorkomende bijwerkingen eerder aan het licht kunnen komen. Het is van belang om de 39
beoordeling van bijwerkingen te baseren op alle beschikbare informatie uit gerandomiseerde klinische- en observationele onderzoeken. Ad. Ervaring Ervaring met het gebruik van een geneesmiddel is van belang, omdat bij een langere ervaring meer duidelijkheid ontstaat over de effectiviteit en het risico van onverwachte bijwerkingen afneemt. Dit betekent voor de voorschrijver en de patiënt meer zekerheid over de therapeutische waarde van het geneesmiddel. Ad. Toepasbaarheid Niet ieder geneesmiddel voor de behandeling van een bepaalde aandoening is toepasbaar bij alle patiënten met deze aandoening. Indien het middel slechts bij een selecte groep patiënten is onderzocht, zoals naar voren komt uit de in- en exclusiecriteria van een klinisch onderzoek, zal de toepassing in principe ook daartoe beperkt blijven. De eerste vraag bij de beoordeling van de toepasbaarheid van een specifiek geneesmiddel is welke eigenschappen relevant zijn, gezien de indicatie van het middel: de toepasbaarheid bij kinderen en ouderen, bij orgaanfunctiestoornissen, bij zwangerschap en lactatie, en de aanwezigheid van contra-indicaties en interacties. Per relevante eigenschap vindt vervolgens een vergelijking van het te beoordelen geneesmiddel met de standaardbehandeling plaats. Uit de praktijk zal blijken of dit resulteert in de conclusie dat het middel minder breed, even breed of breder toepasbaar is dan de standaardbehandeling. Ad. Gebruiksgemak Doseerfrequentie, toedieningstijdstip, toedieningsvorm, smaak en verpakking zijn eigenschappen die van invloed zijn op het gemak waarmee de patiënt een geneesmiddel kan gebruiken. Geneesmiddelen kunnen hierin onderling verschillen. Gebruiksgemak kan een rol spelen bij de therapietrouw van de patiënt en daardoor invloed hebben op het verloop en het uiteindelijke effect van de behandeling. Verschillen in gebruiksgemak kunnen van belang zijn bij de afweging tussen geneesmiddelen. Voordelen in het gebruiksgemak dienen naar voren te komen in een betere klinische effectiviteit of minder bijwerkingen om te kunnen spreken van een therapeutische meerwaarde ten opzichte van de standaardbehandeling. Andere aspecten Het kan soms nodig zijn om informatie vast te leggen omtrent motivatie van artsen en/of patiënten om behandelingen voort te zetten of juist te veranderen. Behandelingsgegevens behoren recht te doen aan de mogelijkheid van gecombineerde behandelingen en de noodzakelijke beste ondersteunende zorg. 40
4.e. Effectmaten in het kader van de doelmatigheid Hoewel nog geen harde definitie van het begrip doelmatigheid bestaat, bedoelen beleidsmakers er in de besluitvormingspraktijk mee de beantwoording van de vraag of de meerkosten van een nieuwe therapie ten opzichte van de therapeutische meerwaarde acceptabel zijn. De operationalisatie vindt plaats door het berekenen van de kosten-effectiviteitsratio uitgedrukt als kosten per QALY. Letterlijk zijn QALY’s ‘quality-adjusted life-years’ en zijn er dus twee effectmaten: gewonnen levensjaren en gewonnen kwaliteit van leven. Voor sommige aandoeningen zal het niet mogelijk zijn om gewonnen levensjaren te meten omdat ze veel te ver in de toekomst liggen, denk aan multiple sclerose. Het kan ook zijn dat er geen relatie is tussen de behandeling en het effect op de mortaliteit, denk aan maculadegeneratie. Het effect op de kwaliteit van leven is dan nog het enige dat we kunnen vastleggen en in de berekening betrekken. In de oncologie bestaat de tendens om als primaire effectmaat de progressievrije of ziektevrije overleving te nemen in plaats van de algehele overleving. Ten opzichte van het harde eindpunt mortaliteit of kwaliteit van leven noemen we dit dan een intermediair of zacht eindpunt. Surrogaateindpunten, zoals laboratoriumparameters, kunnen bij de berekening van de doelmatigheid geen rol spelen, tenzij er goed gevalideerde ‘biomarkers’ zijn. Om de doelmatigheid vast te kunnen stellen zal het nodig zijn om een kosten-effectiveitsvergelijking te maken. Bij een vergelijking van de nieuwe met de bestaande therapie dient de kosten-effectiviteit van die bestaande therapie in de dagelijkse praktijk bekend te zijn. Dit zal echter lang niet altijd het geval zijn, namelijk als geen post-registratie studies uitgevoerd zijn, zodat er vaak niets anders op zit dan te vergelijken met de kosten-effectiviteit die men op basis van het preregistratieonderzoek verwacht. Het gerandomiseerde klinische onderzoek is dan dus de vergelijkende behandeling. Dit zal met name het geval zijn bij het vaststellen van de doelmatigheidsindicatie aan het begin (t=0). Ten tijde van het uitkomstenonderzoek is het veelal mogelijk prospectief gegevens te verzamelen voor het geneesmiddel en de vergelijkende behandeling, zodat zowel de kosten-effectiviteit van het intramurale geneesmiddel als van de vergelijkende behandeling te bepalen zijn (zie hieronder en H5).
4.f. Wat dienen we vast te leggen? Hiervoor is aangegeven dat het niet mogelijk is om aan de hand van een gedetailleerde en algemene lijst te werken, maar dat we per geneesmiddel moeten bepalen welke onzekerheden 41
er bestaan en welke gegevens deze onzekerheden kunnen reduceren. Het zou zelfs zo kunnen zijn dat de conclusie is dat er geen reductie van onzekerheid mogelijk is. In de paragraaf ‘Reductie van onzekerheid’ is daarop ingegaan. Men zal bij de uitwerking van de onderzoeksresultaten vaak niet anders kunnen dan vergelijken met de gegevens uit de beschikbare klinische onderzoeken of retrospectieve cohortonderzoeken.
4.g. Potentiële gegevensbronnen Mogelijke databronnen zijn onder te verdelen in verschillende typen. Hier is onderscheid gemaakt tussen data uit lopende trials, patiëntenregistraties, patiëntenstatussen en prospectief opgezette observationele studies. 4.g.1. Data uit lopende trials Registratie van een nieuw geneesmiddel gebeurt op basis van één of meer gerandomiseerde klinische onderzoeken. Vaak loopt ook na registratie van een geneesmiddel de behandeling van patiënten in studieverband door. Reeds gestarte studies kunnen doorgaan, al dan niet zonder blindering en randomisatie. Het is ook mogelijk om nieuwe studies op te zetten om specifieke behandelcombinaties te testen. Van de patiënten die in studieverband onder behandeling zijn, zijn vaak zeer uitgebreide gegevens over zowel effectiviteit, kwaliteit van leven als zorggebruik bekend. In hoeverre de data van deze patiënten direct bruikbaar zijn voor het bepalen van de doelmatigheid in de dagelijkse praktijk, hangt samen met een aantal factoren. Deze doorlopende studies zullen wellicht niet meer gerandomiseerd zijn, hetgeen een gevaar oplevert voor de interne validiteit van het onderzoek. Verder reflecteert de studiepopulatie meestal niet de volledige patiëntenpopulatie en levert de gecontroleerde opzet, die inherent is aan het studieverband, geen data uit de dagelijkse praktijk, hetgeen niet ideaal is voor de externe validiteit. 4.g.2. Patiënten- en cross-sectionele registraties Patiëntenregistraties geven een cohort van patiënten weer die een bepaalde aandoening hebben en/of een bepaalde behandeling krijgen. Ze volgen patiënten prospectief, vaak tot aan hun dood. Niet alle patiëntenregistraties zijn in staat patiënten te volgen in de tijd. Dit zijn meer cross-sectionele registraties. De registraties bevatten data uit de dagelijkse praktijk, zijn vaak omvangrijker en hebben een meer diverse patiëntengroep dan de gerandomiseerde klinische onderzoeken. Ook volgen ze patiënten meestal over een langere tijdsperiode. Privacybepalingen bemoeilijken dit soort onderzoek. Gezien de grote aantallen patiënten en het gemak is het aantrekkelijk de bestaande databases te gebruiken voor uitkomstenonderzoek in de dagelijkse praktijk. Maar de patiënten in deze registraties zijn niet gerandomiseerd 42
toegewezen aan verschillende behandelgroepen. Bij de analyse en interpretatie van de resultaten gelden dus dezelfde beperkingen als bij observationele studies. Een ander nadeel van de registraties is dat ze meestal niet alle relevante variabelen op het gebied van effect, kwaliteit van leven en zorggebruik bevatten. Een koppeling van verschillende databases zou een oplossing kunnen bieden, maar dit is vaak niet eenvoudig als gevolg van privacybepalingen en een gebrek aan goede koppelingsvariabelen. Tenslotte kampen de registraties vaak met aanzienlijke aantallen ontbrekende waarnemingen. Een uitgebreid overzicht van alle in Nederland bestaande registraties die een link met de gezondheidszorg hebben, staat op de website: www.zorggegevens.nl. 4.g.3. Patiënt statussen In ziekenhuizen zijn gedetailleerde gegevens te vinden van iedere patiënt die daar is behandeld. Gegevens over onder andere demografische kenmerken, co-morbiditeit, symptomen, diagnosen, behandelingen en zorggebruik zijn op deze manier te verzamelen. Op wat voor manier deze gegevens zijn genoteerd, hangt af van het beleid van een ziekenhuis en van wie de gegevens noteert. Veel ziekenhuizen werken nog met een papieren patiëntenstatus, terwijl andere ziekenhuizen alles in een elektronisch patiëntendossier verwerken. Ook werken de meeste ziekenhuizen met elektronische informatiesystemen waarin ze alle gegevens met betrekking tot labuitslagen, microbiologie, farmacotherapie en radiologie opslaan. Ook de meeste huisartsen gebruiken een elektronisch patiëntendossier, al dan niet gekoppeld aan huisartsenregistraties. 4.g.4. Data uit prospectief opgezette observationele studies Het is ook mogelijk in het kader van uitkomstenonderzoek data te verzamelen uit een voor dit doel opgezet prospectief vervolgonderzoek. Voordelen hiervan zijn dat de studiepopulatie de echte patiëntpopulatie is en dat alle benodigde informatie te verzamelen valt. Een aandachtspunt is dat patiënten niet gerandomiseerd in de behandelgroep zijn geplaatst. 4.g.5. Aanvullende gegevens De bovenstaande databronnen bevatten veel informatie over verschillende parameters die nodig kunnen zijn om de doelmatigheid van nieuwe geneesmiddelen te bepalen. Maar het is mogelijk dat bepaalde gegevens in geen van deze databases is te vinden. Denk aan specifieke informatie over gezondheidsstatus, zorggebruik, uitgaven of behandelpatronen van patiënten, of zelfs aanbieders of het algemene publiek. Een manier om de nodige gegevens te verkrijgen is het uitvoeren van aanvullende ‘surveys’ met specifieke vragenlijsten. 43
4.h. Consequenties voor de praktijk Om doelmatigheid en doeltreffendheid vast te stellen, vergelijken we de gegevens van een nieuw geneesmiddel vaak met bestaande gegevens. De twee datasets dienen van dezelfde kwaliteit te zijn.
Referenties 1. Steenhoek A. et al. Uitkomstenonderzoek: een definitie is dringend gewenst. TSG 2008; 2: 18-21. 2. www.cvz.nl/zorgpakket/geneesmiddelen/ Een zorgvuldige afweging. 3. Procedure beoordeling intramurale geneesmiddelen, CVZ, Diemen, april 2006.
44
5. Patiënt gerapporteerde uitkomsten – kwaliteit van leven Kernboodschappen 1.
2.
3.
In aansluiting op de Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek bestaan de patiënt gerapporteerde uitkomsten uit QALY’s, die we waarderen en wegen vanuit het maatschappelijk perspectief. Er bestaan vragenlijsten die specifiek voor dit doel gevalideerd zijn, zoals de HUI en de EQ-5D. De kosten van het onderzoek zijn overzienbaar doordat een volledig kwaliteit-van-leven onderzoek met speciale meetinstrumenten of waarderingsmethoden niet altijd nodig is. Het is mogelijk om de noodzaak van een volledig kwaliteit-van-leven onderzoek op t=0 in voorkomende gevallen te bepalen door de ‘value of information’-analyse. Vaak voldoen gegevens uit de literatuur. Bedenk wel dat het toepassen van verschillende waarderingsmethoden van kwaliteit-van-leven binnen één onderzoek (bv. de HUI naast de EQ-5D), de validiteit kan ondermijnen.
5.a. Inleiding Patiënt gerapporteerde uitkomsten zijn uitkomsten waarbij de interpretatie voor een belangrijk deel bij de patiënt zelf ligt. Dit in tegenstelling tot reguliere klinische uitkomsten, zoals bloedspiegels en lichamelijke symptomen, waarbij de observatie en rapportage vooral ligt bij de onderzoeker/ clinicus. Er zijn verschillende soorten patiënt gerapporteerde uitkomsten. In het kader van het uitkomstenonderzoek is vooral de kwaliteit-van-leven meting van belang zover die bruikbaar is voor het vaststellen van de ‘Quality Adjusted Life Years’ (QALY’s). Dit hoofdstuk zal daarom vooral ingaan op de vraag hoe we voldoende valide en bruikbare schattingen van de kwaliteit-van-leven gegevens kunnen verkrijgen.
5.b. Definitie De definitie van patiënt gerapporteerde uitkomsten van de Food and Drug Administration (FDA) is als volgt: A Patient-Reported Outcome Measures (PRO) is a measurement of any aspect of a patient’s health status that comes directly from the patient (i.e., without the interpretation of the patient’s responses by a physician or anyone else). (Food and Drug Administration, 20061) Bij het uitkomstenonderzoek van intramurale geneesmiddelen is slechts een deel van de patiëntgerapporteerde uitkomsten van primair belang. Zoals boven beschreven zijn dat vooral waarderingen voor gezondheidstoestanden ter verkrijging van QALY’s (zie richtlijn 3 van de Richtlijnen voor farmacoeconomisch onderzoek2). 45
5.c. Het maatschappelijk perspectief Het is van belang om in een doelmatigheidsanalyse de kosten vanuit een maatschappelijk perspectief te benaderen. Dat geldt ook voor effecten en dus ook voor de kwaliteit-van-leven metingen (Zie richtlijn 62). Hoewel in doelmatigheidsanalyses dit maatschappelijke perspectief de voorkeur heeft, is de patiënt niet uit het beeld verdwenen. Doorgaans bepalen we namelijk de kwaliteit-van-leven in twee stappen: 1) de patiënt vult een kwaliteit-van-leven vragenlijst in (een typische ‘patiënt gerapporteerde uitkomsten’-stap); 2) de maatschappij waardeert de beschrijving die volgt uit de kwaliteit-van-leven vragenlijst via een representatieve steekproef. Voorbeelden van vragenlijsten die op deze 2-staps manier zijn gevalideerd zijn de EuroQol EQ-5D en de Health Utility Index (HUI). Een beschrijving van deze vragenlijsten volgt hierna.
5.d. ‘Value of information’ Op t=0 valt de beslissing hoe uitgebreid het kwaliteit-van-leven onderzoek zal moeten zijn om zinvolle informatie op te leveren voor de doelmatigheidstoets op t=3. Er is geen reden om aan te nemen dat een dergelijke ‘value of information’analyse altijd in de richting van een volledig kwaliteit-van-leven onderzoek zal wijzen3. Daarom zullen we in de rest van dit hoofdstuk ook aandacht besteden aan manieren om de kosten van de datacollectie zo laag mogelijk te houden, zodat de kosten van de dataverzameling opwegen tegen de reductie in onzekerheid.
5.e. Methoden voor het kwantificeren van gezondheidstoestanden Het ligt voor de hand om zowel op t=0 als t=3 informatie te verzamelen over de kwaliteit van leven van de patiënten. Op t=0 kan deze informatieverzameling bescheiden zijn voor de doelmatigheidsindicatie. Uit de ‘value of information’-analyse zal moeten blijken of het verzamelen van meer data nodig is. Dat men gezondheidseconomische studies meestal uitvoert middels economische modellen is behulpzaam bij het efficiënt verzamelen van de kwaliteit van leven gegevens. Vrijwel alle modellen representeren de patiënten in de tijd als discrete gezondheidstoestanden. Het aantal gezondheidstoestanden is doorgaans beperkt, meestal niet meer dan een dozijn. Dat geringe aantal gezondheidstoestanden betekent een aanzienlijke inperking van het kwaliteit van leven onderzoek: alleen voor de relevante gezondheidstoestanden is het nodig om onderzoek te doen. Hierna beschrijven we een aantal typische onderzoekssituaties. 1) Op waardering gebaseerde vragenlijsten De meest klassieke methode om de kwaliteit van leven te meten in een uitkomstenonderzoek vindt plaats via gevalideerde instrumenten, zoals de HUI-versie 2 en 3 en de 46
EQ-5D. Deze instrumenten zijn speciaal bestemd voor QALYanalyses met via ‘time trade-off’ en ‘standard gamble’ gevalideerde vragenlijsten. De richtlijnen voor farmacoeconomisch onderzoek noemen deze gevalideerde vragenlijsten als eerste optie. Deze vragenlijsten zijn af te nemen tijdens een gerandomiseerde of naturalistische trial, maar dit is in principe niet altijd noodzakelijk. Wanneer we goede representanten van de gezondheidstoestanden buiten de trial kunnen vinden, dan kunnen we ook bij die patiënten waarderingen voor hun gezondheidstoestanden afnemen met behulp van deze instrumenten. De scores van die representatieve patiënten dienen dan als basis voor de kwaliteit van leven waarden voor de bovengenoemde gezondheidstoestanden in het economisch model. Het is dan natuurlijk wel zaak dat de patiënten echt representatief zijn voor die gezondheidstoestanden in het model. In de situatie van een uitkomstenonderzoek naar intramurale geneesmiddelen zal een dergelijk goedkope en effectieve onderzoeksopzet vaak goed mogelijk zijn. Immers bij de toepassing van het middel in de praktijk zullen de patiënten in de meeste relevante gezondheidstoestanden kenbaar zijn aan de onderzoeker en die kan dan de patiënten tussen t=0 en t=3 gemakkelijk benaderen met de vragenlijsten. Een punt van aandacht is de kwaliteit van leven van de gezondheidstoestand zonder toepassing van de interventie. Deze is vaak lastig te meten wanneer de interventie al breed is ingezet tijdens de periode van het uitkomstenonderzoek: patiënten in de gezondheidstoestand zonder de interventie worden dan zeldzaam. Het verdient daarom aanbeveling om in een zo vroeg mogelijk stadium, bijvoorbeeld rond t=0, classificatiesystemen uit te zenden, om zo goede informatie over de begintoestand zonder blootstelling aan de behandeling te verzamelen. Het verzamelen van gegevens over de kwaliteit van leven buiten de klinische studie om kan complicaties opleveren wanneer het effect van de interventie op de kwaliteit van leven klein is, maar de aanvragers die wél relevant achten. In dat geval is het de vraag of het niet de voorkeur heeft om het verschil in de kwaliteit van leven tussen de twee condities onder gecontroleerde omstandigheden vast te stellen, bijvoorbeeld in een gecontroleerd (gerandomiseerd) onderzoek. De ‘value of information’ op t=0 kan behulpzaam zijn bij het bepalen of dit intensievere onderzoek noodzakelijk is. Er zijn verschillende vragenlijsten bruikbaar bij QALY-analyses. De meest gebruikte, ook in Nederland, zijn de EQ-5D, de SF-6D en de HUI-versie 2 en 3. De EQ-5D is het meest gebruikte instrument en kent ook een gepubliceerde Nederlandse validatiestudie4. De HUI-versie 2 en 3 zijn oorspronkelijk 47
ontworpen voor gebruik bij jeugdigen en kennen nog altijd een stevige onderbouwing in deze populatie. Een gepubliceerde Nederlandse validatiestudie, zoals die wel bekend is voor de EQ-5D, ontbreekt hiervoor nog. Daardoor moeten we gebruik maken van buitenlandse validatiestudies. De Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek noemen zowel de HUI als de EQ-5D. Een vragenlijst die in opkomst is, is de SF-6D. Dit instrument is afgeleid van de veel gebruikte generieke kwaliteit van leven vragenlijst SF-36. De SF-36 vindt vaak toepassing in een vroeg stadium van het geneesmiddelenonderzoek. Daarom biedt het omrekenen van SF-36-scores naar SF-6D-scores kansen bij het efficiënt schatten van de kwaliteit-van-leven 'waarderingen' voor het economisch model. Net als bij de HUI moeten we dan wel gebruik maken van buitenlandse validatiestudies. Het gebruik van de EQ-5D heeft als voordeel dat deze als enige volledig voor gebruik in Nederland gevalideerd is. Het is het instrument met de meeste publicaties en is vrij voor nietcommerciëel gebruik. Een vaak genoemd nadeel van de EQ-5D is een plafondeffect: een gebrek aan gevoeligheid voor variaties in relatief goede gezondheidstoestanden. Dus bij een relatief gezonde onderzoekspopulatie verdient het aanbeveling om kritisch te kijken naar de gevoeligheid van de EQ-5D en dienen we te overwegen of de HUI en de SF-6D geen betere alternatieven zijn. Omgekeerd geldt voor de SF-6D een bodemeffect. Dus in een populatie met een relatief slechte gezondheid ligt het gebruik van de SF-6D niet voor de hand. Een andere nadeel van het gebruik van de SF-6D is dat deze nog niet is uitontwikkeld. Daarom is meer expertise vereist bij het gebruik van de SF-6D dan bij dat van bijvoorbeeld de EQ-5D.
2) Gebruik gegevens uit de literatuur Wanneer kwaliteit van leven gegevens al beschreven zijn in de literatuur, valt te overwegen om deze gegevens te gebruiken. Met name wanneer de gegevens afkomstig zijn uit gedegen, empirisch, buitenlands kwaliteit-van-leven onderzoek, doet men er verstandig aan om op t=0 kritisch te kijken in hoeverre het verzamelen van Nederlandse data nog wel extra relevante informatie oplevert. Daarbij moeten we bedenken dat validatiestudies uit verschillende West Europese landen met de EQ-5D maar beperkte verschillen laten zien5. Wanneer de kwaliteit-van-leven gegevens dus gebaseerd zijn op een mooie Amerikaanse empirische studie ligt het niet voor de hand om veel inspanningen te verrichten om nieuwe Nederlandse kwaliteit van leven-gegevens te gaan verzamelen. Wanneer de ruwe empirische EQ-5D patiënten classificatiedata uit het buitenland beschikbaar zijn, is het mogelijk om deze data opnieuw te wegen met het Nederlandse tarief4. Dat is een geringe inspanning die de kredietwaardigheid van de data voor 48
een nationaal doelmatigheidsonderzoek op een elegante manier verhoogt. Ook bij het gebruik van kwaliteit van leven-gegevens uit de literatuur geldt dat deze niet per se uit een (gerandomiseerd) effectonderzoek hoeven te komen. Soms zijn kwaliteit van leven- gegevens bruikbaar uit studies waarin representatieve gezondheidstoestanden figureren. Net als bij de toepassing in het kostenonderzoek is de mate van representativiteit en de kwaliteit van het onderzoek bepalend voor de validiteit van deze snelle methode. Het zoeken in de literatuur naar goede kwaliteit van levenschatters voor relevante gezondheidstoestanden gaat niet anders dan het zoeken naar andere relevante kenmerken van behandeling: het meeste zal te vinden zijn in openbare bronnen zoals PubMed. Specifieke Internetbronnen zijn: •
•
•
• •
De CEA registry site van Tufts New England Medical Center: geeft lijsten met kwaliteit van leven-gewichten (preference weights) www.tufts-nemc.org/cearegistry/default.asp De site van het European Network of Health Economic Evaluation Databases: http://infodoc.inserm.fr/euronheed/Publication.nsf De site van HEED: Health Economic Evaluations Database http://www.ohe-heed.com/ NHS Economic Evaluation Database (NHS EED) http://www.york.ac.uk/inst/crd/crddatabases.htm De site van de EuroQol groep: www.euroqol.org
Nuttige artikelen zijn: Bell CM et al., 20016; Chapman RH et al., 20007; Earle CC et al., 20008; en Pirragglia PA et al., 20049. Een valkuil bij het verzamelen van gegevens uit de literatuur is het combineren van verschillende onderzoeksmethoden van kwaliteit van leven-metingen10. Verschillende op waardering gebaseerde classificatieinstrumenten en verschillende alternatieve waarderingsmethoden geven soms verschillende resultaten. Omdat er in een model altijd sprake is van relatieve veranderingen ten opzichte van de oude of concurrerende behandeling, hoeft dit bij een consequente toepassing in het model van één methode of vragenlijst in de praktijk geen groot probleem te zijn. Dat kan wel het geval zijn bij gebruik van verschillende methoden door elkaar (zie ook Richtlijn 6 voor farmaco-economisch onderzoek). Het is dan ook nodig om bij uitkomstenonderzoek van intramurale geneesmiddelen consequent het gebruik van gegevens uit de literatuur, in termen van één specifieke meetmethode, te verantwoorden.
49
3) Waarderingen door de algemene bevolking Een alternatief voor onderzoek gebaseerd op classificaties van gezondheidstoestanden en het gebruik van reeds bekende gegevens uit de literatuur, is het zelfstandig ‘waarderen’ van de gezondheidstoestanden door een panel van de algemene bevolking11. Deze mogelijkheid biedt uitkomst wanneer de patiëntenpopulatie moeilijk te benaderen is, het aantal patiënten gering is of wanneer de gezondheidstoestanden van de oude behandeling niet meer bestaan door de toepassing van de nieuwe interventie. Het voordeel van deze methode is dat heel gericht en snel kwaliteit van leven-gegevens zijn te verzamelen. Het nadeel is dat er nogal wat expertise vereist is vanwege de complexe interviewmethoden, zoals ‘standard gamble’, ‘time trade-off’ of ‘discrete choice models’. Bovendien vergt het garanderen van een goede representatieve steekproef een grote inspanning (zie ook de kosten paragraaf hierna). Het verdient daarom aanbeveling om deze methode alleen toe te passen in samenspraak met experts. 4) Schattingen door klinische experts Wanneer er nog helemaal geen gegevens beschikbaar zijn en het ook niet mogelijk is om dergelijke onderzoek op te zetten, is het mogelijk om de gegevens te laten schatten door klinische experts, liefst in samenspraak met experts op het gebied van kwaliteit van leven- metingen. Een snelle manier om tot deze schattingen te komen is om aan de experts te vragen de gezondheidstoestanden op een schaal te plaatsen waarop reeds andere gelijkende gezondheidstoestanden staan die gevonden zijn in de literatuur. De wetenschappelijke kredietwaardigheid van deze ‘expertmethode’ is geringer dan de eerdergenoemde alternatieven, omdat de methode ‘subjectief is’ ten opzichte van de waarnemer. Dat wil zeggen dat de methode is gebonden aan waarderingen van de clinici/onderzoekers zelf, in tegenstelling tot waarnemingen bij respondenten die onafhankelijk van de clinici/onderzoekers waarderingen geven. Toch kan deze methode van betekenis zijn, mits met beleid toegepast. Met name op t=0 is de methode goed bruikbaar om snel tot een model te komen om een ‘value of information’-analyse uit te voeren. De individuele antwoorden van de expert geven ook een indruk van de onzekerheid van de schatter, hetgeen een belangrijk onderdeel is van de ‘value of information’-analyse.
5.f. Een klinische variant van de QALY: de QTWiST Een klinische variant voor de QALY als samengestelde maat om gezondheid uit te drukken is de ‘quality-adjusted time without symptoms or toxicity’ (Q-TWiST). Deze samengestelde effectmaat heeft conceptueel een iets andere insteek dan de QALY. De Q-TWiST is in de klinische oncologie (dus niet in de gezondheidseconomie) ontwikkeld vanuit de wens om te 50
komen tot één primaire uitkomstmaat wanneer zowel overleving als kwaliteit van leven relevant zijn. Een belangrijk onderscheid tussen de Q-TWiST- en de standaard QALYbenadering is de grafische presentatie van beide in effectonderzoek. Bij de QALY geeft men de kwaliteit van leven meestal weer als een gemiddelde over de hele patiëntengroep. Bij de Q-TWiST presenteert men ook voor iedere patiënt de kwaliteit van leven per klinische toestand, bijvoorbeeld blind = 0,5; slecht zien = 0,75 en zien = 1,0. Dit laatste is alleen mogelijk wanneer er sprake is van duidelijk onderscheidbaar klinische toestanden waarbij een patiënt slechts in één toestand tegelijk kan verkeren. Met name het onderscheid in herkenbare klinische toestanden is een reden dat de Q-TWiST vaak beter aansluit bij de wijze waarop clinici en patiënten aankijken tegen bepaalde aandoeningen en het beloop daarvan. Een ander verschil van de Q-TWiST ten opzichte van de standaard QALY-benadering is dat men het element tijdsduur niet bepaalt door op vaste (tijd)momenten de gezondheidstoestand van de patiënt te meten, maar door te registreren of een patiënt nog in een bepaalde klinische toestand verkeert. Het aantal patiënten en de tijd die patiënten in zo’n toestand verkeren berekenen we vervolgens met behulp van een overlevingsanalyse (Kaplan Meier: descriptief c.q. non-parametrisch, Cox regressie: functieschatting c.q. semiparametrisch). De voor het doelmatigheidsonderzoek vereiste QALY’s zijn op basis van Q-TWiST te berekenen door de gemiddelde kwaliteit van leven-score in iedere klinische toestand te vermenigvuldigen met de bijbehorende oppervlakte onder de ‘overlevingscurven’ van de klinische toestand. De afzonderlijke QALY’s voor de verschillende klinische toestanden leveren opgeteld het totale aantal QALY’s voor een bepaalde interventie12,13. De bovenstaande verschillen tussen Q-TWiST en QALY gelden vooral voor ‘normale effectstudies’. Wanneer er sprake is van een economisch model met discrete, dus elkaar uitsluitende gezondheidstoestanden, versmelten de twee methoden. Dat is ook de reden dat men de Q-TWiST vaak beschouwt als de brug tussen gezondheidseconomie en de kliniek.
5.g. Patiëntperspectief In veel onderzoek meten we kwaliteit van leven met zogenaamde beschrijvende kwaliteit-van leven-vragenlijsten, zoals de SF-36, de QLQ-C30 en de WHOQOL. Naast deze bekende generieke lijsten, bestaan er ook een groot aantal ziekte- en domein-specifieke vragenlijsten die de kwaliteit-vanleven beschrijven. Anders dan de eerder genoemde HUI en EQ5D vertegenwoordigen de beschrijvende vragenlijsten het patiëntenperspectief. Dat komt omdat ze de uitkomsten niet wegen vanuit een maatschappelijk perspectief, zoals de HUI en de EQ-5D. In plaats van een maatschappelijke weging zet men de score van de patiënt af tegen de distributie van die 51
gezondheidstoestanden in de populatie. Een gezondheidstoestand kan bijvoorbeeld boven of onder het gemiddelde van die populatie liggen. Het is echter onduidelijk wat de maatschappelijke waarde is van die positie: is het bijvoorbeeld een maatschappelijk probleem om minder mobiel te zijn dan het gemiddelde van de populatie? En zo ja, hoe groot is dan dat probleem? Beschrijvende kwaliteit van levenvragenlijsten kunnen deze vraag niet beantwoorden, in tegenstelling tot de speciaal voor dit doel ontworpen en gevalideerde lijsten, zoals de EQ-5D en HUI. Daarom krijgen beschrijvende kwaliteit van leven-vragenlijsten in doelmatigheidsonderzoekanalyses maar een beperkte rol toebedeeld. Zie ook de expliciete aanwijzing in de Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek, pag. 11. De beperkte rol van beschrijvende vragenlijsten richt zich op twee zaken. Ten eerste is het een mooie gestandaardiseerde manier om te onderzoeken waar de patiënt de grootste belemmeringen ondervindt. Dat is mogelijk omdat de vragenlijsten doorgaans per domein van kwaliteit van leven een score geven. Ten tweede mogen we veronderstellen dat met name ziektespecifieke vragenlijsten gevoeliger zijn om kleine bijeffecten te registeren. Een probleem hierbij is wel de interpretatie binnen een doelmatigheidskader: hoe verrekenen we deze kleine bijeffecten met het hoofdeffect? Dit verrekenprobleem maakt ook meteen duidelijk waarom beschrijvende kwaliteit van leven-vragenlijsten slechts een bescheiden plaats kunnen innemen in doelmatigheids-onderzoek. Ten derde gebruikt men beschrijvende vragenlijsten van kwaliteit van leven vaak wel als effectmaat in effectiviteitstudies. In kosteneffectiviteitstudies kunnen zij echter geen primaire eindpunten opleveren. Ooit plaatste men beschrijvende kwaliteit van levenvragenlijsten diametraal tegenover gezondheidseconomische analyses14. Dit antagonisme is in de loop van de tijd afgenomen, onder meer doordat er innovatief onderzoek is opgekomen waarbij beschrijvende vragenlijsten ook geschikt zijn gemaakt voor QALY-onderzoek. Een voorbeeld is het werk van de gezondheidseconoom John Brazier die de SF-36 (via de door hem ontwikkelde SF-6D) geschikt maakte voor QALY’s. Een andere trend is dat er steeds meer ziektespecifieke beschrijvende vragenlijsten geschikt gemaakt zijn voor QALYanalyses. Dit kan een optie zijn wanneer men veronderstelt dat het effect van de behandeling niet op te maken valt uit de reeds gevalideerde vragenlijst, zoals de HUI en EQ-5D15. Bedenk daarbij wel dat dan het effect hoogst waarschijnlijk klein is en dus geen hoge kosten rechtvaardigt. De Richtlijnen voor farmacoeconomisch onderzoek staan deze optie toe (pag. 11), maar die vereist uiteraard veel meer expertise en onderzoek dan het gebruik van reeds gevalideerde instrumenten. 52
5.h. De kosten van het onderzoek De kosten van het schatten van relevante kwaliteit van levengegevens voor een economische model bij intramurale geneesmiddelen zullen in de meeste gevallen beperkt zijn. Wanneer er goede buitenlandse schattingen zijn, kan het onderzoek zelfs achterwege blijven. De kosten voor vragenlijstonderzoek zullen doorgaans ook beperkt zijn omdat het relatief weinig arbeidsintensief is. Natuurlijk kost elk onderzoek tijd en moet er geld beschikbaar zijn voor de uitvoering van het onderzoek, de logistiek, de opzet en het onderhoud van een database, en de dataverwerking. Voor het kwaliteit van leven-onderzoek moeten we rekening houden met het feit dat in sommige gevallen zowel de SF-6D (SF-36) als de HUI-versie 2 en 3 ook aan niet-commerciële gebruikers een financiële bijdrage vragen. Het niet-commerciële gebruik van de EQ-5D is gratis. Commerciële gebruikers van de EQ-5D, zoals fabrikanten, maken doorgaans gebruik van een abonnement waardoor in dat geval het gebruik van de EQ-5D geen extra kostenpost is. Het zelfstandig uitvoeren van een waarderingsstudie vereist de nodige expertise en een goede representatieve steekproef van de algemene bevolking. Daarom kunnen de kosten voor dit type onderzoek snel oplopen. In sommige gevallen is het echter mogelijk een dergelijke studie goedkoop uit te voeren, bijvoorbeeld door het combineren van onderzoek. Het goedkoopst is natuurlijk het verzamelen van gegevens uit de literatuur. Zoals boven beschreven kunnen we hiermee soms volstaan, terwijl in andere gevallen deze gegevens uit de literatuur nieuwe onzekerheden oproepen. De geringe kosten dienen we daarom af te wegen tegen de beperking in de reductie van de onzekerheid: een typische ‘value of informatie’-vraagstelling om te beantwoorden rond t=0.
5.i. Medisch-ethische toetsing en privacy Voor het verzamelen van kwaliteit van leven-gegevens met behulp van instrumenten c.q. vragenlijsten is het in principe niet nodig om toestemming te vragen aan de medisch-ethische commissie. Dat komt omdat de belasting voor de patiënt doorgaans gering is. Zo bestaat de EQ-5D bijvoorbeeld maar uit vijf vragen. Dergelijke minimale zaken vallen niet onder de wet Medisch Wetenschappelijk Onderzoek. De toelichting op die wet vermeldt expliciet: “Het eenmalig invullen van een enquête valt in het algemeen niet onder de wet.” Website Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (www.ccmo.nl). Omdat medische-ethische toetsingscommissies hun bevoegdheden ontlenen aan de wet Medisch-Wetenschappelijk 53
Onderzoek, kan in voorkomende gevallen toetsing achterwege blijven. Wanneer de vragenlijsten belastend zijn, is wel toetsing nodig. In geval van twijfel raadt de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek aan om de voorzitter van de locale medisch-ethische toetsingscommissie om advies te vragen. Uiteraard geldt in alle gevallen dat het van belang is om de gebruikelijk privacybeschermende maatregelen in acht te nemen. Wanneer de kwaliteit van leven is ingebed in een groter klinisch onderzoek is het gebruikelijk om de kwaliteit van leven mee te nemen in de toetsing van het gehele protocol.
5.j. Eisen aan de rapportage Bij het rapporteren van de kwaliteit van leven-gegevens is het van belang om aan te geven hoe men aan de gegevens is gekomen. Is er sprake van een empirische dataverzameling, dan is het zaak deze als een wetenschappelijke rapportage toe te voegen aan het dossier. Bij gebruikmaking van gegevens uit de literatuur is het nodig om de bron te noemen en te motiveren waarom men van mening is dat de in de literatuur genoemde waarden representatief zijn voor de gezondheidstoestanden in het model. Zoals hierboven beschreven, is daarbij een punt van aandacht de homogeniteit van het gebruik van verschillende meetmethoden. Referenties 1. Food and Drug Administration (FDA). Guidance for Industry: Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims. http://www.fda.gov/cber/gdlns/prolbl.htm, February 2006 2. Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek, geactualiseerde versie. CVZ, Diemen, april 2006. 3. Chapman RH, Berger M, Weinstein MC, Weeks JC, Goldie S, Neumann PJ. When does quality-adjusting life-years matter in cost-effectiveness analysis? Health Econ. 2004; 13(5): 429-36. 4. Lamers LM, Stalmeier PFM, McDonnell J, Krabbe PFM, Busschbach JJV. Kwaliteit-van-leven meten in economische evaluaties: het Nederlands EQ-5D-tarief. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2005;149(28):1574-8 5. Busschbach JJV, Weijnen T et al. A comparison of EQ-5D time trade-off values obtained in Gemany, The United Kingdom and Spain. The Measurement and Evaluation of Health Status using EQ-5D:A European Perspective R. Brooks, R. Rabin and F.de Charro.2003; Dordrecht, Kluwer: 143-65. 6. Bell CM, Chapman RH, Stone PW, Sandberg EA, Neumann PJ. An Off-the-Shelf Help List: A Comprehensive Catalog of Preference Scores from Published Cost-Utility Analyses. Med Decis Making 2001;21:288-94 7. Chapman RH, Stone PW, Sandberg EA, Bell C, Neumann PJ. A Comprehensive League Table of Cost-Utility Ratios and a 54
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14. 15.
Sub-Table of "Panel-Worthy" Studies. Medical Decision Making. 2000; 20:451-67 Earle CC, Chapman RH, Baker CS, Bell CM, Stone PW, Sandberg EA, and Neumann PJ. Systematic Overview of CostUtility Assessments in Oncology. Journal of Clinical Oncology. 2000; 18:3302-17 Pirraglia PA, Rosen AB, Hermann RC, Olchanski NV, Neumann PJ. Cost Utility Analysis Studies of Depression Management: A Systematic Review. Am J Psychiatry. 2004; 161(12):2155-62 Krabbe PFM, Adang EMM, Stalmeier PFM. Health-state valuations have been core issues in the field of medical decision making. Medical Decision Making 2003; 23(5): 532. (letter to the editor) Redekop W, Stolk E, Kok E, Lovas K, Kalo Z, Busschbach J. Diabetic foot ulcers and amputations: estimates of health utility for use in cost-effectiveness analyses of new treatments. Diabetes & Metabolism 2004;30:549-56. Hwang, JS. and Wang JD. Integrating health profile with survival for quality of life assessment. Qual Life Res 2004;13(1):1-10; discussion 11-4. Postma MJ, Krabbe PFM. Farmaco-economisch onderzoek: doelmatigheid van geneesmiddelen. Geneesmiddelenbulletin 2006; 40: 133-140. Aaronson, NK. De bakens verzetten. 1996. Inaugurale rede, Universiteit van Amsterdam Stolk EA, Busschbach JJV. Validity and feasibility of the use of condition-specific outcome measures in economic evaluation. Qual Life Res 2003; 12(4): 363-371
55
Deel III Klinische praktijk 6. Klinische praktijk – dynamiek klinisch handelen en doeltreffende toepassing Kernboodschappen 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Onder de dynamiek van klinisch handelen, verstaan we de verschillen tussen de toepassing van een geneesmiddel op basis van de geregistreerde indicatie en de werkelijke toepassing in de klinische praktijk. Relevante verschillen in deze context zijn: niet representatieve patiëntenpopulaties; diffusie; ‘channeling’, ontbreken harde klinische eindpunten; geringe therapietrouw; indicatieverschuiving; ‘off-label’-gebruik; verschillende middelen voor dezelfde indicatie; doorbehandelen ondanks therapiefalen; ontbreken voldoende veiligheidsgegevens; optimistisch voorschrijven in kader ‘laatste kans geneeskunde’; onderbehandeling vanwege bekostigingssystematiek. Kwalitatief en kwantitatief inzicht in de relevante aspecten van het gebruik van een geneesmiddel, de variatie daarvan in de tijd en de variatie tussen geneesmiddelen voor dezelfde indicaties, is essentieel om de resultaten van uitkomstenonderzoek adequaat te interpreteren. Het is nodig om het uitkomstenonderzoek zodanig op te zetten dat het mogelijk is om relevante verschillen in de dynamiek van het klinisch handelen in kaart te brengen. Als er zicht is op verschillende middelen voor dezelfde indicatie dan is het nodig deze middelen in één uitkomstenonderzoek te vergelijken. Als dit praktisch onmogelijk is, bijvoorbeeld door een lange tijdsperiode tussen de registratie van deze middelen, dan is het van belang om in ieder geval de uitkomstmaten op elkaar af te stemmen. Voor ieder verstrekt intramuraal geneesmiddel is het nodig een minimale dataset te registreren ten behoeve van het vaststellen van de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing. Een ‘patient registry’ ofwel ‘population based registry’ voor één indicatie is gericht op het vastleggen van alle behandelingen inclusief het niet-behandelen, dus het geven van beste ondersteunende zorg. Dit is een elegante manier om de doelmatigheid, de doeltreffende toepassing en het feitelijke kostenbeslag van intramurale geneesmiddelen te kunnen bepalen. Gebruik van een patiëntenregistratie levert naast gegevens over de empirische behandeling met het geneesmiddel ook gegevens op over de vergelijkende behandeling. Het levert inzicht in het gebruik en de kosten van intramurale 56
9.
middelen en maakt de dynamiek van het klinisch handelen inzichtelijk. Een nadeel vormt het kostenaspect. Patiëntenregistraties zouden structureel van opzet moeten zijn, hetgeen een structurele financiering betekent. Het uitkomstenonderzoek voor weesgeneesmiddelen zou moeten bestaan uit een patiëntenregistratie. Er bestaat een grote variatie in het natuurlijk beloop van veel van deze indicaties en de klinische gegevens vanuit de gerandomiseerde klinische onderzoeken zijn vaak beperkt. Daarom is het essentieel om in patiëntenregistraties gegevens van alle patiënten met de betreffende indicatie vast te leggen. Een minimale dataset zal in dergelijke situaties niet volstaan.
6.a. Inleiding Toelating van een geneesmiddel tot de markt bij registratie vindt plaats op basis van een positieve balans tussen werkzaamheid en veiligheid. Dit is bij voorkeur aangetoond in gerandomiseerde klinische onderzoeken met harde uitkomstmaten. Toepassing in de algemene praktijk kan in de loop der tijd om verschillende redenen vaak afwijken van de geregistreerde indicatie. Dit kan betekenen dat de uitkomsten van de nieuwe behandeling zullen verschillen van de bij registratie geclaimde voordelen. In het eerste gedeelte van dit hoofdstuk komen een aantal representatieve voorbeelden van deze ‘dynamiek van klinisch handelen’ en de mogelijke effecten op de behandeluitkomsten aan de orde. In het tweede gedeelte van het hoofdstuk beschrijven we hoe het mogelijk is om deze dynamiek van het klinisch handelen inzichtelijk te maken door in het uitkomstenonderzoek de doeltreffende toepassing van de geneesmiddelen te onderzoeken.
6.b. Dynamiek van klinisch handelen Onder de dynamiek van klinisch handelen, verstaan we de verschillen tussen de vereisten voor registratie van geneesmiddelen en de gegevens over de toepassing in de klinische praktijk. Deze verschillen zijn vaak gelegen in een verschil in de patiëntenpopulatie, een verschil in het gebruik van het geneesmiddel, en een verschil in de waargenomen effectiviteit en bijwerkingen van het geneesmiddel. In de volgende paragrafen gaan we nader op deze verschijnselen in.
6.b.1. Behandelde populatie in praktijk verschilt van populatie uit de klinische studie(s) Een van de belangrijkste voorbeelden van de dynamiek van klinisch handelen is dat de populatie patiënten waarbij het middel in het gerandomiseerde klinische onderzoek is onderzocht veelal niet overeenkomt met de in de praktijk behandelde patiëntenpopulatie. Klinisch onderzoek beperkt zich in de regel tot een homogene, beperkte patiëntengroep. 57
Het betreft meestal patiënten die in vrij goede tot goede conditie verkeren, met weinig co-morbiditeit en co-medicatie. Bovendien is de vervolgduur van gerandomiseerde klinische onderzoeken over het algemeen beperkt. Dit heeft tot gevolg dat de balans tussen werkzaamheid en veiligheid, zoals die is vastgesteld in het gerandomiseerde klinische onderzoek veelal niet representatief is voor die in de dagelijkse klinische praktijk. Het geneesmiddel zal diffunderen naar een heterogene patiëntenpopulatie, zoals geïllustreerd in de onderstaande figuur 3.1 Een aantal factoren bepalen de diffusie van een innovatie: • relatief voordeel: de mate waarin men een innovatie beschouwt als beter dan het product dat het wil vervangen; • compatibiliteit: de mate waarin de innovatie overeenstemt met bestaande waarden, ervaringsfeiten en behoeften van de potentiële gebruikers; • complexiteit: de mate waarin men een innovatie beschouwt als moeilijk hanteerbaar, cq. gebruiksonvriendelijk; • testmogelijkheden: meer of gratis testmogelijkheden voor de doelgroep bevorderen de acceptatie van de innovatie; • zichtbaarheid; de mate waarin de resultaten, cq mogelijkheden, van de innovatie waarneembaar zijn voor andere groepen van potentiële gebruikers. Daarnaast kunnen de volgende factoren specifiek de diffusie voor intramurale innovaties bepalen: • mening van opinieleiders binnen de medische professie, de overheid, patiëntenorganisaties en zorgverzekeraars; • opname van het geneesmiddel in richtlijnen van de medische professie; • opname van het geneesmiddel in de NZa-beleidsregel dure intramurale geneesmiddelen.
Figuur 3. Theoretische verdeling van een patiëntenpopulatie. 58
In deze figuur wordt geïllustreerd dat de patiëntenpopulatie waarin het nieuwe geneesmiddel A in de dagelijkse praktijk wordt toegepast niet overeenkomt met de populatie die in de registratiestudie (RCT = randomised controlled trial) is onderzocht voor dit ziektebeeld. In beide situaties betreft de behandeling een subgroep van de totale patiëntenpopulatie. Naast deze algemene diffusieprocessen zijn er in de klinische praktijk een groot aantal ontwikkelingen die er toe leiden dat de patiëntenpopulatie waarbij men een nieuw geneesmiddel inzet niet overeenkomt met de populatie waarvoor dit geneesmiddel is geregistreerd. Die ontwikkelingen zijn: • Inzicht in de optimale toepassing van een nieuw geneesmiddel verandert soms nog voordat het middel is geregistreerd. Registratie loopt dan achter de feiten aan. Een goed voorbeeld is de toepassing van trastuzumab bij patiënten met Her2-positieve borstkanker nog voordat opname in de beleidsregel dure geneesmiddelen had plaatsgevonden.2 Ook bij de behandeling met andere oncologische middelen kan een verschuiving optreden van de derde- naar de tweede- of zelfs eerstelijnsbehandeling. • Selectief voorschrijven (‘channelling’) maakt dat de patiëntenkarakteristieken in de loop der tijd aan verandering onderhevig zijn. De voorschrijver past nieuwe geneesmiddelen kort na hun registratie veelal toe bij een bepaalde patiëntengroep die niet persé representatief is voor de totale patiëntengroep die in aanmerking komt voor het geneesmiddel. Reden hiervoor is onder meer de beperkte hoeveelheid informatie die beschikbaar is over de effectiviteit en veiligheid van het geneesmiddel in de dagelijkse praktijk. De voorschrijvende arts zal ervaring willen opdoen bij een beperkt aantal patiënten. Veelal zullen dit patiënten zijn die niet goed reageren op de beschikbare therapeutische opties. Naarmate er meer positieve ervaring met het geneesmiddel ontstaat en er meer informatie in de literatuur beschikbaar komt over effectiviteit en veiligheid zal het geneesmiddel diffunderen naar een grotere, meer heterogene patiëntenpopulatie. • ‘Off-label’-gebruik. Een goed voorbeeld is de toepassing van bevacizumab voor maculadegeneratie.3 Deze toepassing is niet geregistreerd, maar wel werkzaam gebleken. • Nieuwe middelen voor dezelfde indicatie komen gelijktijdig beschikbaar. Dit kan leiden tot het afwijken van de geregistreerde indicatie. Voor de behandeling van patiënten met ernstig reuma met ontoereikende respons op of intolerantie voor andere Disease-Modifying AntiRheumatic Drugs (DMARDs) inclusief tenminste een TNF-α blokkerend middel zijn abatacept en rituximab in de beleidsregel dure geneesmiddelen opgenomen. De plaatsbepaling van deze middelen, met name ten opzichte 59
•
van elkaar, is in de praktijk onderwerp van discussie, omdat het indicatiegebied overlapt.4 Een optimistische interpretatie door voorschrijvers van de uitkomsten van klinisch onderzoek kan leiden tot een te weinig kritische toepassing van geneesmiddelen in kansarme patiëntenpopulaties. Voorbeelden zijn met name bekend van extramurale middelen die niet op het ziekenhuisbudget drukken. Denk aan erlotinib bij patiënten met niet-kleincellige longkanker die ongunstige kenmerken hebben voor een respons op erlotinib, namelijk rokende mannen met een K-ras mutatie in de tumor en plaveiselcelhistologie.5
6.b.2. Gebruik van geneesmiddel in de praktijk verschilt van gebruik in de klinische studie(s) Een andere factor die er toe kan leiden dat de effectiviteit van een behandeling in de dagelijkse praktijk afwijkt van de werkzaamheid vastgesteld op basis van de geregistreerde indicatie is de toepassing van het geneesmiddel in de dagelijkse klinische praktijk. Voorbeelden hiervan zijn: • Het doseringsschema in de dagelijkse praktijk kan verschillen van dat in het gerandomiseerde klinische onderzoek. Een reden kan zijn dat in de praktijk nodig blijkt om een geneesmiddel in combinatie met andere geneesmiddelen in een lagere dosering te gebruiken om bij een gelijkblijvende effectiviteit het toxiciteitsrisico te beperken. Een voorbeeld hiervan is de toepassing van vinorelbine bij niet-kleincellig longcarcinoom in een lagere dan de geregistreerde dosis.6 • Door de hoge kosten van de intramurale geneesmiddelen maken ziekenhuizen soms keuzes op basis van financiële en niet uitsluitend medisch inhoudelijke argumenten. Dit kan leiden tot onderbehandeling: niet alle patiënten krijgen de geïndiceerde therapie aangeboden, en/of vinden er concessies plaats aan het doseerschema uit financiële overwegingen. • De therapietrouw in de dagelijkse praktijk kan lager zijn dan die van de patiënten uit de klinische onderzoeken, hetgeen met name orale middelen betreft.7 Een reden kan zijn dat een patiënt die deelneemt aan een gerandomiseerd klinisch onderzoek in de regel goed gemotiveerd is om zich aan de instructies te houden. Daarnaast herinnert regelmatig contact met studiemedewerkers en het verzoek een dagboek bij te houden de patiënt dagelijks aan het juist opvolgen van de therapie-instructies. Het is echter op dit moment nog onduidelijk in hoeverre therapietrouw binnen deze groep van, meestal parenterale, intramurale geneesmiddelen van belang is. • Behandeling met geneesmiddelen kan onder bepaalde omstandigheden worden voortgezet en wijkt vervolgens af 60
van het advies in de registratietekst. Een voorbeeld hiervan is dat borstkankerpatiënten met trastuzumab bij uitgezaaide ziekte veelal ondanks progressie van ziekte met trastuzumab worden doorbehandeld.8;9 De patiënt heeft mogelijk nog baat bij de behandeling. Veelal is dit gebaseerd op een kleine serie klinische waarnemingen en is het werkelijke nut van doorbehandeling in de regel niet in goed onderzoek vastgesteld.
6.b.3. Effectiviteit en bijwerkingen in de praktijk verschillen van die in het klinisch onderzoek De effectiviteit en bijwerkingen in de dagelijkse praktijk van de behandeling met een geneesmiddel kunnen ook afwijken van de werkzaamheid en bijwerkingen, zoals vastgesteld in gerandomiseerd klinisch onderzoek. De manier van vaststellen van deze uitkomstmaten verschilt immers. Voorbeelden hiervan zijn: • Het werkelijke voordeel voor de patiënt van een nieuw geneesmiddel is niet altijd goed bekend, omdat registratie vaak plaatsvindt op basis van intermediaire uitkomstmaten en niet op basis van harde klinische eindpunten. Een voorbeeld is het gebruik van progressievrije overleving in de klinische onderzoeken voor de bepaling van de effectiviteit van nieuwe oncolytica. Totale overleving kunnen we vaak niet meten omdat de duur van deze klinische onderzoeken te kort is om goede gegevens over de totale overleving te verzamelen. Een voorbeeld hiervan is de behandeling van gemetastaseerde borstkanker met een combinatie van bevacizumab en paclitaxel. Weliswaar laten de klinische onderzoeken zien dat de behandeling met deze combinatie, in vergelijking met taxaan monotherapie, leidt tot een toename van de progressievrije overleving bij patiënten die niet behandelbaar zijn met antracycline bevattende chemotherapie. Toch is nog onduidelijk tot welke totale overlevingswinst deze behandeling zal leiden.10 • Ook bijwerkingen kunnen in de dagelijkse praktijk verschillen van wat in de klinische onderzoeken is gerapporteerd. Meestal hebben dergelijke klinische onderzoeken onvoldoende ‘power’ of een te korte vervolgduur om (zeldzame) bijwerkingen te registreren. Mogelijke bijwerkingen komen dan pas bij grootschalige toepassing bij de patiënt van alledag aan het licht. Een goed voorbeeld is rituximab. Recent zijn er twee gevallen met dodelijke afloop gemeld van progressieve multifocale leukoencefalopathie na behandeling met rituximab. Daarnaast is een ander geval waargenomen bij een patiënt met vasculitis onder behandeling met rituximab (www.cbgmeb.nl).
61
6.c. Doeltreffende toepassing In de vorige paragraaf is inzichtelijk gemaakt hoe belangrijk de dynamiek van klinisch handelen is voor het vaststellen van de doelmatigheid van het geneesmiddel op t=3 jaar. Een goede methode om de dynamiek van het klinisch handelen inzichtelijk te maken is studie van de doeltreffende toepassing van dure geneesmiddelen. Onder doeltreffende toepassing verstaan we: Er is sprake van doeltreffende toepassing wanneer het gebruik van een geneesmiddel bij een omschreven groep patiënten aantoonbaar een therapeutische waarde heeft die groter is dan die van reeds beschikbare behandelmogelijkheden. Het uitkomstenonderzoek dient dan ook gericht te zijn op het bepalen van de doeltreffende toepassing en het verkrijgen van gegevens die nodig zijn voor het vaststellen van de doelmatigheid. Hierna volgt een overzicht van de gegevens die nodig zijn voor het vaststellen van de doeltreffende toepassing. Het betreft een minimale dataset die we voor elk voorgeschreven geneesmiddel dienen te bepalen. Vervolgens komt aan de orde op welke wijze de gegevensverzameling kan plaatsvinden. De beschreven methoden zijn niet exclusief gericht op het verkrijgen van gegevens over de doeltreffende toepassing, maar zijn ook bruikbaar voor het verkrijgen van noodzakelijke gegevens ten behoeve van de doelmatigheid. 6.c.1. Minimale dataset Vanuit een academisch perspectief ligt het voor de hand om in het uitkomstenonderzoek uitgebreid gegevens te verzamelen omdat het een mogelijkheid biedt om diepgaand wetenschappelijk onderzoek uit te voeren. Vanuit een pragmatisch oogpunt is het in het belang van de patiënt en de behandelende arts zinvol om alleen de gegevens te verzamelen die nodig zijn om de incrementele kosteneffectiviteit en de doeltreffende toepassing te bepalen. Bij het opzetten van het uitkomstenonderzoek is het van belang om zo mogelijk te anticiperen op te verwachten ontwikkelingen in de praktijk, teneinde de doeltreffende toepassing goed vast te leggen. Voor het vaststellen van de noodzakelijke gegevensverzameling voor de doelmatigheid is het mogelijk om op basis van een goed t=0 model en een ‘value of information’-analyse (zie hoofdstuk 2) te bepalen welke gegevens van belang zijn voor de bepaling van de incrementele kosten-effectiviteit na drie jaar. Voor de bepaling van de doeltreffende toepassing is een zorgvuldige analyse van het te verwachten gebruik van het nieuwe geneesmiddel noodzakelijk. De minimale data set dient de volgende gegevens te bevatten:
62
•
Relevante patiëntenkarakteristieken zijn in dit kader onder meer: o socio-demografische kenmerken (leeftijd, geslacht); o co-morbiditeit en zwangerschap; o orgaanfunctie, cognitieve status; o therapietrouw; o reden van gebruik (onvoldoende werkzaamheid, onacceptabele bijwerking, combinatie van verschillende middelen); o medicamenteuze voorgeschiedenis voor de betreffende indicatie • Relevante geneesmiddelkarakteristieken in dit kader zijn onder meer: o (maximale) dosering en titratieschema; o exclusie van mogelijk interacterende co-medicatie; • Het is nodig om de effectiviteit en bijwerkingen van de behandeling te registreren. Met betrekking tot de effectiviteit zal dat meestal betekenen dat we gegevens verzamelen over klinische effectparameters, zoals progressievrije overleving ( voor oncolytica) of de Disease Activity Score28 (voor middelen voor de behandeling van reuma). Soms zal het niet mogelijk zijn om gegevens over de totale overleving voldoende betrouwbaar binnen de periode van drie jaar te verzamelen. Dit geldt met name voor chronische aandoeningen waaronder ook steeds meer oncologische aandoeningen vallen. Daarnaast zijn ook andere gegevens van groot belang zijn om de incrementele kosten-effectiviteit te kunnen bepalen. Het is waarschijnlijk echter niet in alle gevallen mogelijk of nodig om die in deze minimale dataset te verzamelen. • Kwaliteit van leven-gegevens (zie hoofdstuk 5). Om uiteindelijk na drie jaar de incrementele kostenutiliteit te kunnen bepalen, is het nodig om ook de kwaliteit van leven te meten. Dit kan binnen een patiëntenregistratie maar kan eventueel ook op andere manieren indien het vanuit praktisch of methodologisch oogpunt niet mogelijk of wenselijk is om dat binnen de patiëntenregistratie te doen. Hierbij zal men per geneesmiddel op t=0 moeten vaststellen hoe we deze gegevens moeten verzamelen. • Kostengegevens zijn eveneens nodig om na drie jaar de incrementele kostenutiliteit vast te kunnen stellen. Analoog aan de kwaliteit van leven gegevensverzameling is het van belang om te bepalen in hoeverre het mogelijk is om deze gegevens binnen de patiëntenregistratie of op een andere manier te verzamelen. Ook voor deze gegevens zal men per geneesmiddel op t=0 moeten vaststellen hoe we deze gegevens moeten verzamelen. Tenslotte is het in sommige gevallen ook van belang om nog additionele informatie vast te leggen. Denk aan gegevens over de indicatie, de onderbouwing hiervan in richtlijnen en literatuur en de rol van de voorschrijver (opinieleider, academisch, topklinisch) bij het gebruik van het geneesmiddel 63
in de dagelijkse praktijk. Voor het verkrijgen van gegevens die nodig zijn voor de minimale dataset is het essentieel om te kunnen beschikken over de noodzakelijke infrastructuur.
6.d. Gegevensverzameling Deze paragraaf schetst de meest relevante methoden om gegevens te verzamelen binnen het uitkomstenonderzoek. Aandacht gaat hierbij zowel uit naar de dataverzameling voor de doeltreffende toepassing als voor de doelmatigheid.
6.d.1. Patiëntenregistratie De gegevensverzameling kan het beste plaatsvinden binnen een patiëntenregistratie (patient registry’ ofwel ‘population based registry’) die is gericht op het vastleggen van alle behandelingen, inclusief het niet-behandelen, namelijk het geven van beste ondersteunende zorg. Gebruik van een patiëntenregistratie levert naast gegevens over de empirische behandeling met het geneesmiddel ook gegevens over de vergelijkende behandeling. Het biedt inzicht in het gebruik en de kosten van het geneesmiddel en maakt de dynamiek van het klinisch handelen inzichtelijk. Daarnaast kan een patiëntenregistratie een goede bijdrage leveren aan het vergroten van de kwaliteit van de zorg. Het heeft de voorkeur om uit te gaan van een op de aandoening gebaseerde registratie waarbij men gegevens van alle patiënten met een bepaalde aandoening of groep van aandoeningen verzamelt. Het is wel van belang om een dergelijke ziektespecifieke registratie niet te beperkt op te zetten, zodat het mogelijk is om onder meer verschuivingen in de therapie voor oncolytica van de derde naar de tweede en de eerste lijn zichtbaar te maken. Een alternatief is om uit te gaan van een op het geneesmiddel gebaseerde registratie waarbij men alleen gegevens verzamelt van patiënten die onder behandeling staan van één geneesmiddel(en groep). Een nadeel van een dergelijke registratie is dat het niet altijd mogelijk is om te vergelijken met andere behandelingen en om verschuivingen in therapieën zichtbaar te maken. Het gebruik van bestaande gegevens verdient de voorkeur, maar deze zijn slechts beperkt voorhanden. Uitgangspunt zou kunnen zijn dat men altijd start met een inventarisatie van de bestaande gegevensverzamelingen rondom een bepaalde aandoening. Voorbeelden hiervan zijn: • De DREAM-database waarin alle reumatoïde artritis patiënten zijn opgenomen die in 11 Nederlandse centra voor het eerst gestart zijn met een behandeling met een TNF-α blokkerend middel11; • De landelijke kankerregistratie (www.ikcnet.nl) met gegevens over patiënten met kanker in heel Nederland12; • Lareb (www.lareb.nl). De landelijke registratie van 64
•
bijwerkingen van geneesmiddelen.13 De aard van de bijwerkingen van biotechnologische geneesmiddelen is zeer verschillend van die van de traditionele ‘small molecules’. Verder is het de vraag of een spontaan rapportagesysteem zoals Lareb voldoende sensitief en specifiek veiligheidssignalen kan oppikken of dat een vervolgstudie met intensieve monitoring van veiligheid meer geschikt is. Een ander aspect vormt de onderrapportage van bijwerkingen, rapportage vindt niet structureel plaats, maar is afhankelijk van de bereidheid van de arts om te melden. Wel is het aantal spontane meldingen in ons land hoog in vergelijking tot de ons onringende landen; Algemene geneesmiddeldatabases die ook intramurale gegevens (gaan) verzamelen, zoals de SFK-database (www.sfk.nl) en de PHARMO-database (www.pharmo.nl). De ziekenhuisapotheek kan aan de hand van de verstrekkingsgegevens van het geneesmiddel ook een ingang zijn om de cohort patiënten samen te stellen. Via deze weg is het denkbaar om een beeld te verkrijgen van de diffusie van het geneesmiddel naar andere dan alleen de geregistreerde indicatie.
Deze databases zijn echter bijna nooit voldoende compleet om alle gegevens die nodig zijn voor de minimale dataset te verzamelen. Dat betekent dat het verzamelen van additionele toepassingsgegevens en klinische- en economische uitkomstgegevens nodig is. Een goed voorbeeld van een patiëntenregistratie waarbij men bestaande gegevens koppelt aan additionele gegevens is de nieuwe patiëntenregistratie voor patiënten met drie belangrijke hematologische ziekten. Het betreft non-Hodgkin lymphoom (NHL), chronische lymfocytaire leukemie (CLL) en multiple myeloom (MM). Hierbij verzamelt men op basis van de landelijke kankerregistratie initiële gegevens van deze patiënten. Hierna vindt statusonderzoek maar ook prospectief vervolgonderzoek plaats om additionele gegevens te verzamelen. Dit gebeurt in een samenwerkingsverband van onder meer Erasmus MC, IKZ, HOVON en VUMC. Een patiëntenregistratie biedt ook de mogelijkheid om verschillende nieuwe middelen voor dezelfde indicatie in één uitkomstenonderzoek tegelijkertijd te vergelijken. Zo is de DREAM-database bruikbaar om de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing van twee nieuwe middelen, abatacept en rituximab te onderzoeken. Het betreft patiënten met ernstige of matige reumatoïde artritis, die minstens één keer niet gereageerd hebben op een TNF-α blokkerend middel. Een dergelijke patiëntenregistratie biedt ook een mogelijkheid om, indien er een lange tijdsperiode bestaat tussen de registratie van nieuwe middelen, de verschillende studies op elkaar af te stemmen, bijvoorbeeld door het gebruik van vergelijkbare uitkomstmaten. 65
Het ligt voor de hand om alle patiënten uit de dagelijkse praktijk die het nieuwe intramurale geneesmiddel ontvangen prospectief in de patiëntenregistratie te volgen. Afhankelijk van het soort geneesmiddel, de aandoening, het voorschrijfgedrag en de beschikbare gegevens zijn er verschillende manieren om gegevens over patiënten met de vergelijkende behandeling te verzamelen. Deze patiëntengroep zal vergelijkbaar moeten zijn met de behandelde patiëntengroep, afgezien van het feit dat die groep het nieuwe geneesmiddel niet gebruikt. In eerste instantie heeft het de voorkeur dat een patiëntenregistratie volledig prospectief van opzet is. De vervolgduurperiode voor beide patiëntengroepen begint dan bij aanvang van het onderzoek, zodra het nieuwe geneesmiddel op de beleidsregel intramurale geneesmiddelen is geplaatst. Vaak zal het moeilijk zijn twee vergelijkbare patiëntengroepen te creëren. Er kan selectiebias optreden doordat artsen op basis van de kenmerken van een patiënt bepalen of deze de nieuwe behandeling krijgt of niet. Deze bias is in een volledig prospectief onderzoek alleen te corrigeren als men de nieuwe behandeling niet voor alle patiënten overweegt, zodat er voldoende vergelijkbare patiënten overblijven voor de controlegroep. Dat kan bijvoorbeeld het geval zijn wanneer sommige artsen overschakelen op de nieuwe behandeling, terwijl andere achterblijven. Het is echter wel denkbaar dat er meer verschillen zijn tussen de behandelingen van beide soorten artsen, hetgeen ook tot een vertekend resultaat kan leiden. Een alternatief kan zijn om retrospectief gegevens over het gebruik van de vergelijkende behandeling te verzamelen, bijvoorbeeld door statusonderzoek. Een probleem met een dergelijke analyse is dat de gegevens van deze patiënten niet direct vergelijkbaar kunnen zijn met de prospectieve gegevens van degenen die met het te bestuderen geneesmiddel zijn behandeld. Ten eerste zijn de gegevens van dossieronderzoek vaak incompleet. Ten tweede kunnen in de tijd veranderingen zijn opgetreden in bijvoorbeeld de rest van de behandeling waardoor patiënten over de tijd niet meer direct vergelijkbaar zijn. Deze vertekening valt te bestrijden door gebruikmaking van verschillende statistische technieken. Denk aan stratificatie, ‘matching’, ‘propensity score matching’, ‘inverse probability of treatment weighting’ of multivariate regressie. Een vereiste is dan wel dat er een goed inzicht is in deze verstorende factoren. Correctie voor onbekende factoren is per definitie niet mogelijk. Een praktische oplossing voor deze problematiek rond de vergelijkende behandeling is het opzetten van 'natural course' of 'natural history' studies die een aandoening in een specifieke patiëntenpopulatie zelfs vóór de introductie van een 66
geneesmiddel volgen. Bij de introductie van dit geneesmiddel is het dan mogelijk om de gegevens uit deze historische cohorten als controles te gebruiken. Dergelijk historisch onderzoek komt vaak voor op het gebied van de zeldzame ziekten, zoals voor de ziekte van Pompe.14
6.d.2. Naturalistische of pragmatische gerandomiseerde studie Een alternatief voor een patiëntenregistratie is een naturalistische of een pragmatisch gerandomiseerde studie. Hierbij vindt een randomisatie plaats tussen beide behandelopties zonder een gecontroleerde setting na de randomisatie. Het resultaat is dan een praktijkregistratie met de bijbehorende dynamiek met een gelijk startpunt voor iedere patiënt. Diverse redenen kunnen deze optie bemoeilijken. Zo kan er een impliciete voorkeur bestaan voor één van beide behandelopties. Ook kan het, gezien het te verwachten voordeel van het nieuwe geneesmiddel, onethisch zijn om te vergelijken met de oude standaardbehandeling. Bovendien is een dergelijke studie per definitie tijdelijk. Op het moment dat een nieuwe interventie het meest effectief blijkt of de minste bijwerkingen vertoont zal men in de meeste centra daarvoor kiezen en stopt de studie. Een voorbeeld is onderzoek naar de (kosten)-effectiviteit van palliatieve behandelmethoden bij patiënten met slokdarmkanker in zeven ziekenhuizen in GrootBrittannië. Daarbij zijn de patiënten vooraf gerandomiseerd over een aantal behandelingsopties en vervolgens in de loop van de tijd gevolgd.15 6.d.3. Gerandomiseerd klinisch onderzoek Voor de behandeling van sommige aandoeningen, bijvoorbeeld in de hemato-oncologie, vindt de toediening van nieuwe geneesmiddelen, ook na beëindiging van het officiële klinische onderzoek plaats in een goed gecontroleerde onderzoeksomgeving. In een dergelijke omgeving is het mogelijk om het gebruik en de werkzaamheid van deze middelen gecontroleerd te blijven bestuderen. Dat betekent dat een gerandomiseerd klinisch onderzoek praktisch inzetbaar is om de verdere werkzaamheid van de nieuwe geneesmiddelen te bestuderen. Dergelijke kennis kan een belangrijke bijdrage leveren aan de optimalisatie van een therapie. Denk hierbij aan dosisvergelijkingen, combinaties met andere geneesmiddelen, selectie van patiënten met een hoog risico, en verbreding of versmalling van de indicatie. Gegevens uit een dergelijke studieopzet zijn ook bruikbaar om de incrementele kosten-effectiviteit vast te stellen. Een voorbeeld van een dergelijk gerandomiseerd klinisch onderzoek is de HOVON 68 CLL16 trial. Hierin is onderwerp van onderzoek de vraag in hoeverre alemtuzumab, naast de reeds geregistreerde derdelijnsbehandeling van chronische lymfocytaire leukemie (CLL), ook in de eerste lijn in combinatie 67
met cyclofosfamide en fludarabine inzetbaar is. Een nadeel is dat voor een groot aantal intramurale geneesmiddelen een dergelijke goed gecontroleerde onderzoeksomgeving (nog) niet bestaat. Het opzetten van een patiëntenregistratie lijkt in dergelijke gevallen meer realistisch.
6.e. Precisie, externe validiteit en bias Voor elk van de beschreven methoden van gegevensverzameling is het belangrijk rekening te houden met precisie en de interne en de externe validiteit van het onderzoek. De precisie of nauwkeurigheid van een studie kan worden gedefinieerd als de mate waarin het onderzoek bij eventuele herhalingen hetzelfde resultaat laat zien oftewel reproduceerbaar is. Precisie wordt beïnvloed door de grootte van de onderzoekspopulatie, de grootte van meetfouten, en de mate van natuurlijke variatie in een populatie. Externe validiteit staat voor de generaliseerbaarheid van de resultaten, de mate waarin de onderzoeksresultaten van toepassing zijn op personen die niet tot de onderzoekspopulatie behoren. Deze generaliseerbaarheid kan grotendeels worden verkregen, maar niet volledig gegarandeerd, door het nemen van een representatieve steekproef. De interne validiteit is de mate waarin het gevonden effect – afgezien van toevalsfouten - gelijk is aan het werkelijke effect bij personen met overeenkomstige kenmerken als die van de onderzoekspopulatie. Met andere woorden, om het effect van een middel te kunnen aantonen, moet daadwerkelijk het effect van het middel zelf worden gemeten en niet van een andere interventie of factor. Interne validiteit wordt aangetast door vertekening, ook wel aangeduid als bias. De vele vormen van bias zijn grofweg onder te verdelen in drie klassen: selectiebias, informatie/misclassificatie bias en ‘confounding’ bias. Men spreekt van selectiebias wanneer een vertekening van de resultaten wordt veroorzaakt door een essentieel verschil in personen in de studiearm en die in de controlearm. Bijvoorbeeld, als men bij het includeren van patiënten in een studie systematisch de patiënten selecteert bij wie het te onderzoeken geneesmiddel een groter effect heeft (zie 6.4.1). Informatiebias is het gevolg van onvergelijkbare metingen van de parameters tussen de vergelijkende groepen. Er treedt dan dus een fout op in de meting. Er is sprake van ‘confounding’als er onterecht een causaal verband tussen het nieuwe geneesmiddel en de uitkomst gelegd wordt, doordat een derde factor die samenhangt met de behandeling, de uitkomst beïnvloedt. Dit kan gebeuren als niet het nieuwe geneesmiddel zelf verantwoordelijk is voor een betere 68
patiëntuitkomst, maar bijvoorbeeld de extra zorg die met de nieuwe behandeling gepaard gaat17.
6.f. Toepasbaarheid bij intramurale weesgeneesmiddelen Er bestaat een grote variatie in het natuurlijk beloop van veel weesziekten en er zijn vaak beperkte klinische gegevens vanuit de gerandomiseerde klinische onderzoeken beschikbaar. Daarom is het essentieel om in patiëntenregistraties gegevens van alle patiënten met de betreffende indicatie vast te leggen. Een minimale dataset zal in dergelijke situaties meestal niet volstaan. Het uitkomstenonderzoek voor de intramurale weesgeneesmiddelen zal daarom vooral gericht zijn op het verkrijgen van gegevens over de effectiviteit. Dat geldt ook voor de verschillende subgroepen van patiënten en voor het behandelschema, zoals een duidelijke definitie van de start- en stopcriteria. Voor de weesgeneesmiddelen levert het vaststellen van de doeltreffende toepassing cruciale informatie op.
6.g. Eisen aan rapportage doeltreffende toepassing Bij de rapportage over de doeltreffende toepassing van nieuwe geneesmiddelen zijn de volgende aspecten van belang: • onderzoek naar de patiënten- en geneesmiddelenkarakteristieken in de registratiestudies en die in de dagelijkse praktijk. Een duidelijke uiteenzetting van eventuele discrepanties is nodig; • onderzoek naar de doeltreffende toepassing van het geneesmiddel op basis van bestaande en ‘ad-hoc’verzamelde gegevens over effectiviteit, veiligheid en kosten en kwaliteit van leven; • heldere uiteenzetting van methoden en een evaluatie van hun beperkingen; • conclusies en aanbevelingen.
6.h. Conclusies Dynamiek van klinisch handelen is van groot belang voor het uitkomstenonderzoek naar nieuwe intramurale geneesmiddelen. Alvorens een uitkomstenonderzoek op te zetten is het waardevol om eerst te bestuderen welke facetten van de dynamiek van klinisch handelen relevant zijn voor het geneesmiddel. Het is vervolgens de taak van de onderzoekers om hiermee in de opzet van het gedeelte van het uitkomstenonderzoek over de doeltreffende toepassing rekening te houden. Dit hoofdstuk maar ook andere hoofdstukken beogen daarvoor bruikbare suggesties te bieden. Daarnaast is het essentieel dat er een goede infrastructuur voor het uitkomstenonderzoek aanwezig is. 69
Referenties 1. Rogers EM. Diffusion of innovations. New York, USA: Free Press; 2004. 2. Willemse PH, de Vries EG. [The role of trastuzumab in mammary carcinoma in The Netherlands]. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150(14):770-775. 3. Witjes BCM, Vingerling JR, Knoestler PD, Vermes A. Erasmus MC kiest voor off-label-toepassing bevacizumab. Pharmaceutisch Weekblad 2006; 42:13281330. 4. Smolen JS. What is the place of recently approved T celltargeted and B cell-targeted therapies in the treatment of rheumatoid arthritis? Lessons from global clinical trials. J Rheumatol Suppl 2007; 79:15-20. 5. Cohen AF, Dubois EA, van BH. [New medications; erlotinib]. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150(49):27032704. 6. Martoni A, Marino A, Sperandi F, Giaquinta S, Di FF, Melotti B et al. Multicentre randomised phase III study comparing the same dose and schedule of cisplatin plus the same schedule of vinorelbine or gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer. Eur J Cancer 2005; 41(1):81-92. 7. Herings RM, Leufkens HG, Heerdink R, Klungel OH, Breekveldt-Postma NP. Chronische Farmacotherapie Voortgezet. Een onderzoek naar de omvang, determinanten en mogelijke economische consequenties van het vroegtijdig afbreken van chronische farmacotherapie. 2002. Utrecht, PHARMO Instituut. 8. Iwata H. Perspective of trastuzumab treatment. Breast Cancer 2007; 14(2):150-155. 9. Jackisch C. HER-2-positive metastatic breast cancer: optimizing trastuzumab-based therapy. Oncologist 2006; 11 Suppl 1:34-41. 10. EPAR bevacizumab (Avastin). EMEA, editor. Avastin-H-C582-II-09. 10-8-2007. London. 11. Riel van P. Evaluatie en monitoring van anti-TNF alpha geneesmiddelen bij de behandeling van reumatoïde artritis. 21-12-2006. 12. Siesling S, Visser O, van Dijck JA, Coebergh JW. [Trends in the incidence and death from cancer from 1989-2003 in The Netherlands]. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150(45):2490-2496. 13. van Grootheest AC, Passier JL, van Puijenbroek EP. [Direct reporting of side effects by the patient: favourable experience in the first year]. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(10):529-533. 14. Hagemans ML, Winkel LP, van Doorn PA, Hop WJ, Loonen MC, Reuser AJ et al. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe's disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128(Pt 3):671-677. 15. Shenfine J, McNamee P, Steen N, Bond J, Griffin SM. A 70
pragmatic randomised controlled trial of the costeffectiveness of palliative therapies for patients with inoperable oesophageal cancer. Health Technol Assess 2005; 9(5):iii, 1-iii121. 16. HOVON 68 CLL. http://www.hovon.nl [ 2007 Available from:URL:http://www.hovon.nl/hovon/main.asp?M=4&M =4&M=1&L=2&P=true&C=137&LNK=T 17. Vandenbroucke, J.P. and A. Hofman, Grondslagen der epidemiologie 1993
71
Deel IV Uitwerking 7. Pragmatische aanpak van het uitkomstenonderzoek Kernboodschappen 1.
2.
3. a)
b)
c)
d)
e)
Voor elk geneesmiddel dat tijdelijk is opgenomen in de NZa-beleidsregels is uitkomstenonderzoek nodig, namelijk voor het bepalen van de doeltreffende toepassing en in de meeste gevallen tevens voor het vaststellen van de doelmatigheid. Voor een eenduidig begrip hanteren we de volgende definities: Brede gegevensverzameling - alle mogelijke relevante gegevens die betrekking hebben op de volgende gegevenssoorten: kosten, klinische gegevens, patiëntenkenmerken en patiënt gerapporteerde uitkomsten voor het geneesmiddel en de vergelijkende behandeling. Gerichte gegevensverzameling - een beperkt aantal gegevenssoorten voor het geneesmiddel en de vergelijkende behandeling. De uitkomsten van de ‘value of information’-analyse op basis van het t=0 model bepalen daarbij de keuze voor de te verzamelen gegevens. Minimale dataset - een aantal standaardgegevens voor het geneesmiddel die betrekking hebben op patiëntenkarakteristieken, geneesmiddelenkarakteristieken, de effectiviteit en de bijwerkingen. Daarnaast behoren hiertoe een aantal gegevens die afhankelijk zijn van de indicatie. Doelmatigheid De dynamiek van het klinisch handelen en de aanwezigheid van een representatief t=0 model en een ‘value of information’-analyse bepalen de opzet van het uitkomstenonderzoek. De gegevensverzameling in het uitkomstenonderzoek kan breed of gericht zijn. In het algemeen is een gerichte en dus beperkte gegevensverzameling slechts mogelijk op basis van een ‘value of information’-analyse. Voor de meeste geneesmiddelen zal sprake zijn van dynamiek in het klinisch handelen en is een brede gegevensverzameling nodig. De brede gegevensverzameling zal veelal gebaseerd zijn op een prospectieve, op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie. Als randomisatie van patiënten over de behandeling met het geneesmiddel of de vergelijkende behandeling mogelijk en praktisch uitvoerbaar is, dan is een post-registratie gerandomiseerd klinisch onderzoek een optie. Verschillende gegevensbronnen kunnen elkaar aanvullen. 72
f)
g) 4. a)
b)
c)
d) 5.
Dit geldt zowel voor de brede als de gerichte gegevensverzameling. Het gebruik van internationale (literatuur)gegevens is mogelijk als deze representatief en bruikbaar zijn voor Nederland. De doelmatigheid dient idealiter gebaseerd te zijn op een t=3 modelstudie. Doeltreffende toepassing De minimale dataset die nodig is voor het vaststellen van de doeltreffende toepassing staat voor een deel vast en is voor een deel afhankelijk van de indicatie. De minimale dataset heeft alleen betrekking op de gegevens voor het geneesmiddel en bestaat uit Nederlandse gegevens. Het heeft de voorkeur om de minimale dataset te verzamelen in een prospectieve, op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie. Als de gegevensverzameling ten behoeve van het vaststellen van de doelmatigheid ook gebaseerd is op een Nederlandse patiëntenregistratie, dan dient men deze registratie te gebruiken. De doeltreffende toepassing van het geneesmiddel levert informatie op over de dynamiek in het klinisch handelen. Aan de uitvoering van uitkomstenonderzoek zijn kosten verbonden. Aan het begin dient te zijn voorzien in een infrastructuur.
7.a. Inleiding
Doelmatigheid geen intrinsiek
In de voorgaande hoofdstukken is duidelijk geworden wat we verstaan onder uitkomstenonderzoek in het kader van de beleidsregels. Voor het vaststellen van de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing van een geneesmiddel, drie jaar na voorlopige toelating, zijn altijd gegevens nodig uit de volgende categorieën: patiëntenkenmerken, klinische gegevens, kosten en patiëntgerapporteerde uitkomsten. Het geneesmiddel, c.q. de geregistreerde indicatie, de beschikbare gegevens en de onzekerheid van deze gegevens zijn bepalend voor de opzet van het uitkomstenonderzoek en de aard van de gegevensverzameling. Deze ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ maakt ten behoeve van deze beoordelingscriteria een onderscheid in drie mogelijke gegevensverzamelingen: een gerichte en dus beperkte gegevensverzameling, een brede gegevensverzameling en een minimale dataset. De vaststelling van de noodzakelijke gegevensverzameling is bepalend voor de uitvoering van het uitkomstenonderzoek. In veel gevallen zal het uitkomstenonderzoek plaatsvinden door middel van een patiëntenregistratie. De verzamelde gegevens zullen uiteindelijk terechtkomen in een modelstudie ten behoeve van het berekenen van de doelmatigheid van het geneesmiddel. Van belang daarbij is dat de doelmatigheid geen intrinsiek 73
kenmerk van geneesmiddel afhankelijk van de context
kenmerk is van een geneesmiddel. De doelmatigheid van het geneesmiddel stelt men altijd vast in een specifieke context van patiëntenpopulatie, behandelstrategie en vergelijkende behandelingsmogelijkheden.
7.b. Stroomschema als handvat voor de pragmatische opzet van uitkomstenonderzoek Het stroomschema in figuur 4 breng de verschillende onderdelen samen die in deze ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ zijn beschreven. Het doel van dit stroomschema is dat voor elk geneesmiddel op basis van de situatie bij voorlopige toelating duidelijk wordt welke gegevensverzameling passend is voor de specifieke situatie en op welke wijze het uitkomstenonderzoek uitvoerbaar is. Het stroomschema is niet directief, maar beoogt een handvat te bieden voor de pragmatische uitvoering van het uitkomstenonderzoek.
Doelmatigheid
Doeltreffende toepassing
Tijdsperioden
Opbouw van het stroomschema Het mag duidelijk zijn dat niet alle mogelijkheden die zich in de praktijk voordoen in een stroomschema zijn te vangen, daarom een korte toelichting. Het stroomschema bestaat uit twee onderdelen. Het bovenste deel I betreft de uitwerking van het onderzoek ten behoeve van het vaststellen van de doelmatigheid van het geneesmiddel. Het onderste deel II betreft de uitwerking voor het bepalen van de doeltreffende toepassing van het geneesmiddel. Om de relatie tussen de doelmatigheid en doeltreffende toepassing te benadrukken zijn beide opgenomen in hetzelfde stroomschema. Inzicht in de doeltreffende toepassing van een geneesmiddel geeft immers een beeld van de dynamiek van het klinisch handelen, hetgeen van belang is voor het vaststellen van de doelmatigheid. Uit de dynamiek van het klinisch handelen komt onder meer naar voren wat de werkelijke toepassing van het geneesmiddel is en wat relevante vergelijkende behandelingen zijn voor het vaststellen van de doelmatigheid van het geneesmiddel. In het stroomschema zijn drie tijdsperioden te onderscheiden: 1) t=0: het moment van indiening van de aanvraag voor opname van het geneesmiddel in de beleidsregel. Er vindt een beoordeling plaats van de therapeutische waarde, de kostenprognose en de vraagstelling doelmatigheidstoets. 2) De periode van het uitkomstenonderzoek tussen t=0 en t=3, die ongeveer 2,5 jaar in beslag kan nemen. 3) t=3: het moment van herbeoordeling van de therapeutische waarde en het feitelijke kostenbeslag, en de beoordeling van de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing.
74
7.c. Definiëring van brede en gerichte gegevensverzameling en minimale dataset
Brede gegevensverzameling
Gerichte gegevensverzameling
Geneesmiddel en vergelijkende behandeling
Minimale dataset
Geneesmiddel; Nederlandse gegevens
Voor het opzetten van het uitkomstenonderzoek is het cruciaal dat duidelijk is wat we verstaan onder een brede en gerichte gegevensverzameling en onder de minimale dataset. De brede én gerichte gegevensverzameling zijn nodig voor het vaststellen van de doelmatigheid. Bij een brede gegevensverzameling verzamelen we alle mogelijke relevante gegevens die betrekking hebben op de volgende gegevenssoorten: kosten, klinische gegevens, patiëntenkenmerken en patiënt gerapporteerde uitkomsten voor het geneesmiddel en de vergelijkende behandeling. In het geval van een gerichte gegevensverzameling is sprake van een beperkt aantal gegevenssoorten voor het geneesmiddel en de vergelijkende behandeling. De uitkomsten van de ‘value of information’-analyse op basis van het t=0 model bepalen veelal de keuze voor de te verzamelen gegevens. In beide gevallen is het mogelijk gebruik te maken van verschillende gegevensbronnen. Ook internationale (literatuur)gegevens zijn bruikbaar als deze representatief zijn voor Nederland. De minimale dataset gebruiken we voor het bepalen van de doeltreffende toepassing (zie 6.c.1). De minimale dataset staat voor een deel vast en is voor een deel afhankelijk van de indicatie. De minimale dataset bevat een aantal standaardgegevens die voor elk geneesmiddel nodig zijn en die betrekking hebben op patiëntenkarakteristieken, geneesmiddelenkarakteristieken, de effectiviteit en de bijwerkingen. Daarnaast kan het nodig zijn om andere gegevens te verzamelen, zoals kwaliteit van leven gegevens (zie verder 6.c.1). De minimale dataset heeft alleen betrekking op de gegevens voor het geneesmiddel en bestaat uit Nederlandse gegevens.
7.d. Interpretatie van deel I uit het stroomschema: vaststellen van de doelmatigheid van het geneesmiddel en stappenplan
T=0 modelstudie
De eerste beoordeling op t=0 De vraagstelling doelmatigheidstoets dient beschikbaar te zijn op t=0. Deze vraagstelling dient een doelmatigheidsindicatie, bij voorkeur gebaseerd op een t=0 model, en een voorstel voor de opzet van het uitkomstenonderzoek te bevatten. De aanvragende WMG-partij heeft alle belanghebbenden bij het opstellen van de aanvraag en de vraagstelling doelmatigheidstoets betrokken. In overleg met de betrokken beroepsgroep is een schatting van de potentiële dynamiek in het klinisch handelen voor de geregistreerde indicatie van het geneesmiddel gemaakt. De WMG-partij maakt een keuze voor het indienen van de 75
-
-
-
Wanneer is VOI zinvol?
-
-
Is randomisatie mogelijk en praktisch uitvoerbaar?
doelmatigheidsindicatie, dit kan via een beschrijving of een t=0 modelstudie. Een t=0 modelstudie heeft de voorkeur want is bruikbaar als basis voor het t=3 model. De bruikbaarheid van het t=0 model hangt af van de representativiteit voor de Nederlandse situatie en de potentiële dynamiek in het klinisch handelen. Als de doelmatigheidsindicatie niet op een t=0 model is gebaseerd, zal het uitkomstenonderzoek een brede gegevensverzameling inhouden, ongeacht de potentiële dynamiek in het klinisch handelen. Als de WMG-partij de doelmatigheidsindicatie via een representatief t=0 model heeft ingediend, dan kan met behulp van dit model een ‘value of information’-analyse zijn uitgevoerd. De uitkomsten van een dergelijke analyse geven aan welke parameters een impact hebben op de onzekerheid betreffende de doelmatigheidsindicatie. Het uitkomstenonderzoek kan zich dan richten op deze parameters. De WMG-partij dient zich te realiseren dat een ‘value of information’-analyse alleen zinvol is 1) als er weinig tot geen dynamiek in het klinisch handelen voor de betreffende indicatie is, en 2) als de analyse gebaseerd is op een representatief en kwalitatief voldoende t=0 model. In alle gevallen waarbij de beroepsgroep inschat dat sprake is van dynamiek van klinisch handelen is het opstellen van een representatief t=0 model wel degelijk zinvol, dit model vormt de basis voor het t=3 model. Het uitvoeren van een ‘value of information’-analyse heeft dan weinig zin. Vanwege de beperkingen aan een dergelijke analyse zullen de uitkomsten ervan niet bruikbaar zijn voor het definiëren van een gerichte en beperkte gegevensverzameling. Het uitkomstenonderzoek zal in deze gevallen een brede gegevensverzameling inhouden.
De periode van uitkomstenonderzoek tussen t=0 en t=3 Het voorstel voor de opzet van het uitkomstenonderzoek dient in het t=0 dossier te zijn opgenomen als onderdeel van de vraagstelling doelmatigheidstoets. De doelmatigheid van het geneesmiddel stellen we altijd vast ten opzichte van de vergelijkende behandeling. De WMG-partij dient er rekening mee te houden dat het nodig is om in de meeste gevallen naast gegevens voor het geneesmiddel ook gegevens voor de vergelijkende behandeling te verzamelen. Een belangrijke vraag die de WMG-partij dient te stellen is of randomisatie van patiënten naar het geneesmiddel en de vergelijkende behandeling mogelijk en praktisch uitvoerbaar is in de dagelijkse praktijk. Hierbij dient de WMG-partij ook aan te geven in hoeverre het ontbreken van randomisatie de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden en in hoeverre daarvoor valt te corrigeren. 76
In het geval van een brede gegevensverzameling zullen de gegevens veelal uit een prospectieve op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie zijn te verkrijgen. In een aantal gevallen zal de keuze vallen op een post-registratie gerandomiseerd klinisch onderzoek. Deze mogelijkheden staan in het stroomschema aangegeven. De keuze voor een prospectieve op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie danwel voor een post-registratie gerandomiseerd klinisch onderzoek voor het geneesmiddel dient in samenspraak met de betrokken beroepsgroep te gebeuren. -
-
-
-
Als het ethisch niet verantwoord is om patiënten het gebruik van het geneesmiddel te ontzeggen, dan is een gerandomiseerde studieopzet geen optie. Dat is het geval als het geneesmiddel de enige effectieve behandeling is voor een indicatie, of als het klinische effect van het geneesmiddel ten opzichte van reeds bestaande behandelingen significant beter is. In deze gevallen zal de gegevensverzameling plaatsvinden via een prospectieve op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie. De gegevensverzameling voor de vergelijkende behandeling zal dan veelal verkrijgbaar zijn uit retrospectieve gegevensbronnen, zoals patiëntstatussen, of uit een reeds lopende patiëntenregistratie. Zie stroomschema: vraag: randomisatie mogelijk?, uitkomst: nee. Als het klinische effect van het geneesmiddel ten opzichte van de reeds beschikbare behandeling niet voldoende uit de klinische registratiestudies blijkt, zal men in de praktijk niet alle patiënten met het geneesmiddel behandelen en is een gerandomiseerde studieopzet mogelijk. Hoewel randomisatie mogelijk is, zal dat in de praktijk niet altijd wenselijk of praktisch uitvoerbaar zijn. Dat kan het geval zijn als verschillende intramurale geneesmiddelen beschikbaar zijn voor de behandeling van dezelfde indicatie en de beroepsgroep geen voorkeur uitspreekt voor behandeling met het geneesmiddel of één van de andere middelen. Dat kan bijvoorbeeld het geval zijn omdat men therapeutische gelijke waarde veronderstelt. In deze gevallen is het wenselijk om de gegevens voor het geneesmiddel te verzamelen in een prospectieve op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie. Tegelijkertijd verzamelt men dan gegevens over de alternatieve behandeling. Zie stroomschema: vraag: randomisatie mogelijk?, uitkomst: ja(1)). Als randomisatie mogelijk is, zal in een aantal gevallen de voorkeur van de beroepsgroep wel uitgaan naar randomisatie van patiënten naar het geneesmiddel of de vergelijkende behandeling en zet men een post-registratie gerandomiseerd klinisch onderzoek op. Vaak zullen combinatiebehandelingen een aanleiding zijn voor het 77
opzetten van een dergelijk onderzoek. Bij sommige indicatiegebieden is de opzet van een post-registratie gerandomiseerd klinisch onderzoek gemakkelijker dan bij andere. Het is gunstig als de beroepsgroep het belang ziet van het uitvoeren van post-registratiestudies en er al een goed opgezette infrastructuur is voor het uitvoeren van deze studies. Dan zal de voorkeur wellicht vaker naar een post-registratie gerandomiseerd klinisch onderzoek uitgaan dan naar een patiëntenregistratie. Zie stroomschema: vraag: randomisatie mogelijk?, uitkomst: ja(2)). De prospectieve, op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie en het post-registratie gerandomiseerde klinische onderzoek vullen elkaar aan. Afhankelijk van de praktische uitvoerbaarheid valt de keuze op één van beide of wellicht op beide. Beide gegevensbronnen leveren gegevens die inzicht geven in de dynamiek van het klinisch handelen en gegevens die bruikbaar zijn voor het vaststellen van de doelmatigheid. De interactie en de relatie tussen deze gegevensbronnen is in het stroomschema benadrukt door een interactiepijl en het kader. Zoals hierboven reeds aangegeven, is het mogelijk om bij een bestaande patiëntenregistratie de gegevens over de vergelijkende behandeling ook uit deze patiëntenregistratie te verkrijgen. Als niet alle patiënten de behandeling met het nieuwe geneesmiddel starten, dan is het mogelijk om prospectief gegevens voor de vergelijkende behandeling te verzamelen. In het geval dat alle patiënten overgezet zijn naar het nieuwe geneesmiddel is retrospectieve gegevensverzameling aan de orde.
Patiëntregistratie en post-registratie klinisch onderzoek vullen elkaar aan
-
Gebruik verschillende gegevensbronnen mogelijk
De uitkomsten van de ‘value of information’-analyse bepalen bij een gerichte gegevensverzameling de gegevens waar het uitkomstenonderzoek zich op dient te richten. Aangezien gegevensverzameling voor de vergelijkende behandeling niet altijd aan de orde is, is de randomisatie vraag naar een vergelijkende behandeling niet in het stroomschema opgenomen. Zowel in het geval van een brede als een gerichte gegevensverzameling kunnen de gegevens uit allerlei bronnen komen zoals patiëntenregistratie studies, kwaliteit van leven studies (met behulp van EQ-5D), en de literatuur. Voor de gerichte gegevensverzameling is het opzetten van een post-registratie gerandomiseerd klinisch onderzoek of een patiëntenregistratie veelal niet aan de orde. Daarom zal de nadruk liggen op alternatieve gegevensbronnen en om dit te benadrukken is deze optie 78
in het stroomschema weergegeven. De alternatieve gegevensbronnen kunnen ook buitenlandse (literatuur)gegevens bevatten. Dat is mogelijk als de gegevens representatief en bruikbaar zijn voor Nederland. Mogelijk bruikbare studies zijn: 1) de internationale vervolgstudie van de registratiestudie waaruit langere termijn effectiviteitsgegevens beschikbaar komen; of 2) de veelal op last van de EMEA geïnitieerde post-registratiestudies, die in het algemeen gericht zijn op het verkrijgen van aanvullende veiligheidsgegevens, maar ook gegevens over de klinische effectiviteit kunnen opleveren.
T=3 model
Onderbouwing doelmatigheid
De beoordeling op t=3 Het beoordelen van de onderbouwing van de doelmatigheid zal gebeuren op basis van het t=3 model of basis van de resultaten van een post-registratie gerandomiseerd klinisch onderzoek, ook wel ‘piggy back’studie genoemd. Een ‘piggy-back’-studie houdt in dat men naast de gebruikelijke gegevens ook gegevens gericht op de kosten-effectiviteit verzamelt. De gegevens van het uitkomstenonderzoek maken de dynamiek in het klinisch handelen inzichtelijk. Op basis hiervan is het nodig om aanpassingen aan het t=0 model te doen, zodat het bruikbaar is voor het vaststellen van de doelmatigheid. Indien het model nog niet helemaal ontwikkeld is, zal dit gebeuren aan de hand van de dynamiek in het klinisch handelen. De gegevens uit het uitkomstenonderzoek voeden vervolgens het t=3 model. De resultaten van de modelstudie of het post-registratie gerandomiseerd klinisch onderzoek resulteren in de vaststelling van de doelmatigheid van het geneesmiddel. Het is van belang om de doelmatigheid zo goed als redelijkerwijs mogelijk is te onderbouwen. De Richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek vormen het toetsingskader voor de doelmatigheid.
7.e. Interpretatie van deel II uit het stroomschema: vaststellen van de doeltreffende toepassing van het geneesmiddel en stappenplan
Minimale dataset
De beoordeling op t=0 Het voorstel voor de opzet van het uitkomstenonderzoek dient tevens in te gaan op het vaststellen van de doeltreffende toepassing van het geneesmiddel. Dit is mogelijk door het verzamelen van een minimale dataset voor het geneesmiddel.
79
Zelfde gegevensbron
Dynamiek klinisch handelen Toelichting stroomschema
De periode van uitkomstenonderzoek tussen t=0 en t=3 De minimale dataset staat voor een deel vast en is voor een deel afhankelijk van de indicatie. De minimale dataset bevat een aantal standaardgegevens die we voor elk intramuraal geneesmiddel dienen te verzamelen. De minimale dataset heeft alleen betrekking op de gegevens voor het intramurale geneesmiddel en bestaat uit Nederlandse gegevens. De gegevens voor de minimale dataset, d.w.z. het verzamelen van gegevens over het gebruik van het geneesmiddel in de dagelijkse praktijk (zie hoofstuk 6), dienen we bij voorkeur te verzamelen in een prospectieve op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie. De gegevens voor de doeltreffende toepassing en de doelmatigheid zijn in de praktijk vaak uit dezelfde gegevensbron te verkrijgen, namelijk uit de prospectieve, op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie. Er bestaat dus een overlap. Zoals hierboven beschreven, is het mogelijk om voor de doelmatigheid vaak verschillende gegevensbronnen, al dan niet internationaal, te gebruiken. De beoordeling op t=3 De doeltreffende toepassing van het geneesmiddel is te verkrijgen uit de gegevens die verzameld zijn in een prospectieve patiëntenregistratie. De doeltreffende toepassing van het geneesmiddel levert informatie op over de dynamiek in het klinisch handelen. Toelichting bij figuur 4 op de volgende pagina: Stroomschema voor een pragmatische opzet van het uitkomstenonderzoek Bovenste deel I – uitwerking voor het vaststellen van de doelmatigheid van het geneesmiddel. Onderste deel II – uitwerking voor het vaststellen van de doeltreffende toepassing van het geneesmiddel. T=0 is het moment van het indienen van de aanvraag; uitkomstenonderzoek heeft betrekking op de periode tussen T=0 en T=3, waarvan ongeveer 2,5 jaar uitkomstenonderzoek betreft; T=3 is het moment van beoordeling.
80
Figuur 4. Stroomschema voor een pragmatische opzet van het uitkomstenonderzoek.
81
82
7.f. Conclusies Na 3 jaar beoordeling doelmatigheid en doeltreffende toepassing
Richtinggevende vragen
In dit hoofdstuk van de ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ is een pragmatische opzet van het uitkomstenonderzoek beschreven aan de hand van een stroomschema. Het uitgangspunt is dat drie jaar na tijdelijke opname in de beleidsregel een beoordeling van de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing van het intramurale geneesmiddel mogelijk moet zijn. De gegevens die bekend zijn op het moment van de aanvraag (t=0) geven richting aan het opzetten van het uitkomstenonderzoek. Het antwoord op een aantal algemene vragen: ‘is er een representatief en valide t=0 model?’; ‘is er sprake van dynamiek in het klinisch handelen?’; ‘is er een ‘value of information’ -analyse uitgevoerd?’ maken duidelijk of er een brede of gerichte gegevensverzameling voor het vaststellen van de doelmatigheid nodig is. Bij een brede gegevensverzameling speelt de vraag of randomisatie met een vergelijkende behandeling mogelijk, wenselijk en praktisch uitvoerbaar is. De beroepsgroep dient zich al in het voortraject, bij het samenstellen van het t=0 dossier, over deze zaken uit te spreken en dient verder actief bij het uitkomstenonderzoek betrokken te zijn. In veel gevallen zal de voorkeur voor de opzet van het uitkomstenonderzoek uitgaan naar een prospectieve, op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie. Bij een gerichte gegevensverzameling lijkt het aannemelijk dat gegevens vooral uit alternatieve gegevensbronnen komen. Voor het bepalen van de doeltreffende toepassing van het geneesmiddel dienen we altijd een minimale dataset te verzamelen via een patiëntenregistratie. Het is efficiënt om, als dat mogelijk is, hiervoor gebruik te maken van dezelfde prospectieve, op de indicatie gebaseerde patiëntenregistratie als die waaruit gegevens voor de doelmatigheid komen.
Patiëntregistratie: praktisch; waardevol; inzicht klinisch handelen
Patiëntenregistraties zijn praktische en waardevolle gegevensbronnen voor het verzamelen van gegevens voor de doelmatigheid en doeltreffende toepassing. Het opzetten van patiëntenregistraties is niet alleen voor deze doelen interessant. Ze zijn ook waardevol om de dynamiek in het klinisch handelen zichtbaar te maken. De gegevens bieden inzicht in de behandeling van een indicatie/ziektebeeld. Op basis van dergelijke spiegelinformatie kunnen behandelaren de therapie optimaliseren.
Infrastructuur
Voor het opzetten van patiëntenregistraties is een goede infrastructuur nodig. Het opzetten van een patiëntenregistratie dient te gebeuren op regionaal of landelijk niveau. Het moet vooraf duidelijk zijn wat het doel van de gegevensverzameling is en welke gegevens nodig zijn. De registratie moet ‘wortelen in de praktijk’ en uiteindelijk ook gegevens opleveren die 83
Analyseren gegevens
bruikbaar zijn voor de klinische praktijk. Een belangrijk punt van aandacht is de wijze van analyseren van de verkregen observationele gegevens, vooral gezien de te verwachten bias. Ook voor het postregistratie gerandomiseerd klinisch onderzoek is een goede infrastructuur nodig en ook hier geldt dat de analysemethoden aandacht behoeven. Sinds 2006 zijn 31 geneesmiddelen, bestemd voor een divers aantal indicatiegebieden, opgenomen in één van de NZabeleidsregels. Zie bijlage III voor een overzicht. In vrijwel alle bijbehorende voorstellen voor uitkomstenonderzoek is een patiëntenregistratie opgenomen.
84
Deel V Vervolgstappen 8. De drie jaarstermijn en de besluitvorming Vanaf december 2009 zal het CVZ starten met het beoordelen van intramurale geneesmiddelen ten behoeve van de besluitvorming over het al dan niet continueren van opname in de beleidsregel. Criteria hierbij zijn het feitelijke kostenbeslag en de vraag of opname van het geneesmiddel met het oog op de therapeutische waarde en de doelmatigheid nog steeds in het belang van de volksgezondheid is1,2. Dit betekent dat vanaf december 2009 voor de eerste intramurale geneesmiddelen de 3-jarige periode van het uitkomstenonderzoek is verstreken is en dus een beoordeling van de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing volgt. In het volgende stuk gaan we nader in op de termijn van drie jaar en de besluitvorming.
8.a. Drie jaarstermijn Alle intramurale geneesmiddelen
Overzicht beoordelingen CVZ website
Voor elk intramuraal geneesmiddel geldt een termijn van drie jaar tussen de eerste beoordeling, bij de aanvraag tot tijdelijke opname, en de uiteindelijke beoordeling. In de tussenliggende periode vindt het uitkomstenonderzoek plaats. De keuze voor de drie-jaarstermijn is gebaseerd op praktische overwegingen. Voor de meeste geneesmiddelen c.q. geregistreerde indicaties moet het namelijk mogelijk zijn om de relevante gegevens die nodig zijn voor de beoordeling van de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing in deze periode te verzamelen en te analyseren. Het CVZ realiseert zich dat voor bepaalde geneesmiddelen deze termijn te kort kan zijn. Bijvoorbeeld omdat het bij een bepaalde indicatie niet mogelijk is effectiviteitsgegevens te verzamelen in deze periode. Vaak is dit al duidelijk op het moment van de aanvraag. Het CVZ zal ook in deze gevallen een beoordeling uitvoeren, conform de beleidsregels, waarbij gebaseerd op goede argumenten het advies aan de NZa kan zijn dat een eventuele verlenging van deze periode wenselijk is. Het is vervolgens aan de NZa hierover te besluiten. Alle betrokkenen bij een aanvraag voor beoordeling van een intramuraal geneesmiddel dienen op de hoogte te zijn van de termijnen, dit ten behoeve van de communicatie en planning en ter voorkoming van onduidelijkheden. Het CVZ zal een actueel overzicht van beoordeelde of in beoordeling zijnde intramurale geneesmiddelen op de CVZ-website te plaatsen3. In dit overzicht zullen naast zaken als de stofnaam, de geregistreerde indicatie en de aanvrager ook de data voor t=0 en t=3 jaar zijn opgenomen. 85
Voor het vaststellen van het tijdstip t=0 geldt de datum waarop de Raad van Bestuur van de NZa het besluit neemt over opname van het intramurale middel (stofnaam en geregistreerde indicatie) in één van de NZa beleidsregels op basis van het door het CVZ opgestelde advies. Hieruit volgt automatisch de datum voor het tijdstip t=3. Voor de intramurale middelen die in 2006 zijn beoordeeld geldt een andere werkwijze. Het jaar 2006 betrof een overgangsfase, waarin het CVZ de aanvragende partijen meer tijd heeft gegeven voor het opstellen van de vraagstelling doelmatigheidstoets. De datum t=0 voor deze in 2006 ingediende middelen is de datum van de CFH vergadering waarin de vraagstelling doelmatigheidstoets is geaccordeerd. Ook hieruit volgt automatisch de datum voor het tijdstip t=3.
8.b. Besluitvorming
Assessment fase
Appraisal fase
Doelmatigheid één van de criteria
Wat is doelmatig?
Net als bij de extramurale geneesmiddelen kunnen we bij de intramurale geneesmiddelen een onderscheid maken in een ‘assessment’ fase en een ‘appraisal’ fase. De ‘assessment’ fase betreft het beoordelen van het feitelijk kostenbeslag, de therapeutische waarde, de onderbouwing van de doelmatigheid (kosten-effectiviteit) en de doeltreffende toepassing van het intramurale geneesmiddel. In de ‘appraisal’ fase worden de uitkomsten uit de ‘assessment’ fase betrokken en spelen daarnaast andere factoren een rol. De uitkomst van de ‘appraisal’ dient in het belang van de volksgezondheid te zijn. De doelmatigheid ofwel kosten-effectiviteit van een intramuraal geneesmiddel in de besluitvorming staat dus niet op zichzelf, maar vormt hiervan één van de onderdelen. Voor continuering op de beleidsregel dient allereerst voldaan te zijn aan de door de NZa gehanteerde kostendrempel, van momenteel minimaal 2,5 miljoen euro op jaarbasis (danwel ongeveer 600.000 euro op jaarbasis voor weesgeneesmiddelen). Verder is het essentieel dat het intramurale geneesmiddel een therapeutische meerwaarde heeft. Vervolgens is de beoordeling van de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing aan de orde. Voor het waarderen van de doelmatigheid is het vervolgens van belang dat we een transparant antwoord hebben op de vraag ‘Wat vinden we doelmatig ofwel wat is de waarde van de kosten/QALY?’. Zoals gesteld in de inleiding hanteert het CVZ geen (absolute) grenswaarde voor de kosten-effectiviteit. Wel is een transparante en houdbare waardering van de kosteneffectiviteit en de doeltreffende toepassing wenselijk. Het CVZ is momenteel bezig met het uitwerken van deze vraag4. Om de besluitvorming na drie jaar mogelijk te maken zal het CVZ de rapportage en dossier eisen verder uitwerken en tijdig aan de betrokken partijen communiceren. 86
Referenties 1. Beleidsregel CI-1067 Dure geneesmiddelen 2. Beleidsregel CI-1061 Weesgeneesmiddelen in academische ziekenhuizen 3. www.cvz.nl/ NB. publicatie volgt in de maand december 2008 4. Uitwerking pakketprincipe ‘kosten-effectiviteit’ ten behoeve van de appraisal fase pakketbeheer - concept. JJ Busschbach, CVZ, oktober 2008.
9. Reacties belanghebbende partijen Het CVZ heeft een conceptversie van dit rapport voor bestuurlijke consultatie voorgelegd aan de volgende vijftien belanghebbende partijen: de Nederlandse Vereniging van ziekenhuizen (NVZ); de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU); de Koninklijke Nederlandse Maatschappij voor Geneeskunde (KNMG); de Orde van Medisch Specialisten (Orde); de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION); het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG); de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA); de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP); de Stuurgroep Weesgeneesmiddelen (Wgm); de Nederlandse Patiënten en Consumenten Federatie (NPCF); Zorgverzekeraars Nederland (ZN); Nefarma; BioFarmind; de Nederlandse zorgautoriteit (NZa); het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS). Op basis van de ontvangen reacties heeft het CVZ de ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ op een aantal punten aangepast. In dit hoofdstuk beschrijven we de reacties van de belanghebbende partijen in globale zin en het commentaar van het CVZ hierbij. We hebben een bestuurlijke reactie ontvangen van de Wgm, Nefarma en de NVZ. De volledige reacties zijn opgenomen in bijlage IV van dit rapport.
Status weesgeneesmiddel
Samenvatting reacties Wgm De Wgm stelt in zijn reactie dat de ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ veel nuttige informatie bevat. Echter de informatie die bruikbaar is voor weesgeneesmiddelen en zeldzame aandoeningen is beperkt. De Wmg geeft een aantal suggesties die de aparte status van de weesgeneesmiddelen illustreren en waarmee de tekst wat beter in balans gebracht kan worden. Verder pleit de Wmg ervoor dat bij de beoordeling van een weesgeneesmiddel vooral zal worden gekeken naar de dagelijkse praktijkervaringen (uitkomsten) van de behandeling van zeldzame aandoeningen met een (nieuw) weesgeneesmiddel. 87
Leidraad bruikbaar voor alle intramurale geneesmiddelen
Situatie
De ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ is opgesteld voor zowel dure intramurale geneesmiddelen als intramurale weesgeneesmiddelen. In de inleiding wordt een toelichting gegeven op de dure intramurale geneesmiddelen en weesgeneesmiddelen. We zijn het met u eens dat de informatie over weesgeneesmiddelen op een aantal punten aangescherpt kan worden. We hebben uw suggestie betreffende het kostencriterium opgenomen in de inleiding en verwerkt in Hoofdstuk 8 en uw suggestie betreffende de classificeringsproblematiek verwerkt in Hoofdstuk 4. De opzet en pragmatische aanpak van het uitkomstenonderzoek zoals beschreven in deze ‘Leidraad’ en weergegeven in het stroomschema in Hoofdstuk 7 is ook bruikbaar voor weesgeneesmiddelen. Wellicht ten overvloede, we spreken in het rapport veelal over intramurale geneesmiddelen waarmee we beide soorten geneesmiddelen bedoelen, alleen wanneer we de verschillen expliciet willen benadrukken spreken we over weesgeneesmiddelen. We realiseren ons weldegelijk dat intramurale weesgeneesmiddelen zich onderscheiden van dure intramurale geneesmiddelen, bijvoorbeeld ten aanzien van: zeer kleine aantallen patiënten; een heterogene patiëntenpopulatie; hoge geneesmiddelkosten per patiënt; geen alternatieve behandeling; het betreft de behandeling van een (mogelijk) levensbedreigende ziekte waarvoor geen alternatieve behandelingsopties zijn. In onze beoordelingen ten behoeve van de tijdelijke opname van weesgeneesmiddelen in de beleidsregel stellen wij dan ook dat om bovengenoemde redenen de opzet van het uitkomstenonderzoek, dat gebruikt zal worden voor het vaststellen van de doelmatigheid van weesgeneesmiddelen, enigszins kan afwijken van het uitkomstenonderzoek voor dure niet-weesgeneesmiddelen. Bij het beoordelen van een incrementele kosteneffectiviteitsratio zullen wij rekening houden met de hierboven geschetste aspecten mits wetenschappelijk onderbouwd. Net als de Wmg zien wij het belang van de dagelijkse praktijkuitkomsten voor weesgeneesmiddelen. Zo stellen wij in de inleiding: ‘Het is niet ondenkbaar dat de onderbouwing van de doelmatigheid voor bepaalde intramurale geneesmiddelen minder zwaar zal wegen in de besluitvorming. Een voorbeeld vormen de intramurale weesgeneesmiddelen waarbij de doeltreffende toepassing waarschijnlijk zwaarder zal wegen dan de doelmatigheid. Het is bekend dat de incrementele kosten-effectiviteitsratio voor deze geneesmiddelen hoog zal zijn. Dat betekent echter niet dat we deze middelen, a priori, moeten uitsluiten van extra financiering. Een uitspraak over de doelmatigheid van deze weesgeneesmiddelen draagt wel bij aan de consistente besluitvorming en maakt inzichtelijk waar het geld in de gezondheidszorg naar toe gaat. Het uitkomstenonderzoek voor deze geneesmiddelen zal echter 88
Effectiviteitsgegevens
Alle patiënten
vooral gericht zijn op het verkrijgen van effectiviteitsgegevens over het inzetten van het geneesmiddel bij de juiste patiëntenpopulatie volgens het juiste doseringsregime’. Om dergelijke gegevens voor alle patiënten te verzamelen vindt het CVZ het essentieel dat bij zeldzame aandoeningen alle patiënten na diagnose geïncludeerd worden in een patiëntenregistratie, zodat o.a. het klinisch beloop van de zeldzame aandoening, behandelkenmerken en de klinische effecten van behandeling gedocumenteerd worden. In uw reactie vraagt u zich af of weesgeneesmiddelen kunnen worden opgenomen in de beleidsregel dure geneesmiddelen. Dit is mogelijk. Het kan een overweging zijn als de behandeling met het weesgeneesmiddel niet gecentraliseerd plaatsvindt in Nederland, waardoor het kostencriterium per ziekenhuis zoals gesteld in de beleidsregel weesgeneesmiddelen niet gehaald wordt. Een voorwaarde is dat het kostencriterium voor de beleidsregel dure geneesmiddelen wel gehaald wordt. Dit is voor zeldzame aandoeningen met een redelijk patiëntenaantal in Nederland mogelijk. De behandeling vindt vervolgens gedecentraliseerd plaats in zowel perifere- als academische ziekenhuizen.
Nefarma Nefarma stelt in zijn reactie dat de inzet van kostbare intramurale geneesmiddelen te rechtvaardigen moet zijn. In bepaalde situaties is aanvullend onderzoek dan ook nodig. Nefarma is het niet eens met de aanpak van het uitkomstenonderzoek zoals beschreven in deze ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’. Nefarma vindt dat het uitkomstenFocus doeltreffende onderzoek alleen gericht moet zijn op het bepalen van de doeltreffende toepassing en niet op het vaststellen van de toepassing doelmatigheid, aangezien dit conceptueel zinloos zou zijn. In het bijgesloten Nefarma voorstel voor uitkomstenonderzoek, dat zeer veel overeenkomsten vertoont met dit rapport, wordt voorgesteld het uitkomstenonderzoek vooral te richten op de doeltreffende toepassing en daarnaast op de doelmatigheid.
Haalbaarheid
Nefarma stelt dat het CVZ nooit een antwoord heeft gegeven op zijn brieven die methodologische aspecten van het uitkomstenonderzoek adresseerden. Nefarma stelt voor alsnog de methodologische discussie te voeren aan de hand van het Nefarma voorstel, in de hoop dat een werkbare oplossing gevonden wordt. Nefarma stelt verder dat alle betrokken partijen bij het uitkomstenonderzoek zich afvragen of het uitkomstenonderzoek in de huidige vorm haalbaar is. Het CVZ vindt het essentieel dat alle belanghebbende partijen betrokken zijn in het traject beoordeling doelmatigheid intramurale geneesmiddelen. Deze ‘Leidraad voor uitkomstenonderzoek’ is het resultaat van de beraadslagingen van de CVZ werkgroep ‘Beoordeling doelmatigheid intramurale 89
geneesmiddelen’ en de discussies met betrokken partijen via een ‘invitational conference’. De CVZ werkgroep bestaat uit experts vanuit relevante disciplines en waarnemers vanuit een aantal belanghebbende partijen, waaronder Nefarma (zie bijlage I). Zoals u bekend heeft de werkgroep zich primair beziggehouden met de inhoud. De methodologische punten uit uw brieven zijn meegenomen in de discussie en de relevante punten zijn verwerkt in dit rapport.
Na 3 jaar: doelmatigheid en doeltreffende toepassing
Het CVZ stelt vast dat de praktische uitwerking van het Nefarma voorstel voor uitkomstenonderzoek veel gelijkenissen vertoont met deze Leidraad. Dit is positief. Maar er zijn ook belangrijke verschillen. Het CVZ stelt vast dat het voorstel van Nefarma een wezenlijke accentverschuiving betekent: primair kijken naar de doeltreffende toepassing en waar mogelijk ook naar de doelmatigheid. Het CVZ zal voor alle intramurale geneesmiddelen in het kader van de NZa beleidsregels na 3 jaar altijd de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing beoordelen. Het CVZ is het niet eens met de constatering dat het vaststellen van de doelmatigheid op basis van uitkomstenonderzoek conceptueel zinloos is. Als dit het geval is dan hadden de experts uit de CVZ werkgroep deze conclusie wel getrokken. Ook internationaal is dit niet de heersende opinie. Een voorbeeld zijn de ‘field evaluations’ die in opdracht van het Canadese ministerie van VWS in Ontario worden uitgevoerd onder andere voor het vaststellen van de doelmatigheid. Een belangrijk punt van aandacht is de wijze van analyseren van de verkregen observationele gegevens, vooral gezien de te verwachten bias (zie Hoofdstuk 6). Verder is relevant dat het vaststellen van de doelmatigheid niet uitsluitend gebaseerd hoeft te zijn op gegevens uit het uitkomstenonderzoek, ook relevante gegevens uit bijvoorbeeld lopend klinisch onderzoek kunnen gebruikt worden.
Besluitvorming verschillende criteria spelen een rol
Ervaringen vooroverleg t=0
Het CVZ benadrukt dat de besluitvorming in het kader van de NZa beleidsregels mede gebaseerd zal zijn op de beoordeling van de doelmatigheid en de doeltreffende toepassing (zie Hoofdstuk 8). Net als de belanghebbende partijen vindt het CVZ het essentieel dat in het uitkomstenonderzoek gegevens over de doeltreffende toepassing van een intramuraal geneesmiddel worden verzameld. Wij hebben sinds 2006 een groot aantal intramurale geneesmiddelen beoordeeld voor tijdelijke opname in één van de NZa beleidsregels. Onze ervaringen met het vooroverleg waarin wij overleg hebben met de aanvragende partijen zoals behandelaren en patiënten over het in te dienen dossier zijn positief. De ingediende vraagstellingen doelmatigheidstoetsen geven veel vertrouwen dat een beoordeling na 3 jaar goed mogelijk is. Wij realiseren ons dat niet in alle gevallen na 3 jaar 90
genoeg gegevens voorhanden kunnen zijn, bijvoorbeeld door de aard van het ziektebeeld. In deze gevallen zal wel een beoordeling na 3 jaar plaatsvinden, waarbij de conclusie kan zijn dat een verlenging van de onderzoeksperiode relevant is om de gewenste gegevens te verkrijgen. Het is mogelijk dat het CVZ deze omstandigheid meeweegt in zijn advies aan de NZa.
Maatschappelijk belang
Verantwoordelijkheid
Coördinatie
Betrokkenheid alle belanghebbenden
NVZ De NVZ onderschrijft het maatschappelijk belang van het uitkomstenonderzoek en wil hieraan graag een bijdrage leveren. Voorop staat dat het onderzoek uitvoerbaar is tegen aanvaardbare kosten en dat het leidt tot bruikbare resultaten. De NVZ benadrukt het onjuist te vinden dat de formele verantwoordelijkheid voor het (doen) uitvoeren van dit onderzoek eenzijdig bij de aanvragende partij is neergelegd – in de praktijk veelal de NVZ – terwijl deze partij niet over de middelen en bevoegdheden beschikt om hiervoor verantwoordelijk te zijn. De NVZ als formele aanvrager vraagt de fabrikanten om opdrachtgever/financier te zijn voor het uitkomstenonderzoek. De NVZ speelt hierbij een coördinerende en bemiddelende rol. In deze functie zal de NVZ in de komende periode bij de fabrikanten informeren naar de uitvoering van het uitkomstenonderzoek. De NVZ stelt verder dat een aantal methodologische punten aan de orde waardoor een aantal fabrikanten terughoudend zijn met het investeren een uitvoeren van uitkomstenonderzoek. Als laatste stelt de NVZ voor om de genoemde punten, alsmede de toekomstige bekostiging, samen met het CVZ, VWS en de andere belanghebbende partijen verder te bespreken. Het CVZ onderschrijft de opmerkingen van de NVZ. Uit de NZa beleidsregels en de procedure beoordeling intramurale geneesmiddelen volgt dat de formele verantwoordelijkheid van het uitkomstenonderzoek bij de aanvragende partij ligt, zijnde één van de WMG partijen. In de praktijk is dat meestal de NVZ. Het CVZ benadrukt, ondermeer in deze Leidraad, dat niet uitsluitend de aanvrager betrokken dient te zijn bij het uitkomstenonderzoek. Het is essentieel dat alle belanghebbenden, zoals de aanvrager, beroepsgroep, patiëntenorganisatie, fabrikanten, en ook anderen, zoals gezondheidseconomen en andere methodologen, betrokken zijn bij de dossiervorming en de uitvoering van het onderzoek. Het CVZ vindt de samenwerking met de NVZ op dit traject positief. We zien dan ook uit naar de resultaten van het NVZ onderzoek en de verdere samenwerking. College voor zorgverzekeringen Voorzitter Raad van Bestuur
dr. P.C. Hermans 91
Bijlage 1 Lijst met afkortingen BMI - body mass index CBS - Centraal Bureau voor de Statistiek CCMO - Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek CFH - Commissie Farmaceutische Hulp CLL - chronische lymfocytaire leukemia CVZ - College voor Zorgverzekeringen DBC - diagnose behandel combinatie DMARD - Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug EMEA - European Medicines Agency EQ-5D - EuroQoL 5D, kwaliteit van leven vragenlijst FDA - Food and Drug Administration GBA - Gemeentelijke Basis Administratie GSB - GezondheidsStatistisch Bestand GVS - geneesmiddelenvergoedingssysteem HOVON - Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland HTA - Health Technology Assessment HUI - Health utility index ICD - international classification of diseases IKER - incrementele kosteneffectiviteitsratio IKZ - Integraal Kankercentrum Zuid INMB - incremental net monetary benefit KEA - kosten-effectiviteits analyse KMA - kosten-minimalisatie analyse KUA - kosten-utiliteits analyse KVZ - Kosten van ziekten LMR - Landelijke Medische Registratie MM - multiple myeloom NFU - Nederlandse Federatie van Universitair medische centra NHL - Non-Hodgkin lymphoom NPCF - Nederlandse Patiënten Consumenten Federatie NVZ - Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen NZa - Nederlandse zorgautoriteit Orde - Orde van Medisch Specialisten QALY - quality adjusted life year, voor kwaliteit van leven gecorrigeerd levensjaar Q-TWiST - quality-adjusted time without symptoms or toxicity RCT - randomised controlled clinical trial RIVM - Rijks Instituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne SFK - Stichting Farmaceutische Kengetallen SF-6D - Short form 6D, kwaliteit van leven vragenlijst UWV - Uitvoeringsinstituut WerknemersVerzekeringen VOI - value of information VWS - ministerie voor Volksgezondheid, Welzijn en Sport WMG - Wet Marktordening Gezondheidszorg ZN - Zorgverzekeraars Nederland ZonMw - Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie
Bijlage 2 Overzicht opgenomen intramurale middelen in 2006, 2007 en 2008 (januari -september) Naam
Indicatie
Omalizumab Ibritumomab Alemtuzumab Alglucosida alfa Pegaptanib Infliximab Infliximab Palifermine Cetuximab SNHHC Rituximab RA Rituximab NHL Trastuzumab Drotrecogin alfa Natalizumab
Ernstige astma Non-Hodgkin lymfoom Chronische lymfocytaire leukemie Ziekte van Pompe Maculadegeneratie Colitis ulcerosa Psoriasis Orale mucositis Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied Reumatoïde artritis Non-Hodgkin lymfoom Adjuvante behandeling mammacarcinoom Enstige sepsis Multiple sclerose
Wees + -
Aanvrager
Fabrikant
NVZ NVZ NVZ NFU NVZ NVZ NVZ NVZ NVZ NVZ NVZ NVZ NVZ NVZ
Novartis Schering AG Schering AG Genzyme Pfizer Schering Plough Schering Plough Amgen Merck Serono Roche Roche Roche Lilly Biogen
Jaar van indiening 2006 2006 2006 2006 2006 2006 2006 2006 2006 2006 2006 2006 2006 2006
Naam
Indicatie
Ranibizumab Algasidase alfa Algasidase beta Galsulfase Idursulfase Abatacept Clofarabine Bevacizumab Bevacizumab Voriconazol Eculizumab Methylaminolevunilaat Panitumumab Bevacizumab Anidulafungine Caspofungine Temsirolimus
Maculadegeneratie Ziekte van Fabry Ziekte van Fabry Mucopolysaccharidose VI Ziekte van Hunter Reumatoïde artritis Acute lymfatische leukemie bij kinderen Gemetastaseerd mammacarcinoom Gemetastaseerd longcarcinoom Invasieve aspergillus infectie Paroxismale nachtelijke hemoglubinurie Actinische keratose; basaalcelcarcinomen Colorectaal carcinoom met EGFR expressie Gemetastaseerd niercelcarcinoom Invasieve candidiasis Invasieve candidiasis Gevorderd/ gemetastaseerd niercelcarcinoom
Wees + + + + + + +*
Aanvrager
Fabrikant
NVZ NFU NFU NFU NFU NVZ NFU NVZ NVZ NVZ NFU NVZ NVZ NVZ NVZ NVZ NVZ
Novartis Shire Genzyme Biomarin Shire BMS Bioenvision Roche Roche Pfizer Alexion Galderma Amgen Roche Pfizer MSD Wyeth
Jaar van indiening 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2007 2008 2008 2008 2008 2008 2008 2008
* Temsirolimus is een weesgeneesmiddel (geregistreerd voor de Europese Unie door de COMP/EMEA). De NVZ heeft een aanvraag voor tijdelijke opname in de beleidsregel dure geneesmiddelen voor temsirolimus gedaan die is goedgekeurd (zie ook Hoofdstuk 1).
Bijlage 3 - Reacties belanghebbende partijen
