Léčba perzistentní boreliózy intracelulárně působícímí antibiotiky Dr. med. Petra Hopf-Seidel http://www.dr-hopf-seidel.de/persoenliches.html
Průběžné pozorování z let 2004-2006 Předneseno 24.3.2007 na výročním zasedání Borreliose-Gesellschaft v BerlíněRahnsdorfu V předložené katamnéze vás budu informovat o 210 léčebných cyklech u celkem 160 pacientů, kteří onemocněli chronickou, tedy perzistentní boreliózou, a které jsem měla ve své péči od ledna 2004 do prosince 2006. Aby byli zahrnuti do tého katamnestické studie, musela být boreliová infekce pacientů aktivní, což bylo zajištěno pozitivním testem boreliové transformace lymfocytů (LTT). Pro 1-3 boreliové antigeny se ukázal index stimulace (SI) > 3,0. Kromě toho měli všichni pacienti klinické symptomy, které se shodovaly se symptomy perzistentní boreliózy. Léčba byla uskutečněna především intracelulárně působícími antibiotiky, jejichž léčebný úspěch byl měřen současným zlepšením boreliového testu lymfocytové transformace (LTT) - zcela nezávisle na současně pozorovatelném klinickém zlepšení, kterým jsme se tu vědomě zabývat neměli. V první části přednášky bych chtěla informovat o sérologických nálezech a jejich četnosti, z čehož se dají vyvodit závěry o spolehlivosti současného běžného dvoustupňového diagnostického screeningového programu. Ve druhé části přednášky se budu zabývat antibiotickou léčbou svých pacientů, kteří většinou už mnoho let trpí perzistentní boreliózou a poukazovat na to, jak se během léčby měnily hodnoty jejich LTT testu, přičemž zlepšení v testu LTT bylo většinou ukazatelem zlepšení klinického stavu. Bude popsána účinnost jednotlivých skupin antibiotik podle mechanismu působení (intracelulární versus inhibice syntézy buněčné stěny). Složení pacientů: Ze 160 pacientů bylo 60% žen a 40% mužů. Všem bylo mezi 4 a 85 lety. Verteilung Geschlechter
40% m w 60%
Behandlungscyclen 210
Věk 45 % pacientů se pohyboval mezi 41 a 55 lety a 90 % bylo celkově starší čtyřiceti let. Jen zhruba 10 % pacientů bylo méně než 40 let, což znamená, že zastoupení věkových kategorií v naší praxi ukazuje, že perzistentní forma boreliózy často postihuje převážně lidi ve středním věku a starší. Altersv erteilung 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% bis 10 Jahre
11-25
26-40
41-55
56-65
> 66
Doba onemocnění: Jako chronický byl průběh infekce definován, pokud k onemocnění došlo před více než 12 měsíci, ale boreliemi způsobené symptomy neustoupily (s nebo bez předchozí antibiotické léčby). U 90 % našich pacientů proběhl počátek první infekce boreliemi, na který si vzpomněli, před více než 12 měsíci, u většiny případů to bylo mezi 3 a 15 lety. Ale existovali pacienti, jejichž onemocnění začalo před více než 50 lety a přesto mohli být ještě úspěšně léčeni. 10 % našich pacientů, kteří se ještě nenacházeli v chronickém stádiu nemoci, sloužilo jako kontrolní skupina, co se sérologických měřítek a také reakce na různé antibiotické skupiny týkalo.
Infektionszeitpunkt 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% < 12 Monate
1- 3 Jahre
3 - 15 Jahre
> 15 J.
Způsob nákazy: 160 pacientů mohlo poskytnout údaje k (primo)infekci. Výsledky byly následující: 62 % na sobě zpozorovalo přisáté klíště, ale 32 % nepozorovalo ani klíště ani hmyz. 6 % bylo přesvědčeno o tom, že je poštípal hmyz, jako např. ovádi, bodavé mouchy, blechy a v jednom případě dokonce druh motýla ("dlouhozobka svízelová")!! V místě vpichu pak tito lidé pozorovali kožní změnu, která ale nebyla typickou erythemou migrans, spíše byla popisována jako svědění místa, kde ke kousnutí došlo, s následným velkým otokem, většinou na bérci. Infe ktion durch Ze cke n ode r ande re Inse kte n 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% nein
ja
anderes Ins ekt
Typickou erythemu migrans zaznamenalo jen 34 % těch, kteří později onemocněli boreliózou, zatímco 44 % nepozorovalo žádnou EM a 22 % atypickou EM (tzn. 66 % nebo 2/3 nemocných boreliózou nemělo žádnou typickou EM).
Erythema migrans 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% typisches EM
kein
atypisch
Abychom to ještě o něco přehledněji znázornili, budou anamnestické údaje o vektorech borelií a vzniklých kožních změnách ještě jednou zobrazeny v 3 D grafice. Zecken und Erythema migrans
30% 25% 20% 15% 10% 5%
kein atypisch
0% e ck Ze e in ke
kt se In / e ck Ze
s re de an
kt se In
typisches EM
Sérologické nálezy Kromě klinického posouzení stádia nemoci, odpovídající udávané době od vzniku onemocnění a stávajících klinických symptomů jsme se také pokusili provést u každého pacienta komplexní sérologické "určení pozice". To zahrnovalo kromě
zaznamenání Elisa IgM a IgG protilátek proti boreliím také specifické IgM a IgG antigeny Western blotu stejně jako hodnotu LTT testu na borelie a - pokud to bylo možné - zohlednění buněčné imunity určením hodnoty CD 57+ NK buněk (natural killers - zabíječů). Ojediněle byly k dispozici také hodnoty testu PCR nebo výsledky vyšetření likvoru, které podpořily diagnózu perzistentní boreliózy. Hodnoty buněk CD 57+ NK buněk byly ale bohužel před léčbou k dispozici jen u 87 pacientů. Přibližně polovina jich měla normální hodnoty (60-360/µl) a polovina snížené (<60/µl bzw. < 10/µl). Antibiotickou léčbou se mohou hodnoty CD 57+ NK buněk normalizovat, což bylo pozorovatelné i u zhruba 50 % našich případů. Tato výpověď ale není statisticky zajištěna, protože případové číslo (19), které je k tomu třeba, bylo příliš nízké. U chronické infekce boreliemi byly některými výzkumníky (Stricker a kol.) častěji nalezeny snížené hodnoty CD 57+NK buněk, aniž by to ale mohlo platit jako typický znak chronické boreliózy, neboť také některá jiná chronická, většinou virová, onemocnění provází snížené hodnoty CD 57+ NK buněk. CD-57+-NK-Zellwerte vor Therapie
45%
normal vermindert
55%
CD 57+-NK-Zellwert-Verbesserung durch Therapie
unverändert
47% 53%
angestiegen
Sérologické výsledky: Výsledky sérologického vyšetření ukazují, že u zhruba 30 % pacientů nebyly ve screeningovém testu (ELISA, IFT, EIA) pozitivní ani IgM ani IgG protilátky. Pro tyto pacienty by tedy bylo - podle současně používaného diagnostického dvoustupňového přístupu - pátrání po infekci boreliemi u konce. Verteilung der AK-Ergebnisse
29%
keine IgM- und IgG-AK IgM- und/oder IgG-AK pos. 71%
Další diagnostická fáze, Western nebo imuno blot, vykázala u 17 % mých pacientů absolutně negativní výsledek. Pokud bychom se chtěli spolehnout pouze na tento dvoustupňový diagnostický test, který ostatně od roku 2001 předpisy zdravotního pojištění všem smluvním lékařům určují1 a který opět odkazuje na směrnice IDSA (Infectious Diseases Society of America), znamenalo by to rovněž relativně velké množství nezjištěných případů. Jen 17 % našich pacientů mělo negativní Western blot, ale 30 % nemělo žádné Elisa IgM a IgG protilátky, což dokládá, že méně citlivý screeningový test Elisa stojí na prvním místě diagnostického programu neprávem. Zanedbatelně menší část pacientů, 2 %, měla pozitivní protilátky test ELISA, ale negativní výsledky Western blotu, což rovněž ukazuje vyšší senzitivitu Western blotu.
1
Platí pro SRN, v ČR jde o „doporučení“ Společnosti pro infekční lékařství, nikoliv podklad pro úhradu zdravotních pojišťoven. Volba použitých diagnostických nástrojů je u nás zcela v kompetenci ošetřujícího lékaře.
Verteilung der Westernblot-Ergebnisse
17%
keine spezif. Banden im IgM- und IgG-Westernblot spezif. Banden im IgM- und/oder IgGWesternblot 83%
Zcela překvapující bylo při vyhodnocování dat zjištění, že existují pacienti v chronickém stádiu, kteří nemají pozitivní ani IgM, ani IgG protilátky v Elise, ani žádnou hodnotu Western blotu (zhruba 9% všech pacientů naší klientely). Jenom test LTT na borelie byl u těchto pacientů se symptomy pozitivní a dokládal nakažení boreliózou. Tato skupina pacientů podle směrnic (guidelines) IDSA (stav 19/06) vůbec neexistuje, neboť toto mocné americké uskupení, ovlivňující veřejné mínění, existenci séronegativních pacientů s chronickou boreliózou kategoricky popírá! Pos. LTT trotz neg. AK- und Westernblotergebnissen (IgM,IgG)
8%
pos.LTT,aber keine pos.AK und kein pos.Westernblot(IgM,IgG) pos.LTT, pos.AK und/oder pos.Westernblot(IgM,IgG)
92%
Proto musí být podle mého názoru při odpovídající anamnéze a u klinických symptomů, ukazujících na chronickou boreliózu, vždy provedený LTT test na borelie, pokud Elisa IgM a IgG protilátky nebo IgM a IgG Western bloty zůstaly negativní.
Nichterfaßte Borreliosekranke beim derzeitigen diagn.Stufenprogramm bezogen auf 169 pos LTT 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% AK neg, Westernblot neg
AK pos, Westernblot neg
AK neg, Westernblot pos
Rozdělené zachycení vývoje protilátek: Zaznamenané laboratorní hodnoty byly odděleně uvedené u pacientů, kteří se nacházeli v raném stádiu nemoci (k onemocnění došlo před méně než 12 měsíci) a u těch v pokročilém stádiu nemoci (k infekci došlo více než před rokem), kteří tvořili 90 % naší klientely. Infektionszeitpunkt 100% 80% 60% 40% 20% 0% < 12 Monate
> 1 Jahr
V raném stádiu nemoci se u téměř 60 % nacházely lehce převažující IgM protilátky, což ovšem nebylo tak výrazné, jak by se teoreticky dalo očekávat. Neboť obvykle reaguje humorální imunitní systém nejprve IgM protilátkami a teprve pak protilátkovou IgG odpovědí.
U našich klientů každopádně převažovala už v prvních 12 měsících IgG protilátková imunitní odpověď, přestože aktivita nemoci nadále přetrvávala a byla klinicky potvrzena. Pro podobné sérologické uspořádání (existující IgG protilátky, ale žádné protilátky IgM) často používaný výraz "sérologická jizva" nás proto nechává značně pochybovat o tom, zda tento stav skutečně představuje stádium nemoci, které nemusí být léčeno. Frühes Stadium (<12 Monate) 80%
60%
40%
20%
0% keine Borrelien-IgM-AK
pos. Borrelien-IgM-AK
Frühes Stadium (< 12 Monate) 80%
60%
40%
20%
0%
keine Borrelien -IgG-AK pos. Borrelien-IgG-AK
Celkový obrázek je ještě jasnější po zahrnutí výsledků Western blotu. V raném stádiu jsou specifické antigeny v IgM Western blotu nacházeny stejně často jako nejsou průkazné vůbec!
IgM-Westernblot (frühes Stadium) 80%
60%
40%
20%
0% neg. Borrelien-IgM-Westernblot pos. Borrelien-IgM-Westernblot
Ale stejně jako u protilátek, ukazují se už v raném stádiu v 80 % všech případů ve Western blotu specifické IgG-antigeny, které v žádném případě nepředstavují "sérologické jizvy", ale jsou nacházeny u lidí, kteří onemocněli boreliózou a potřebují léčbu. IgG-Westernblot (frühes Stadium) 80%
60%
40%
20%
0% neg. Borrelien-IgG-Westernblot pos. Borrelien-IgG-Westernblot
Pokud nyní srovnáme tyto výsledky rané fáze onemocnění se sérologickými výsledky pozdní fáze, uvidíme podobné uspořádání. V chronickém stádiu sice převažují IgG protilátky, ale jen u zhruba 60 % a IgM protilátky přetrvávají ještě přinejmenším u 35 % pacientů. Pro chronické stádium tedy nejsou samotné protilátky žádným spolehlivým laboratorním parametrem a neměly by sloužit jako podklad pro rozhodnutí o nutnosti léčby.
Borrelien-IgM-Nachweis (chronisches Stadium) 80%
60%
40%
20%
0% keine Borrelien-IgM-AK
pos. Borrelien-IgM-AK
Borrelien-IgG-Nachweis (chronisches Stadium) 80%
60%
40%
20%
0% keine Borrelien -IgG-AK
pos. Borrelien-IgG-AK
Výsledky Western blotu jsou - stejně jako v rané fázi - jednoznačnější ve třídě IgG, který v 70 % vykazuje specifické antigeny oproti Western blotu ve třídě IgM, který je pozitivní jen ve zhruba 40 % případů, tzn. průkazný specifickými antigeny. Pokud tedy není možné nechat provést LTT test boreliové infekce - neboť jak je mi známo, momentálně se v Německu nachází jen 6 laboratoří, které se na něj specializují přicházel by u probíhající boreliózy v úvahu jako test s nejpřesnějšími laboratorními hodnotami na prvním místě Western blot ve třídě IgG. IgM-Westernblot (chronisches Stadium) 80%
60%
40% 20%
0% neg. Borrelien-IgM-Westernblot pos. Borrelien-IgM-Westernblot
IgG-Westernblot (chronisches Stadium) 80%
60%
40%
20%
0% neg. Borrelien-IgG-Westernblot pos. Borrelien-IgG-Westernblot
Pokud to shrneme, ukazuje vyhodnocení sérologických nálezů našich klinicky nemocných pacientů, že nejjistějším parametrem boreliózy, která vyžaduje léčbu, je Western blot ve třídě IgG, který v raném stejně tak jako pozdním stádiu vykazuje zhruba 75% specifických antigenů.2 Nesmysl o "sérologické jizvě" tedy "borelióze bez nutnosti léčby" při přítomnosti převažujících IgG protilátek nebo výsledků ve třídě IgG v blotu by měl proto ze slovníku všech zodpovědných lékařů zmizet, neboť tato nesprávná interpretace nálezů může vést k tomu, že pacientům s boreliózou bude odepřena adekvátní antibiotická léčba! Nakonec by měly být ještě jednou představeny pestré rozmanitosti možných sérologických nálezů u pacientů, kteří byli s určitostí infikováni boreliózou (s pozitivním LTT testem na boreliózu) v raném a pozdním stádiu nemoci, přičemž nejčastější uspořádání jsou zobrazena červeně. Tato ilustrace by měla pouze upozornit na to, že je možná prakticky každá kombinace sérologických nálezů a zdá se, že neexistuje kombinace, která by byla typická pro aktivní boreliózu, která musí být léčena.
2
Autorka bohužel opomíjí skupinu pacientů (nebo se s nimi nesetkala), kteří mají trvale pozitivní POUZE IgM protilátky, a to včetně specifických antigenů Western blotu. Nemocní s takto atypickou protilátkovou odpovědí jsou podle některých ILADS lékařů velmi obtížně léčitelní, navíc někteří neznalí lékaři jsou schopni označit jejich výsledky za „falešně negativní“.
25%
20%
15%
10%
5%
0% g. ne
s. po
g ne
s. po
g. ne
. s. po
s. po
g. ne
s. po
g. ne
s. po
s. po
G G G G M G G G G G G G gG Ig Ig Ig Ig Ig -Ig Ig Ig Ig -Ig -Ig -Ig ,-I dd.,d.,., .,.,dd d d n M n s g n g g s n n n n u u u g u u u .u po ne ne ne po t- I M M M eg lo M M M M M gG Ig Ig Ig gM gM I n g b I g g I g g t I I t I t I I t t o o rn tto ttto ot lo bl gM lo lo bl bl te lo lo lo bl bl rn rn nb t-I rn es rn nb nb nb nb nb rn r e e o r r e r r r l e t t t e e t t t b te te ,W te te te es es es es rn es es g. es es es es es W te ,W W W ,W .,W ne W W . , W W W s . d , , , , . , , s . . g e g s K s. s. g g g. g. un po ne ne ,W -A po po po ne ne ne ne g. KK s. G K K e K K K K A A o g K K A I n p -A -A -, -A -A -A -A -A K G G KgG G gG G M Ig gG gG -A gG gG .,I Ig Ig .,I , Ig -A Ig I I . , , g s d G -,I -,I . . G g d n g s s nd M M ne po .,I ne ,Ig un -u po po Ig Ig K K -u g. K os M M A K A K e M p g A g I n I -A -A Ig M M K M K M M Ig Ig -A Ig -A Ig Ig M M Ig Ig
s. po
Léčba perzistentní boreliózy Před začátkem antibiotické léčby by mělo vždy být nejdříve definováno stádium nemoci, ve kterém se pacient nachází. Podle něj bychom se měli řídit při výběru antibiotika. Nejjistějším laboratorním parametrem pro ověření aktivity nemoci je podle mojí zkušenosti boreliový test transformace lymfocytů (LTT), zatímco ELISA a Western blot mohou jen prokázat, že k infekci došlo. Tento LTT test boreliové infekce pak umožní v kombinaci s anamnézou přiřazení ke stádiu nemoci. Mělo by se odlišovat mezi časnou fází infekce (v průběhu týdnů až několika málo měsíců po infikování) a chronickým stádiem s jeho rozmanitými klinickými symptomy, stejně jako relapsem u perzistentní boreliózy (když je test LTT znovu pozitivní poté, co předtím byl po antibiotické léčbě negativní). Vysoké stimulační indexy (SI > 10) v LTT korelují se silnou aktivitou nemoci nebo velmi časným stádiem nemoci (jako např. u erythema migrans). Také děti se svým "mladým imunitním systémem" mají často velmi vysoké SI hodnoty. Stimulační indexy mezi 3 a 10 se zpravidla vyskytují u chronické, tedy perzistentní boreliózy.
V našem výzkumu o účinnosti léčby intracelulárně působícími antibiotiky byly srovnávány aktuální změny LTT-SI po antibiotické léčbě s těmi před začátkem terapie, přičemž při výchozí hodnotě se muselo jednat o SI > 3,0 pro 1 až 2 antigeny. Posouzení aktuální intenzity LTT se přitom uskutečnilo podle následující definice: Boreliový test transformace lymfocytů (LTT) - boreliový LTT negativní = 0, pro žádný antigen není dosažen stimulační index ( SI) > 3,0 - boreliový LTT slabě pozitivní = 1, když SI dosahuje > 3,0 a < 10 pro 1 nebo 2 antigeny - boreliový LTT pozitivní = 2, když SI dosahuje > 3,0 a < 10 pro 3 nebo více antigenů - boreliový LTT silně pozitivní = 3, když SI dosahuje > 10,0 pro 1 nebo více antigenů Při posouzení dosažených zlepšení za použití různých antibiotik byla základem relativní změna výsledků LTT. Tak např. znamená relativní zlepšení o 3 pokles LTT aktivity z SI hodnot > 10 na SI hodnoty < 3,0 pro všechny 3 boreliové antigeny. Tak se mohla ukázat účinnost jednotlivých antibiotik. LTT kontrola následovala nejdříve 2 týdny po ukončení antibiotické léčby, zpravidla ale mezi 4-6 týdny poté.
Skupiny antibiotik Používaná antibiotika byla rozdělena do skupin podle způsobu jejich účinku. Pro rané stádium infekce a během relapsu nemoci s vysokými SI - hodnotami se doporučuje použít baktericidní antibiotikum, bránící syntéze buněčné stěny. To může být použito, protože v této době se rozmnožování schopné borelie ještě nacházejí v krevním řečišti. Pro všechny chronické formy onemocnění se ale podle mojí zkušenosti osvědčují vnitrobuněčně působící antibiotika, která mají schopnost zasáhnout perzistentní formy (např. kokoidní morfotypy nebo L-formy a "blebs" (kulovité útvary) borelií i v bradytrofních tkáních (tkáních se sníženou látkovou výměnou) a (v závislosti na dávce) také v centrální nervové soustavě. K zesílení účinku intracelulárně působících makrolidů byl podle Gasserova schématu příležitostně nasazen trimethoprim (Skupina 5) nebo častěji podle doporučení prof. Donty Plaquenil (hydroxychloroquin) (Skupina 6), který vnitrobuněčnou alkalizací umožňuje intenzivnější účinek použitých makrolidových antibiotik.
Verordnete Antibiotika 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% l P d n m B M ci sy AB ri e e n T .A iku d t e e n t i t + a u e io riz ak st Q ci n ib ob e o t B r t i y + r k P e m e in An + ba kt ro nd yc in r a h n e i t e l l b i lä l k ri om te ici la ll u lär hr 0= x h t e i C o ll u c z si ox n/ ra ze Am ci /R nt uf i y = rt a a 4 m ro 2= in d ro ith izi h 1= r r t i a te ox Cl ak = R b 6 5= 3=
1=Erythro-,Azithro-,Roxithround Clarithromycin,Doxyund Tetracyclin 2 = Ciprobay,Tarivid,Avalox, Metronidazol 3 = Penicillin,Amoxicillin, Ampicillin, Cefotaxim, Ceftriaxon,Cefaclor, Cefuroximaxetil,Claforan 4 = Amoxicillin+ Probenecid 5 = Clarithro-/Roxithromcyin + Trimethoprim 6 =Clarithro-/Roxithromycin+ Quensyl(Hydroxychloroquin)
Při relapsech s jasně pozitivním LTT testem na boreliózu nebo v rané fázi onemocnění byl často nasazen amoxicilin v kombinaci s probenecidem, který je velmi dobře snášen (především u dětí) a také je velmi účinný. Probenecid omezuje renální vylučování amoxicilinu a zvyšuje tak jeho účinnou hladinu v krvi, aniž by musel být podáván ve vysokých dávkách (např. 2000mg/den místo 3000mg/den). Následující přehled ukazuje rozdělení předepisovaných antibiotik, které se ze 2/3 skládají z intracelulárně působících antibiotik a z 1/3 z těch, které brání syntéze buněčné stěny (beta-laktamů).
Wirkungsweise der Antibiotika 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% intrazellulär wirkende AB Gruppe 1,2,5,6
Zellwandsynthesehemmende AB Gruppe 3 und 4
První diagram ukazuje antibiotickou léčbu časné fáze infekce s nejlepšími výsledky při předepsání amoxicilinu a probenecidu (skupina 4) stejně jako antibiotik z Gasserova schématu, jmenovitě roxithromycinu/clarithromycinu v kombinaci s trimethoprimem. Tato antibiotika dosáhla u 100% případů v raném stádiu zlepšení o 2 LTT stupně. Méně účinné bylo předepsání samotného amoxicilinu nebo cefuroxim axetilu. Přestože do této skupiny patří cefotaxim (Claforan) a ceftriaxon (Rocephin), sama bych je nepředepisovala z důvodů, které ještě později blíže vysvětlím. Zajímavá je v tomto diagramu také skutečnost, že po předepsání antibiotika ze skupiny 1 (např. doxycyklin, tetracyklin nebo clarithromycin) nenastala u asi 60 % v LTT vůbec žádná změna, z čehož můžeme předpokládat, že tato antibiotika nemohou v raném stádiu patogen zredukovat, protože působí vnitrobuněčně a ne na ještě se množící bakterie ve spirochetální formě. LTT stupně znamenají - jak už bylo řečeno - pokles dříve jasně patologických LTT hodnot na negativní nebo jen ještě lehce pozitivní hodnoty. Tak dosáhla např. antibiotická skupina 4 u 100 % případů redukce o 2 LTT stupně, např. u SI-hodnot pro 1-3 antigeny >10 na SI-hodnoty pro max. 2 antigeny > 3,0 SI.
Veränderungen der LTT-Stufen nach ABGruppen (frühes Krankheitsstadium) LTT-Stufen
100,0%
-2 80,0%
-1 0
60,0%
1 2
40,0%
3
20,0%
0,0% AB-Gruppen
kein AB
1
2
3
4
5
6
alle AB
Následující diagram ukazuje úspěchy antibiotické léčby chronického stádia uvedenými antibiotickými skupinami. Jeden makrolidový léčebný cyklus obvykle trval 32 dní, přičemž první 4 dny byla podána jen poloviční dávka k postupnému navýšení a teprve po 10 dnech následovalo doplnění hydroxychloroquinem (Plaquenilem). Tak mohlo být zabráněno závažnějším Herxheimerovým reakcím, přestože pacienti u sebe často každé navýšení zaznamenali jako lehčí zintenzivnění reakcí. Ještě bych měla podotknout, že skupina 2 (chinolony) byla u mých pacientů použita jen u boreliózy s koinfekcemi (např. yersinie, chlamydie) a také metronidazol byl použit jen ojediněle jako 10denní následná léčba po ukončení antibiotického cyklu. Poté, co novější výzkumy ukázaly, že je intracelulárně výrazně méně účinný než hydroxychloroquin, už nebyl metronidazol předepisován. Podrobné vyhodnocení 210 léčebných cyklů ukázalo, že vynikající účinnost vykazovaly antibiotické skupiny 5 a 6, které sestávaly z kombinací clarithromycinu / roxithromycinu s trimethoprimem nebo Plaquenilem. Osobně jsem předepisovala kvůli jeho dobré snášenlivosti především clarithromycin + Plaquenil, přičemž Plaquenil byl nasazen jen na 15 dní léčebného cyklu. Ale také skupina 1, tedy makrolidy nebo tetracyklin případně doxycyklin samotné vykazovala dobrou účinnost s redukcí o 2 LTT- stupně ve zhruba 50% případů.
Veränderungen der LTT-Stufen nach AB-Gruppen (chronische Patienten) 100,0% LTT-Stufen -2
80,0%
-1 0
60,0%
1 2
40,0%
3
20,0%
0,0% AB-Gruppen
kein AB
1
2
3
4
5
6
alle AB
Celkově se díky této antibiotické terapii, odpovídající stádiu nemoci, zlepšilo 45 % všech případů o 2 LTT- stupně a dalších 28 % o vždy 1 LTT- stupeň, což také klinicky souviselo s významným zlepšením stavu. Jinak řečeno z této nové léčebné strategie profitovalo téměř 75 % všech chronicky nemocných pacientů s boreliózou. Jen u < 20 % nevykazoval první léčebný cyklus žádné zaznamenané zlepšení, takže musely následovat další s jinými kombinacemi antibiotik. Ojediněle došlo během léčby ke zvýšení LTT, většinou v rámci relapsu. LTT-Veränderungen nach AB-Therapie 50% 40% 30% 20% 10% 0%
LTT-StufenÄnderungen
+3
+2
+1
keine
-1
-2
Další důležitá informace vyplynula při vyhodnocení anamnéz, neboť 75 % všech chronicky nemocných pacientů udalo, že už byli antibioticky léčeni doporučenými antibiotiky. Zmiňovány byly 2-3týdenní léčebné cykly intravenózní terapie Rocephinem (ceftriaxon) nebo Claforanem (cefotaxim), 21denní léčby doxycyklinem nebo amoxicilinem a ostatními deriváty penicilinu, někdy i vícekrát. Přestože tyto
léčby byly často provedeny v raném stádiu, nebylo zřejmě dosaženo vyléčení a borelióza přešla do perzistentního stádia. Krankheitsaktivität (pos. LTT) trotz antibiotischer Vorbehandlungen 50% 40% 30% 20% 10% 0% Claforan/Rocephin
Doxycyclin
Amoxicillin u.a. Penicilline
Jak už jsem zmínila, nepředepisovala jsem ve své praxi v posledních dvou letech ani Rocephin, ani Claforan, z následujících důvodů, které považuji za důležité: 1, Pacienti s perzistentní boreliózou mají jen málo množících se spirochet v krvi/likvoru, převažují u nich formy borelií, které se nachází uvnitř buněk. Proto pro toto stádium není vhodný ani Claforan ani Rocephin, neboť tato antibiotika brání syntéze buněčné stěny množících se bakterií a působí tak baktericidně. 2, Vedlejší účinky především Rocephinu jsou značné, sahají od jednoduchého průjmu až k pseudomembranózní kolitidě, od vzniku krystalků ve žlučníku až po akutní cholecystitidu, která může vyžadovat okamžitou operaci. Byly udávány také alergie a změny krevního obrazu až agranulocytóza (viz příbalový leták od firmy Hoffmann-LaRoche). Stejně to vidí nejnovější směrnice IDSA (Infectious Diseases Society of America) z října 2006, kde je formulováno: "Při léčbě rané fáze lymské boreliózy by neměla být dávána přednost ceftriaxonu - přestože je tak účinný - před orálními látkami. Vážné vedlejší účinky jsou u něj více pravděpodobné než u doporučovaných orálně užívaných antimikrobiálních látek. Pokud nejsou přítomna žádná neurologická poškození nebo pokročilý srdeční AV blok, ceftriaxon se pacientům v rané fázi lymské boreliózy nedoporučuje." 3, Beta-laktamová antibiotika, především cefalosporiny, vedla u pokusů in vitro častěji k tvorbě cystických forem borelií, tzn. nebyla schopná borelie zničit, ale zahnala je do jejich "hladové formy", která ale zároveň napomáhá chronifikaci nemoci. (Osobní sdělení prof. Sieverse, vysoká škola Wädenswil, Švýcarsko, v lednu 2007). 4, Mikrobiologické in vitro výzkumy na vysoké škole Wädenswil pod vedením prof. Sieverse také ukázaly, že chloroquin (např. Plaquenil) může borelie zcela zničit, což se s antiprotozoikem metronidazolem nepodařilo.
Zdroj obrázku: Prof. Sievers, vysoká škola Wädenswil, Předání 3/2006 Výsledek tohoto výzkumu potvrzuje také naše klinické pozorování, že nejlepší léčebné výsledky jsou dosažené při kombinované terapii složené z makrolidů s Plaquenilem. Na základě těchto faktů a informací by proto teď mělo být dogma, že terapie infúzemi cefriaxonu je "zlatý standard" v léčbě všech forem boreliózy, znovu vážně přehodnoceno. Neboť zatímco má ceftriaxon v rané fázi onemocnění dobrý účinek na množící se spirochety a především při postižení CNS je jeho použití díky dobré prostupnosti do likvoru oprávněné, to samé neplatí pro chronické fáze nemoci, ve kterých se formy borelií vyskytují převážně intracelulárně.
Shrnutí: Nakonec bych chtěla ještě jednou shrnout, co jsem se při léčbě svých chronicky nemocných pacientů s boreliózou naučila a vám zde popsala: 1. Dvoustupňový, od IDSA do německých směrnic odborných společností převzatý diagnostický screeningový program ke zjištění boreliové infekce má velké diagnostické mezery, kvůli kterým není rozpoznáno až 25 % postižených, pokud se spolehneme pouze na výsledky vyšetření ELISA a Western blot a pokud nezahrneme důležitý diagnostický nástroj, kterým je test LTT, do souboru vyšetření, protože není považován za dostatečně průkazný (opakovaná výpověď spolupracovníků v Maxvon-Pettenkofer-Institut München, německém referenčním centru pro boreliózu pod vedením paní prof. Wilske). 2. Výraz "sérologická jizva" je nesmysl, protože vede spoustu lékařů k mylné domněnce, že pacienti, kteří mají pozitivní "jen" IgG protilátky, nepotřebují léčbu. V
ojedinělých případech to tak může být, ale rozhodně to není pravidlem, protože k lékaři nepřicházejí žádní asymptomatičtí nositelé protilátek, ale nemocní lidé!! 3. Pozitivní Western blot ve třídě IgG je vedle pozitivního testu LTT nejcitlivějším laboratorním měřítkem probíhající boreliózy. 4. Cefalosporiny 3. generace (Claforan, Rocephin) nejsou "zlatým standardem" pro všechna stádia nemoci, ale nanejvýš pro raná stádia s neurologickými nebo kardiologickými komplikacemi (což také odpovídá nejnovějším směrnicím IDSA z 10/06). 5. K léčbě v rané fázi se zdá být vhodná hlavně kombinace amoxicilinu s probenecidem, zatímco všechny pozdější fáze nemoci s formami borelií perzistujícími převážně intracelulárně jsou podle mojí zkušenosti nejlépe léčitelné makrolidy v kombinaci s hydroxychloroquinem (Plaquenilem). Momentálně to nejlépe vysvětluje to, že se v chronickém stádiu nenachází v krevním řečišti dostatečné množství rozmnožování schopných borelií, a proto jsou bakteriostatická, intracelulárně působící antibiotika ve výhodě nad antibiotiky bránícími syntéze buněčné stěny. Proto bychom v pozdní fázi boreliózy už neměli pokládat infúzi ceftriaxonu za "zlatý standard". Je to příklad toho, jak se musí strategie léčby díky pozorování onemocnění ve světle nových poznatků měnit. Neboť ještě pořád platí, co nám už před 150 lety zapsal do svědomí velikán klinického lékařského výzkumu:
1825-1893
Krankheit ist sehr alt und nichts hat sich an ihr geä geändert. Wir sind es, die sich ändern, während wir lernen zu erkennen, was vorher nicht wahrnehmbar war. JeanJean-Martin Charcot
Nemoc je velmi stará a nic se na ní nezměnilo. My jsme tím, co se mění, zatímco se učíme poznávat, co dříve nebylo vnímatelné. Zdroj: www.lymenet.de/shgs/corryw/Hopf_Seidel/PersistLB-Therapie-3-07.doc Přeložila: Ani 7/2011
