A, Double-Blind Tertunda, mulai Pengadilan Rasagiline pada penyakit Parkinson C. Warren Olanow, MD, Rascol Olivier, MD, Ph.D., Robert Hauser, MD, Paul D. Feigin, Ph.D., Joseph Jankovic, MD, Anthony Lang, MD, William Langston, MD, Eldad Melamed, MD, Poewe Werner, MD, Fabrizio Stocchi, MD, Tolosa Eduardo, MD, untuk Studi Adagio Penyidik
Pasal ini - Abstrak - PDF - Teks Penuh PDA - Slide PowerPoint Set - Bahan Tambahan Komentar - Surat Peralatan dan Layanan - Tambahkan ke Arsip Pribadi - Tambahkan ke Citation Manager - Teman Beritahu - E-mail Ketika Dikutip - E-mail Ketika Muncul Surat Informasi Lebih Lanjut - Artikel Terkait oleh D'Agostino, B. R. - PubMed Citation ABSTRAK Latar Belakang Sebuah terapi yang memperlambat perkembangan penyakit adalah kebutuhan utama yang belum terpenuhi pada penyakit Parkinson.
Metode Pada percobaan double-blind ini, kami memeriksa kemungkinan bahwa rasagiline telah memodifikasi efek pada penyakit Parkinson. Sebanyak 1.176 subyek dengan penyakit Parkinson yang tidak diobati dipilih secara acak untuk menerima rasagiline (dosis 1 mg atau 2 mg per hari) selama 72 minggu (kelompok awal) atau plasebo selama 36 minggu diikuti oleh rasagiline (dosis 1 mg atau 2 mg per hari) selama 36 minggu (kelompok tertunda). Untuk menentukan hasil positif dengan dosis baik, kelompok perlakuan awal harus bertemu masing-masing tiga titik akhir hirarki analisis primer berdasarkan Parkinson Unified's Disease Rating Scale (UPDRS, skala 176 poin, dengan jumlah yang tinggi menunjukkan penyakit yang lebih parah): keunggulan plasebo pada laju perubahan di skor UPDRS antara 12 dan 36 minggu, keunggulan untuk menunda-memulai perawatan pada perubahan skor antara baseline dan 72 minggu, dan noninferiority untuk menunda-memulai perawatan pada laju perubahan skor antara 48 dan 72 minggu. Hasil awal pengobatan-mulai dengan rasagiline pada dosis 1 mg per hari bertemu semua titik akhir dalam analisis primer: rata-rata lebih kecil (± SE) kenaikan (tarif yang memburuk) di UPDRS skor antara 12 dan 36 minggu (0,09 ± 0,02 poin per minggu pada kelompok awal-awal vs 0,14 ± 0,01 poin per minggu pada kelompok plasebo, p = 0,01), kurang memburuk dalam skor antara baseline dan 72 minggu (2,82 ± 0,53 poin pada kelompok awal-awal vs 4,52 ± 0,56 poin pada kelompok tertunda-mulai, P = 0,02), dan noninferiority di antara dua kelompok sehubungan dengan laju perubahan dalam minggu UPDRS skor antara 48 dan 72 (0,085 ± 0,02 poin per minggu di awal-awal kelompok vs 0,085 ± 0,02 poin per minggu dalam kelompok tertunda-mulai, P <0,001). Ketiga titik akhir tidak bertemu dengan rasagiline dengan dosis 2 mg per hari, sejak perubahan UPDRS skor antara awal dan 72 minggu tidak berbeda nyata pada kedua kelompok (3,47 ± 0,50 poin pada kelompok awal-awal dan 3,11 ± 0,50 poin pada kelompok tertunda-mulai, P 0.60). Kesimpulan pengobatan Dini dengan rasagiline pada dosis 1 mg per hari memberikan manfaat yang konsisten dengan penyakit-memodifikasi efek mungkin, namun perawatan dini dengan rasagiline dengan dosis 2 mg per hari tidak. Karena dua dosis dikaitkan dengan hasil yang berbeda, hasil penelitian harus ditafsirkan dengan hati-hati. (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00256204 [ClinicalTrials.gov].) Sebuah terapi neuroprotective yang memperlambat atau menghentikan perkembangan penyakit adalah kebutuhan medis utama yang belum terpenuhi dalam Parkinson disease.1 Meskipun terapi ini memberikan efek yang menguntungkan pada gejala yang membantu mengendalikan fitur motor klasik dari penyakit (yaitu, gemetaran, kekakuan, dan bradykinesia), ditoleransi cacat akhirnya berkembang di sebagian besar agen patients.2 Sejumlah efek neuroprotective dalam model laboratorium, tapi tak ada satupun yang telah ditunjukkan memiliki penyakit-memodifikasi efek pada pasien dengan
Parkinson's A disease.3 faktor pembatas adalah persyaratan untuk titik akhir klinis yang dipercaya tindakan penyakit kemajuan dan tidak bingung dengan efek intervensi studi pada gejala. Desain tertunda-mulai diperkenalkan ke alamat ini problem.4, 5 Tertunda-mulai studi dilakukan dalam dua tahap. Pada tahap 1, subyek secara acak menerima obat baik aktif atau plasebo. Perbedaan antar kelompok pada akhir tahap ini bisa berkaitan dengan efek pada gejala, efek penyakit-memodifikasi, atau keduanya. Pada tahap 2, subjek dalam kedua kelompok menerima obat aktif. Persistent perbedaan antara kedua kelompok pada akhir fase 2 tidak dapat dengan mudah dijelaskan dengan efek pada gejala saja, karena kedua kelompok menerima perlakuan yang sama, dan perbedaan-perbedaan ini adalah konsisten dengan kemungkinan efek penyakit-memodifikasi. Rasagiline (N-propargyl-[] aminoindan-1R) (Azilect, Teva Pharmaceutical Industries) adalah inhibitor oksidase monoamina tipe B (MAO-B) yang disetujui untuk mengobati gejala Parkinson disease.6, 7,8 juga Rasagiline memberikan efek neuroprotective dalam model laboratorium neurodegeneration.9, 10,11,12 Dalam penelitian ini, kami menggunakan desain tertunda-mulai memeriksa efek potensial penyakit-memodifikasi rasagiline di Parkinson disease.13 Metode Desain
Studi
The Atenuasi Penyakit Progression dengan Azilect Mengingat Sekali-harian (adagio) adalah studi, 18-bulan double-blind, plasebo-terkontrol, multicenter persidangan yang menggunakan start-tertunda design.13 Penelitian ini dilakukan dalam dua tahap, setiap abadi 36 minggu. Pada tahap 1, subjek secara acak salah satu dari empat kelompok belajar: rasagiline dengan dosis baik 1 mg atau 2 mg per hari (kelompok awal-awal) atau plasebo terkait. Pada tahap 2, mata pelajaran dalam kelompok awal-awal terus menerima perlakuan mereka ditugaskan sementara mata pelajaran dalam kelompok plasebo beralih ke rasagiline pada dosis 1 mg atau 2 mg per hari (kelompok tertunda-start). Dengan demikian, kelompok awal-awal menerima rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari) selama 72 minggu, dan kelompok tertunda-mulai menerima plasebo selama 36 minggu diikuti oleh rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari) selama 36 minggu. Tidak ada pengobatan antiparkinsonian seiring diizinkan. Jika subjek memerlukan perawatan tambahan selama fase 1, mereka bisa langsung ke tahap 2. Subjek yang membutuhkan terapi tambahan dalam fase 2 telah ditarik dari penelitian. Subjek Pria dan wanita antara 30 dan 80 tahun yang saat ini tidak menerima pengobatan untuk penyakit Parkinson yang memenuhi syarat untuk penelitian. Diagnosis penyakit Parkinson didasarkan pada kehadiran setidaknya dua dari tiga fitur utama dari penyakit ini (istirahat gemetaran, bradykinesia, atau
kekakuan), jika tremor istirahat tidak hadir, mata pelajaran harus memiliki onset gejala sepihak. Subyek yang sebelumnya menerima pengobatan antiparkinsonian selama lebih dari 3 minggu atau yang telah menerima rasagiline atau selegiline (pada dosis ada) atau koenzim Q10 (di lebih dari 300 mg per hari) dalam 120 hari sebelumnya itu tidak memenuhi syarat. kriteria eksklusi lainnya termasuk durasi penyakit lebih dari 18 bulan sejak diagnosis, sebuah Hoehn dan tahap Yahr 3 atau lebih tinggi (skor dalam Hoehn dan Yahr sistem stadium untuk penyakit Parkinson berkisar antara 1 sampai 5, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kecacatan lebih parah) , dan atipikal atau parkinson sekunder. Kunjungan dilakukan pada awal dan pada minggu ke 4, 12, 24, 36, 42, 48, 54, 60, 66, dan 72. Pada setiap kunjungan (kecuali minggu 4), subyek dievaluasi dengan Parkinson Unified's Disease Rating Skala (UPDRS, yang berkisar antara 0176 dan termasuk sub-skala fungsi mental, aktivitas hidup sehari-hari, dan fungsi motorik, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih parah penyakit) .14 kejadian yang tidak diinginkan dan tanda-tanda vital dicatat pada setiap kunjungan. Tidak ada pembatasan dalam asupan makanan dari tyramine, dan agen antidepresan tertentu yang diperbolehkan. Teva Pharmaceutical Industries didanai penelitian dan bertanggung jawab atas pengumpulan data, pemantauan, dan analisis statistik. Penulis bertanggung jawab untuk rancangan penelitian, interpretasi data, penulisan naskah, dan keputusan untuk mengirimkan naskah untuk diterbitkan. Para penulis memiliki akses lengkap untuk database, dilakukan analisis statistik independen, dan menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan analisis data. Analisis
Statistik
Analisis primer terdiri tiga titik akhir hirarkis berdasarkan perubahan dari baseline dalam skor total UPDRS (Gambar 1). Titik akhir pertama dibandingkan perkiraan lereng (perubahan UPDRS poin per minggu) antara kelompok rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari) dan kelompok plasebo dari minggu 12 sampai 36. Perbandingan ini menentukan apakah ada perbedaan dalam tingkat pengembangan penyakit, seperti tercermin dari nilai UPDRS, antara masingmasing kelompok rasagiline dan plasebo setelah minggu ke-12, ketika diasumsikan bahwa efek penuh pada gejala rasagiline telah didirikan. Seorang agen penyakit-memodifikasi akan diharapkan untuk memperlambat laju perkembangan, dibandingkan dengan plasebo. Gambar Lihat versi yang [Di jendela [Di jendela Dapatkan Gambar 1. Ilustrasi skematis
1 lebih
dari
besar ini] baru]
Slide Tiga Poin
Akhir
(23K):
Kajian
Primer.
Tiga titik akhir primer, yang harus bertemu secara hirarkis untuk menyatakan hasil yang positif, yang akan ditampilkan. Panah hijau menunjukkan titik akhir yang pertama: keunggulan awal-awal pengobatan versus plasebo terhadap estimasi tingkat perubahan dari baseline di total Unified Parkinson's Disease Skala Rating (UPDRS) skor antara 12 dan 36 minggu. Panah merah menunjukkan titik akhir kedua: keunggulan awal-mulai perawatan versus-mulai pengobatan tertunda sehubungan dengan estimasi perubahan total UPDRS skor antara awal dan 72 minggu. Panah biru menunjukkan titik akhir ketiga: yang noninferiority awal-awal pengobatan dibandingkan dengan pengobatan tertunda-mulai dengan hal tingkat estimasi perubahan dari baseline di lereng untuk UPDRS nilai total antara 48 dan 72 minggu. Garis kuning putus-putus menunjukkan plasebo, dan garis-garis biru solid menunjukkan rasagiline.
Titik akhir kedua dibandingkan perkiraan perubahan dalam nilai total UPDRS antara awal dan minggu 72 di awal-awal dan tertunda-mulai rasagiline kelompok (1 mg atau 2 mg per hari). Perbandingan ini ditentukan apakah manfaat yang diamati pada kelompok awal-awal pada akhir fase 1 masih hadir pada akhir penelitian, ketika subjek dalam awal-awal dan tertunda-kelompok mulai menerima perlakuan yang sama. Manfaat awal-awal perawatan akan diharapkan untuk bertahan jika perawatan memiliki efek penyakit-memodifikasi. Ketiga titik akhir diuji untuk noninferiority estimasi lereng untuk tingkat perubahan dari baseline di UPDRS skor antara minggu 48 dan 72 di kelompok awal-awal dibandingkan dengan kelompok tertunda-start. Sebuah margin noninferiority 0,15 poin UPDRS per minggu itu ditentukan. Titik akhir ini dirancang untuk menentukan apakah perbedaan antara kelompok itu abadi (seperti yang diharapkan dengan memodifikasi efek penyakit) dan tidak berkurang (seperti yang diharapkan dengan agen yang memiliki efek yang berkepanjangan dan kumulatif pada gejala). Untuk dosis masing-masing, ketiga titik akhir harus bertemu untuk menyatakan studi positif. Titik akhir sekunder adalah perubahan dalam nilai total UPDRS antara dasar dan nilai diamati terakhir di fase 1. Ukuran sampel didasarkan pada perhitungan yang digunakan dalam Rasagiline (TVP-1012) di Awal monoterapi untuk Pasien Parkinson's Disease (TEMPO) penelitian (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00203060 [ClinicalTrials.gov]) .15 Perhitungan ini menunjukkan bahwa 1100 mata pelajaran akan diwajibkan untuk menyediakan 87% kekuatan untuk mendeteksi perbedaan sebesar 1,8 UPDRS poin antara awal-awal dan tertundamulai membentuk kelompok pada perubahan berarti dalam UPDRS skor dari awal rata-rata dari skor UPDRS dari minggu 48-72, dengan tingkat alfa 0,05 dan tingkat putus sekolah 15%. Untuk titik akhir primer pertama, semua subyek yang melakukan evaluasi pada awal dan minggu ke-12 atau kemudian dimasukkan dalam analisis. Untuk poin kedua dan ketiga akhir primer, semua subyek yang menerima setidaknya 24 minggu pengobatan selama fase 1 dan yang menjalani evaluasi pada minggu ke
48 kunjungan atau lambat dimasukkan. Keselamatan penilaian termasuk semua mata pelajaran yang secara acak ditugaskan untuk perawatan studi. Analisis statistik dilakukan dengan analisis campuran-model berulang-ukuran kovariansi yang mencakup efek tetap sebagai berikut: kelompok perlakuan, minggu dalam percobaan, minggu-oleh-perlakuan interaksi, pusat, dan nilai total UPDRS pada awal. Titik akhir pertama dianalisis dengan menggunakan gabungan kelompok plasebo. Untuk titik akhir dua dan tiga, model tersebut dipasang secara terpisah untuk setiap dosis karena efek covariate heterogen yang diamati antara kedua dosis. Untuk mempertahankan kesalahan tipe I sebesar 0,05 dalam studi secara keseluruhan, metode hirarkis digunakan untuk menjelaskan beberapa titik akhir primer untuk dosis masing-masing dan langkah-up Höchberg Bonferroni metode digunakan untuk akun untuk pengujian dua doses16; ini diperbolehkan untuk masing-masing dosis untuk diuji secara terpisah. Berbagai prespecified sensitivitas dan analisis yang mendukung, termasuk beberapa strategi imputasi, digunakan untuk memvalidasi hasil dan mengatasi masalah data yang hilang. Untuk titik akhir sekunder, model analisis-of-kovariansi digunakan untuk menilai perubahan berarti disesuaikan dalam nilai total UPDRS antara dasar dan nilai diamati terakhir di fase 1. analisis Untuk mengatasi kemungkinan bahwa efek pada gejala mungkin topengmemodifikasi efek penyakit dalam kelompok subyek dengan penyakit yang sangat ringan, mengirim hoc subkelompok dilakukan dalam mata pelajaran dengan nilai tinggi total UPDRS (yaitu kuartil tertinggi skor) di baseline. Hasil Karakteristik
Subjek
Sebanyak 1.176 subyek direkrut dari 129 pusat di 14 negara, menandatangani formulir informed-consent disetujui oleh dewan review kelembagaan lokal, dan ditugaskan untuk kelompok perlakuan menurut jadwal, pengacakan terpusat yang dihasilkan komputer (Gambar 2). Sebanyak 1.164 subyek (99%) termasuk dalam analisis akhir-titik pertama primer, dan 996 subyek (85%) termasuk dalam analisis kedua dan ketiga titik akhir primer. Baseline karakteristik demografi dan klinis yang ditunjukkan pada Tabel 1. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan. Durasi rata-rata dari penyakit saat diagnosis adalah 4,5 bulan, dan skor total UPDRS rata-rata adalah 20,4. Gambar Lihat [Di [Di Dapatkan Gambar
versi
2.
2 lebih
yang jendela jendela Pengacakan
dan
besar ini] baru]
Slide Pengobatan
(52K):
Subyek
studi.
Kohort efikasi untuk titik akhir primer pertama termasuk subyek yang dievaluasi
pada awal dan pada minggu ke 12 kunjungan atau lambat. Kohort efikasi untuk poin kedua dan ketiga tujuan utama termasuk subyek yang dievaluasi paling sedikit 24 minggu selama fase plasebo-terkontrol dan yang menjalani setidaknya satu evaluasi pada minggu ke 48 kunjungan atau lambat. PD menunjukkan penyakit Parkinson.
Lihat [Di [Di Dapatkan Tabel
tabel jendela jendela 1.
ini: ini] baru]
Baseline
Tanggapan
Slide Karakteristik
Subyek.
Pengobatan
Hasil dari ketiga titik akhir yang terdiri dari analisis primer dan titik akhir sekunder untuk setiap dosis ditampilkan pada Tabel 2. Untuk setiap dosis, perubahan berarti dalam UPDRS skor dari baseline untuk mengunjungi masingmasing ditunjukkan pada Gambar 3. Lihat [Di [Di Dapatkan Tabel 2.
tabel jendela jendela Hasil
untuk
ini: ini] baru] Poin
Slide Primer
dan
Sekunder
Akhir.
Gambar 3 Lihat versi yang lebih besar (33K): [Di jendela ini] [Di jendela baru] Dapatkan Slide Gambar 3. Perubahan Skor pada Skala Rating Unified Penyakit Parkinson's (UPDRS) di Grup Empat studi. (Mean ± SE) perubahan dari baseline di UPDRS skor dalam kelompok kemanjuran untuk poin kedua dan ketiga akhir utama untuk pasien yang menerima rasagiline pada dosis 1 mg per hari (Panel A) dan mereka yang menerima 2 mg per hari (Panel B) yang akan ditampilkan. Garis-garis putusputus menunjukkan plasebo, dan garis-garis padat menunjukkan rasagiline.
Di antara subyek yang menerima rasagiline pada dosis 1 mg per hari, perkiraan perubahan kemiringan UPDRS nilai per minggu antara minggu 12 dan 36 menunjukkan tingkat lebih lambat memburuk (misalnya, peningkatan nilai UPDRS) untuk rasagiline (0,09 ± 0,02 poin per minggu) dibandingkan dengan
plasebo (0,14 ± 0,01 poin per minggu) (P = 0.01). Kelompok awal-awal memiliki kurang memburuk di total UPDRS berarti skor antara awal dan 72 minggu (2,82 ± 0,53 poin) dibandingkan kelompok tertunda-mulai (4,50 ± 0,56 poin) (P = 0,02). Perkiraan perubahan nilai UPDRS (kemiringan) antara minggu 48 dan 72 menunjukkan noninferiority dari respon dalam kelompok awal-awal (0,085 ± 0,02 poin per minggu) dibandingkan dengan respon dalam kelompok tertundamulai (0,085 ± 0,02 poin per minggu) (P <0,001). Jadi, rasagiline pada dosis 1 mg per hari bertemu ketiga titik akhir dalam analisis primer. Model untuk titik akhir primer pertama diasumsikan linearitas dalam laju perubahan di UPDRS poin per minggu; Hasil ini diperkuat dengan model kategori alternatif. Hasil titik akhir primer kedua dikonfirmasi dengan beberapa standar sensitivitas dan analisis konfirmatori (Tabel 1 pada Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks penuh artikel ini di NEJM.org). Untuk titik akhir sekunder (perubahan total UPDRS skor antara dasar dan nilai diamati terakhir di fase 1), rasagiline pada dosis 1 mg per hari (1,26 ± 0,36 poin) lebih unggul daripada plasebo (4,27 ± 0,26 poin) (P <0,001). Di antara mata pelajaran yang menerima rasagiline dengan dosis 2 mg per hari, perkiraan laju perubahan di lereng UPDRS antara minggu 12 dan 36 menunjukkan kurang memburuk pada kelompok rasagiline (0,07 ± 0,02 poin per minggu) dibandingkan kelompok plasebo ( 0,14 ± 0,01 poin per minggu) (P <0,001). Namun, perubahan total UPDRS skor antara awal dan 72 minggu pada kelompok awal-awal (3,47 ± 0,50 poin) tidak berbeda secara signifikan dari bahwa di dalam kelompok tertunda-mulai (3.11 ± 0,50 poin) (P = 0,60). Perkiraan tingkat perubahan dalam UPDRS skor antara 48 dan 72 minggu menunjukkan noninferiority dari respon dalam kelompok awal-awal (0,094 ± 0,01 poin per minggu) dibandingkan dengan respon dalam kelompok tertundamulai (0,065 ± 0,02 poin per minggu) (P <0,001). Jadi, rasagiline dengan dosis 2 mg per hari tidak memenuhi semua titik akhir tiga analisis utama, dan hasilnya negatif untuk dosis ini. Untuk titik akhir sekunder, rasagiline dengan dosis 2 mg per hari (1,11 ± 0,36 poin) lebih unggul daripada plasebo (4,27 ± 0,26 poin) (P <0,001). Post
Hoc
Analisis
subkelompok
Untuk mengatasi kemungkinan rasagiline bahwa pada dosis 2 mg per hari berdampak pada gejala yang mungkin telah menutupi manfaat penyakitmemodifikasi dalam mata pelajaran dengan nilai UPDRS sangat rendah, analisis primer dan sekunder dilakukan untuk mata pelajaran dengan nilai total UPDRS kuartil tertinggi (> 25,5 poin) pada awal. Di antara subyek menerima 2 mg rasagiline per hari, perbedaan perubahan UPDRS skor dari awal ke minggu 72 antara awal-awal dan tertunda-mulai membentuk kelompok secara signifikan lebih besar di antara mata pelajaran dengan nilai awal UPDRS dalam kuartil lebih tinggi dibandingkan antara subyek dengan skor dalam tiga kuartil lainnya (P = 0,03). Interaksi ini menunjukkan bahwa subkelompok ini dapat dianggap terpisah. Subyek dengan nilai awal UPDRS dalam kuartil tertinggi yang diterima
baik 1 mg atau 2 mg per hari bertemu rasagiline ketiga titik akhir primer (Tabel 2a pada Lampiran Tambahan). Pada subkelompok dari 114 subyek dengan skor UPDRS di kuartil tertinggi yang menerima rasagiline dengan dosis 2 mg per hari, mata pelajaran dalam kelompok awal-awal memiliki kurang memburuk di UPDRS skor antara awal dan seminggu 72 dari mata pelajaran dalam tertunda- mulai kelompok (-3,63 ± 1,72 poin) (P = 0.04). Pada 105 subjek dengan skor UPDRS di kuartil tertinggi pada awal yang menerima rasagiline pada dosis 1 mg per hari, mata pelajaran dalam kelompok awal-awal memiliki kurang memburuk di total UPDRS skor antara awal dan seminggu 72 dari mata pelajaran dalam tertunda -mulai kelompok (-3,40 ± 1,66 poin) (P = 0,04). Dalam subkelompok mata pelajaran dengan nilai UPDRS di bawah tiga kuartil (≤ 25,5 poin) pada awal, dosis tidak memenuhi tiga titik akhir primer (Tabel 2b dalam Lampiran Tambahan). Acara
yang
merugikan
Efek samping yang tercantum dalam Tabel 3. Salah satu subjek dalam kelompok awal-awal yang menerima rasagiline pada dosis 1 mg per hari memiliki melanoma pada minggu ke 72. Tidak ada topik tyramine atau reaksi serotonin. Lihat [Di [Di Dapatkan Tabel 3.
tabel jendela jendela Acara
yang
merugikan,
ini: ini] baru] Slide Menurut
Kelompok
Pengobatan.
Diskusi Dalam studi ini, kita menggunakan desain tertunda-mulai mencari kemungkinan penyakit-memodifikasi efek pada penyakit Parkinson rasagiline awal. manfaat yang signifikan harus dicapai dalam tiga titik akhir primer hirarkis untuk hasil yang akan dianggap positif untuk dosis baik. Ada kurang memburuk dalam tingkat perubahan UPDRS skor antara 12 dan 36 minggu dibandingkan dengan plasebo, kurang memburuk dalam UPDRS skor antara awal dan 72 minggu pada kelompok awal-awal daripada kelompok tertunda-start, dan noninferiority sehubungan dengan laju perubahan (memburuk) dalam minggu UPDRS skor antara 48 dan 72 di kelompok awal-awal dibandingkan dengan kelompok tertunda-start. Rasagiline pada dosis 1 mg per hari memenuhi tiga standar titik akhir; rasagiline dengan dosis 2 mg per hari tidak. Kedua dosis rasagiline memiliki efek yang menguntungkan pada gejala, dibandingkan dengan plasebo, temuan yang serupa dengan yang telah dilaporkan previously.6 Sulit untuk menjelaskan mengapa dua dosis (1 mg per hari dan 2 mg per hari) tidak memberikan hasil yang sama. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik dasar antara dua kelompok rasagiline, juga tak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat putus sekolah. Di laboratorium, efek perlindungan dari
propargylamines ditandai oleh kurva berbentuk U, yaitu peningkatan atau penurunan konsentrasi propargylamine dapat dikaitkan dengan hilangnya benefit.17 Namun, dampak ini diamati dengan perubahan logaritmik , dan sulit untuk membayangkan bahwa efek protektif bisa hilang dengan hanya dua kali lipat dari dosis. Efek ditandai dari dosis 2-mg pada gejala mungkin menutupi manfaat yang terkait dengan pengobatan awal-awal pada populasi pasien dengan penyakit yang sangat ringan. analisis Memang, untuk rasagiline dengan dosis 2 mg, mengirim hoc subkelompok menunjukkan bahwa untuk mata pelajaran dalam kuartil UPDRS skor tertinggi pada awal, awal-awal rasagiline memberikan manfaat yang signifikan atas tertunda-mulai rasagiline sehubungan dengan perubahan UPDRS skor antara baseline dan 72 minggu (-3,63 UPDRS poin), dan semua titik akhir primer bertemu meskipun sampel yang relatif kecil. Lebih jauh lagi, dengan dosis 2 mg per hari, perawatan dini-mulai dengan rasagiline adalah rasagiline unggul tertunda-mulai dalam studi TEMPO, di mana penderita memiliki skor UPDRS relatif tinggi pada awal (berarti, 25,0 poin) .15 temuan serupa diamati pada mata pelajaran dalam kuartil UPDRS skor tertinggi yang menerima rasagiline pada dosis 1 mg per hari. Pengamatan ini konsisten dengan hipotesis bahwa efek pada gejala yang berkaitan dengan dosis 2 mg per hari mungkin telah bertopeng penyakitmemodifikasi efek pada populasi subyek dengan penyakit yang sangat ringan. Karena penjelasan ini terutama didukung oleh post hoc analisis, tidak dapat dianggap konklusif, dan kita tidak bisa menutup kemungkinan bahwa temuan dengan rasagiline pada dosis 1 mg per hari merupakan hasil positif palsu yang bukan dari temuan dengan 2 mg per hari merupakan hasil negatif palsu. Dalam studi tertunda-mulai masa depan, mungkin akan bermanfaat untuk memasukkan subyek dengan penyakit sedikit lebih maju. Meskipun hasil studi tidak konsisten selama dua dosis, mereka memberikan dukungan bagi kemungkinan rasagiline bahwa pada dosis 1 mg per hari memiliki efek penyakit-memodifikasi, karena pada dosis ini, perawatan dini terkait dengan kurang memburuk di UPDRS skor dari pengobatan tertunda. Efek ini tidak dapat segera dijelaskan dengan efek pada gejala sendiri, karena kedua kelompok menerima perlakuan yang sama selama 9 bulan terakhir penelitian. Ini secara teoritis mungkin bahwa hasil ini karena berpengaruh terhadap gejala yang berkembang selama jangka waktu lama, tetapi penjelasan ini tampaknya tidak mungkin, mengingat bahwa tidak ada indikasi bahwa lereng di awal-awal dan tertunda-mulai kelompok konvergen setelah 9 bulan pengobatan. Rasagiline kemungkinan bahwa mungkin memiliki efek neuroprotective didukung oleh penelitian laboratorium menunjukkan bahwa obat tersebut, dan 1 metabolit nya - (R)-aminoindan, memiliki efek antiapoptotic dan melindungi neuron diperoleh dari berbagai racun di models.9 berbagai 10,11 , 12,18,19,20 saraf dalam model ini muncul berkaitan dengan sebuah cincin propargyl dimasukkan dalam molekul rasagiline daripada MAO-, B inhibition.20 21-B inhibitor MAO propargylamines lain dan telah diuji untuk penyakit-memodifikasi efek pada penyakit Parkinson. Beberapa percobaan telah menunjukkan hasil positif dengan
selegiline, namun efek obat pengganggu pada gejala tidak bisa diperintah out.22, 23 Sebaliknya, sebuah percobaan TCH346 menunjukkan hasil negatif, tetapi dosis yang tepat tidak mungkin telah used.24 Meskipun saraf adalah penjelasan yang masuk akal bagi hasil dilihat dengan rasagiline pada dosis 1 mg per hari, mekanisme alternatif dapat menjelaskan hasil positif dalam studi tertunda-start. Mekanisme tersebut termasuk pelestarian respon kompensasi yang menguntungkan, sekali hilang, tidak dapat dikembalikan dan pencegahan respon kompensasi maladaptive bahwa sekali ditetapkan, tidak dapat dibatalkan. Bahkan, telah diusulkan bahwa pengenalan awal agen yang mempengaruhi gejala bisa mempengaruhi tanggapan kompensasi dan memberikan manfaat jangka panjang dibandingkan dengan pengenalan kemudian yang sama agent.25 Ada kekhawatiran beberapa kemungkinan dengan awal-tertunda design26 dan dengan sidang khusus ini. Pertama, tingkat putus sekolah tinggi selama fase plasebo dapat mengacaukan hasil dengan tidak proporsional mempengaruhi mata pelajaran dalam kelompok tertunda-start. Namun, kami mampu mempertahankan angka putus sekolah relatif rendah, dan hasilnya dikonfirmasi dengan analisis sensitivitas beberapa yang mencakup berbagai strategi imputasi. Kedua, pasien dalam penelitian ini memiliki penyakit yang sangat dini, dan ada risiko seperti mendiagnosis di populasi. Namun, seharusnya pengacakan subjek ini didistribusikan secara merata antara kelompok perlakuan. Ketiga, kami menggunakan estimasi kemiringan untuk perubahan UPDRS skor sebagai titik akhir pertama hirarki, meskipun hal ini titik akhir belum pernah dipakai sebelumnya dalam studi tentang penyakit Parkinson, dan tidak ada jaminan bahwa nilai memburuk di UPDRS adalah linier. Namun, hasilnya positif dan dikonfirmasi dengan analisis kategori alternatif. Akhirnya, tahap plasebo bisa terlalu pendek untuk memungkinkan efek penyakit-memodifikasi terjadi. Namun, kami tidak melihat manfaat dengan 1 mg rasagiline per hari, dan memberikan plasebo untuk subyek dengan penyakit Parkinson selama lebih dari 9 bulan mungkin akan mengakibatkan tingkat putus sekolah tidak dapat diterima. Signifikansi klinis dari perbedaan 1,7 poin dalam UPDRS skor antara awal-awal dan tertunda-mulai kelompok yang menerima rasagiline pada dosis 1 mg per hari tidak diketahui, tetapi tidak mewakili penurunan 38% di tingkat perubahan dari baseline. Selanjutnya, UPDRS adalah ukuran relatif tidak sensitif pada subyek dengan penyakit lebih awal dan tidak dapat menangkap perbaikan dalam nonmotor areas.27 Penting untuk mempertimbangkan konsekuensi klinis dari penelitian ini. Dari sudut pandang praktis, temuan penelitian menunjukkan manfaat kemungkinan penggunaan awal rasagiline pada dosis 1 mg per hari, namun memberikan hasil negatif untuk dosis 2-mg, kita tidak bisa pasti menyimpulkan rasagiline bahwa pada dosis 1 mg per hari memiliki efek penyakit-memodifikasi. Ini akan menjadi penting untuk menentukan apakah hasil ini dapat dikonfirmasikan dan apakah manfaat dilihat pada 18 bulan akan bertahan dan diterjemahkan ke dalam kumulatif kecacatan berkurang di daerah bermakna klinis seperti penurunan dari kiprah dan keseimbangan dan disfungsi kognitif.
Dr Olanow laporan konsultasi menerima dan biaya kuliah dari Teva dan Lundbeck serta biaya konsultan dari Boehringer Ingelheim, Novartis / Orion, Solvay, Ceregene, dan Merck Serono dan memiliki ekuitas di Ceregene; Dr Rascol, menerima biaya konsultan dari Eisai, Eutherapie, GlaxoSmithKline , Osmotica, Novartis, Schering-Plough, Boehringer Ingelheim, Solvay, dan Teva, biaya kuliah dari Eutherapie, Novartis, Boehringer Ingelheim, dan Lundbeck, dan dukungan dana hibah dari Eutherapie, Novartis, Boehringer Ingelheim, Pierre Fabre, GlaxoSmithKline, dan Lundbeck; Dr Hauser,. menerima konsultan dan biaya kuliah dari Allergan Neuroscience, Alphamedica, ApotheCom, Axis Healthcare, Bayer Schering, Boehringer Ingelheim, CNS Schering-Plough, Centopharm, Embryon, Eisai, Genzyme, GlaxoSmithKline, Impax, Ipsen, Kyowa, Merck, Novartis, Ortho-McNeil, Pfizer, Prestwick, Quintiles, Santhera, Schwarz Pharma, Schering-Plough, Solvay, Teva Neuroscience, Valeant Pharm, dan Vernalis dan melayani sebagai penyidik untuk Allergan, Solvay, Schering-Plough, Acadia, Eisai, Bayer, SkyePharma , GlaxoSmithKline, UCB Pharma, Novartis, Kyowa, Boehringer Ingelheim, INC Penelitian, Mentor, Asubio, Valeant Pharm, Quintiles, Vernalis, I3 Penelitian, Teva Neuroscience, dan Chelsea Therapeutics, Dr Feigin, menerima biaya konsultan dari Teva dan sebagai karyawan dari Technion-Israel Institute of Technology, anak perusahaan yang menerima royalti dari penjualan Azilect; Dr Jankovic, menerima konsultasi biaya dari Teva dan dukungan hibah dari Boehringer Ingelheim, Advanced Neuromodulation Sistem, Ceregene, Medtronic Neurologis, Kyowa, Novartis, Schwarz Biosciences (UCB Pharma), SkyePharm (GlaxoSmithKline), Chelsea Therapeutics, Solvay, Neurogen, dan Eisai; Dr Lang, menerima konsultasi dan biaya kuliah dari Teva; Dr Langston, menerima konsultasi dan biaya kuliah dari Teva dan konsultasi biaya dari Merck Serono dan Newron; Dr Melamed, menerima biaya kuliah dari Lundbeck; Dr Poe
we, menerima biaya konsultan dari Teva, Boehringer Ingelheim, Genzyme, Solvay, dan Novartis, biaya kuliah dari Teva, Boehringer Ingelheim, Novartis, UCB, dan Orion, dan dukungan hibah dari Boehringer Ingelheim dan AstraZeneca; Dr Stocchi, menerima konsultasi dan biaya kuliah dari Lundbeck dan Teva; dan Dr Tolosa, menerima konsultasi biaya dari Teva, UCB, Novartis, dan Boehringer Ingelheim dan biaya kuliah dari Novartis, Lundbeck, dan Boehringer Ingelheim. Tidak ada potensi konflik kepentingan lainnya yang
relevan
dengan
artikel
ini
dilaporkan.
Kami berterima kasih kepada Eli Eyal, Yoni Weiss, dan khususnya Cheryl FitzerAttas, semua dari Teva Pharmaceutical Industries, serta semua peneliti studi untuk dukungan mereka. * Para peneliti berpartisipasi dalam Atenuasi Penyakit Progression dengan Azilect Mengingat Sekali-harian (adagio) sidang yang tercantum dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks penuh dari artikel ini pada NEJM.org.
