LÉČBA IBD Michal Konečný
Idiopatické střevní záněty - ISZ Inflammatory Bowell Disease - IBD Crohnova choroba Crohn´s Disease - CD Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD, ( JAMA 1932,99:1323-1329 )
Ulcerózní kolitida
Ulcerative Colitis - UC Wilks ( 1859 ) Mařatka Z. : Colitis ulcerosa, 1948
CD
UC 0,5-1%
25-30% 30-40% 40-60%
11-26%
EPIDEMIOLOGIE IBD
Epidemiologie – profil digestivních onemocnění
IBS
GERD
14 - 24% ženy 5 - 19% muži
5 - 28% USA 25 - 35% V.Británie 30% 10%
Jiné (MAS, IBD) 10 - 18% USA 15 - 22% V.Británie
20% 40%
Dyspepsie 38 40% V.Británie 25% USA 49% populace? ROMA II.
Epidemiologie – profil digestivních onemocnění
IBS
GERD
14 - 24% ženy 5 - 19% muži
5 - 28% USA 25 - 35% V.Británie 30% 10%
Jiné (MAS, IBD) 10 - 18% USA 15 - 22% V.Británie
20% 40%
Dyspepsie 38 40% V.Británie 25% USA 49% populace? ROMA II.
Incidence UC
6 - 10 pacientů / 100.000 obyvatel / rok 6,8 - 8,0 pacientů / 100.000 obyvatel / rok Česká republika
MUŽI 1
Věkový průměr
: :
ŽENY 1,4 20 - 40 let
Incidence CD
4 - 9 pacientů / 100.000 obyvatel / rok 1,6 - 2,0 pacientů / 100.000 obyvatel / rok Česká republika
MUŽI 1
Věkový průměr
: :
ŽENY 1 15 - 30 let
IBD Epidemiologie - SPECIFIKA
• geografická distribuce • dvouvrcholová věková distribuce ( 15 - 25 let a 35 - 45 let )
• rasová distribuce ( židovská národnost – Aškenazim )
ETIOLOGIE A PATOGENEZA IBD
IBD Etiologie
1. Teorie infekční 2. Teorie alimentární
3. Teorie neuropsychická 4. Teorie cévních změn
Multifaktoriální teorie
5. Teorie imunologické Vnitřní faktory x zevní faktory
6. Zvířecí modely
Nové poznatky v patogeneze IBD
• Vnitřní faktory 1. genetické • Zevní faktory 1. mikroflora GIT 2. imunoinflamatorní faktory 3. neimunoinflamatorní faktory
IBD - GENY
ChL - chromozomální lokalizace GK - genový kandidát
* IBD - 1 … NOD2 mutace ChL … 16q12 GK … NOD2 varianty, CD11 integrin, CD19 sialoforin, IL-4 receptor
rodinný výskyt CD … 8% … CD = homozygoti kontroly … 4% (20-40x vyšší riziko) ( 20% CD) * IBD - 2 ChL … 12q13 GK … IFN- , vitamin D receptor
* IBD - 3 ChL … 6p13 GK … MHC - major histocompatibility complex
* IBD - 4 ChL …14q11
DIAGNOSTIKA IBD
Diagnostické metody IBD 1. vyšetření 2. dispenzární kontroly
• anamnéza • fyzikální vyšetření • endoskopie
• ultrazvukové vyšetření 1. aktivita nemoci
• irrigografie, enteroklýza, CT, NMR
2. vývoj nemoci
• laboratorní vyšetření
3. léčba
aktivita nemoci nutriční stav pacienta komplikace diff.dg. CD x UC (ANCA, ASCA)
Diferenciální diagnostika IBD • kolitidy exogenní ( infekce, léky, radiace )
• kolitidy endogenní - ischemická - amyloidová - neutropenní - divertikulitida - Behcetův syndrom - uremická • eosinofilní kolitida • kolagenní kolitida • lymfocytární kolitida • diverzní kolitida
mikroskopické kolitidy
PŘIROZENÝ VÝVOJ CHOROBY IBD
Přirozený vývoj IBD
Chronické zánětlivé onemocnění
remise – relaps - rekurence změny rozsahu postižení
komplikace mimostřevní projevy
změny léčebné odezvy
Progrese zánětlivých změn vede ke strukturálnímu poškození střeva Stricture
Fistula/abscess Stricture
Disease onset
Diagnosis
Pre-clinical
Inflammatory activity (CDAI, CDEIS, CRP)
Digestive damage
Surgery
Early disease
Clinical
Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010, Nov 28 (Epub ahead of print)
IBD - extraintestinální manifestace – systémové manifestace
1. kožní
- pyoderma gangrenosum - erythema nodosum
2. kloubní - migrujicí artritidy, spondylartritida - sarkoileitida
3. oční
- iritidy, iridocyklitidy - keratokonjunktivitidy
4. jaterní
- primární sklerotizující cholangoitida - granulomatózní hepatitidy ?
5. plicní
- pneumonitidy ? - fibrózy plicní ?
6. ledvinné - intesticiální nefritidy ?
Terapie IBD
Terapie IBD
1. ŽIVOTOSPRÁVA * dieta * sociální vlivy * individuální rizika
2. KONZERVATIVNÍ TERAPIE * farmakoterapie * endoskopická terapie * nutriční intervence
3. CHIRURGICKÁ TERAPIE 4. PSYCHOSOCIÁLNÍ TERAPIE
Dieta a výživa
Chirurgie
Medikamenty
Psychoterapie Klinické studie
Nutriční terapie IBD 1. DIETA - empirická bezezbytková (5-kolická – Doberský) - potravinová alergie ? (Andrsen 1942) - Crohn-Colitis-Coeliac Disease - potravní přísady (carragen Watt 1971) - postavení vlákniny (jako pseudomucin Bengmark 1994) 2. NUTRIČNÍ INTERVENCE 2.1. KVANTITATIVNÍ 2.2. KVALITATIVNÍ ( NUTRIČNÍ FARMAKOTERAPIE ) - imunomodulační vlivy argininu (Barbul 1981, Reynolds 1988, Daly 1988)
- imunomodulační vlivy glutaminu (Calder 1994)
- -3-nenasycené mastné kyseliny ( Lieberman 1990, O´Mahoney 1984 )
IBD - FARMAKOTERAPIE
1993 Derkx - infliximab 1989 Kozarek - metotrexát
nové chirurgické metody
1984 Gupta - cyklosporin
1974 Jewell, Truelove - azathioprin 1954 Truelove, Witts - kortikosteroidy 1942 Svarz - sulfasalazin
Terapie IBD 1980-1990 • Sulfasalazin/Salazopyrin; pro některé byl mesalazin (Salofalk) (aparátčíci a veksláci) • Většina nemocných měla kortikoidy (Prednison); někteří mnoho let >20 mg/d (žádné obavy)
• Imunosupresiva (6-merkaptopurin) cca 10% pacientů (velké obavy) • Metabolická podpora výjimečně od polovině osmdesátých let
• Chirurgie UC : IRA CN: pravostranná hemikolektomie a resekce terminálního ilea („čím víc, tím líp“)
Terapie IBD 1990 - 2000 • Volný přístup a zkušenosti ze zahraničí • Aminosalicyláty pH dependentní/SR • Topické steroidy (budesonid) • Parenterální a enterální výživa • Chirurgie UC : IPAA CN : šetřící resekce a strikturoplastika
• Biologická léčba - infliximab
Terapie IBD 2000-2010 Strategie léčby Biologická léčba – adalimumab
Monitorování účinnosti Monitorování bezpečnosti
Vhodné (časné) indikace Nové indikace Nové prediktory účinnosti a bezpečnosti
STEP UP BIOLOGICKÁ TERAPIE IMUNOSUPRESIVA KORTIKOSTEROIDY AMINOSALICYLÁTY
STEP DOWN
Aminosalicyláty
Aminosalicyláty
SVARZ N. • Salazopyrine, a new sulfanilamide preparation.
A. Therapeutic results in rheumatoid polyatrhritis. B. Therapeutic effects in ulcerative colitis. C. Toxic manifestations in treatment with sulfanilamide prepararioms. Acta Med Scand 1942: 110: 577
Aminosalicyláty
SASP (sulfasalazopyridin) HOOC HO
N
=
N
SO2 - NH N
Mesalazin 5-ASA
• inhibice růstu Cl. difficile ( Ireland, Jewel ) • gramnegativní bakt. C. jejuni rezistence na 1,5g in vitro
Sulfapyridin
• gramnegativní bakt.C. jejuni ovlivnitelnost 1,5g in vitro • hematotoxicita
Aminosalicyláty
Lokalizace účinku aminosalicylátů
a jejich závislost na PH střeva Preparát Lokalizace SASP
Závislost na PH
kolon
> 7,0
Asacol Salofalk Claversal Rowasa
dist.ileum + kolon dist.ileum + kolon dist.ileum + kolon dist.ileum + kolon
> 7,0 > 6,0 > 6,0 > 5,0
Pentasa
int.tenue + kolon
nezávisle
Olsalazin Balsalazid
kolon kolon
Aminosalicyláty
Intraluminální koncentrace a resorpce aminosalicylátů v GIT
SASP/olsalazin Asacol Salofalk Pentasa
duodenum žaludek
střední
proxim.
distál.
Int. tenue
caecum
transversum
ascendens
sigma/rektum
descendens
Kolon
Aminosalicyláty
Dávkování + doba terapie
4g 5-ASA (6g SASP)
6 týdnů Rijk 1991
6 týdnů Van Hees 1981 6 týdnů Hanauer 1993 12 týdnů Maier 1990
„Udržovací dávka“ 2-3g/den 5-ASA
Kortikosteroidy
IBD + GCS
Systémové účinky 1951
Lokální účinky
ACTH ( Elliot )
1954 Kortizon ( Truelove, Witts )
1955
Hydrokortizon ( Truelove, Witts )
1960
Prednizon ( Matts )
1965 Triamcinolon Dexametazon 1971 Betametazon 1985
Prednizolon
Betametazonvalerát ( Multicentr. )
Beklometazon Flutikazon Budesonid Tixokortol
IBD + GCS
IMUNOSUPRESE + ANTIINFLAMACE • účinky na cirkulaci leukocytů • schopnost měnit specifické buněčné funkce
• smíšené protizánětlivé účinky ( Winkelstein, 1990 )
IBD + GCS
GCS - účinky na cirkulaci leukocytů buňky/mm3 10.000
neutrofily
5.000
lymfocyty
1.000
eosinofily
500 400 300 100
monocyty
6
12
18
basofily
24
hodiny po podání GCS
Nezávisí na dávce GCS !
(Claman, 1983)
IBD + GCS
Glucocorticosteroid therapy in active CD Malchow 1984
Week
1 2 3 4 5 6 7-16
6-methylprednisolone mg/day 48 32 24 20 16 12 8
prednisolone mg/day 60 40 30 25 20 15 10
IBD + GCS
Topické GCS
minimalizace systémového efektu ... • Budesonid = first pass effect ( budesonid játra 10% budesonid 90% 16- -hydroxyprednizolon 6- -hydroxybudesonid ) • Beklometazon = first pass effect
• Flutikazon = first pass effect • Tixokortol = biotransformace v erytrocytech • Prednizolon metasulfobenzoát = nízká rektální absorpce
Imunosupresiva
IBD + GCS
Imunosupresiva v léčbě UC/CD
Nástup účinku
• kortikosteroidy
48-72 hodin
• Azathioprin ( 6 - merkaptopurin ) • Methotrexat • Cyklosporin
4 - 6 týdnů 4 - 12 týdnů hodiny
Management IBD terapie Konvenční terapie
• INDUKCE REMISE - léčba relapsu • PRODLOUŽENÍ REMISE ( PROFYLAXE ) • LÉČBA KOMPLIKACÍ P. Doldo, 1998 F. Pallone, 1999 E.J. Irvine, 1999
Prodloužení remise ( profylaxe )
Response rate % ASA GCS
CD
AZA/6MP
MTX
CyA
6-10
?
65
?
?
UC 30-40
?
50-70
?
?
Léčba komplikací
Respose rate % ASA GCS
CD
AZA/6MP
MTX
CyA
-
-
50-65
40
60-80
-
20-50
?
?
80
fistulace
UC fulminantní UC
Konvenční farmakoterapie IBD
Výsledky kontrolovaných klinických studií ° léčby relapsu
° léčby komplikací ° profylaktické léčby
RESPONSE RATE 41,0% - 56,6%
Perspektivy farmakoterapie IBD
• NOVÁ IMUNOSUPRESIVA * Mykofenolát mofetil * Takrolimus - FK 506 * Muromonab - OKT 3 * Thalidomid
• CYTOKINY, ANTICYTOKINY * Anti-TNF * IL – 10 • NOVÉ STRATEGIE cytaferéza, sekvenční imunosuprese
Biologická léčba
Vývoj technologie výroby monoklonálních protilátek (mAb) Golimumab (Simponi) 2009
Transgenní humánní mAb‘s 1994 Lonberg et al.; 1994 Green et al.
Syntéza pomocí fágových knihoven mAb‘s 1990 McCafferty
-mumab
CDR0-modifikovaná mAb‘s
1986 Jones et al.
-zumab
Chimerická rekombinantní mAb‘s 1984 Morrison et al.
-ximab (Remicade)
Myší monoklonální protilátka (mAb’s) 1975 Koehler & Milstein
* adapted from: Nils Lonberg: Human antibodies from transgenic animals. Nat. Biotech. 2005; 23 9):1117
BIOLOGICKÁ TERAPIE IBD • BLOKÁTORY TNF-α 1.000.000 pts - infliximab - adalimumab 200.000 pts - certulizumab pegol 40.000 pts - onercept • INHIBITORY ADHEZIVNÍCH MOLEKUL - natalizumab
BIOLOGICKÁ TERAPIE ANTI-TNF-α • INFLIXIMAB
• ADALIMUMAB
Chimerická monoklonální protilátka IgG – 75%myších proteinů, 25%humánních proteinů
Rekombinantní humánní monoklonální protilátka IgG
5-10mg/kg Iniciační terapie týden 0,2,6
Indukční terapie 80-160mg týden 0 40-80mg týden 2
Cyklická terapie á 8 týdnů
Pokračovací terapie 40mg á 2 týdny
změnila BL péči o IBD nemocné ? • Centra pro biologickou léčbu • Farmako-ekonomické ukazatele
Specifika biologické léčby IBD v ČR • Léčba soustředěna do center (26) • V centrech a nejbližším okolí léčeno 5 x více pacientů s IBD • Léčba je limitována úhradou a strategií schválenou zdravotními pojišťovnami – VZP limitace 550.000 Kč pacient/rok
Specifika biologické léčby IBD ve světě • Velká Británie – léčeno 3% pacientů s IBD úhrada limitována zdravotním pojištěním • Skandinávie – léčeno 8-10 % pacientů s IBD úhrada není limitována zdravotním pojištěním • Německo, Francie – léčeno 2-3% pacientů s IBD, zdrženlivost v indikaci k biologické léčbě • USA – léčeno 5% pacientů s IBD, výrazný podíl nemocných na úhradě léčby
IBD – indikace biologické terapie CROHNOVA NEMOC
ULCEROZNÍ KOLITIDA
• Aktivní nemoc rezistentní • Aktivní nemoc rezistentní na na konvenční konvenční farmakoterapii farmakoterapii • Záchranná léčba fulminantní • Perianální píštěle rezistentní kolitidy na farmakoterapii • Mimostřevní manifestace • Mimostřevní manifestace
Spektrum NÚ • • • • • • • • •
Reakce spojená s podáním léku Infekční Kožní Kloubní Jaterní Respirační CNS Malignity další
Exacerbace psoriázy
Lichen like syndrom
Důvody pro hledání nových léčebných možností u IBD • Imunosupresiva ani biologická léčba neovlivnila frekvenci chirurgických výkonů u CN (40-50% pacientů má 2 a více operací) • BL má především efekt krátkodobý do 1-2 roků, později efektivita klesá a zvyšuje se riziko potenciálních závažných nežádoucích účinků
Nová léčiva- anti TNF α - Biosimilární infliximab (Remsima) - Vedolizumab - Golimumab (Simponi)
Biosimilars - definice • „biopharmaceuticals“ – léky proteinové povahy, které byly vyrobeny některou z technik jako rekombinantní DNA produkce, kontrolovaná genová exprese či protilátkovými metodami – Jsou „náhradou“ proteinů přirozeně se vyskytujících v organizmu, jejichž produkce je nedostatečná
• „biosimilars“ – medicínské biologické produkty, které mají podobnou strukturu jako již existující originální produkty, kterým expiruje doba registrace
Biosimilars – charakteristika (Crommelin et al. In J Pharmaceutics 2003;266:3-16)
• Proteinové produkty s velkou molekulovou hmotností • Aktivní substance těchto léků jsou vyráběny z kultur živých organizmů • Složitá trojrozměrná struktura – Často modifikována výrobním procesem – Změny v 3-D struktuře molekuly mohou vést k: • agregaci, oxidaci, deaminaci
• Velmi obtížné zajistit 100% identitu s originálním preparátem – Každý takto vyrobený lék (i jeho šarže) jsou „originály“ – Obtížně stanovitelné přesné složení léku
GENERIKA – BIOLOGICKÉ LÉKY GENERIKA Jsou zaměnitelná – mají přesně chemicky definovanou strukturu účinné látky ZAMĚNITELNÉ
MALÁ ZMĚNA BIOLOGICKÉ LÉKY VELKÝ DŮSLEDEK
Nemohou být z principu stejné, pouze podobné – mají složitou strukturu a navíc dochází k variabilitám vlivem použitých živých organismů při výrobě ???????
Golimumab (SIMPONI) – Charakteristická je vysoká specifita i afinita k TNFα a neutralizační kapacita – Vysoká koncentrace GLM v léčivém přípravku svědčí o jeho vysoké stabilitě. – Dostupná data naznačují nízkou imunogenicitu GLM – Plazmatický poločas je blízký lidskému IgG
– Dávkování 1 x měsíčně 1. SPC Simponi; posl. Revize textu 19.12.20121. 2. Lonberg et al. Nature Biotech 2005; 23(9): 1117 3. Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 7th Edition. Int. Edition 978-0-8089-2425-8
Golimumab (SIMPONI) • Golimumab (SIMPONI) = moderní humánní monoklonální protilátka typu IgG11 • Mechanismus účinku: Inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) • Nová výrobní technologie využívající transgenního zvířecího modelu vedla k selekci vysoce afinní molekuly vykazující velmi výhodné chemické, biologické i imunologické vlastnosti 1,2,3 1. SPC Simponi; posl. Revize textu 19.12.20121. 2. Lonberg et al. Nature Biotech 2005; 23(9): 1117 3. Abbas AK, et al. Cellular and Molecular Immunology. 7th Edition. Int. Edition 978-0-8089-2425-8
Terapeutické endoskopické výkony u IBD • • • • • •
dilatace stenóz endoskopická hemostáza léčba píštělí polypektomie intraoperační endoskopie hepatobiliární komplikace
IBD
Chirurgická léčba • akutní derivační výkony - stomie • plánované výkony * subtotální kolektomie * totální kolektomie * resekce * strikturoplastiky * pouche ( J,S,W )
CD - STRIKTUROPLASTIKA
ILEO-POUCH-ANÁLNÍ ANASTOMOZA … IPAA
J - pouch
Měli bychom se vyhnout opakovaným a nekompetentně provedeným chirurgickým výkonům. Chirurgická léčba v době stanovení dg může být velmi výhodná.
Biologická léčba je jedním z největších přínosů v terapii IBD od zavedení kortikoidů (1955)
