Köszöntöm a hallgatókat az antimikróbás szerekről tartandó előadásomon: Dr. Krompecher Éva
VÁZLAT 1.
Gyógyszerek támadáspontja, új ismeretek. Különbség a baktériumsejtek és az állati sejtek között
2.
Antibakteriális gyógyszerek csoportosítása támadáspontjuk alapján.
3.
Alapfogalmak tisztázása
4.
Egyes antibiotikumcsoportok ismertetése, néhány a legújabbak közül.
5.
Gombaellenes szerek
A kémiai tudományok művelői és a gyógyszerek •
Korábban főként a már alkalmazott medicinák szerkezetét határozták meg.
•
Később változtattak a már ismert molekulákon, javítva pl azok hatékonyságát, kinetikáját, stb.
•
Ma már ismert több gyógyszer támadáspontjának szerkezete atomi szinten, és ezért megtervezhetők az oda „illő” hatóanyagok.
Kyriacos C Nicolau Those of us who practice total synthesis like to think of ourselves as both scientists and as artists.
• The molecules that we’re dealing with in chemistry have dimensions, geometries, and symmetries that are esthetically pleasing and, perhaps, artistic. • In our business, we design molecules all the time, exercising artistic taste. • We also exercise artistic taste in the way that we combine chemical reactions to arrive at a strategy that will lead to the target molecule.
KÉMIAI NOBEL DÍJ 2012
7(ágú) transmembran receptor
Miért kivételesek az antibakteriális gyógyszerek? • A humán medicinában a legtöbb gyógyszer a mi sejtjeinkre hat. • Ezek eukariota sejtek. • Kivételt képeznek többek között az antibakteriális gyógyszerek, mert: • a baktérium-sejtekre hatnak, amelyek felépítése, szerkezete eltérő. • Ezek prokariota sejtek.
Állati sejt eukariota sejt
Baktérium sejt Prokaryotic cell
Sejtszerveket, amelyek az antibiotikumok hatásmechanizmusában leggyakrabban érintettek:
nucleoid, ribosomes, cellwall.
A bakérium sejtfala
Az antibakteriális gyógyszerek felosztása támadáspontjuk szerint NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK Rifammycinek,
Nitrofurantoin
Metronidazol
Kinolonok
FEHÉRJESZINTÉZIS-GÁTLÓK Aminogikozidok
Tetracikline
Makrolidok
Chloramphenicol
SEJTFALSZINTÉZIS-GÁTLÓK Béta-laktám antibiotikumok Penicillinek
Cefalosporinok
Glikopeptidek
Egyéb béta-laktám
antibiotikum
METABOLIZMUS-GÁTLÓK Sulfonamidok
Trimetoprim
Vancomycin, Teicoplanin
A Penicillinkötő fehérjék kutatói
Natalie Strynadka
és
Susanne Walker
Penicillnkötő fehérje
A ribosomák szerkezetének kutatói Kémiai Nobel-díj 2009
Venkatraman Ramakrishnan
Thomas Steitz
Ada E. Yonath
A ribosoma „fényképe”
A gyógyszer-fejlesztés céljai 1. Rezisztencia 2. Hatékonyság 3. Hatásspektrum 4. Kinetika 5. Interakciók 6. Mellékhatások 7. Javallatok
A bakteriális rezisztencia formái 1. TERMÉSZETES 2. SZERZETT – Bontó enzimek termelése (pl.: laktamázok) – A támadáspont szerkezetének megváltoztatása – Aktív efflux
CÉLOK:
Hogyan mérhető?
Nagyobb hatékonyság
In vitro
MIC, MBC meghatározás
Szélesebb spektrum
In vitro
Érzékeny törzsek meghatározása
Kinetika javítása Felszívódás Eloszlás
Preklinikai és klinikai vizsgálatok
Szérum és szöveti koncentrációk mérése A gyógyszer és a bomlástermékek aránya kiürüléskor
Metabolizáció
Koncentráció mérése vizeletben,stb. Kiürülés Javallatok bővítése Kedvezőbb mellékhatásprofil
Klinikai vizsgálatok Klinikai+, posztmarketing vizsgálatok!!
Országos és nemzetközi nyilvántartás
SEJTFALSZINTÉZIS-GÁTLÓK
β-lactam gyűrű és Penicillinek: 5 tagú thiazolidine gyűrű, Cefalosporinok 6 tagú dihydrothiazin gyűrű Carbapenemek 1. pozícióban S atom helyén C
Új, 5. generációs cephalosporin Hat az MRSA törzsekre is! (CEFTAROLINE)
Doripenem Egy az újabb Carbapenemek közül
A vancomycin szerkezeti képlete
Korai Béta-laktám antibiotikumok „Fogyatékosságai” Nem sav-ellenálló Intracelluláris szint
megoldás Penicillin Csoportban Van alacsony
Cephalosporin Csoportban
Carbapenem Csoportban
Van ++ alacsony
alacsony
Szint a központi Idegrendszerben
Alacsony
Terápiás egyes Származékoknál
Általában Terápiás szint
Rövid felezési idő
Nincs
Hosszabb Felezési idő
Hosszabb Felezési idő
Allergiás reakciót okoz
Nincs
Ritkábban okoznak
Valószínűleg Ritkábban
Van
Szélesebb
Nagyon széles
Gyenge
Erősebb
Legerősebb
Szűk a spektruma, *
Laktamáz stabilitás
Béta-laktamáz gátlók • Nincs, vagy alig van antibakteriális hatásuk. képesek megkötni a béta laktamáz enzimeket, megvédik a penicillin származékokat ezen enzimektől. • Penicillin származékokkal kombinálva hatékonyak azokkal az eredetileg érzékeny baktériumokkal szemben is, amelyek béta laktamáz termelésük révén váltak rezisztenssé. • A laktamázgátlók tartalmaznak béta-laktám gyűrűt, irreverzibilisen kötődnek a baktériumok által termelt ßlaktamáz enzimekhez, és így gátolják azok működését.
Fehérjeszintézis-gátlók Tetraciklinek 1 Oxyteracycline
Tetracyclinek 2 Doxxycycline
A legújabb tetraciklin: Tygecycline
Tetraciklinek összehasonlítása Napi Adag
Adagolás módja
mg/nap
Biohaszno sulás
Felezési idő
Renális clearence ml/perc/1.73 m2
Tetracyclin 500
p.o.
58%
9 óra
99
Doxycyclin
100
p.o.
98%
18 óra
20
Tigecyclin
100
I.v.
100%
36 óra
?
Makrolid antibiotikumok
Spiramycin 16 tagú gyűrű
Azithromycin 15 tagú gyűrű
Roxithromycin 14 tagú gyűrű
A macrolid antibiotikumok fejlesztése problémák Gyomorsósav elbontja
megoldások Erythromycin eszterek, más makrolidok savállók
Rövid felezési idő
más makrolidok felezési ideje hosszabb
Nincs parentarális készítmény,
Erythromycin eszterekbőől, más makrolidokból van
Fokozza a bél-perisztaltikát Gátolja a CYP3A4 enzimet interakciókat okoz
más makrolidok nem vagy kevésbé fokozzák más makrolidok nem vagy alig gátolják
A MAKROLIDOK CSOPORTOSÍTÁSA AZ INTERAKCIÓK GYAKORISÁGA ÉS SÚLYOSSÁGA SZERINT Gyakori, súlyos Ritka, klinikailag általában nem súlyos erythromycin (14)
Nagyon ritka, klinikailag nem releváns
clarithromycin azithromycin (14) (15) josamycin (16) spiramycin (16) roxithromycin (14)
dirithromycin (14)
NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK Fluoroquinolonok
A fluorokinolonok hatékonysága MIC90 érték mg/L E. coli
S. pneumoniae
A (nalidixsav)
8-16
> 124
B (norfloxacin)
4-8
16
C (ofloxacin, ciprofloxacin)
1
2.0
D (levofloxacin moxifloxacin)
0.125-1
0.25 - 1.0 -
ELŐRELÉPÉST JELENTENEK-E AZ ÚJ FLUOROKINOLONOK MI VÁLTOZOTT?
Az eltérés iránya POZITÍV
NEGATÍV
Hatásmecha-nizmus Hatás-spektrum
nőtt
Hatékonyság
fokozódott
Rezisztencia
csökkent
Kinetika Klinikai alkalmazás Mellék-hatások Súlyosság, gyakoriság
javult szélesedett
Súlyosabb, gyakoribb
A GOMBASEJT SZERKEZETE
A gombasejt • Eukariota sejt • Van valódi sejtmagja • Sejtfala eltér az állati sejtekétől
GOMBAELLENES gyógyszerek. ANTIMYCOTICUMOK Gombás fertőzések felosztása 1. szisztémás-, 2. lokális-, 3. bőr-fertőzések ANTIMYCOTICUMOK hatásmechanizmusa Az imidazolok és triazolok a gombák sterol-szintézisét gátolják. A polyen makrolidok (Amphotericin B, nystatin, natamycin) a sejtmembrán permeábilitást rontják, a sejtmembránon lyukak keletkeznek, amelyeken a cytoplasma szinte kifolyik. Az 5-fluorocytosin a DNS szintézist gátolja. A griseofulvin gátolja a gombasejt mitozisát, a meta-fázisban gombasejt osztódását.
42
GOMBAELLENES gyógyszerek Imidazolok
Triazolok
clotrimazole
fluconazole (diflucan) 1,2,3,
Econazole
itraconazole 3,(1) (=Orungal, Sporanox)
ketoconazole 1,3
a Voriconazole
miconazole omoconazole Polyene Macrolidok
Allylaminok
Egyéb
amphotericin 1
terbinafine
flucytosine
natamycin 2 ==pimafucin) 3(=Lamisil)
griseofulvin 3
nystatin 2
amorolfine ciclopirox olamin 43
Gombaellenes gyógyszerek-
szintetikus imidazole-származék
GOMBAELLENES gyógyszerek A legtöbb gombaellenes szer az azol származékok (imidazolok és triazolok) csoportjába tartozik. A korai azol származékok (imidazolok) annyira toxikusak, hogy többségüket ma már csak lokálisan alkalmazzuk. Az első szisztémásan adható szer, a ketokonazol mellékhatásainak egy része azzal magyarázható, hogy gátolja nem csak a gombák szterol szintézisét , hanem a magasabb rendű szervezetekben is pl. a szteránvázas hormonok képződését.
45
IMIDAZOL származékok
GOMBAELLENES gyógyszerek. A triazolok már lényegesen kevesebb mellékhatást okoznak, és kinetikai tulajdonságaik is kedvezőbbek.
47
FLUCONAZOLE (triazole származék)
inhibition of fungal cytochrome P-450-mediated 14 alpha-lanosterol demethylation
TRIAZOL SZÁRMAZÉKOK
TERBINAFINE
(Lamisil néven van forgalomban) allylamine származék Elsősorban bőr-fertőzésekben alkalmazzák
AMPHOTERICIN B
POLIÉN MAKROLID.
Nagyon hatékony, széles spektrumú gombaellenes szer. Csak parenterálisan (intravénás infúzióban) adható, nehezen tolerálható, meglehetősen toxikus.
CASPOFUNGIN
Új, szemi-szintetikus lipopeptid (echinocandin) vegyület a Glarea lozoyensis fermentációs termékéből szintetizálják
CASPOFUNGIN
Köszönöm a figyelmüket!
