PENYAKIT ALZHEIMER DAN PARKINSON Peningkatan kasus dari penyakit-penyakit yang biasa ditemui berhubungan langsung dengan keluhan subyektif pada penderita, akan tetapi pola pewarisan penyakit sangat jarang mengikuti hukum Mendel. Penyakit ini ditimbulkan oleh interaksi yang rumit antara kecenderungan genetik dan faktor-faktor lain, termasuk lingkungan dan perubahan pola hidup. Mengidentifikasi faktor genetik yang rumit merupakan sebuah tantangan untuk pengobatan secara genomik. Kendatipun demikian hal ini telah ditelaah sejak 350 tahun yang lalu oleh seorang dokter berkebangsaan Inggris bernama William Harvey, menemukan adanya dasar genetika, pola hukum Mendel pada penyakit memberikan sebuah ilustrasi proses etiologi dan patogenetik yang lebih umum dalam pola kompleks. Artikel ini menguraikan tentang kemajuan dalam memahami penyakit Alzheimer dan Parkinson yang masih jarang dilakukan dalam bentuk sebagai penyakit keturunan. Penyakit Alzheimer Merupakan penyakit neurodegeneratif yang paling sering terjadi, penyakit Alzheimer merupakan penyebab dua pertiga dari keseluruhan gejala pikun (berkisar pada berbagai studi dari 42 sampai 81%), dengan kasus lain sisanya disebabkan penyakit jantung dan neurodegeneratif yang lain seperti penyakit Pick’s dan diffuse Lewy-body dementia. Penyakit Alzheimer adalah penyakit pada syaraf yang sifatnya irreversible akibat penyakit ini berupa kerusakan ingatan, penilaian, pengambilan keputusan, orientasi fisik secara keselurahan dan pada cara berbicara. Diagnosa yang didasarkan pada ilmu syaraf akan penyebab kepikunan hanya dapat dilakukan dengan cara otopsi. Tanda-tanda umum yang muncul berupa hilangnya neuron, pikun, cairan ektraseluler yang mengandung peptida β amyloid dan kusutnya neurofibril serta terjadinya hiperfosforilasi dari mikrotubular protein tau. Amyloid pada senile plaques adalah hasil dari potongan-potongan protein yang lebih besar, prekursor protein β-amyloid, tiga seri enzim protease yaitu α-,β- dan γ-sekretase. γsekretase secara khas muncul dan bertanggung jawab dalam pembentukan peptida β-amyloid -Aβ42- yaitu 42 gugus asam amino yang memiliki arti patogenetik penting karena berupa serat toksik yang tak larut dan terakumulasi dalam bentuk senile plaques berupa massa serabut amyloid pada korteks celebral yang diisolasi dari pasien Alzheimer. Pengukuran prevalensi penyakit Alzheimer dapat berbeda tergantung dari kriteria diagnosa yang digunakan. Kriteria ini dapat berupa umur populasi yang disurvey dan faktor lain termasuk geografi dan etnik. Tidak termasuk pada pasien yang masih diragukan akan tingkat kepikunannya kira-kira 1% pada usia 65-69 tahun dan meningkat 40-50% pada umur 95 tahun atau lebih (gambar 1).
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 1
Meskipun rata-rata umur serangan pikun kira-kira 80 tahun, onset penyakit menggambarkan bahwa hal ini sebenarnya telah terjadi pada usia 60-65 tahun, ini dapat terjadi akan tetapi jarang. Suatu komunitas di Perancis telah diteliti bahwa serangan terjadi pada usia sebelum 61 tahun dengan prevalensi 41 pasien tiap 100.000. Kira-kira 6-7% berhubungan dengan faktor keturunan dengan pola autosomal bawaan dan penetrasi yang tinggi. Jadi, bentuk hubungan kekerabatan pada penyakit Alzheimer yang diwariskan pada autosomal secara dominan amatlah jarang; akan tetapi demi untuk memperluas kepentingan penyelidikan hal ini masih dibolehkan sebagai bagian dari upaya untuk mengenali jalur patogenik pada penyakit. Mutasi missense yang mengubah asam amino tunggal dan oleh karena itu dikenal adanya tiga jenis gen dalam satu jalur kekerabatan tertentu memiliki potensi sebagai pencetus timbulnya Alzheimer. Kajian mengenai hubungan kekerabatan dan DNA sequencing menunjukkan bahwa mutasi yang bertanggung jawab atas pewarisan Alzheimer adalah penyandian prekursor protein β-amyloid pada kromosom 21 (gambar 2.) dan dua gen yang satu sama lainnya mirip yaitu presenilin 1 (PSEN1) pada kromosom 14 dan presenelin 2 (PSEN2) pada kromosom 1. Mutasi pada PSEN1 lebih banyak dibandingkan dengan mutasi di PSEN2. Sebagai contoh penelitian pada sebuah keluarga di Perancis, separuh dari keluarga yang menderita Alzheimer karena faktor keturunan disebabkan oleh mutasi pada PSEN 1, 16% oleh mutasi pada prekursor protein β-amyloid (βAPP). Mutasi pada PSEN 2 tidak ditemukan dan sisanya 30% merupakan faktor genetik atau dalam beberapa kasus tidak diketahui. Mutasi pada PSEN dan βAPP ditemukan pada pasien Alzheimer yang disebabkan oleh keturunan menunjukkan adanya peningkatan produksi Aβ42. Aβ42 merupakan bahan neurotoksik penyebab Alzheimer secara patogen (gambar 3). Dalam bentuk penyakit Alzheimer, mutasi terjadi pada βAPP atau PSEN dapat mengganti fragmen pada situs γsekretase dan secara khusus meningkatkan produksi toksin peptida Aβ42 yang lebih pendek, peptida Aβ40 yang kurang toksik. Presenilin 1 sebenarnya adalah γ-sekretase itu sendiri atau kofaktor pada aktifitas γ-sekretase. Peptida toksik meningkat dalam serum penderita dengan berbagai mutasi pada βAPP, PESN1 dan PSEN2 menyababkan timbulnya potensi Alzheimer. Kultur transfeksi sel yang dapat menunjukkan aktifitas normal βAPP menghasilkan toksik peptida Aβ42 mendekati 10%. Ekspresi dari berbagai mutan βAPP atau gen PSEN 1 Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 2
berhubungan dengan potensi timbunya Alzheimer yang hasilnya dapat berupa meningkatnya produksi Aβ42 yang nilainya lebih dari 10%. Identifikasi mutasi βAPP dan PSEN pada potensi Alzheimer tidak hanya disarankan untuk menelaah pada mekanisme yang umum saja, akan tetapi juga pada faktor gen yang memungkinkan timbulnya gangguan (sebagai contoh meningkat atau menurunnya bersihan Aβ42 dan pembentukan agregat protein berupa amyloid plaque) tapi juga dapat juga disebabkan oleh sifat Aβ42 dan PSEN secara patogenetik. Pada kedaan sebaliknya, mutasi pada gen tau, yang melakukan pengkodean protein megandung struktur neuropatologi Alzheimer yang lain, penanda serat neuron, tidak dapat mengenali faktor pencetus Alzheimer melalui jalur hereditas, meskipun hal ini dilihat pada sisi yang lain, jarang ditemukan kekeliruan neurodegeneratif seperti pada penderita Parkinsom yang mengalami degenerasi fronto temporal (gambar 3) Sama pentingnya seperti penyakit Alzheimer bentuk early-onset familial yang jarang ditemui telah digunakan untuk memahami patogenesis penyakit, mayoritas pasien berbagai usia mengalami penyakit secara sporadis (nonfamilial) dimana tidak ada mutasi pada gen βAPP atau presenilin yang teridentifikasi. Bagaimanapun, faktor risiko lain, variasi dari APOE, yaitu gen yang menyandi apolipoprotein E, sebuah konstituen dari low-density lipoprotein, telah dihubungkan dengan Gb.2 Perubahan Residu Asam Amino pada Suatu Segmen Protein penyakit Alzheimer. Tiga Prekursor β-amyloid Berbatasan dengan Domain Transmembran Dihasilkan dari Mutasi Missense dan Menyebabkan Penyakit varian gen dan protein Alzheimer Familial Early-Onset.Huruf-huruf merupakan kode asam amino huruf tunggal pada protein prekursor β-amyloid, dan angka-angka ditemukan pada populasi menunjukkan posisi asam amino. Perubahan residu asam amino dekat manusia dan hasil dari dengan sisi pemotongan β-, α-, dan γ-sekretase (segitiga merah). Residu normal yang terlibat dalam mutasi missense diperlihatkan sebagai lingkaran perubahan asam amino hijau, dimana residu asam amino yang merepresentasikan berbagai mutasi missense diperlihatkan dengan kotak kuning. Mutasi menyebabkan tunggal pada apolipoprotein akumulasi peptida Aβ42 toksik dibandingkan peptida wild type Aβ40. E (mengacu pada alel APOEε2, ε3, dan ε4). Memiliki satu alel APOEε4 menggandakan risiko waktu hidup penyakit Alzheimer (dari 15% menjadi 29%), sementara tidak memiliki alel APOEε4 menurunkan risiko sebanyak 40%. Awalnya, kurva Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 3
kelangsungan hidup menganalisa efek alel APOEε4 pada timbulnya penyakit Alzheimer menyatakan 70-90% orang tanpa alel ini bebas penyakit pada usia 80 tahun, sementara 3060% orang dengan 1 alel APOEε4 dan hanya 10% orang homozygot yang bebas penyakit pada usia 80 tahun.
Gb.3 Proses Normal Protein Prekursor β-amyloid Seperti Efek Pada Proses Perubahan Protein yang Dihasilkan dari Mutasi Missense yang Berhubungan dengan Penyakit Alzheimer Familial Early-Onset. Mutasi ini (disimbolkan dengan kuning terang) meskipun diganggu oleh α-sekretase atau peningkatan pemotongan β-, atau γ-sekretase, menghasilkan peningkatan produksi peptida Aβ 42 toksik dibandingkan dengan peptida wild type Aβ40. Obat-obat dengan selektivitas untuk sekretase tertentu akan mengurangi atau menghilangkan proses protein prekursor β-amyloid menjadi peptida Aβ42 toksik dan akan membantu mencegah penyakit Alzheimer atau memperlambat perkembangan penyakit. Ketebalan panah memperlihatkan jumlah tiap peptida yang dibuat relatif terhadap peptida-peptida lain.
Pada penelitian terkini juga membuktikan bahwa APOEε4 berperan pada penyakit Alzheimer, tetapi efeknya kurang nyata, dengan rata-rata bebas penyakit sebanyak 70% pada orang-orang homozigot. Meskipun besarnya efek alel APOEε4 berbeda pada tiap penelitian, dimana tampaknya merupakan efek dosis, pada kelompok bebas penyakit lebih rendah pada orangorang homozigot dibandingkan dengan orang-orang heterozigot. Penelitian ini telah mengarahkan pada kesimpulan bahwa efek utama dari alel APOEε4 adalah untuk perubahan usia pada onset rata-rata sekitar 5-10 tahun lebih cepat pada kemunculan 1 alel dan 10-20 tahun lebih cepat dengan adanya 2 alel pada orang yang rentan terhadap penyakit Alzheimer. Mekanisme molekular dimana variasi alel APOE mengubah usia timbulnya penyakit dan, bagaimanapun, risiko waktu hidup pada penyakit Alzheimer tidak diketahui. Sejumlah Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 4
hubungan penyakit dengan variasi gen selain APOE juga telah dilaporkan tetapi masih perlu untuk dikonfirmasi dan merupakan subjek pada penelitian yang sedang berlangsung. Karena relatif jarangnya mutasi βAPP, PSEN1, dan PSEN2 pada pasien dengan penyakit Alzheimer yang lambat muncul (late-onset), uji molekuler pada mutasi gen ini harus dibatasi terhadap mereka yang memiliki probabilitas meningkat mendapatkan mutasi – yaitu, orang-orang dengan penyakit early-onset atau memiliki sejarah penyakit dalam keluarga. Kemungkinan, hubungan gejala orang-orang dengan dokumentasi mutasi pada βAPP atau seseorang dengan presenilin juga dapat meminta uji untuk kepentingan keluarga, keuangan, atau rencana pribadi. Uji orang presimtomatik harus dilakukan dengan sangat hati-hati dan hanya dilakukan setelah konseling sebelum tes yang mendalam sehingga orang yang meminta uji waspada terhadap potensial komplikasi fisiologis parah dari hasil uji positif terhadap penyakit yang tak terobati dan menghancurkan ini. Terdapat pula masalah serius pada pekerjaan dan dalam menyikapi hidup, perawatan jangka panjang, ketidakmampuan, atau asuransi kesehatan. Juga penting bahwa hasil uji positif akan mengindikasikan anggota keluarga lain, yang tidak berpartisipasi dalam konseling atau menyetujui uji, akan juga teridentifikasi secara substansial meningkatkan risiko penyakit Alzheimer early-onset karena hubungannya dengan orang yang hasil ujinya positif. Kegunaan uji terhadap alel APOEε4 juga terbatas. Menemukan 1 atau 2 alel APOEε4 pada orang yang mengalami gejala demensia secara pasti meningkatkan kemungkinan seseorang berhadapan dengan penyakit Alzheimer dan dapat digunakan sebagai tambahan pada diagnosa klinis. Di sisi lain, 50% pasien yang terbukti dengan otopsi mengidap penyakit Alzheimer tidak memiliki alel APOEε4, ini merupakan nilai prediksi negatif pada orang dengan gejala sangat terbatas. Uji APOEε4 terhadap pasien tanpa gejala memiliki nilai prediksi positif dan negatif yang sangat lemah dan tidak dapat digunakan. Wawasan yang diketahui dari identifikasi mutasi pada keluarga yang jarang terjadi dengan penyakit Alzheimer early-onset membuktikan kegunaan identifikasi target terapi dan membuat model hewan untuk mengevaluasi terapi. Contohnya, inhibitor β-sekretase telah dikembangkan dan terbukti berguna untuk pengobatan penyakit Alzheimer dengan mengurangi produksi Aβ42. Tikus transgenik mengekspresikan protein prekursor β-amyloid mutan memiliki peningkatan tergantung usia terhadap jumlah pembentukan Aβ42, meningkatkan pembentukan plaque, dan defisit memori spasial; mereka bagaimanapun, hanya kehilangan neuron minimal. Sebagai tambahan, tikus transgenik untuk mutasi βAPP dan PSEN1 memperlihatkan akselerasi deposisi Aβ42, dibandingkan dengan tikus yang hanya mengekspresikan transgen. Pada tikus transgenik dengan protein prekursor β-amyloid mutan, imunisasi dengan Aβ42 menghasilkan penurunan pembentukan plaque dan perbaikan dari kehilangan memori. Bagaimanapun, uji klinis fase 2 menyelidiki terapi imunisasi dengan Aβ42 harus ditunda karena akan meningkatkan risiko aseptik meningoensefalitis. Sebagai tambahan, obat-obat lain seperti statin, kliokuinol, dan obat-obat NSAID tertentu sedang dievaluasi pada model tikus terhadap bentuk menurun dari penyakit Alzheimer.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 5
Penyakit Parkinson Penyakit Parkinson merupakan gangguan neurodegeneratif kedua terbanyak, setelah penyakit Alzheimer. Dikarakterisasi secara klinis oleh parkinsonisme (resting tremor, bradikinesia, rigiditas, dan ketakstabilan postural) dan secara patologis dengan kehilangan neuron pada substantia nigra, dan dimana saja yang berhubungan dengan adanya deposit protein ubiquinated pada sitoplasma neuron (Lewy bodies) dan inklusi pada proteinaseus seperti benang dalam neurit (Lewy neurites). Kejadian penyakit Parkinson sekitar 0,5-1% pada orang usia 65-69 tahun, meningkat 1-3% pada orang usia 80 tahun atau lebih. Diagnosa secara klinis, meskipun gangguan lain dengan gejala menyolok dan tanda parkinsonisme, seperti postencephalitis, drug-induced, dan parkinsonisme arteriosklerotik, dapat rancu dengan penyakit Parkinson sampai diagnosa dipastikan dengan otopsi. Komponen genetik pada penyakit Parkinson telah lama dibicarakan, karena kebanyakan pasien memiliki penyakit sporadis dan penelitian awal pada orang kembar memperlihatkan persamaan rata-rata rendah dari concordance pada kembar monozigot dan dizigot. Pandangan bahwa genetik terlibat pada beberapa bentuk penyakit Parkinson telah diperkuat, bagaimanapun, dengan penelitian bahwa kembar monozigot dengan onset penyakit sebelum usia 50 tahun memiliki pembawa genetik yang sangat tinggi, lebih tinggi dari kembar dizigot dengan penyakit early-onset. Lebih jauh, tanpa memperhatikan usia onset, hal yang nyata terlihat antara kembar monozigot dapat ditingkatkan secara signifikan jika uptake dopaminergik striatial abnormal pada kembar tanpa gejala dari pasangan yang tidak harmonis, sebagai pernyataan oleh tomografi emisi positron dengan fluorodopa F18, digunakan sebagai tanda penyakit Parkinson presimtomatik. Peningkatan risiko penyakit Parkinson juga dapat dilihat pada hubungan tingkat-pertama pasien, biasanya ketika hasil tomografi emisi positron hubungan asimtomatik diambil untuk dihitung, memenuhi bukti lebih lanjut dari adanya komponen genetik terhadap penyakit. Bagaimanapun, keuntungan nyata muncul ketika sejumlah kecil keluarga dengan early-onset, Lewy body penyakit Parkinson didomiasi oleh faktor autosomal positif teridentifikasi. Penelitian pada keluarga ini, dari Mediterania dan Jerman, mengarahkan identifikasi dari 2 mutasi missense (Ala53Thr dan Ala30Pro) pada gen penyandi α-synuclein, protein presinaps kecil yang tidak diketahui fungsinya. Meskipun mutasi pada α-synuclein terbukti jarang pada pasien penyakit Parkinson, mereka telah memenuhi petunjuk pertama bahwa protein ini dapat terlibat dalam rantai molekuler kejadian yang menyebabkan penyakit. Pentingnya α-synuclein telah ditingkatkan oleh penemuan bahwa Lewy-bodies dan Lewy neurit yang ditemukan pada penyakit Parkinson pada umumnya mengandung agregat αsynuclein (gambar 4). Molekul protein α-synuclein cenderung untuk menjadi oligomer in vitro; protein dengan mutasi missense Ala53Thr dan Ala30Pro tampaknya lebih cenderung seperti ini.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 6
M
Gb4. Analisis Immunohistochemical dari Belahan Substantia Nigra pada Pasien dengan Penyakit Parkinson Sporadis, Mengindikasikan Keterlibatan α-synuclein dalam Pembentukan Lewy Bodies dan Lewy Neurit. Kotak A memperlihatkan Lewy body diwarnai oleh antibodi terhadap ubiquitin (hijau) (x3000). Kotak B memperlihatkan Lewy body yang sama yang diwarnai oleh antibodi terhadap α-synuclein (merah) (x3000). Kotak C, menggabungkan gambar yang tampak pada kotak A dan B, memperlihatkan bahwa Lewy bodies mengandung inti sentral protein ubiquinated dan α-synuclein dikelilingi oleh lingkaran material fibrilar positif α-synuclein (x3000). Kotak D,E, dan F menunjukkan proses neuronal dari substantia nigra pasien penyakit Parkinson sporadis dimana neurit mengembang dan dilatasi dan mewarnai α-synuclein (warna hitam). Kotak skala pada kotak D, E, dan F adalah 10 μm.
Meskipun penelitian pada keluarga dengan penyakit Parkinson early-onset membuktikan bahwa α-synuclein abnormal dapat menyebabkan penyakit, hal ini masih belum jelas apakah fibril dari agregat α-synuclein, yang terlihat pada Lewy-bodies dan Lewy neurit, berperan penting sebagai penyebab pada bentuk umum penyakit Parkinson atau hanya merupakan penanda untuk proses patogenetik yang terjadi. Positif Lewy-bodies pada αsynuclein tidak hanya ditemukan pada berbagai subnuklei pada substantia nigra, locus ceruleus, dan brain-stem lain dan thalamic nuclei pada pasien penyakit Parkinson, tetapi juga pada distribusi yang lebih menyebar, termasuk korteks pada beberapa pasien penyakit Parkinson seperti pada pasien demensia jenis diffuse Lewy-bodies . α-synuclein teragregasi pada glia juga merupakan gambaran atropi berbagai sistem, menyebabkan penciptaan terhadap terminologi nosologic baru, “synucleinopathy”, untuk mengacu pada kelas penyakit neurodegeneratif yang berhubungan dengan α-synuclein teragregasi.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 7
Autosomal recessive juvenile parkinsonism adalah sindrom neurologi genetik lain yang telah memenuhi pandangan penting terhadap penyakit parkinson. Autosomal recessive juvenile parkinsonism merupakan sindrom yang relatif jarang yang memberikan banyak gambaran parkinsonisme, termasuk ketidakresponsifan terhadap levodopa dan hilangnya nigrostriatal dan neuron lokus ceruleus, tetapi ini memiliki onset yang sangat dini (sebelum usia 40 tahun), penelitian klinis selama beberapa dekade menunjukkan tidak ada Lewy bodies dan Lewy neurit pada otopsi. Pemetaan genetik sindrom pada 6q25-27 menutun untuk identifikasi mutasi yang bertanggungjawab terhadap terhadap Autosomal recessive juvenile parkinsonism pada gen penyandi protein yang disebut parkin. Parkin diekspresikan utamanya di sistem saraf dan merupakan salah satu anggota keluarga protein yang dikenal sebagai E3 ubiquitin ligase, yang menempel pada rantai peptida ubiquitin pendek pada protein, suatu proses yang disebut ubiquination, dengan cara demikian menandai mereka untuk degradasi melalui jalur degradasi proteosomal. Tabel 1. Mutasi gen tunggal yang mengarah pada penyakit Parkinson Locus/letak
Gen
Lokasi
Mode keturunan
Dimana didapat
PARK1
Α-synuclein
4q21
Autosomal dominan
Yunani, Itali, dan Jerman
PARK2
Parkin
6q25-27
Autosomal recessive mungkin juga yang dominan
Ubiquitous
PARK3
Tdk diketahui
2p13
Autosomal dominan
Jerman
PARK4
Tdk diketahui
4p15
Autosomal dominan
United state
PARK5
Ubiquitin C-terminal Hydrolase
4p14
Mungkin autosomal Dominan
Jerman
PARK6
Tdk diketahui
1p35
Autosomal recessive
Itali
PARK7
DJ-1
1p36
Autosomal recessive
Belanda
PARK8
Tdk diketahui
12p11.2-q13.1
Autosomal dominan
Jepang
Autosomal recessive juvenile parkinsonism yang dihasilkan dari hilangnya fungsi pada kedua kopi gen parkin, mengakibatkan keturunan autosomal resesif, sebagai kebalikan dari mutasi missense yang mengubah α-synuclein dan menyebabkan gangguan yang dominan diturunkan. Saat ini, bagaimanapun, spektrum penyakit yang diketahui disebabkan oleh mutasi parkin telah tersebar luas, dengan penyakit Parkinson rupanya muncul sporadis pada orang dewasa, pada dekade ke-5 dan 6 kehidupan, yang berhubungan dengan mutasi gen parkin. Telah ada beberapa pasien dengan penyakit Parkinson sporadis klasik dengan onset pada orang dewasa yang hanya memiliki 1 alel parkin mutan, meskipun demonstrasi yang lengkap bahwa alel lain normal dan tidak mengandung mutasi tidak biasa diluar sekuens penyandian dan sekitarnya masih kurang. Tepatnya peran apa yang dimiliki oleh mutasi parkin pada mayoritas kasus penyakit Parkinson dan adanya heterozigot (dimana lebih umum Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 8
pada populasi dibandingkan homozigositas terhadap 2 alel mutan) menunjukkan faktor risiko penting yang tak dapat dipungkiri. Bukti terkini menunjukkan bahwa ubiquinasi oleh parkin mungkin penting dalam pergantian normal α-synuclein. Penemuan 1 keluarga dengan beberapa anggota mengidap penyakit Parkinson yang memiliki mutasi missense mengganggu pada gen yang menyandi neuron hidrolase ubiquitin c-terminal spesifik, yaitu gen lain yang terlibat dalam metabolisme ubiquitin. Kesimpulan yang jelas dari bagian yang berbeda dari data ini adalah agregasi protein abnormal, disfungsi ubiquitin yang memediasi mesin degradasi, atau keduanya mungkin merupakan langkah penting dalam patogenesis penyakit Parkinson. Demikian juga pada gen α-synuclein, parkin, dan ubiquitin C-hydrolase, setidaknya lima tempat-tempat (lokus) lain sedang diusulkan untuk autosomal dominan dan autosomal resesif pada penyakit Parkinson (tabel 1). Analisis genetik secara umum, bentuk sporadis penyakit Parkinson menunjukkan bahwa ada suatu komponen yang dapat diturunkan dalam bentuk yang tidak jelas diturunkan sebagai autosomal dengan sifat dominan atau resesif. Sebagai contoh, alel tertentu pada suatu polimorfis kompleks pengulangan DNA yang terletak sekitar 10 kilobase yang selalu digunakan bersama-sama ke hulu oleh gen αsynuclein menunjukkan hubungan dengan penyakit Parkinson sporadis dalam beberapa populasi, tetapi tidak pada yang lain. Identifikasi positif gen pada lokus/letak tersebut seperti membuktikan gen tambahan dan protein yang dapat dipelajari perannya dalam patogenesis suatu penyakit. Karena mutasi α-synuclein yang amat sangat jarang didapat, tes genetik pada mutasi ini seharusnya hanya dilakukan pada penelitian yang mendasar saat sejarah keluarga yang kuat autosomal dominan penyakit Parkinson ditemui. Mutasi parkin yang homozigot diperoleh pada hampir setengah dari pasien yang menunjukkan penyakit Parkinson pada anak-anak dan masa remaja dan mungkin 5% orang dewasa muda dengan penyakit Parkinson. Ada kejadian kecil yang mendukung suatu peran mutasi dalam gen parkin pada jenis penyakit Parkinson late-onset, dan bahkan pengujian α-synuclein ataupun gen parkin yang saat ini dilakukan dalam pelayanan klinis rutin. Kesimpulan Penyakit neurodegeneratif umumnya merupakan gangguan idiopatik pre-dominan yang tidak diketahui patogenesisnya. Sebagai contoh, penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson menunjukkan; bagaimanapun, pemetaan genetik dan tatacara isolasi gen yang dibuat oleh Human Genome Project pada dekade terakhir secara luas telah mempercepat jumlah identifikasi gen yang terlibat dalam bentuk turunan/warisan yang jarang dari penyakit ini dan saat ini digunakan untuk menentukan kontribusi genetik yang lebih umum, bentuk-bentuk multi faktorial dari penyakit ini. Pentingnya hipotesis konsensus – agregat Aβ42 dan αsynuclein merupakan neurotoksik pada penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, berturutturut – dapat menjelaskan patogenesis tidak hanya bentuk keturunan dari penyakit ini tetapi juga variasi idiopatik. Pengetahuan terhadap penyebab dan patogenesis dapat membantu mengidentifikasi target-target pengobatan baru untuk gangguan yang debilitasi ini. Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 9
Referensi 1. Garrod A. The lessons of rare maladies. Lancet 1928;1:1055-1060. 2. Martin JB. Molecular basis of the neurodegenerative disorders. N Engl J Med 1999;340:1970-1980. [Erratum, N Engl J Med 1999;341:1407.] 3. Helmer C, Joly P, Letenneur L, Commenges D, Dartigues JF. Mortality with dementia: results from a French prospective community-based cohort. Am J Epidemiol 2001;154:642-648. 4. Aronson MK, Ooi WL, Geva DL, Masur D, Blau A, Frishman W. Dementia: agedependent incidence, prevalence, and mortality in the old old. Arch Intern Med 1991;151:989-992. 5. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 1984;34:939-944. 6. Clark CM, Ewbank D, Lee VM-Y, Trojanowski JQ. Molecular pathology of Alzheimer's disease: neuronal cytoskeletal abnormalities. In: Growdon JH, Rossor MN, eds. The dementias. Vol. 19 of Blue books of practical neurology. Boston: Butterworth–Heinemann, 1998:285-304. 7. Hutton M, Perez-Tur J, Hardy J. Genetics of Alzheimer's disease. Essays Biochem 1998;33:117-131. 8. Iwatsubo T, Odaka A, Suzuki N, Mizusawa H, Nukina N, Ihara Y. Visualization of A beta 42(43) and A beta 40 in senile plaques with end-specific A beta monoclonals: evidence that an initially deposited species is A beta 42(43). Neuron 1994;13:45-53. 9. Esler WP, Wolfe MS. A portrait of Alzheimer secretases -- new features and familiar faces. Science 2001;293:1449-1454. 10. Hy LX, Keller DM. Prevalence of AD among whites: a summary by levels of severity. Neurology 2000;55:198-204. 11. Hendrie HC, Ogunniyi A, Hall KS, et al. Incidence of dementia and Alzheimer disease in 2 communities: Yoruba residing in Ibadan, Nigeria, and African Americans residing in Indianapolis, Indiana. JAMA 2001;285:739-747. 12. Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, et al. Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am J Hum Genet 1999;65:664-670.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 10
13. Steiner H, Haass C. Intramembrane proteolysis by presenilins. Nat Rev Mol Cell Biol 2000;1:217-224. 14. Borchelt DR, Thinakaran G, Eckman CB, et al. Familial Alzheimer's disease-linked presenilin 1 variants elevate Abeta 1-42/1-40 ratio in vitro and in vivo. Neuron 1996;17:1005-1013. 15. Wolfe MS, Xia W, Ostaszewski BL, Diehl TS, Kimberly WT, Selkoe DJ. Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity. Nature 1999;398:513-517. 16. Scheuner D, Eckman C, Jensen M, et al. Secreted amyloid beta-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease. Nat Med 1996;2:864-870. 17. Murayama O, Tomita T, Nihonmatsu N, et al. Enhancement of amyloid beta 42 secretion by 28 different presenilin 1 mutations of familial Alzheimer's disease. Neurosci Lett 1999;265:61-63. 18. Mehta ND, Refolo LM, Eckman C, et al. Increased Abeta42(43) from cell lines expressing presenilin 1 mutations. Ann Neurol 1998;43:256-258. 19. Eckman CB, Mehta ND, Crook R, et al. A new pathogenic mutation in the APP gene (I716V) increases the relative proportion of A beta 42(43). Hum Mol Genet 1997;6:2087-2089. 20. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002;297:353-356. [Erratum, Science 2002;297:2209.] 21. Lynch T, Sano M, Marder KS, et al. Clinical characteristics of a family with chromosome 17-linked disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex. Neurology 1994;44:1878-1884. 22. Hutton M, Lendon CL, Rizzu P, et al. Association of missense and 5'-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 1998;393:702-705. 23. Strittmatter WJ, Roses AD. Apolipoprotein E and Alzheimer's disease. Annu Rev Neurosci 1996;19:53-77. 24. Seshadri S, Drachman DA, Lippa CF. Apolipoprotein E epsilon 4 allele and the lifetime risk of Alzheimer's disease: what physicians know, and what they should know. Arch Neurol 1995;52:1074-1079. 25. Meyer MR, Tschanz JT, Norton MC, et al. APOE genotype predicts when -- not whether -- one is predisposed to develop Alzheimer disease. Nat Genet 1998;19:321322.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 11
26. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease: a metaanalysis. JAMA 1997;278:1349-1356. 27. Myers AJ, Goate AM. The genetics of late-onset Alzheimer's disease. Curr Opin Neurol 2001;14:433-440. 28. Saunders AM, Hulette O, Welsh-Bohmer KA, et al. Specificity, sensitivity, and predictive value of apolipoprotein-E genotyping for sporadic Alzheimer's disease. Lancet 1996;348:90-93. 29. Chapman PF, Falinska AM, Knevett SG, Ramsay MF. Genes, models and Alzheimer's disease. Trends Genet 2001;17:254-261. 30. Citron M. Beta-secretase as a target for the treatment of Alzheimer's disease. J Neurosci Res 2002;70:373-379. 31. Moechars D, Lorent K, De Strooper B, Dewachter I, Van Leuven F. Expression in brain of amyloid precursor protein mutated in the -secretase site causes disturbed behavior, neuronal degeneration and premature death in transgenic mice. EMBO J 1996;15:1265-1274. 32. Holcomb L, Gordon MN, McGowan E, et al. Accelerated Alzheimer-type phenotype in transgenic mice carrying both mutant amyloid precursor protein and presenilin 1 transgenes. Nat Med 1998;4:97-100. 33. Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999;400:173-177. 34. Morgan D, Diamond DM, Gottschall PE, et al. A beta peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer's disease. Nature 2000;408:982-985. [Erratum, Nature 2001;412:660.] 35. Helmuth L. Alzheimer's congress: further progress on a beta-amyloid vaccine. Science 2000;289:375-375. 36. Check E. Nerve inflammation halts trial for Alzheimer's drug. Nature 2002;415:462462. 37. Birmingham K, Frantz S. Set back to Alzheimer vaccine studies. Nat Med 2002;8:199-200. 38. De Strooper B, Konig G. An inflammatory drug prospect. Nature 2001;414:159-160. 39. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17:427-442. 40. Pollanen MS, Dickson DW, Bergeron C. Pathology and biology of the Lewy body. J Neuropathol Exp Neurol 1993;52:183-191. Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 12
41. Kuzuhara S, Mori H, Izumiyama N, Yoshimura M, Ihara Y. Lewy bodies are ubiquitinated: a light and electron microscopic immunocytochemical study. Acta Neuropathol (Berl) 1988;75:345-353. 42. Tanner CM, Goldman SM. Epidemiology of Parkinson's disease. Neurol Clin 1996;14:317-335. 43. Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-184. 44. Tanner CM, Ottman R, Goldman SM, et al. Parkinson disease in twins: an etiologic study. JAMA 1999;281:341-346. 45. Duvoisin RC, Johnson WG. Hereditary Lewy-body parkinsonism and evidence for a genetic etiology of Parkinson's disease. Brain Pathol 1992;2:309-320. 46. Burn DJ, Mark MH, Playford ED, et al. Parkinson's disease in twins studied with 18Fdopa and positron emission tomography. Neurology 1992;42:1894-1900. 47. Morrish PK, Rakshi JS, Bailey DL, Sawle GV, Brooks DJ. Measuring the rate of progression and estimating the preclinical period of Parkinson's disease with [18F]dopa PET. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:314-319. 48. Marder K, Tang M-X, Mejia H, et al. Risk of Parkinson's disease among first-degree relatives: a community-based study. Neurology 1996;47:155-160. 49. Payami H, Larsen K, Bernard S, Nutt J. Increased risk of Parkinson's disease in parents and siblings of patients. Ann Neurol 1994;36:659-661. 50. Piccini P, Morrish PK, Turjanski N, et al. Dopaminergic function in familial Parkinson's disease: a clinical and 18F-dopa positron emission tomography study. Ann Neurol 1997;41:222-229. 51. Duvoisin RC. Recent advances in the genetics of Parkinson's disease. Adv Neurol 1996;69:33-40. 52. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease. Science 1997;276:2045-2047. 53. Kruger R, Kuhn W, Muller T, et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding alphasynuclein in Parkinson's disease. Nat Genet 1998;18:106-108. 54. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowski JQ, Jakes R, Goedert M. Synuclein in Lewy bodies. Nature 1997;388:839-840. 55. Mezey E, Dehejia AM, Harta G, et al. Alpha synuclein is present in Lewy bodies in sporadic Parkinson's disease. Mol Psychiatry 1998;3:493-499. [Erratum, Mol Psychiatry 1999;4:197.] Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 13
56. Conway KA, Lee SJ, Rochet JC, Ding TT, Williamson RE, Lansbury PT Jr. Acceleration of oligomerization, not fibrillization, is a shared property of both alphasynuclein mutations linked to early-onset Parkinson's disease: implications for pathogenesis and therapy. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:571-576. 57. Louis ED, Fahn S. Pathologically diagnosed diffuse Lewy body disease and Parkinson's disease: do the parkinsonian features differ? Adv Neurol 1996;69:311314. 58. Kosaka K, Iseki E. Dementia with Lewy bodies. Curr Opin Neurol 1996;9:271-275. 59. Spillantini MG, Crowther RA, Jakes R, Cairns NJ, Lantos PL, Goedert M. Filamentous alpha-synuclein inclusions link multiple system atrophy with Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies. Neurosci Lett 1998;251:205-208. 60. Galvin JE, Lee VM, Trojanowski JQ. Synucleinopathies: clinical and pathological implications. Arch Neurol 2001;58:186-190. 61. Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi S, et al. Localization of a gene for an autosomal recessive form of juvenile parkinsonism to chromosome 6q25.2-27. Am J Hum Genet 1997;60:588-596. 62. Kitada T, Asakawa S, Hattori N, et al. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998;392:605-608. 63. Abbas N, Lucking CB, Ricard S, et al. A wide variety of mutations in the parkin gene are responsible for autosomal recessive parkinsonism in Europe. Hum Mol Genet 1999;8:567-574. 64. Lucking CB, Abbas N, Durr A, et al. Homozygous deletions in parkin gene in European and North African families with autosomal recessive juvenile parkinsonism. Lancet 1998;352:1355-1356. 65. Lücking CB, Dürr A, Bonifati V, et al. Association between early-onset Parkinson's disease and mutations in the parkin gene. N Engl J Med 2000;342:1560-1567. 66. Farrer M, Chan P, Chen R, et al. Lewy bodies and parkinsonism in families with parkin mutations. Ann Neurol 2001;50:293-300. 67. Shimura H, Schlossmacher MG, Hattori N, et al. Ubiquitination of a new form of alpha-synuclein by parkin from human brain: implications for Parkinson's disease. Science 2001;293:263-269. 68. Leroy E, Boyer R, Auburger G, et al. The ubiquitin pathway in Parkinson's disease. Nature 1998;395:451-452. 69. Farrer M, Gwinn-Hardy K, Muenter M, et al. A chromosome 4p haplotype segregating with Parkinson's disease and postural tremor. Hum Mol Genet 1999;8:8185. Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 14
70. Gasser T, Muller-Myhsok B, Wszolek ZK, et al. A susceptibility locus for Parkinson's disease maps to chromosome 2p13. Nat Genet 1998;18:262-265. 71. Funayama M, Hasegawa K, Kowa H, Saito M, Tsuji S, Obata F. A new locus for Parkinson's disease (PARK8) maps to chromosome 12p11.2-q13.1. Ann Neurol 2002;51:296-301. 72. Valente EM, Bentivoglio AR, Dixon PH, et al. Localization of a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism, PARK6, on human chromosome 1p35p36. Am J Hum Genet 2001;68:895-900. 73. van Duijn CM, Dekker MC, Bonifati V, et al. Park7, a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism, on chromosome 1p36. Am J Hum Genet 2001;69:629-634. 74. Bonifati V, Rizzu P, van Baren MJ, et al. Mutations in DJ-1 gene associated with autosomal recessive early-onset parkinsonism. Science 2003;299:256-259. 75. Scott WK, Nance MA, Watts RL, et al. Complete genomic screen in Parkinson disease: evidence for multiple genes. JAMA 2001;286:2239-2244. 76. Pankratz N, Nichols WC, Uniacke SK, et al. Genome screen to identify susceptibility genes for Parkinson disease in a sample without parkin mutations. Am J Hum Genet 2002;71:124-135. 77. Hicks AA, Petursson H, Jonsson T, et al. A susceptibility gene for late-onset idiopathic Parkinson's disease. Ann Neurol 2001;52:549-555. 78. Sveinbjörnsdóttir S, Hicks AA, Jónsson T, et al. Familial aggregation of Parkinson's disease in Iceland. N Engl J Med 2000;343:1765-1770. 79. Tan EK, Matsuura T, Nagamitsu S, Khajavi M, Jankovic J, Ashizawa T. Polymorphism of NACP-Rep1 in Parkinson's disease: an etiologic link with essential tremor? Neurology 2000;54:1195-1198. 80. Kruger R, Vieira-Saecker AM, Kuhn W, et al. Increased susceptibility to sporadic Parkinson's disease by a certain combined alpha-synuclein/apolipoprotein E genotype. Ann Neurol 1999;45:611-617. 81. Farrer M, Maraganore DM, Lockhart P, et al. Alpha-synuclein gene haplotypes are associated with Parkinson's disease. Hum Mol Genet 2001;10:1847-1851. 82. Izumi Y, Morino H, Oda M, et al. Genetic studies in Parkinson's disease with an alpha-synuclein/NACP gene polymorphism in Japan. Neurosci Lett 2001;300:125127.
Biologi Molekuler Alzheimer & Parkinson
Page 15
