Krónikus veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó tényezők: alvászavarok és vérszegénység

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Mentális Egészségtudományok: Magatartástudomány program (2003-ig „Klinikai orvostudomány és pszichológia interdiszciplináris tudományterületen” program)

Krónikus veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó tényezők: alvászavarok és vérszegénység Dr. Molnár Miklós Zsolt Doktori értekezés Budapest, 2005

Témavezető: Dr. Mucsi István Bizottsági elnök: Dr. Járay Jenő Hivatalos bírálók: Dr. Szűcs Anna, Dr. Deák György Szigorlati bizottsági tagok: Dr. Rosivall László, Dr. Deák György és Dr. Németh Attila Programvezető: Dr. Kopp Mária; 2003-ig: Dr. Tringer László Doktori Iskola vezetője: Dr. Rajna Péter

Kutatóhely: Semmelweis Egyetem Magatartástudományi Intézet

Krónikus veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó tényezők: alvászavarok és vérszegénység (Doktori értekezés). Dr. Molnár Miklós Zsolt (2004)

Tartalomjegyzék 1. Bevezetés

8

2. Szakirodalmi áttekintés

11

2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek életminősége

11

2.1.1 Az életminőség fogalma és mérése

11

2.1.2 Dializált betegek életminősége

12

2.1.3 Vesetranszplantált betegek életminősége

16

2.2 Alvászavarok

19

2.2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben leggyakrabban előforduló alvászavarok és tüneteik

19

2.2.2 Az alvászavarok epidemiológiája, lehetséges okai dializált betegekben

21

2.2.3 Alvászavarok vesetranszplantáció után

26

2.2.4 Az alvászavarok következményei és az életminőségre gyakorolt hatásuk

27

2.3 Anémia krónikus veseelégtelen betegekben

29

2.3.1 Az anémia definíciója, hatásai és kezelése

29

2.3.2. Az anémia előfordulása és hatásai predializált betegekben

31

2.3.3. Az anémia előfordulása és hatásai dializált betegekben

32

2.3.4 Az anémia előfordulása és hatásai transzplantáción átesett betegekben

35

3. Hipotézisek, célkitűzések

38

4. Módszerek

40

4.1 „Az alvászavarok gyakorisága és életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében” tanulmány módszertani sajátosságai

40

4.2 „Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében” és a „Vérszegénység vesetranszplantációt követően” vizsgálatok módszertanának egyedi elemei

43

4.3 A vizsgálatokban alkalmazott statisztikai módszerek

47

5. Eredmények

48

5.1 Az alvászavarok gyakorisága és az életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében

48

5.2 Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében

57

2


5.3 Vérszegénység vesetranszplantációt követően

72

6. Megbeszélés

83

6.1 Az alvászavarok gyakorisága és az életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében

83

6.2 Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében

87

6.3 Vérszegénység vesetranszplantációt követően

92

7. A kutatásokból levont következtetések, új eredmények összegzése

97

8. Köszönetnyilvánítás

100

9. Irodalomjegyzék

101

10. Saját közlemények jegyzéke

126

11. Összefoglaló

131

12. Summary

132

3


A dolgozatban használt rövidítések jegyzéke ACEI - Angiotenzin konvertáló enzim inhibitor anti-HCV - Hepatitis C vírus elleni antitest BDI - Beck Depression Inventory BMI - Body Mass Index, Testtömeg index BNO-10 - Betegségek Nemzetközi Osztályozása 10. kiadás CAPD - Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis, Folyamatos ambuláns peritoneális dialízis CPAP - Continuous Positive Airway Pressure, Folyamatos pozitív légúti nyomás CRP - C-reaktív protein DOPPS - Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study DSM-IV - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV. EDS - Excessive Daytime Sleepiness, kóros nappali aluszékonyság EEG - Elektroenkefalogram eGFR – Becsült glomeruláris filtrációs ráta EMG - Elektromiogram EOG - Elektrookulogram EPO - Eritropoetin ESRD - End stage renal failure, végstádiumú veseelégtelenség ESRD-SI - End-Stage Renal Disease Severity Index, komorbiditást mérő skála ESS - Epworth Sleepiness Scale, Álmosságot mérő nemzetközileg használt skála FACIT - Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, www.facit.org GFR - Glomeruláris filtrációs ráta HBsAg - Hepatitis B vírus felületi antigén HD - Hemodialízis Hgb - Hemoglobin HRQoL - Health Related Quality of Life, Egészséggel összefüggő életminőség ICSD - International Classification of Sleep Disorders, Alvászavarok Nemzetközi Osztályozása

4


IIRS - Illness Intrusiveness Ratings Scale, Betegségteher Index KDQoL - Kidney Disease Quality of Life Questionnaire, életminőség kérdőív Kt/V, spKt/V - Dialízis dózisát mérő dimenzió nélküli szám MDRD - Modification of Diet in Renal Disorders MICS - Malnutrition and Inflammation Complex Syndrome, malnutríciós-gyulladásos komplex szindróma MMF - Mycophenolat mofetil MSLT - Többszörös Alváslatencia Teszt (Multiple Sleep Latency Test) MWT – Ébrenmaradási Készség Teszt (Maintenance of Wakefulness Test) NKF K/DOQI - National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Non WL - Nem várólistás betegek OSAS - Obstructive Sleep Apnea Syndrome, Obstruktív alvási apnoe szindróma PLMS - Periodic Limbs Movement in Sleep, Alvás alatti periodikus lábmozgások PSG - Poliszomnográfia PTH, iPTH - Parathormon REM - Gyors szemmozgással járó alvás (Rapid Eye Movement) RLS - Restless Legs Syndrome, Nyugtalan lábak szindróma RLSQ - RLS-Diagnostic Questionnaire, RLS-t szűrő kérdőív SF-36 - Short Form 36 TRESAM – Transzplantáltak vérszegénységével foglalkozó európai felmérés (Transplant European Survey of Anemia) TSAT - Transzferrin szaturáció Tx - Vesetranszplantált USRDS - United States Renal Data System VAS - Vizuális analóg skála WL – Várólistán szereplő betegek

5


Táblázatok jegyzéke 1. táblázat: A 78 beteg demográfiai és klinikai paraméterei, illetve az egyes skálákon elért átlagos eredmények.

.

49

2. táblázat: Alvászavarban szenvedő, illetve nem szenvedő betegek demográfiai és klinikai paraméterei

50

3. táblázat: Az egészségi állapot betegek által becsült értékét (vizuális analóg skála, VAS) és az életminőséget (Betegségteher Index, Illness Intrusiveness Ratings Scale, IIRS) befolyásoló tényezők elemzése lineáris regresszió segítségével

55

4. táblázat: Betegek demográfiai adatai az “RLS krónikus vesepótló kezelést igénylő betegek körében” vizsgálatban

58

5. táblázat: Az RLS-ben szenvedő és tünetmentes betegek paraméterei a transzplantált betegcsoportban

60

6. táblázat: Az RLS logisztikus analízise transzplantált betegek esetében

64

7. táblázat: Az RLS tüneteivel rendelkező és tünetmentes dializált betegek paraméterei 65 8. táblázat: Az RLS logisztikus analízise a teljes betegcsoportban

68

9. táblázat: Lineáris regressziós analízis különböző életminőség doménekre vonatkozóan dializált és transzplantált betegek esetében

71

10. táblázat: A transzplantált betegcsoport alapvető demográfiai paraméterei

73

11. táblázat: Az immunszuppresszív terápia és a vérszegénység

78

12. táblázat: Lineáris regressziós modell (függő változó: szérum hemoglobin)

79

13. táblázat: Lineáris regressziós modell (függő változó: életminőség fizikai működés alskálája)

82

6


Ábrák jegyzéke 1. ábra: Az alvászavarok gyakorisága a vizsgált populációban. A/ A vizsgálatban azonosított három fő alvászavar prevalenciája.

B/ Az alvászavarban nem szenvedők, az

egy, illetve egynél több alvászavarban szenvedők aránya

52

2. ábra: A betegek komorbiditása és az alvászavarok közötti kapcsolat

53

3. ábra: Az alvászavarok következményei

56

4. ábra: Az RLS prevalenciája transzplantált, várólistás és nem várólistás dializált betegek esetében

62

5. ábra: Az RLS és a krónikus veseelégtelenség stádiumai közötti összefüggés transzplantáltakban

62

6. ábra: Az RLS prevalenciája és a társbetegségek száma

63

7. ábra: Az RLS prevalenciája és a társbetegségek száma dializáltakban

66

8. ábra: Életminőség domének területén elért pontszámok nyugtalan lábak szindrómában szenvedő és nem szenvedő transzplantált betegek esetében

69

9. ábra: A vashiány prevalenciája és a vérszegénység súlyossága közötti összefüggés

75

10. ábra: A szérum transzferrin szint és a vérszegénység előfordulási gyakorisága közötti összefüggés 11.

ábra:

76 Vérszegény

és

nem

vérszegény

összehasonlítása

betegek

életminőség

doménjeinek 81

7


1. Bevezetés Krónikus betegségekben, így a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek körében igen gyakriak a különböző alvászavarok. Orvosi munkánk során érzékelhetjük továbbá, hogy a betegség egyéni megélése, a betegek életminősége milyen fontos klinikai tényező. Tudjuk, hogy a hasonló „klinikai, objektív paraméterekkel” rendelkező betegek betegség-megélése, életminősége milyen különböző is lehet, mennyire befolyásolja a betegek várható túlélését, hospitalizációját, gyakran együttműködését is. A fentebb említett tényezőkhöz hasonlóan igen fontos klinikai probléma a veseelégtelen betegek vérszegénysége. Az eritropoetin előtti korszak s napjaink veseelégtelen betegeinek általános állapota, életminősége összehasonlíthatatlan. A veseelégtelen betegek anémiáját tehát alapvető klinikai tényezőnek kell tekintenünk. Az alvászavarok általában nem önállóan jelentkeznek, s ezt epidemiológiai felmérések is alátámasztják. Szomatikus és pszichés társbetegségek az alvászavarral küzdő betegek legalább felénél jelen vannak, súlyosbítva a betegek állapotát1. A hazai és a nemzetközi gyakorlatban is az alvászavarok felismerése nem elfogadható2. A szomatikus betegségek számos mechanizmussal okozhatnak alvászavart. Egyes esetekben a betegség patomechanizmusa megzavarhatja az alvás-ébrenléti ciklust. Az alapbetegség éjszakai és nappali következményei egyaránt hatnak az alvásra, hiszen a betegeknek gyakran megváltozik az életmódjuk (például kevesebbet mozognak, rendszertelenebbül élnek, sziesztáznak napközben). Nem szabad elfeledkeznünk a krónikus betegségekhez gyakran társuló pszichés következmények (elsősorban depresszió, szorongás) alvásra gyakorolt kedvezőtlen hatásáról sem. További szempontként említendő a különböző terápiás eljárások alvásra kifejtett hatása. Az utóbbi 10-15 évben egyre több közlemény foglalkozott a krónikus veseelégtelenségben szenvedő, illetve végstádiumú veseelégtelenség miatt dialízissel kezelt betegek körében előforduló alvászavarokkal. A tanulmányokból kiderül, hogy e betegpopulációban igen gyakori ez a probléma, a betegek döntő többségénél hosszabbrövidebb ideig kimutatható valamely alvászavar. Arra is utalnak adatok, hogy az alvászavarok hozzájárulnak a betegek rosszabb életminőségéhez3-5. A vizsgálatok döntő többségében az alvászavarok diagnosztikájára kérdőíves módszereket alkalmaztak. Az

8


alvás- és ébrenléti zavarok definitív diagnosztizálását célzó poliszomnográfiás vizsgálatok száma e betegcsoportban csekély, bár számuk az utóbbi években kismértékű növekedést mutat5-14. A különböző vizsgálatok adatai szerint a dializált vesebetegek 30-80%-a panaszkodik alvással kapcsolatos problémákra. Ezek hátterében legtöbbször inszomnia vagy ún. elsődleges alvásbetegségek, mint nyugtalan lábak szindróma (Restless Legs Syndrome, RLS), alvás alatti periodikus lábmozgászavar (Periodic Limb Movements in Sleep, PLMS), centrális vagy obstruktív alvási apnoe állnak. Ezt alátámasztandó csak néhány adatot említek: inszomniás panaszokról a peritoneális vagy hemodialízis kezelésben részesülők 50%-a számolt be, szemben az egészséges kontrollcsoportban tapasztalható 12%-os prevalenciával15. Egy közelmúltban megjelent közlemény szerint a művesekezelés technikai feltételeinek javulása ellenére sem változott az inszomnia prevalenciája16. RLS-t, illetve PLMS-t végstádiumú vesebetegek 30-69%-ában írtak le17,18. Az obstruktív alvási apnoe

prevalenciája

a

különböző

közlemények

alapján

50%-70%

a

krónikus

veseelégtelenség betegek körében8,17,19-21. Ez a szám jóval magasabb az átlagpopulációs vizsgálatokban kimutatott 2-4%-os értéknél, még akkor is, ha figyelembe vesszük, hogy az életkor előrehaladtával a prevalencia nő22. Bár a túlzott nappali álmosságnak az alvászavarokon kívül számos más oka is lehet, a fentiek tükrében nem meglepő, hogy a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek 30-66%-ánál mutattak ki túlzott nappali álmosságot8,12,14,23. Az elmúlt évtizedben az életminőség kutatások száma is megnőtt az orvosi irodalomban. Pontos költség-hatékonysági elemzések ma már elképzelhetetlenek az életminőséget jellemző paraméterek figyelembevétele nélkül. Az "objektív" tényekhez és adatokhoz szokott szakemberek számára szükséges annak megismerése, hogy az életminőség, mint "szubjektív" paraméter számos megbízható vizsgálat adatai alapján a betegek morbiditásának és mortalitásának független és erős prediktora24-29. Az életminőség -kutatások

igen

fontosak

a krónikus betegségben szenvedők,

így a krónikus

veseelégtelenségben szenvedő betegek monitorozásában is. Választ adhatnak többek között olyan alapvető kérdésekre, hogy az egyes betegek esetében mely vesepótló modalitás bíztosítja a várható legjobb minőségű életet, illetve melyek azok a tényezők, amelyek a

9


betegek mindennapi életében a legtöbb problémát okozzák. Ezeknek a tényezőknek a felderítése, izolálása vezethet el oda, hogy céltudatosan kezeljük őket megkönnyítve ezzel a betegek életét. Ilyen tényezők például az alvászavarok és az anémia jelenléte3-5. Ross és munkatársainak metaanalízise igazolta, hogy a krónikus betegségekben, tumoros megbetegedésben, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az anémia kezelése a betegek életminőségének javulásához vezet30. Az irodalomban nagyszámban találunk olyan vizsgálatokat, melyek a dialíziskezelésben részesülő betegek vérszegénységével foglalkoznak, s az utóbbi években egyre inkább nő a predialízis stádiumban levő betegek anémiáját vizsgáló tanulmányok száma is31-35. Viszonylag kevés azonban

a

vesetranszplantált

betegek

anémiáját

vizsgáló

tanulmány36,37.

A

vesetranszplantált betegek fiziológiai értelemben hasonlítanak a predialízis stádiumában levő betegekhez, így feltételezhető, hogy az anémia kezelése ebben a betegcsoportban is pozitív hatást fejtene ki a betegek életkilátásaira, életminőségére. Ezidáig csak egy tanulmány vizsgálta az anémia kezelésének életminőségre kifejtett hatását ebben a betegcsoportban38. Az anémia prevalenciájának felmérése, s életminőségre kifejtett hatása tehát további vizsgálatokat igényel. Kutatásaim során a veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó számos tényező közül az alvászavarokat és a vérszegénységet, s azok potenciális következményeit elemeztem.

Jelen

dolgozatban

a

veseelégtelen

poszttranszplantációs anémiája kérdéskörét vizsgálom.

10

etegek

alvászavarainak

és

a


2. Szakirodalmi áttekintés 2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek életminősége 2.1.1 Az életminőség fogalma és mérése Az életminőség és annak mérése a klinikai kutatásban az utóbbi években, évtizedben egyre nagyobb szerepet nyert. A krónikus betegségekben a betegek állapotának jellemzésére hagyományosan használt, objektívnek tartott biológiai és klinikai paraméterek nem mutatják teljességében a betegek valódi állapotát. A kezdetleges módszertani bizonytalanságok után napjainkban számos, különböző betegcsoportokon végzett vizsgálat bizonyítja, hogy a megfelelő eszközökkel és módszerekkel mért egészséggel kapcsolatos életminőség (Health Related Quality of Life - HRQoL) a morbiditás és a mortalitás független prediktora. Napjainkban a korábbi végpontok (morbiditás, mortalitás) mellett egyre gyakrabban találkozunk az életminőséggel, mint végponttal a különböző klinikai vizsgálatokban és a költség-hatékonysági, illetve egészség-gazdasági elemzésekben. Általános értelemben az életminőség meglehetősen komplex, alapvetően szociológiai fogalom39. Az orvosi kutatásokban az egészséggel kapcsolatos életminőséggel (Health Related Quality of Life - HRQoL) foglalkozunk, jelezve, hogy számos olyan tényezőt (pl. jövedelem, szabadság, lakókörnyezet stb.), mely globálisan az életminőség fontos meghatározója, figyelmen kívül hagyunk, ezáltal a hangsúly az egészséggel szorosabban összefüggő tényezőkre kerül. Jelenleg nincs egységes definíció a HRQoL fogalmára. Az egészséggel kapcsolatos életminőség fogalma az egészség testi, pszichológiai és szociális vonatkozásait, valamint a betegséggel, illetve a betegség kezelésével kapcsolatos területeket foglalja magába annak figyelembevételével, hogy ezek elkülönülő, a páciens tapasztalatai, hiedelmei, értékei, elvárásai és percepciója által alapvetően befolyásolt területek. Fontos annak hangsúlyozása, hogy az életminőség az egyénnek saját egészségi állapotáról alkotott szubjektív véleménye, a betegség megélésén, a betegséghez való alkalmazkodáson alapul.40 Ennek

megfelelően

például

az

önbecslésen

alapuló

fizikai

teljesítőképességet,

funkcionalitást leíró életminőség értékek nem azt jelentik, hogy a páciens milyen fizikai állapotban van, hanem azt, hogy milyen állapotúnak érzi magát. Természetesen ez azt is jelenti egyben, hogy objektív mérőeszközökkel (pl. terheléses vizsgálatok) két hasonlóan

11


teljesítő, hasonló „objektív eredményekkel” rendelkező ember életminősége lényegesen eltérő lehet. Az életminőség tehát egy szubjektív paraméter, mely számos vizsgálat adatai alapján a betegek morbiditásának és mortalitásának független és erős prediktora24-28. Több tanulmány igazolta, hogy az egészséggel összefüggő életminőség három fő tényezője, a szociális támogatottság, a depresszió és a betegség percepciója végstádiumú vesebetegek körében is a mortalitás független prediktora25,27,41. Az egészséggel kapcsolatos életminőség legalkalmasabb felmérése a személyes interjú, azonban erre csak ritkán, például új kérdőívek kidolgozása során kerülhet sor. Különösen nehéz és problematikus a feladat akkor, ha az életminőséget vagy annak egyes területeit kvantitatíve akarjuk meghatározni. E célra a gyakorlatban leggyakrabban egy komplex elméleti koncepció, korábbi interjúk, valamint ismételt pszichometriai analízis és értékelés alapján kidolgozott kérdőíveket használunk. A kérdésekre adott válaszokat pontozzuk. A pontokat egy matematikai algoritmus alapján összegezve és átalakítva kapjuk meg az adott domén vagy skála összpontszámát. 2.1.2 Dializált betegek életminősége A dializált betegek életét a betegség és kezelésének számos szövődménye nehezíti. A szövődmények egy része bár az életkilátásokat befolyásolja, tünetszegény (pl. magas vérnyomás), más részük (pl. anémia, csontbetegség) a mindennapi életet is döntően befolyásolja, az életkilátásokra, a morbiditásra is dokumentált hatással rendelkezik. Vannak azonban olyan, a betegek mindennapi életét nagymértékben megkeserítő tünetek is (pl. viszketés), melyek életkilátásra gyakorolt hatása elhanyagolható. A dialízis kezeléssel gyakran invazív beavatkozások járnak együtt, melyek nagy hatással vannak a betegek életminőségére. Mindezek alapján érthető, hogy a szokásos klinikai, laboratóriumi markerekkel a betegek állapota csak részlegesen írható le, s a különböző kezelési modalitások összehasonlítása során nagy szerep jut a betegek szubjektív állapotpercepcióját is megjelenítő egészséggel kapcsolatos életminőségnek. Az alacsonyabb szociális támogatás, a rosszabb compliance és a betegség hatásainak negatív percepciója számos vizsgálatban a mortalitás független prediktorának bizonyult28,41. DeOreo 1000 dializált beteget vizsgáló tanulmányában a betegek SF-36 skálával mért

12


funkcionális állapota a mortalitásnak és a hospitalizációnak ugyanolyan fontos prediktora volt, mint a dialízis minőségét és mennyiségét jellemző biokémiai paraméterek. Az életminőség skála minden 5 pontnyi emelkedésével a 2 éves túlélés 10%-kal nőtt41. Mapes és munkatársai a multikontinentális, több, mint 7000 beteg adatait elemző Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study (DOPPS) előzetes eredményei alapján megerősítették, hogy a KDQoL (Kidney Disease Quality of Life Questionnaire) skálával mért életminőség a morbiditás és a mortalitás jó prognosztizáló tényezője28. A tanulmány szerint a KDQoL kérdőívben a fizikális vagy a mentális komponensben elért magasabb pontszám 5-8% rizikócsökkenést jelent a hospitalizációban, és 9-23% csökkenést a mortalitásban. Az eddigi vizsgálatok eredményei alapján a veseelégtelen betegek életminőségét befolyásoló tényezők közül a következők bizonyultak a leginkább lényegesnek: a beteg kora, neme, a kísérőbetegségek, az anémia, a szociális tényezők, az alkalmazott kezelés fajtája és hatékonysága, a depresszió és a tápláltság. 2.1.2.1 Demográfiai tényezők Számos tanulmány során a nők rosszabb életminőséget jeleztek, mint a férfiak. Ezt megfigyelték dialízis előtt álló42,43, dializált 44,45, és sikeres veseátültetetésen átesett betegek46,47 esetében is. A jelenség valószínűleg részben visszavezethető arra a megfigyelésre, hogy a nők általában negatívabb betegségpercepcióval rendelkeznek, s szociális szerepük ellátása is jobban sérül betegségük miatt, mint a férfiaké. Több tanulmány eredményei szerint az életminőség az életkor előrehaladtával romlik46,48-50, míg más vizsgálatok ezt cáfolják51,52. A gyakrabban használt kérdőívek nem veszik figyelembe a különböző korcsoportokra jellemző eltérő fizikai aktivitást. Lehetséges, hogy a végstádiumú veseelégtelenség életminőségre gyakorolt hatása az idősebb betegek körében kisebb, ami az idős betegek csökkent elvárásaival lehet kapcsolatos, azaz az idős betegek feltehetően könnyebben veszik tudomásul a betegség és a kezelés által jelentett terheket és korlátokat, mint a fiatalok53. 2.1.2.2 Szociális tényezők A munkanélküliség, az alacsony iskolai végzettség és a kevés jövedelem rosszabb életminőséggel jár együtt mind a dialízis előtt álló veseelégtelen betegek42,43, mind a

13


dializáltak körében46. Munkaképes korban a foglalkoztatottság az életminőséget jelentősen befolyásoló tényező. Általában a betegek csak kis százaléka tudja folytatni munkáját a dialízis kezelés megkezdése után, s bár az egészségi állapot javul transzplantáció után, a betegek foglalkoztatottsága többnyire nem változik számottevően47. 2.1.2.3 Pszichés tényezők, depresszió és alvászavar A

leggyakoribb

pszichés

probléma

végstádiumú

veseelégtelenségben

a

depresszió. A dializáltak körében előforduló depresszió incidenciájáról eltérő adatokat közöltek54-58, mely részben a különböző diagnosztikus kritériumok és mérőeszközök használatával magyarázható: például Beck Depresszió Kérdőívvel (BDI) a dializált betegpopuláció több, mint 70%-ának volt valamilyen mértékű depressziója, míg az Amerikai Pszichiátriai Társaság kritériumai szerint ugyanez 6-18 %55,56. A vesebetegek alvászavarai és szomatikus állapotuk közötti kapcsolatot is elemezték5. A nappali közérzetre, teljesítőképességre, testi-lelki jólétre kiható alvászavar és a depresszió befolyásolhatják a krónikus betegséggel való megküzdési stratégiát ("coping"), ami a terápiás compliance-re is hatással lehet. Ez azért is kiemelt fontosságú, mert a vesepótló

kezeléssel kapcsolatos non-compliance súlyos állapotromláshoz vezet.

Veseelégtelen betegek körében az inszomnia a leggyakoribb alvászavar, s ez sokszor pszichés betegségekkel, depresszióval társul59. A szociális támogatottság mortalitásra gyakorolt szerepét számos krónikus betegségben szenvedő

csoportban

leírták60-62.

Ezt

az összefüggést

végstádiumú

53,60,63

veseelégtelen betegek körében is demonstrálták

. Ismert, hogy a magasabb szociális

támogatottságú betegek korábban fordulnak nefrológushoz, a hangulatuk és az életminőségük is jobb61. 2.1.2.4 Tápláltsági állapot A tápláltsági állapot egyike azoknak a tényezőknek, amelyek jelentős hatással vannak a vesebetegek morbiditására és mortalitására, ezért meglepő, hogy kevés vizsgálat történt a tápláltsági állapot és az életminőség kapcsolatának felderítésére dializált betegek körében. Az olasz DIA-QOL csoport 300 dializált beteg életminőségét vizsgálta az SF-36 skála segítségével. Azt találták, hogy a tápláltsági állapotot legpontosabban a szérum

14


albuminszint jelezte, melynek alacsony értékeihez a skála fizikai alskáláján elért alacsonyabb pontszámok párosultak44. Több mint ezer dializált betegtől Dwyer és munkatársai által felvett kérdőív (SF-36) elemzése azt mutatta, hogy a tápláltsági állapot néhány egyszerű paramétere (pl. étvágy, energiabevitel, szérum albumin) szoros összefüggésben van a betegek életminőségével a komorbiditás, illetve a dialízis dózis eltéréseinek figyelembe vétele után is64. Egy másik tanulmány 289 véletlenszerűen kiválasztott dializált betegen végzett keresztmetszeti vizsgálat szerint az alacsony albuminszint a beteg életkorától, nemétől, a vesebetegség kiváltó okától, a dialíziskezelés időtartalmától és az egyéb kísérőbetegségektől függetlenül is összefüggésben volt az életminőség skálával mért csökkent fizikai és szociális funkciókkal, valamint a vesebetegség okozta teher nagyságát jellemző pontszámokkal65. 2.1.2.5 A dialízis módja és hatékonysága Az eddigi vizsgálatok nem mutattak összefüggést a hemodialízis során alkalmazott membrán típusa (cellulóz vagy szintetikus), a dializátumban használt puffer (bikarbonát vagy acetát) vagy a Kt/V (dialízis dózisa) érték és az életminőség között66, bár ezt részben az alkalmazott eszközök és vizsgálati elrendezés problémái is magyarázhatják. Evans és munkatársai vizsgálatában a folyamatos ambuláns peritoneális dialízissel kezelt betegek jobb életminőségről számoltak be, mint hemodializált társaik67. Cameron és munkatársai 49 publikált összehasonlító vizsgálat metaanalízise során arra keresték a választ, hogy a különböző vesepótló kezelések milyen hatással vannak az életminőség két komponensére, a pszichoszociális jólétre és az emocionális disztresszre. Eredményeik szerint a dialízis központokban hemodializált betegek nagyobb lelki disztresszről számoltak be, mint az otthon hemodializáltak. A folyamatos ambuláns peritoneális dialízissel kezelt betegek pszichoszociális jólét terén magasabb pontszámot értek el, mint a kórházi hemodializáltak68. Ugyanakkor a szerzők felhívták a figyelmet két fontos szempontra: (1) bár az elemzésbe bevont vizsgálatok eredményei alátámasztani látszanak

a

jelenlegi

klinikai

tapasztalatokat,

a

metaanalízis

következtetéseit

megkérdőjelezheti a nem publikált, nem szignifikáns eredményeket mutató vizsgálatok esetleges létezése. (2) Ugyancsak a vizsgálatok értékét csökkenti az a tény, hogy számos

15


vizsgálat esetében az összehasonlított csoportok több faktor (kor, nem, iskolázottság, foglalkoztatottság) tekintetében különböztek. Mivel ezek a faktorok önmagukban is összefüggésben vannak az életminőséggel, a szerzők szerint az irodalomban publikált vizsgálatok alapján nem zárható ki, hogy az eltérő vesepótló kezelésben részesülő betegek életminősége között észlelt különbség a kezelések előtt már fennálló, a kezeléstől független tényezőknek tulajdonítható. 2.1.3 Vesetranszplantált betegek életminősége Több nemzetközi vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a vesetranszplantált betegek életminősége jobb, mint dializált társaiké

68-70

. Cameron és munkatársai által

elvégzett, a korábbiakban már említett metaanalízis szerint a transzplantált betegek szignifikánsan magasabb pontszámot értek el a pszichoszociális jólét domén esetében, illetve szignifikánsan alacsonyabb emocionális disztresszről számoltak be, mint hemodializált társaik68. Fujisawa és munkatársai az SF-36 kérdőív segítségével mérték fel transzplantált és hemodializált betegeik életminőségét. Eredményeik szerint a transzplantált betegek életminősége jobb volt (fizikai funkció, fájdalom, szociális funkció, általános egészség domének mentén), mint transzplantációs várólistán nem szereplő hemodializált társaiké69. A következőkben a transzplantált betegek életminőségét meghatározó tényezőket vesszük sorra. 2.1.3.1 Demográfiai tényezők Míg dializált betegek esetében az életkor és az életminőség összefüggése nem egyértelmű, addig transzplantált betegek esetében az eddig ismert adatok amellett szólnak, hogy az idősebb betegek azonos életkorú egészséges társaikhoz viszonyított életminősége jobb, mint fiatalabb betegtársaiké71. Mivel a vizsgálatok száma igen csekély, a kérdés további vizsgálatokat igényel. Felmerül továbbá a kérdés, hogy az idős vesepótló kezelésben részesülő betegek esetében a transzplantáció nyújt-e előnyöket. Sem etikai, sem szakmai okok nem indokolják, hogy az idősebb betegek transzplantációjáról lemondjunk72.

16


Jassal és munkatársai által végzett számítások szerint idősebb betegek esetében gazdaságosabb lehet a transzplantáció elvégzése abban az esetben, ha a beteget belátható időn belül transzplantálják. A várólistán eltöltött hosszú idő azonban drámai módon csökkenti a várható gazdasági előnyöket73. Az életkoron kívül a betegek neme és rassza is befolyásolja a transzplantált betegek életminőségét. Johnson és munkatársai vizsgálata szerint az afro-amerikaiak, illetve a nők esetében kisebb életminőség-nyereség várható vesetranszplantációt követően74. Rebollo és munkatársai is igazolták a nem életminőséget befolyásoló szerepét ebben a betegcsoportban70. 2.1.3.2 Pszichés és szociális tényezők A veseelégtelen betegekről eddig megismert adatok alapján feltételezhető, hogy a depresszió jelenléte negatívan befolyásolja a transzplantált betegek életminőségét. Egy jelenleg is tartó vizsgálat szerint transzplantált betegek körében gyakoriak a depressziós tünetek, melyek azonban szignifikáns mértékben javulnak a terápiás intervencióként alkalmazott pszichoterápia után75. További, az életminőséget meghatározó tényező a betegek iskolázottsága70. Az alacsonyabb iskolai végzettséggel rendelkező betegek a fizikai életminőség alskálák esetében szignifikánsan rosszabb életminőséget jeleztek, mint magasabb végzettséggel rendelkező társaik70. 2.1.3.3 A kezeléssel kapcsolatos tényezők Diabéteszes nefropátiában szenvedő betegek esetében a kombinált vesehasnyálmirigy transzplantáció jobb életminőséget eredményez, mint a vesetranszplantáció önmagában76-78. Egyes adatok arra utalnak, hogy az életminőség nyereség csak a diabétesszel összefüggő életminőség többletben merül ki79. További fontos tényező a transzplantált betegek vesefunkciója. Fujisawa és munkatársai által végzett regressziós analízis eredménye szerint a transzplantált betegek életminőségének több doménje esetében is

a

szérum

kreatinin

szint

független

prediktornak

bizonyult69.

A

betegek

immunszuppresszív kezelése is befolyással lehet a transzplantált betegek életminőségére,

17


de a kérdést részletesebben vizsgáló tanulmányok hiányoznak. Az eddig elvégzett tanulmányok alapján valószínűsíthető, hogy a cyclosporin terápia mellett a betegek életminősége jobb, mint az azathioprin alapú, régebben használt kombinációk mellett A

cyclosporin

mellett

napjainkban

egyre

elterjedtebb

a

tacrolimus

80,81

.

alapú

immunszuppresszió a vesetranszplantált betegek esetében. Egy összehasonlító vizsgálat eredménye szerint a tacrolimus alapú immunszuppresszióval kezelt betegek életminősége jobb volt, mint a cyclosporin alapú kombinációval kezelt betegeké

82

. Rebollo és

munkatársai által végzett tanulmány szerint a transzplantált betegek életminőségét három, korábban még nem említett tényező is befolyásolja: a komorbid betegségek száma, a transzplantáció óta eltelt idő és a szérum hemoglobin értéke70.

18


2.2 Alvászavarok 2.2.1 Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben leggyakrabban előforduló alvászavarok és tüneteik 2.2.1.1 Leggyakoribb alvászavarok Az alvászavarok osztályozását több nemzetközi klasszifikációs rendszer is ismerteti (BNO-10., DSM-IV, ICSD). A legrészletesebb az Alvászavarok Nemzetközi Osztályozása (International Classification of Sleep Disorders - ICSD), mely 84 féle alvászavart ismertet. Jelen dolgozatomban csupán a krónikus veseelégtelenségben és a végstádiumú veseelégtelenségben leggyakoribb négy alvászavart tekintem át. 2.2.1.2 Inszomnia Az inszomnia lényegében egy tünet. Inszomniáról beszélünk, ha az alvás nem felel meg alapvető funkciójának, folyamata megzavart, tartalma megrövidült és nem vezet a szellemi-fizikai készenléti állapot restorációjához83. Az inszomniás tünetek (elalvási vagy átalvási nehézség, korai ébredés, a kialvatlanság nappali következményei) hátterében gyakran találunk életmódból következő vagy depresszióval összefüggő panaszokat. Az inszomniás panaszok hátterében igen gyakran depresszió húzódik meg, s a két fogalom között bonyolult, kétirányú kapcsolat áll fenn84,85. A kapcsolat kétirányú, mert az inszomnia nem csupán a depresszió egyik vezető tünete lehet, hanem a kezeletlen inszomnia depresszióhoz, szorongásos zavarokhoz, alkoholizmushoz is vezethet86. Az inszomnia diagnosztizálása anamnesztikus adatokon alapul, azonban fontos szerepe van az alvásnaplóból nyert adatoknak is. Az inszomniás panaszok gyakran másodlagos eltérések, más primer alvászavarok tünetei: az RLS elalvási, a PLMS pedig átalvási inszomniát okozhat. Az inszomniák kezelésében alapvetően oki terápiára kell törekednünk. Szomatikus betegek kezelésében különösen lényeges, hogy lehetőleg a nem gyógyszeres kezelési módokat részesítsük előnyben, illetve kombináljuk a farmakológiai terápiával83.

19


2.2.1.3 Mozgászavarok: nyugtalan lábak szindróma (RLS) és alvás alatti periodikus lábmozgászavar (PLMS) Az RLS, mely fájdalommal járó kellemetlen mozgászavar, nyugalmi helyzetben, elsősorban az alsó végtagokban jelentkezik. A kórkép diagnosztizálása során feltétlenül szükséges a következő négy alaptünet megléte87: 1, a láb mozgatásának kényszere, melyhez gyakran társul kellemetlen érzészavar; 2, a mozgásra való késztetés elsősorban nyugalomban jelentkezik (ülve, fekve); 3, a mozgásra való késztetés mozgással (járkálás, nyújtózás) megszűnik vagy enyhül, s ez az enyhülés legalább a mozgás idejéig eltart; 4, a tünetek elsősorban vagy kizárólag este, éjszaka jelentkeznek. A tünetek cirkadián ingadozást mutathatnak, este rosszabbodnak, elalvási inszomniát okozva. A betegség átlagpopulációs prevalenciája 2%-15%, s nagymértékben rontja a betegek életminőségét. Az RLS lehet idiopátiás (elsődleges, familiáris) és másodlagos megbetegedés. A szekunder RLS patofiziológiájában egyik vezető ok az urémia jelenléte. Kialakulásában metabolikus tényezők (urémia, diabétesz), idegrendszeri eltérések, a dopamin anyagcsere zavara, egyes esetekben perifériás neuropátia, anémia, vashiány, vitamin - és nyomelemhiány is szerepet játszhat, s terhességben is megjelenhet. Az RLS tüneteivel rendelkező betegek 80%-ban egy másik alvásbetegség, a csupán alvás közben jelentkező periodikus lábmozgászavar (PLMS) is jelen van. A PLMS során a páciens rendszeresen, 20-40 másodpercenként, az éjszaka során akár több száz alkalommal megmozdítja a

lábát,

lábujját

vagy

lábfejét,

s ez alvásfragmentálódáshoz és

következményes nappali aluszékonysághoz vezethet. 2.2.1.4 Alvási apnoe Az alvásfüggő légzészavarok közül értekezésemben megemlítem a centrális alvási apnoet, és részletesebben ismertetem az obstruktív alvási apnoe szindrómát (OSAS). A centrális apnoe elsősorban különböző neurológiai betegségek kapcsán vagy krónikus szívelégtelenségben jelentkezik, és a légzés központi szabályozásának alvás alatti instabilitását jelenti, mely légzésszünetekkel jár88. Az OSAS a felső légutak ismétlődő

20


elzáródásával, hangos, egyenetlen (malignus) horkolással járó légzészavar89,90. Az OSAS prevalenciája az átlagpopulációban 2%-4%, s az életkor előrehaladtával emelkedik22. A folyamat alapja, hogy alvás alatt csökken a garat izomtónusa. A kórkép kialakulásában szerepet játszanak továbbá az elhízás következtében fellépő anatómiai elváltozások, egyes hajlamosító kranio-faciális elváltozások, életmódbeli tényezők és a garatizmok neuropátiája és miopátiája83. A garat az izomtónus csökkenése miatt időszakosan elzáródik, melynek következtében mikroébredések jönnek létre, s ez alvásfragmentálódáshoz és a szimpatikus idegrendszer aktiválódásához vezet. Az alvásfragmentáció egyik vezető tünete a nagyfokú nappali aluszékonyság. Az alvásfragmentáció különböző neuro-hormonális elváltozásokat eredményez, újra, meg újra aktiválja a szimpatikus idegrendszert, melynek következtében súlyos szekunder betegségek lépnek fel vagy romlanak (hipertónia, stroke, infarktus, impotencia, csökkent glükóz tolerancia, csökkent memória és koncentrációkészség, s más neuropszichiátriai tünetek). A szekunder betegségeken túl az OSAS más egyéb súlyos következménnyeket (elalvásos balesetek) is eredményez91,92. Az obstruktív alvási apnoe és a magasvérnyomás betegség összefüggése régóta ismert az irodalomban93,94 és az eddigi adatok arra utalnak, hogy az OSAS a hipertenzió és a következményes kardiovaszkuláris morbiditás, a stroke és a miokardiális infarktus rizikótényezője az átlagpopulációban95. Az eddigi legismertebb vizsgálat a "Walla Walla Project" kutatási eredményei azt mutatták, hogy az obstruktív alvási apnoe jelentős mértékben aluldiagnosztizált kórkép96. Az OSAS diagnosztizálásának arany standardja a poliszomnográfiás vizsgálat, de ismert PSG segítségével validált, a tünetek jelenlétét vizsgáló szűrőeszköz, validált kérdőív is. 2.2.2 Az alvászavarok epidemiológiája, lehetséges okai dializált betegekben 2.2.2.1 Alvászavarok krónikus veseelégtelenségben szenvedők körében Kevés irodalmi adat ismert, mely a veseelégtelen betegek alvászavaraival foglalkozik. A tanulmányokban a beválasztott betegcsoport rendkívül változatos, az alkalmazott módszertan kevésbé standardizált, mely az eredmények összehasonlíthatóságát is megnehezíti. Az elmúlt években elvétve jelent meg egy-egy, a predializált betegek

21


alvászavaraival foglakozó tanulmány, a transzplantált vesebetegekről pedig szinte kizárólag esettanulmányok állnak rendelkezésre. Az alvászavarok prevalenciája vesebetegek körében 30-80% körüli3-21,23,97-113. A különbséget az eltérő beteganyag és módszertan okozhatja. Rendkívül kevés azon vizsgálatok száma, mely az „aranystandard” éjszakai poliszomnográfiás alvás- vagy nappali éberségi vizsgálatot alkalmaz az alvászavarok gyakoriságának és jellemzőinek vizsgálatára. Az

eddig

alvászavarainak

megismert etiológiájában

adatok

alapján

feltételezhető

a

veseelégtelenségben

tényezőket

három

nagy

szenvedők csoportba

83

oszthatjuk . Ilyen tényezők lehetnek a patofiziológiai okok (sav-bázis háztartás és elektrolit zavarok, urémiás toxinok, renális eredetű anémia és polineuropátia, gyógyszerek), pszichés tényezők (hangulatzavarok, szorongásos kórképek, aggódás, szexuális zavarok, pszichoszociális problémák), életmódból adódó tényezők (mozgásszegény életmód, szunyókálás dialízis alatt, korai felkelés a reggeli kezelés miatt)83. A fenti tényezők megerősítésére illetve elvetésére azonban igen kevés adat áll rendelkezésünkre. Nincs elegendő adat arra vonatkozóan sem, hogy a dialízis kezelés típusa, ideje vagy a beállítás paraméterei miképpen befolyásolják az alvászavarok jelenlétét. Bliwise és munkatársai vizsgálatai szerint a reggeli turnusban kezelt betegek túlélési esélyei jobbak társaikénál111. A szerzők ezt az eredményt a délutáni/esti műszak alvásra gyakorolt kedvezőtlen hatásával magyarázták. A tanulmány eredményeinek megbízhatóságát csökkenti az a tény, hogy nem megfelelően kontrollálták a különböző műszakokban kezelt betegek esetlegesen eltérő komorbiditását, klinikai állapotát. Mendelson és munkatársai nem találtak eltérést a dialízis napján és az azt követő napon vizsgálva az alvászavar súlyosságát112. Egy másik tanulmányban 135 dializált beteg közül 47% panaszkodott alvászavarra, s ez utóbbiak fele a problémát a kezelés megkezdésének idejére vezette vissza113. Holley és munkatársai kérdőíves tanulmányában mind a hemodializált mind a peritoneális dialízisben részesülők közel 50%-a panaszkodott alvászavarra. A vizsgált demográfiai és pszichés paraméterek közül csupán a koffeinfogyasztás és az aggódás érzése mutatott összefüggést az alváspanasszal, a dialízis dózisa (Kt/V) nem15. Egy másik vizsgálatban a betegek 85%-a panaszkodott inszomniára. A tanulmány eredményei szerint a reggeli turnusba járók szignifikánsan kevesebbet aludtak a kezelést megelőző éjszaka, mint

22


a délutáni műszakosok114. Az irodalmi adatok tehát közel sem egyértelműek abban a tekintetben, mely paraméterek befolyásolják az alvászavarok kialakulását ebben a betegcsoportban. 2.2.2.2 Inszomnia vesebetegek körében Az ismert mechanizmusokon túl életmódbeli, biológiai és a dialízis kezeléssel összefüggő tényezők játszhatnak szerepet az inszomnia kialakulásában ebben a betegcsoportban. A legtöbbet vizsgált biológiai tényező a melatonin metabolizmus változása. Két különböző vizsgálat egyaránt magas melatoninszintről, a fiziológiás melatoninritmus megváltozásáról számolt be115,116. Az eddig közölt vizsgálatok közül a legnagyobb beteganyagot Sabbatini és munkatársai dolgozták fel, közel 700 krónikusan hemodializált beteget vizsgálva. A betegek 45%-a volt inszomniás, és az inszomnia előfordulása a magas PTH szinttel, az életkorral és a dialízisen töltött kumulatív idővel mutatott pozitív korrelációt. Nem sikerült korrelációt igazolni az inszomnia jelenléte valamint a dialíziskezelés típusa, a hemoglobinszint és a vizsgált életmódbeli tényezők (koffein- és alkoholfogyasztás, dohányzás) között16. Az inszomnia egy tünet, melynek hátterében gyakran primer alvásbetegség (például RLS vagy PLMS) állhat, ezért az inszomnia magas prevalenciáját részben primer inszomnia, részben ezen alvászavarok inszomniát okozó tünetei okozzák. Azokban a vizsgálatokban, ahol az RLS és PLMS jelenlétét külön nem vizsgálták, összemosódhatnak a különböző inszomniát okozó alvászavarok. Ugyancsak gyakran áll inszomniás panaszok hátterében depresszió. Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek 25%–50%-ánál észlelhetünk depressziós tüneteket, és 8%–22%-uknál major depresszió igazolható117,118.

23


2.2.2.3 Nyugtalan lábak szindróma (RLS) és periodikus lábmozgás-zavar (PLMS) vesebetegek körében A veseelégtelen betegek körében kialakuló szekunder RLS patomechanizmusában az urémia mellett más tényezők (neuropátia, anémia, egyéb komorbiditás, immobilizáció a kezelés alatt stb.) is szerepet játszhatnak. Veseelégtelen betegek körében az RLS prevalenciáját 10%-80%-nak találták, szemben az átlagpopulációs 2%-15%-os értékkel119. Az ezidáig ismert legnagyobb prevalenciát Holley és munkatársai találták. A dializált betegek 80%-a panaszkodott RLSre, ami szignifikánsan magasabb az egészséges kontrollcsoporthoz képest15. Sabbatini korábban említett vizsgálatában az inszomniás betegek felénél (vagyis a vizsgált közel 700 hemodializált beteg körülbelül egynegyedénél) lehetett kimutatni az RLS valamely tünetét16. A mindmáig legnagyobb betegszámú célzott vizsgálatban a 204 végstádiumú vesebeteg egyötöde számolt be az RLS tüneteiről120. A vizsgálat eredményei arra is rámutatnak, hogy az RLS tüneteivel rendelkező betegek szignifikánsan gyakrabban kérték, hogy a dialíziskezelést az előírtnál hamarabb fejezzék be, mint az RLS tüneteitől mentes társaik, s regressziós analízist is végezve igazolták, hogy az RLS jelenléte független prediktora a dialíziskezelés idő előtti befejezésének. Feltételezhető, hogy az RLS okozta mozgáskényszer miatt kérték a betegek a kezelés korábbi befejezését. Ennek is jelentős szerepe lehet abban, hogy a szerzők a 2.5 éves követés során szignifikánsan emelkedett mortalitást találtak az RLS-ben szenvedők között. Ez a vizsgálat rámutat arra is, hogy az alvászavarok milyen összetett módon, sokszor közvetetten befolyásolják a vesebetegek életkilátásait. Benz és munkatársai az RLS-hez hasonló összefüggést találtak PLMS esetében. Eredményeik szerint a PLMS a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának független prediktora18. A szekunder RLS egyik oka lehet a vérszegénység jelenléte. Veseelégtelen betegeket vizsgálva Roger és munkatársai összefüggést találtak az RLS és az anémia között. Igazolták, hogy az RLS tünetei csökkennek eritropoetin kezelés hatására121. Hasonló eredményt kaptak a SLEEPO vizsgálat során PLMS esetében. Az eritropoetinnel való kezelése csökkentette a PLMS tüneteit6.

24

anémia


2.2.2.4 Alvási apnoe vesebetegek körében Veseelégtelen betegek körében mind a centrális, mind az obstruktív alvási apnoe előfordulását leírták, azonban az OSAS-ról jóval több irodalmi adat ismert. Hasonlóképpen a többi alvászavarokkal foglalkozó vizsgálathoz, az OSAS szerepét vizsgáló tanulmányok módszertana is igen eltérő, mely részben magyarázhatja az eltérő eredményeket is. Walker és munkatársai kérdőíves vizsgálatában a betegek 13%-ánál merült fel az apnoe gyanúja23. PSG-t alkalmazva Kimmel és munkatársai veseelégtelen betegek körülbelül 60%-ánál igazoltak alvási apnoe szindrómát20. Centrális típusú apnoera vonatkozóan jóval kisebb betegszámú vizsgálatok ismertek. Mendelson és munkatársai 11 beteg közül 5 beteg esetében mutattak ki centrális apnoet112. Egy átfogóbb vizsgálat során a centrális és obstruktív alvás apnoe prevalenciáját az átlagpopulációs értéknél (2%-4%) sokkal magasabbnak (50%-80%) találták mind a hemodializált, mind a peritoneális dialízis kezelésben részesülő betegek körében122. Az

OSAS

egyértelmű

kardiovaszkuláris

rizikótényezőnek

számít

az

átlagpopulációban. Ezek alapján feltételezhető, hogy hasonlóképpen rizikótényezőt jelent veseelégtelen betegek körében. Az utóbbi időben több közleményben is vizsgálták az alvásfüggő légzészavarok és a vesebetegség kapcsolatát123-125. Az obstruktív alvási apnoe szindróma magasvérnyomást okozó hatása révén hozzájárulhat a veseelégtelenség progressziójához, továbbá szerepet játszhat a krónikus veseelégtelenségben megjelenő kardiovaszkuláris szövődmények patogenezisében és más, ezidáig elsősorban az urémiára visszavezetett tünetek (mint például neuropszichiátriai tünetek, kognitív problémák, fáradtság) kialakulásában126 is. Ezen feltételezéseket megerősíti Zoccali és munkatársai vizsgálata, amely igazolta, hogy az obstruktív alvási apnoe okozta nokturnális hipoxémia előre jelzi a kardiovaszkuláris szövődményeket dializáltakban127. Hanly és Pierratos igazolta, hogy az éjszakai (nokturnális) hemodialízis kezelés jelentősen csökkenti az obstruktív alvási apnoe súlyosságát11.

25


2.2.3 Alvászavarok vesetranszplantáció után A mai napig igen kevés irodalmi adat áll rendelkezésünkre a vesetranszplantáción átesett betegek körében fellépő alvászavarok prevalenciájáról és az azokat meghatározó faktorokról. Feltételezhetnénk, hogy a vesefunkció javulásával, a dialízis kezeléssel együttjáró problémák megszűnésével az alvászavarok prevalenciája csökken a dializált betegekhez képest. A transzplantáltaknál alkalmazott gyógyszerek központi idegrendszeri mellékhatásai azonban befolyásolhatják az egyes alvászavarok előfordulását ebben a betegcsoportban is. Az immunszuppresszív szerként alkalmazott tacrolimusról korábbi tanulmányok igazolták inszomniát okozó hatását128,129. Az alvászavarok megjelenését további tényezők is befolyásolhatják ebben a betegcsoportban. Ilyen tényezők lehetnek: már a transzplantáció előtt is fennálló alvászavarok jelenléte, a fájdalom, a betegek krónikus veseelégtelensége (predialízis állapota), a sebészeti beavatkozás, s annak esetleges szövődményei, az intenzív osztályos kezelés mellékhatásai, a különböző komorbid betegségek kialakulása vagy fennállása (diabétesz, neuropátia), az életkor, a diéta és egyéb életviteli tényezők, pszichológiai rendellenességek. Az irodalomban összesen két esettanulmány ismert, melyekben összesen 3 beteget bemutatva leírták az obstruktív alvási apnoe javulását vesetranszplantációt követően130,131. Unruh és munkatársai ezzel ellentétes eredményt kaptak 7 beteg követéses vizsgálata során. Az obstruktív alvási apnoe a vesetranszplantáció után is változatlanul jelen volt ezekben a betegekben (Unruh - személyes közlés). Az eddig ismert legalaposabb tudományos kézirat ebben a témakörben Winkelmann és munkatársai tollából született, akik 11 RLS-ben szenvedő dializált betegük tüneteinek javulását vagy az RLS megszünését észlelték vesetranszplantációt követően. A betegek egy részében a tünetek - különböző idő elteltével - visszatértek, illetve egy betegnél az ismételt transzplantációt követően újra megszűntek132. Érdekes eredményük, hogy az RLS tünetei néhány nappal a sikeres vesetranszplantációt követően szinte azonnal megszűntek.

26


2.2.4 Az alvászavarok következményei és az életminőségre gyakorolt hatásuk 2.2.4.1 Túlzott nappali álmosság, aluszékonyság, fáradtság Az alvászavarok egyik leggyakoribb tünete a nappali aluszékonyság. További nappali következmények lehetnek a kognitív zavarok, a teljesítményromlás, valamint a neuropszichiátriai tünetek jelenléte. Hemodializált vesebetegek körében igen gyakori a kezelés alatti szunyókálás és az egyik leggyakoribb panasz a fáradtság133. Hanly és munkatársai a "Többszörös Alváslatencia Teszt" (Multiple Sleep Latency Test, MSLT) segítségével vizsgálták a klasszikus, másnaponta történő hemodialízisről a minden éjszaka történő (nokturnális) dialízisre átkerülő betegek álmossági szintjét12. A klasszikus csoportba tartozó betegek felénél tapasztaltak kóros nappali álmosságot. A nokturnális programra átkerülő betegek alvási apnoejának súlyossága csökkent, azonban a PLMS frekvenciája és az alvásfragmentáció nem javult. A nokturnális programban szereplő betegek közül a nappali kóros aluszékonyságban szenvedő alcsoport PLMS-je és álmossági szintje ugyanakkor kismértékű javulást mutatott. A szerzők a kapott eredményekből arra következtettek, hogy az álmosságot az urémia és a periodikus lábmozgászavar okozta. Parker és munkatársai kérdőívet és MSLT-t is alkalmazva a betegek jelentős hányadánál igazoltak fokozott álmosságot14. A dializált betegeknél gyakori tünet a kezelést követően kialakuló fáradtság ("postdialysis fatigue"), melynek egyik összetevője az álmosság lehet54. 2.2.4.2 Az alvászavarok életminőségre gyakorolt hatása Mivel életünk közel egyharmadát alvással töltjük, így jogosan merül fel a kérdés, hogy az alvászavarok hogyan befolyásolják életminőségünket. Az alvászavarok jelenléte életünk minden terültére kihatással lehet, így jogos a feltételezés, hogy az alvásproblémák az életminőség minden főbb dimenziójára (mentális, fizikai egészség, társas kapcsolatok stb.) hatással lehetnek. Az elmúlt években jelentek meg az első irodalmi adatok, melyek az alvászavarok és az életminőség közötti kapcsolatot vizsgálták4,5,97,134. Az obstruktív alvási apnoe életminőségre gyakorolt negatív hatását a „Sleep Heart Health Study” vizsgálatban igazolták91. Ezt az eredményt erősítették meg Sanner és

27


munkatársai PSG segítségével végzett vizsgálatukban5. Az inszomnia életminőségre gyakorolt negatív hatását is több vizsgálat igazolta, bár az összefüggés fennállása természetesen nem jelent ok-okozati kapcsolatot135-137. Iliescu és munkatársai hemodializált betegek életminőségének és alvásának kapcsolatát vizsgálták. Az alváskérdőívben elért összpontszám az életkorra, nemre, albumin szintre, hemoglobinra, komorbiditásra és a depresszió fennállására való korrekció után is független prediktora volt az életminőség kérdőív fizikai és mentális összpontszámának4. Saját korábbi vizsgálatainkban az alvászavarok (inszomnia, RLS vagy OSAS) tüneteit mutató betegek körében rosszabb életminőséget (fokozottabb betegségterhet) tapasztaltunk, mint az alvászavarban nem szenvedőknél,

mind

betegségspecifikus

általános

("Kidney

(“lllness

Disease

Intrusiveness

Quality

of

Rating

Life")

Scale”),

életminőség

mind kérdőív

alkalmazásával97,134. Az életminőségre gyakorolt negatív hatásuk mellett az alvászavarok jelentős társadalmi-gazdasági hatással is rendelkeznek135,138-142. 2.2.4.3 Morbiditás, mortalitás Viszonylag kevés és kis betegszámú vizsgálat foglalkozott az alvás tartamának és az alvászavarok

jelenlétének

mortalitásra

és

morbiditásra

gyakorolt

hatásával.

Az

alvásdepriváció több negatív hatását is sikerült korábban igazolni (immunszuppresszió, balesetek stb.). A túl rövid, illetve túl hosszú ideig tartó alvásról is igazolták, hogy összefüggést mutat a mortalitással. Az OSAS és a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás között egyértelmű kapcsolat mutatható ki89-96. Bár a vizsgálatokat nem veseelégtelen betegek körében végezték, mindenképpen felmerül az obstruktív alvási apnoe szerepének lehetősége veseelégtelen betegek körében is123-127. Ismertek irodalmi adatok arra vonatkozóan, hogy dializált betegek esetében a PLMS és az RLS a mortalitás független prediktora, bár az itt felmerülő mechanizmusok vagy tényezők jelenleg még nem ismeretesek120,143.

28


2.3 Anémia krónikus veseelégtelen betegekben 2.3.1 Az anémia definíciója, hatásai és kezelése A vérszegénység az általános népesség és a veseelégtelen betegek körében is gyakori probléma. A NKF K/DOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) 2000-ben kiadott irányelveinek megfelelően a krónikus veseelégtelen betegek anémiáját a következőképpen definiáljuk: !

premenopauza és prepubertáns állapotában lévő betegek esetében 110 g/l-nél kisebb szérum hemoglobin (33%-nál kisebb hematokrit),

!

posztmenopauzában lévő nők és felnőtt férfiak esetében 120 g/l-nél kisebb szérum hemoglobin (36%-nál kisebb hematokrit).

Fontos módszertani kérdés, hogy dializált betegek esetében az anémia vizsgálatakor mikor történjen a minta nyerése. Bár a dialízis kezelés utáni vérminta jobban tükrözné a beteg valódi állapotát (száraz súly miatt), azonban a jelenleg kialakult klinikai gyakorlat alapján a dialízis kezelés előtt, vagy megkezdésekor nyert vérmintát használják a különböző irányelvek. A vesetranszplantáción átesett betegek körében a vérszegénység definiciója eltér a dialízis kezelésben részesülő betegek esetében alkalmazott definíciótól. Az Amerikai Transzplantációs Társaság (American Society of Transplantation) a következőképpen definiálja az anémiát vesetranszplantált betegek esetében: férfiak esetében 130 g/l-nál; nők esetében 120 g/l-nál alacsonyabb szérum hemoglobin szint144. Vizsgálatonként változik, hogy az Amerikai Transzplantációs Társaság vagy a NKF K/DOQI irányelveket használják vesetranszplantált betegek esetében. Mivel krónikus veseelégtelen betegek körében igen gyakori a vashiány kialakulása ennek vizsgálata is elengedhetetlen. Krónikus veseelégtelen betegek körében a vérképzéshez szükséges vaskínálat fenntartásához a következő laboratóriumi paraméterek megtartására kell törekedni: transzferrin szaturáció ≥20% és a szérum ferritin szint ≥100 ng/ml. A vashiány mérésének egy korai és érzékenyebb módszere a hipokróm vörösvértestek megnövekedett aránya. Hipokróm vörösvértesteknek tekintünk egy vörösvértestet, ha hemoglobin koncentrációja kisebb mint 280 g/l. Fiziológiás esetben ezen

29


sejtek aránya kevesebb mint 2.5%. A vesetranszplantált betegek esetében a vashiány mérése szempontjából a hipokróm vörösvértestek aránya a legérzékenyebb módszer145,146. Az anémiás krónikus veseelégtelen betegek 25%-37.5%-ban vashiány kimutatható

147,148

.

Amennyiben a vashiányt kezeljük a betegek vérszegénysége is javul149. Több színvonalas vizsgálat igazolta, hogy a vérszegénység jelenléte növeli a kardiovaszkuláris halálozás esélyét krónikus veseelégtelen betegek körében31,35,150-153. Napjainkra emellett az összes vesepótló modalitás esetében igazolták az anémia életminőségre kifejtett negatív hatását 30,34,38,66,154-164. Veseelégtelen betegek normokrom, normociter anémiája esetében az anémia kialakulását igen nagy valószínűséggel az eritropoetin hiánya okozza. Lineáris összefüggést találtak a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) és a hematokrit érték között 48 gyermek vizsgálata során165. Hasonló eredményt közöltek McGonigle és munkatársai 31 krónikus veseelégtelen gyermek vizsgálata során166. Ebben a két vizsgálatban 20-35 ml/perc/1.73 m2-es GFR között már szignifikáns anémia megjelenését észlelték. A krónikus veseelégtelenségben szenvedők vérszegénységének kezelése

humán

rekombináns eritropoetin pótlásával történik. Napjainkra a humán rekombináns eritropoetin alkalmazása következtében a dializált betegek körében nagymértékben lecsökkent a transzfúzió gyakorisága. Az eritropoetin kezelés hatására ismételten meginduló vérképzés gyakran vashiány kialakulásához vezet, így a kezelés másik alappillére a vasháztartás egyensúlyban tartása, a vaspótlás. Az eritropoetin kezelés eredménytelenségének hátterében a következő rendellenességeket feltételezhetjük: vashiány, gyulladásos folyamatok, krónikus vérvesztés, osteitis fibrosa cystica, alumínium toxicitás, különböző hemoglobinopátiák, folsav és B12 vitamin hiány, myeloma multiplex, alultápláltság, hemolízis, eritropoetin elleni antitest jelenléte. Az

eritropoetin

terápiának

számos

mellékhatását

ismerjük.

Leggyakoribb

mellékhatás a magasvérnyomás. Korábban lehetséges szövődményként merült fel a magas szérum kálium szint, az esetlegesen fokozódó görcskészség, s az érelzárodások valószínűségének megnövekedése is. Későbbi vizsgálatok igazolták, hogy a görcskészség elsősorban a hipertenzív enkefalopátiával hozható összefüggésbe167, a fokozódó érelzárodások sem voltak igazolhatóak152,168,169. Összehasonlító tanulmányok eredményei

30


szerint a magas szérum kálium szint hasonló gyakorisággal fordult elő eritropoetin kezelésben részesülő és nem részesülő betegek körében170,171. 2.3.2. Az anémia előfordulása és hatásai predializált betegekben A vesefunkció beszűkülésével párhuzamosan a vese endokrin funkciója, az eritropoetin szintézis is károsodik. A krónikus veseelégtelen betegeket 5 különböző stádiumba sorolhatjuk beszűkült vesefunkciójuknak megfelelően: 1. stádium: vesekárosodás és GFR≥90 ml/perc 2. stádium (enyhe károsodás): 89 ml/perc≥GFR≥60 ml/perc 3. stádium (közepes károsodás): 59 ml/perc≥GFR≥30 ml/perc 4. stádium (súlyos károsodás): 29 ml/perc≥GFR>15 ml/perc 5. stádium (veseelégtelenség): 15 ml/perc≥GFR Valószínűleg már a 3. stádiumban megindul az eritropoetin szintézis csökkenése, mely a 4. stádiumban szignifikáns anémia kialakulásához vezet165,166. Ezek alapján érthető, hogy az anémia gyakori a predializált betegek körében. Perlman és munkatársai a predializált betegek 34%-nál talált 110 g/l-nél kisebb szérum hemoglobin értéket172. Hörl és munkatársai a nefrológusnál történő első jelentkezéskor vizsgálva a betegeket 68%-nál találtak 110 g/l-nél kisebb szérum hemoglobin értéket173. A magasabb hematokrit értéknek, az eritropoetin kezelésnek számos pozitív hatását igazolták predializált betegek körében. Egyik ilyen hatás a munkabíró-képesség fokozódása174. A vérszegénység továbbá a bal kamra hipertrófia és a következményes kardiovaszkuláris betegség rizikófakora175. Levin és munkatársai azt találták, hogy a predializált betegek 38.9%-ánál bal kamra hipertrofia volt kimutatható, mely gyakoribb volt a rosszabb vesefunkcióval rendelkező betegek esetében. A szérum hemoglobin érték 10 g/l-vel való csökkenése 6%-kal, míg a kreatinin clearance 5 ml/perc-es csökkenése 3%-kal növelte a bal kamra hipertrófia kialakulásának esélyét176. Vizsgálatokkal

igazolták

eredményesen kezelhető

továbbá,

33,157

hogy

a

predializált

betegek

vérszegénysége

. Ezért is nehezen érthető, hogy miért olyan alacsony az

eritropoetin használat, illetve a vaspótlás ebben a betegcsoportban172. Az anémia kezelésének az életminőségre kifejtett pozitív hatását már a predializált stádiumban is észlelték. Kleinman és munkacsoportja randomizált, placebo-kontrollált

31


vizsgálat segítségével igazolta az eritropoetin életminőségre kifejtett pozitív hatását ebben a betegcsoportban157. Revicki és munkatársai randomizált vizsgálatban igazolták, hogy predializált betegekben az eritropoetin kezelés hatására fellépő hematokrit szint növekedése a betegek életminőségének javulásával társul 34. A predializált betegek esetében is találtak összefüggést a vérszegénység jelenléte és a betegek mortalitása között. Fink és munkatársai összefüggést találtak a dialízis kezelést megelőző eritropoetin kezelés és a betegek dialízisen történt halálozása között. Több ezer beteget vizsgáló tanulmányukban 20%-kal alacsonyabb halálozást észleltek a predialízis stádiumában eritropoetin kezelésben részesülő betegek körében. A eritropoetin kezelésnek a dialízisen töltött első 19 hónap túlélési adataira volt a legnagyobb hatása, ezt követően a kezelt és a kezeletlen csoport között észlelt mortalitási különbség megszűnt35. Hasonló eredményeket publikáltak idős betegek esetében. A közel 90000 idős veseelégtelen beteget vizsgáló tanulmány eredményei azt igazolták, hogy ebben a betegcsoportban is csökken a betegek halálozása abban az esetben, ha a betegek predialízis stádiumában eritropoetin kezelésben részesülnek31. Az anémia ebben a betegcsoportban is valószínűsíthetően elsősorban a betegek kardiovaszkuláris halálozásához járul hozzá. 2.3.3. Az anémia előfordulása és hatásai dializált betegekben Dializált betegek fennmaradó endokrin vesefunkciója az esetek jelentős részében nem képes kielégítő vörösvértestképzést fenntartani, ennek következtében jelentős hányaduk vérszegénnyé válik. A humán rekombináns eritropoetin 1989-es észak-amerikai bevezetését követően a dializált betegek körében a vérszegénység előfordulási gyakorisága nagymértékben attól függött, hogy a szakmai irányelvek milyen célhematokrit értékek elérését javasolták. A United States Renal Data System (USRDS) adatai szerint 1993-ban az eritropoetin kezelésben részesülő betegek átlagos hematokrit értéke 30.2% volt, s a betegek 43%-nak hematokrit értéke 30% alatt volt. A céltartományok emelését követően 1997 végére az átlagos hematokrit érték is 32.4%-ra nőtt177. Több tanulmány is megerősítette a magasabb hematokrit számos jótékony hatását ebben a betegcsoportban. A magasabb hematokrit értékkel rendelkező betegek esetében az oxigén felhasználás növekedését178-181, az izomerő és funkció182, a kognitív és agyi

32


elektrofiziológiai funkciók164, a szexuális funkció183, a kardiális funkció184-189 és az életminőség190 javulását észlelték. Több vizsgálat igazolta, hogy az anémia jelenléte befolyásolja a dializált betegek életkilátásait191-193. Az anémia hatásait a DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) vizsgálat során is értékelték. A DOPPS tanulmány európai, észak-amerikai és Japán központok bevonásával több hullámban folyó, jelenleg is tartó, ez idáig talán a legnagyobb prospektív vizsgálat, melyet dializált betegeken végeztek. Locatelli és munkatársai által közölt DOPPS eredmények szerint a szérum hemoglobin szint erősen befolyásolja a dializált betegek túlélését és hospitalizációját egyaránt191. 1998 és 2000 között 5 európai ország, 101 dialízis központja 4591 betegének adatait dolgozták fel. 2000-ben a vizsgált betegek 53%-nál 110 g/l-nél nagyobb szérum hemoglobin értéket találtak, míg 1998-1999 között ez csak a betegek 44%-ra volt elmondható. 2000-ben a betegek 84%-a részesült humán rekombináns eritropoetin kezelésben. A szerzők szignifikáns negatív összefüggést mutattak ki a szérum hemoglobin szint és a betegek mortalitása (relatív rizikó (RR) =0.95 minden 10 g/l-rel magasabb szérum hemoglobin szint esetén; p<0.03), illetve kórházi felvételük (RR=0.96. minden 10 g/l-rel magasabb szérum hemoglobin szint esetén; p<0.02) között

191

. A 100 g/l-nél alacsonyabb szérum hemoglobin szinttel rendelkező betegek 29%-

kal nagyobb valószínűséggel kerültek kórházba, mint 110-120 g/l között szérum hemoglobin szinttel rendelkező társaik. Avram és munkatársai 529 hemodializált és 326 peritoneális dialízis kezelésben részesülő beteget követtek 15 éven keresztül. Eredményeik szerint a 120 g/l-nél nagyobb vagy azzal egyenlő szérum hemoglobin szinttel rendelkező betegek jobb túlélési mutatókkal rendelkeztek, mint a 120 g/l-nél kisebb szérum hemoglobin szinttel rendelkező társaik. A 120 g/l-nél kisebb szérum hemoglobin szint erősebb mortalitási prediktor volt a diabéteszes betegek körében, mint nem diabéteszes társaik esetében192. Hasonló eredmények születtek pediátriai betegcsoporton egyaránt. Warady és Ho, 1942 betegnél vizsgálták a dialízis kezelést követő 30. napon fellépő anémia (hematokrit<33%) hosszú távú hatásait a betegek túlélésére. Az anémia jelenléte 52%-kal növelte a betegek korrigált halálozási esélyét, s a betegek kórházi kezelésének idejét is elnyújtotta193.

33


A dializált betegek halálozási mutatóiban vezető helyet foglalnak el a kardiovaszkuláris betegségek. Az anémia feltételezhetően elsősorban a betegek kardiovaszkuláris rizikóját növeli, melynek egyik vezető komponense lehet a bal kamra hipertrófia. Korábbi echokardiográfiás vizsgálatok egyértelmű összefüggést találtak a szérum hemoglobin szint és a bal kamra hipertrófia között dializált betegek esetében194. Silberberg és munkatársai összefüggést kerestek a bal kamra hipertrófia és a betegek túlélése között. Az életkorra, az ismert koszorúérbetegség, illetve diabétesz jelenlétére, a szisztolés vérnyomásra és a kezelési modalitásra történt korrekció után a bal kamra hipertrófia a kardiális ok miatti halálozás esélyét 2.7-szeresére, míg az összmortalitás esélyét 2.9-szeresére emelte195. A krónikus ambuláns peritoneális dialízis kezelésben részesülő betegek esetében is az eritropoetin kezelés javította a betegek szérum hemoglobin szintjét, s vele párhuzamosan a betegek életminőségét. Auer és munkatársai 22 krónikus ambuláns peritoneális dialízis kezelésben részesülő súlyosan vérszegény beteg esetében szubkután eritropoetin terápiát alkalmaztak, s az életminőség szignifikáns javulását észlelték154. Már a kezdeti tanulmányok is a humán rekombináns eritropoetin kezelés életminőségre kifejtett pozitív hatásáról számoltak be hemodializált betegek esetében163,164. Ezeket az eredményeket későbbi, nagyobb betegszámmal dolgozó vizsgálatok is megerősítették

66

.

Beusterien és munkatársai 520 eritropoetin kezelésben részesülő és 484 eritropoetinnel még nem kezelt beteget vizsgáltak. Az életminőség felmérését követően a kezeletlen csoportban elindították az eritropoetin adását, majd átlagosan 99 nap után ismételten felmérték a két csoport életminőségét. A frissen kezelt csoport életminőségében szignifikáns javulást találtak, s a követési idő végére a két betegcsoport életminősége hasonlóvá vált158. Harris és munkacsoportja súlyosan vérszegény betegek eritropoetin kezelése során szuboptimális célhemoglobin szint elérése esetén is az életminőség szignifikáns javulását észlelte156. McMahon és munkacsoportja a 100 g/l körüli és a 140 g/l körüli szérum hemoglobin szinttel rendelkező betegek életminőségének összehasonlítása során a magasabb szérum hemoglobin értékkel rendelkező betegek esetében szignifikánsan jobb életminőséget mért161. Egy svéd tanulmány során összehasonlították a normális szérum hemoglobin szinttel rendelkező (135-160 g/l) és a szubnormális hemoglobin szinttel (90-120 g/l)

34


rendelkező dializált betegek életminőségét. Több életminőség domén mentén jobb eredményt mértek a normális szérum hemoglobin szinttel rendelkező betegek esetében196. A szakirodalomban évek óta vita folyik arról, mi is legyen a hemodializált betegek esetében a célhematokrit érték. Több olyan vizsgálat ismert, melyben a különböző hemoglobin szinttel rendelkező betegek túlélési esélyeit vizsgálják150,152. Ofsthun és munkatársai egyik észak-amerikai dialízis hálózat betegeit vizsgálva kontrollcsoportnak a 110-120 g/l közötti szérum hemoglobin szinttel rendelkező betegeket tekintették. Eredményeik szerint a 90 g/l-nél kisebb szérum hemoglobin szinttel rendelkező betegek halálozási esélye átlagosan 111%-kal volt magasabb, míg a 120-130 g/l közötti szérum hemoglobin szinttel rendelkező betegek átlagosan 16%-kal volt alacsonyabb, mint a kontrollcsoportnak150. Hasonló vizsgálatot végzett, ellentétes eredménnyel Besarab és munkacsoportja 1233 szívelégtelenségben vagy iszkémiás szívbetegségben szenvedő dializált beteg bevonásával. Az átlagosan több mint egy éves követési idő során a betegek egy csoportja esetében a célhematokrit érték 42%, míg a kontrollcsoportnak 30% volt. A magas hematokrittal rendelkező csoportban a halálozási esély fokozódását észlelték (esélyhányados=1.3. 95%-os konfidencia intervallum 0.9-1.9)152. Foley és munkatársai 261 hemodializált és 171 peritoneális dialízis kezelésben részesülő beteg vizsgálata során a szérum hemoglobin szint és a halálozási esély között negatív összefüggést észlelt. A szérum hemoglobin szint 10 g/l-lel történő növekedése átlagosan 14%-kal csökkentette a dializált betegek halálozási esélyét153. Mocks és munkatársainak 17 klinikai vizsgálat adatainak retrospektív elemzése során ugyancsak megerősítette az eritropoetin kezelés előnyös szerepét ebben a betegcsoportban151. 2.3.4 Az anémia előfordulása és hatásai transzplantáción átesett betegekben A veseátültetés költséghatékonysági és túlélési szempontból a legjobb vesepótló kezelési módszer. A transzplantált betegeket gondozó személyzet figyelme gyakran a graft funkciójának megőrzésére és az immunszuppresszió miatt fellépő esetleges életveszélyes szövődmények kivédésére irányul. Ennek köszönhető, hogy az endokrin graftelégtelenség következtében fellépő poszttranszplantációs anémia kevés figyelmet kap, bár potenciális rizikótényező a kardiovaszkuláris események, a halálozás, s a rosszabb életminőség

35


tekintetében egyaránt. Korábbi keresztmetszeti tanulmányok a poszttranszplantációs anémia

előfordulási 36,37,145,146,197

esetében

arányát

12%-76%

közöttire

becsülték

felnőtt

betegek

.

Vanrenterghem és munkatársai európai központokat átfogó vizsgálatukban (TRESAM) 4263 beteg adatait elemezték, s a betegek 38.6%-át találták anémiásnak36. Az anémia előfordulási gyakorisága hasonló volt férfiak és nők körében. Mix és munkatársai 240 beteget vizsgáltak meg retrospektív tanulmányukban. Eredményeik szerint a betegek 76%-a volt anémiás a transzplantáció elvégzésekor, 21% egy évvel, míg 36% négy évvel a transzplantáció elvégzése után37. Yorgin és munkatársai megfigyelései szerint az anémia előfordulási valószínűsége legmagasabb a transzplantáció elvégzésekor volt (41%), majd a rákövetkező két évben csökkent, s ezt követően ismételten nőni kezdett elérve a 26%-os gyakoriságot a transzplantációt követő ötödik évben198. A vashiány is igen gyakori ebben a betegcsoportban. 438 transzplantált beteget megvizsgálva Lorenz és munkatársai az anémia gyakoriságát 20.1%-osnak találta145. A transzplantáció után fellépő vérszegénység megjelenésének több oka lehet: a sebészeti beavatkozás során, majd a gyakori vérvételek során fellépő vérvesztés, vashiány199-203, az urémiás toxinok átmeneti hatása201, az alacsony eritropoetin szint201,204, illetve eritropoetin rezisztencia201,204-206, s az immunszuppresszív gyógyszerek okozta eritropoézis

gátlás207,208.

immunszuppresszív

Több

gyógyszerek

korábbi

vizsgálat

hozzájárulhatnak

a

eredményei

szerint

poszttraszplantációs

egyes anémia

kialakulásához207,209-214. A TRESAM vizsgálat során a szerzők további összefüggést találtak az ACE gátló, az angiotenzin receptor gátló, a mycophenolat mofetil és az azathioprin kezelés valamint a poszttranszplantációs anémia között36. Bár a kérdéssel foglalkozó jó minőségű vizsgálatok száma igen csekély, de ezek a vizsgálatok egységesen azt mutatják, hogy a poszttranszplantációs anémia kezelése nem megfelelő. A különböző vizsgálatok szerint a vérszegény betegek eritropoetinnel történő kezelésének gyakorisága igen alacsony (0%-13.3%). Ez annak ellenére így van, hogy már vizsgálattal igazolták, hogy az anémia kezelése ebben a betegcsoportban is az életminőség javulásával

jár38.

Még

kevesebbet

lehet

tudni

a

poszttranszplantációs

anémia

következményeiről ebben a betegcsoportban. Egy 2003-ban közölt, diabéteszes nefropátia

36


miatt veseelégtelenné vált betegeket vizsgáló

tanulmány adatai szerint a magasabb

hematokritú betegek kardiovaszkuláris rizikója kisebb volt, mint alacsonyabb hematokrittal rendelkező társaiké215. Muirhead és munkacsoportja vesetranszplantált betegek esetében igazolta, hogy az eritropoetin terápia javítja a vesetranszplantált betegek életminőségét38. Djamali és munkatársai

vizsgálata

alacsonyabb

kardiovaszkuláris

rizikót

talált

a

korai

poszttranszplantációs időszakban magasabb hematokrit értékkel rendelkező betegek esetében215. Transzplantált betegek esetében ez idáig azonban nem ismert átfogó a kérdést vizsgáló tanulmány.

37


3. Hipotézisek, célkitűzések Jelen dolgozat a krónikus veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó két tényező: az alvászavarok és a vérszegénység köré épül. Tanulmányaimban a krónikus vesepótló kezelésre szoruló krónikus veseelégtelen betegekben

leggyakrabban előforduló

alvászavarok

gyakoriságát,

azok

jelenlétét

meghatározó tényezőket, az alvászavarok életminőségre gyakorolt hatását vizsgáltam. Összehasonlítottam vesetranszplantáció

a előtt

nyugtalan álló

lábak

várólistás

szindróma és

nem

előfordulási

várólistás

gyakoriságát

dializált,

valamint

vesetranszplantált betegekben. Megvizsgáltam milyen tényezők befolyásolják az említett alvászavar előfordulását ezekben a betegcsoportokban, illetve a nyugtalan lábak szindróma jelenléte hogyan befolyásolja ezeknek a betegeknek az életminőségét. A vizsgálatokat megelőzően a következő alvászavarokkal kapcsolatos hipotéziseket állítottam fel: 1, A krónikus dialíziskezelésben részesülő betegek körében az inszomniás tünetek, az obstruktív alvási apnoe szindróma, valamint a nyugtalan lábak szindróma gyakoriak s ezen alvászavarok jelenléte rosszabb életminőséggel járnak együtt. 2, Feltételeztem, hogy a dialíziskezelésben részesülő betegek közül a nyugtalan lábak szindróma nagyobb gyakorisággal lép fel a transzplantációs várólistán szereplő, mint a várólistán nem szereplő betegek körében, míg a sikeres vesetranszplantációt követően a nyugtalan lábak szindróma gyakorisága alacsonyabbá válik. 3, További hipotézisem volt, hogy a vesetranszplantált betegcsoportban, az egészséges populációhoz hasonlóan a nyugtalan lábak szindróma összefüggésbe hozható a betegek vesefunkciójával, a komorbiditással, a vérszegénységgel és a vashiánnyal. 4, A nyugtalan lábak szindróma jelenléte rontja a transzplantált betegek életminőségét. Vizsgálataim

kiterjedtek

a

vesetranszplantáció

után

kialakuló

anémia

gyakoriságának felmérésére is. Tanulmányoztam az anémia kialakulását befolyásoló

38


tényezőket, valamint a vérszegénységnek az életminőségre kifejtett hatását ebben a betegcsoportban. A poszttranszplantációs anémiával kapcsolatosan a következő hipotéziseket kívántam ellenőrizni: 1, A vesetranszplantáció után a vérszegénység és a vashiányos állapot gyakori. 2, A mycophenolat mofetil, illetve az azathioprin alkalmazása és a vérszegénység jelenléte között összefüggés mutatható ki. 3, Összefüggés igazolható a vesefunkció, a komorbid betegségek száma, a vashiány jelenléte és a poszttranszplantációs anémia között. 4, Az anémia jelenléte rosszabb életminőséggel jár együtt vesetranszplantáción átesett betegek körében.

39


4. Módszerek Értekezésem három vizsgálat eredményeire alapul, az ismertetett hipotéziseket e tanulmányok során ellenőriztem. Jelen fejezetben, időrendi sorrendnek megfelelően elsőként „Az alvászavarok gyakorisága és életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében” tanulmány módszertani sajátosságait ismertettem. Ezt követően a „Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében” és a „Vérszegénység vesetranszplantációt követően” vizsgálatok módszertanának egyedi elemeit összegzem. Az utóbbi két vizsgálat valójában egy nagyobb átfogó tanulmány a „TransQoL-HU Study” részét képezik. 4.1 „Az alvászavarok gyakorisága és életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében” tanulmány módszertani sajátosságai A vizsgálatba 78, a vizsgálat idején kórházi kezelésben nem részesülő tartósan hemodializált beteget vontunk be két budapesti dialízis állomáson. Az alvászavarok legfontosabb tüneteit kérdőív segítségével mértük fel. Ugyancsak felmértük a betegek önbecslésen alapuló egészségi állapotát, a betegség kihatását az életminőségre, valamint rögzítettük a legfontosabb demográfiai adatokat, laboratóriumi értékeket, a dialízis dózisát és a dialízisen töltött időt. A kérdőív kitöltését megelőzően a betegek részletes írásbeli és szóbeli tájékoztatást kaptak a vizsgálat módszereiről és céljáról. A vizsgálatot a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottságának engedélyével végeztük. Minden beteg maga töltötte ki a kérdőívet a kezelés ideje alatt vagy az ambulancián való várakozás során. Amennyiben szükséges volt, képzett kutatási asszisztens, általában egy felsőbbéves orvostanhallgató segített a kitöltésben.

4.1.1 Alvászavarok vizsgálata Az obstruktív alvási apnoe szindróma és a nyugtalan lábak szindróma szűrésére objektív módszerekkel validált kérdőíveket alkalmaztunk.

40


4.1.1.1 Az RLS felmérése Az RLS tüneteinek szűrésére és diagnózisára az Allen és Early által 2001-ben kifejlesztett “RLS Diagnostic Questionnaire (RLSQ)”143 kérdőívet használtuk. A kérdőívet a betegek önállóan töltötték ki. A kérdőív szűrésre szánt része 8 kérdést tartalmaz, ezek magukban foglalják az RLS diagnózisának felállításához szükséges tünetekre vonatkozó kérdéseket is. A beteget Allen és Early értékelésének megfelelően akkor és csak akkor tekintettük az RLS tüneteitől szenvedőnek, ha mind a nyolc kérdésre pozitív választ adott, s értelemszerűen töltötte ki a kérdőívet. Abban az esetben, ha a beteg akár csak egy kérdésre is negatív választ adott, de a kérdőívet értelemszerűen töltötte ki, akkor az RLS tüneteitől mentesnek tekintettük. Amennyiben a beteg nem értelemszerűen vagy hiányosan töltötte ki a kérdőívet, akkor azt értékelhetetlennek tekintettük. Korábbi vizsgálatok igazolták, hogy ez a kérdőív megbízhatóan használható az RLS diagnózisának felállítására143 és epidemiológiai felmérés végzésére216.

4.1.1.2 Az OSAS felmérése Az obstruktív alvási apnoe (OSAS) felmérésére egy PSG segítségével validált skálát, a Berlin Questionnaire-t használtuk217. A skála értékelése során a horkolásra, az obstruktív alvási apnoe szindróma nappali tüneteire, a magasvérnyomásra és a betegek testtömeg-indexére (Body Mass Index, BMI) vonatkozó kérdések alkottak egy-egy nagyobb kategóriát. A beteg akkor minősült magas rizikójúnak az obstruktív alvási apnoe tekintetében, ha az említett három fő kategória közül legalább kettő tünetei jelen voltak.

4.1.1.3 Az inszomniás tünetek valamint a PLMS felmérése Az inszomnia megállapítása céljából jelen tanulmányban a DSM-IV-ben, illetve BNO-10-ben ismertetett, leggyakoribb inszomniás tünetekre kérdeztünk rá (elalvási, átalvási nehézség, vagy korai ébredés). Abban az esetben, ha a 3 vezető inszomniás kérdésből a páciens legalább egynél a probléma megjelenését „gyakori”-nak nevezte meg, a beteget inszomniában szenvedőnek tekintettük.

41


Az RLS-hez gyakorta társuló periodikus lábmozgászavar (PLMS) két leggyakoribb éjszakai tünetére is rákérdeztünk. Abban az esetben, ha a beteg mindkét tünetet gyakorinak jelezte, periodikus lábmozgászavarban szenvedőnek tekintettük.

4.1.2 A nappali aluszékonyság felmérése A túlzott nappali aluszékonyság felmérése céljából az alvásmedicinában elterjedten használt skálát, az Epworth Sleepiness Scale (ESS)-t alkalmaztuk. A skála különböző élethelyzetekben vizsgálja a betegek által észlelt álmosságot, alváskésztetést. A betegek az egyes élethelyzeteket 0-3-ig terjedő intervallumban pontozhatják, a magasabb pontszámok fokozottabb álmosságot jelölnek. A 8-nál nagyobb pontszámok jelentős álmossági szintet jelentenek, 12-nél nagyobb pontszám nagyban valószínűsíti hiperszomniával járó alvászavarok meglétét218,219.

4.1.3 Az egészségi állapot önbecslése A beteg önbecslésén alapuló egészségi állapotot az EuroQOL életminőség kérdőív részét képező vizuális analóg skála (VAS) alkalmazásával mértük fel. Ez egy 0-100-ig terjedő beosztással rendelkező skála, melyen a beteg bejelöli, hogy a felmérés idején milyennek ítéli meg egészségi állapotát (a lehető legjobb a 100, a legrosszabb a 0).

4.1.4 Egészséggel összefüggő életminőség Eltérően a másik két vizsgálatunktól ebben a tanulmányban az egészséggel összefüggő életminőséget az Illness Intrusiveness Ratings Scale (IIRS, Betegségteher Index) segítségével mértük. Ez a skála tizenhárom az élet különböző területére vonatkozó kérdést tartalmaz, melyek arra kérdeznek rá, hogy a betegség vagy annak kezelése milyen módon befolyásolja ezen életminőség dimenziókat220. A skálát az elmúlt évtizedben külföldön gyakran alkalmazták vesebetegek életminőségének vizsgálatára221-223, és kitűnő

42


pszichometriai mutatókkal rendelkezik224. Az IIRS magyar verziójának validálását munkacsoportunk a közelmúltban fejezte be225.

4.1.5 Laboratóriumi paraméterek és egyéb adatok Vizsgálatunk során a fentieken kívül rögzítésre került a dialízis kezelés heti óraszáma, az esetleges transzplantációs anamnézis, valamint az altató szedés gyakorisága. A laboratóriumi paraméterek közül összegyűjtöttük a betegek albumin, hemoglobin, szérum vas értékét, ezen kívül rögzítettük a dialízis dózist (Kt/V), a betegek alapbetegségét, testsúlyát, életkorát, nemét és a végstádiumú veseelégtelenség fennállásának időtartamát.

4.1.6 Komorbiditás Eltérően

a

másik

két

vizsgálattól,

ebben

a

tanulmányban

a

betegek

komorbiditásának súlyosságát az "End-Stage Renal Disease Severity Index" (ESRD-SI) skálával mértük226. A teszt a dializált betegek komorbiditásának érzékeny indikátora223,227. A skálát a kezelőorvos tölti ki, s tartalmazza a végstádiumú veseelégtelenséggel együttjáró fontosabb komorbid állapotokat, és értékelendő az adott kórkép súlyossága is.

4.1.7 Utánkövetés Az adatfelvétel után két évvel a betegek sorsának alakulását is megvizsgáltuk, s az adatbázisban azonosítottuk a két év alatt elhunyt, illetve transzplantációra került betegeket. 4.2 „Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében” és a „Vérszegénység vesetranszplantációt követően” vizsgálatok módszertanának egyedi elemei 4.2.1 Betegek, adatgyűjtés A vizsgálatba 1538 beteg került beválogatásra. Minden 18 évnél idősebb, a Semmelweis Egyetem Sebészeti és Transzplantációs Klinikáján vesetranszplantáción

43


átesett, gondozásban álló beteg (1067) bekerült abba a keresztmetszeti vizsgálatba, amellyel a betegek alvás- és hangulatzavarait, életminőségét mértük fel (TransQoL-HU Study). A nagy

transzplantációs

tapasztalattal

rendelkező

klinikán

évente

150-180

vesetranszplantációt végeznek. Mindegyik beteg kadaver vesetranszplantáción esett át, stabil graftfunkcióval rendelkezett. A vesetranszplantált betegek vérszegénységét vizsgáló tanulmányba értelemszerűen kizárólag az 1067 transzplantált beteg került beválasztásra. 2003 január elsején hozzávetőleg 1600 vesetranszplantált beteg élt működő vesegrafttal hazánkban. Az általunk vizsgált 1067 beteg mintegy kétharmada a teljes magyar transzplantált populációnak. Az RLS tanulmányba bevontuk az összes olyan budapesti dialízis központban dializált beteget (n=214), aki a Semmelweis Egyetem Sebészeti és Transzplantációs Klinikájához tartozó transzplantációs várólistán szerepel. Ezen felül a Fresenius Medical Care hálózatához tartozó négy budapesti osztályon kezelt, várólistán nem szereplő 257 betegét is beválogattuk a vizsgálatba. A következő anamnesztikus és demográfiai adatok kerültek rögzítésre: életkor, nem, veseelégtelenséghez vezető alapbetegség, diabétesz jelenléte, iskolázottság, komorbid betegségek. A laboratóriumi paraméterek közül a vas státuszt (szérum vas, szérum transzferrin, teljes vaskötő kapacitás), illetve a hepatitis szerológiát (HBsAg, anti-HCV) vizsgáltuk a standard módszereknek megfelelően. A betegek kórlapjából a következő paraméterek kerültek regisztrálásra: szérum kreatinin, szérum karbamid-nitrogén, MDRD formula alapján számított kreatinin-clearance228, szérum hemoglobin, szérum albumin, a legutolsó 3 szérum foszfor és kálium érték átlaga, szérum C-reaktív protein, s a dializált betegek Kt/V szintje. Rögzítésre került továbbá a betegek transzplantációs, dialízis és terápiás anamnézise is, mely magába foglalta a betegek transzplantációs-, illetve dialízisen töltött idejét, valamint a teljes veseelégtelenség idejét, a gyógyszerelést, a jelenlegi immunszuppresszív- és humán eritropoetin kezelést, illetve vaspótló kezelést. A becsült kreatinin clearance-nek megfelelően a NKF K/DOQI irányelveknek megfelelően a betegeket 5 krónikus veseelégtelen stádiumra osztottam: 1. stádium: GFR≥90ml/perc/1.73 m2; 2. stádium: GFR 60-89 ml/perc/1.73 m2 ; 3. stádium: GFR 30-59 ml/perc/1.73 m2; 4. stádium: GFR 15-29 ml/perc/1.73 m2 ; 5. stádium: GFR <15 ml/perc/1.73 m2. Elemzéseink

44


során az 1. és 2. stádiumot összevontan elemeztük, mivel a vesekárosodás jelenléte vagy hiánya nem hozott új elemet az analízisekben. A vizsgálatot a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottságának engedélyével végeztük. A betegek a beválasztás előtt részletes szóbeli és írásbeli tájékoztatást kaptak a vizsgálati protokollnak megfelelően. Kérdőívcsomagunk az alvászavarok- és hangulatzavarok szűrésére kifejlesztett kérdőíveket, illetve egy életminőség kérdőívet tartalmazott. A betegek a kérdőívet a dialízis kezelés során, illetve a transzplantációs klinikán kontrollvizsgálatukra várakozván töltötték ki. Amennyiben szükséges volt előképzésben részesült klinikai asszisztens segítette a kérdőív kitöltését.

4.2.2 Az RLS felmérése Az RLS tüneteinek szűrésére és diagnózisára az előző fejezetben ismertetett Allen és Early által 2001-ben kifejlesztett “RLS Diagnostic Questionnaire (RLSQ)”143 kérdőívet használtuk. 4.2.3 Az anémia és a vashiány diagnózisa Az Amerikai Transzplantációs Társaság (American Society of Transplantation) definíciójának megfelelően az anémiát a következőképpen definiáltuk: férfiak esetében 130 g/l-nél; nők esetében 120 g/l-nél alacsonyabb szérum hemoglobin szint144. Az anémiás betegeket további három csoportra osztottuk szérum hemoglobin (Hgb) szintjük alapján: I. Enyhe: férfiak: 130 g/l≥ Hgb >120 g/l ; nők: 120 g/l≥ Hgb >110 g/l II. Közepes: férfiak: 120 g/l≥ Hgb >110 g/l; nők: 110 g/l≥ Hgb >100 g/l III. Súlyos: férfiak: Hgb ≤ 110 g/l; nők: Hgb ≤ 100 g/l Vashiányosnak tekintettük a beteget, ha a transzferrin szaturációs szintje kevesebb volt, mint 20%.

45


4.2.4 Komorbiditás A várólistán szereplő betegek komorbiditásának felmérése céljából rákérdeztük több komorbid betegség (szívbetegség, érbetegség, csontbetegség, légzőszervi betegségek, szembetegségek, paresztéziák, diabétesz, egyéb betegségek) jelenlétére és súlyosságára. A betegségek számát összeadtuk és így kaptuk meg a fennálló társbetegségek számát. 4.2.5 Gyógyszerek és immunszuppresszív terápia transzplantált betegekben A standard immunszuppresszív kezelés részeként a betegek cyclosporin A (CsA), tacrolimus, prednisolon és azathioprin vagy mycophenolat mofetil (MMF), illetve sirolimus kezelésben részesültek. Az immunszuppresszív terápia alapján a betegeket 6 csoportra osztottuk: 1. cyclosporin A és mycophenolat mofetil és/vagy szteroid; 2. cyclosporin A és azathioprin és szteroid; 3. cyclosporin A és szteroid; 4. tacrolimus és mycophenolat mofetil és/vagy

szteroid;

5.

tacrolimus

és

szteroid

és

azathioprin,

illetve

6.

egyéb

immunszuppresszív terápiában részesülő betegek. 4.2.6 Az egészséggel kapcsolatos életminőség mérése Az életminőség kérdőívek három nagy csoportra oszthatóak: az általános, a betegségspecifikus és a moduláris életminőség kérdőívek. A moduláris kérdőívek magukba foglalnak egy általános és egy betegségspecifikus modult, így teszik lehetővé, hogy a különböző betegségcsoportok között is történhessen összehasonlítás. Vizsgálatainkban egy moduláris kérdőív a Kidney Disease Quality of Life (KDQOL) segítségével mértük fel a betegek életminőségét. A KDQOL kérdőív magába foglalja a 36 kérdésből álló, 8 domént tartalmazó általános életminőség skálát, a „Short-Form Health Survey (SF-36)” skálát229 és egy 43 kérdést tartalmazó betegségspecifikus részt48, mely 11 vesebetegség specifikus életminőség domént tartalmaz. Az egyes kérdésekre adott válaszok minden dimenzióban egy 0-100–ig terjedő skálává alakíthatók, ahol a magasabb érték jobb életminőséget jelez. A korábbi vizsgálatok eredményei alapján 5 pont különbség már klinikailag jelentősnek mutatkozott28.

46


A KDQOL kérdőívet számos nyelvre lefordították és széles körben használják dializált betegek felmérésére, többek között a jelenleg is folyó nemzetközi DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) vizsgálatban230,231. A DOPPS vizsgálat eredményei alapján a KDQOL pontszám a mortalitás és a hospitalizáció független prediktorának bizonyult28. A KDQOL magyar verzióját a FACIT munkacsoport készítette el a FACIT módszertannak megfelelően232. A magyar kérdőív alskáláinak belső konzisztenciája és a teszt-reteszt megbízhatóság hasonló volt az eredeti kérdőívéhez233. A kérdőív értékelése az előírt értékelésnek megfelelően történt. Az egyes domének esetében 0-100 pontig terjedő értékintervallum érhető el és a magasabb pontszám jobb életminőségre utal. 4.3 A vizsgálatokban alkalmazott statisztikai módszerek Az adatokat a munkacsoportunk által kifejlesztett számítógépes adatbázisban rögzítettük. A statisztikai elemzéseket az SPSS 10.0 szoftver segítségével végeztük. A leíró paraméterek átlagát (+ szórás) adtunk meg, illetve ha az eloszlás eltért a normál megoszlástól, mediánt (min-max) adtunk meg. A folytonos változók összehasonlítása kétmintás t-teszttel vagy Mann-Whitney U teszttel történt, míg a kategorikus változók elemzéséhez Khi-négyzet próbát vagy Fisher exact tesztet használtunk. A többszörös összehasonlításhoz ANOVA analízist használtunk Bonferroni korrekcióval. Egyváltozós elemzés során Pearsson vagy Spearman korrelációval dolgoztunk, többváltozós elemzéskor lineáris vagy logisztikus regressziós analízist végeztünk az egyes változók lépésenkénti (stepwise) bevonásával.

47


5. Eredmények 5.1 Az alvászavarok gyakorisága és az életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében A fejezetben ismertetett eredmények, ábrák és táblázatok eredeti forrása a II. számú első szerzős közleményem. Dr. Novák Márta „Alvászavarok és életminőség” című doktori értekezésében ezen eredményeket, ábrákat és táblázatokat szintén felhasználta. A vizsgálatot két budapesti műveseosztályon végeztük. Bár a minta nem tekinthető reprezentatívnak a hazai hemodializált populációra vonatkozóan, a betegek főbb szociodemográfiai és klinikai paraméterei nem különböztek számottevően a magyar dialízis populáció főbb jellemzőitől. A 80 általunk vizsgált beteg közül 78 (97.5%) vállalta a kérdőív kitöltését. A betegek főbb paramétereit a 1. táblázat foglalja össze. Az alvászavarban (inszomnia, OSAS és RLS/PLMS) szenvedő és a nem alvászavaros csoportok demográfiai és laboratóriumi adatait a 2. táblázat foglalja össze. A végstádiumú vesebetegség oka (kórlap alapján) a betegek 6%-ánál krónikus glomerulonefritisz, 15%ánál krónikus pielonefritisz, 12%-ánál policisztás vesebetegség, 17%-ánál diabéteszes nefropátia, 6%- ánál iszkémiás nefropátia, míg 13%-ánál hipertenzív nefropátia volt, 11%uk egyéb ok miatt vált veseelégtelenné. A betegek 20%-ánál nem volt felkutatható a krónikus veseelégtelenséghez vezető alapbetegség. Az ESRD-SI-vel mért komorbiditás negatív korrelációt mutatott a szérum albuminnal (R=-0.259. p<0.05), amely a dializált betegek általános állapotának, tápláltságának, valamint morbiditásának, mortalitásának ismerten fontos jelzője. 5.1.1 Az alvászavarok prevalenciája és prediktorai Az általunk vizsgált betegcsoportban az alvászavarok igen gyakoriak voltak, a betegek 65%-ánál szenvedett kimutatható valamilyen alvászavar (1. ábra). Hasonlóan az irodalmi adatokhoz, a leggyakoribb panasz az inszomnia volt, melyről a betegek 49%-a számolt be. A többi alvászavar prevalenciája is hasonlónak bizonyult a korábbi vizsgálatokhoz: az obstruktív alvási apnoe-ra magas rizikójúnak a betegek 32%-át találtunk, az RLS tünetei 15%-ban fordulnak elő. Az alvásfüggő mozgászavarok (RLS és PLMS) együttes prevalenciája 30% volt. Ezt a két csoportot a későbbiekben összevontan

48


elemeztük. A betegek 21%-a többféle alváspanaszról számolt be (1. ábra B). Az alvászavarok egyik lehetséges következményeként fellépő fokozott nappali álmosság a betegek 31%-ánál volt kimutatható. 17 beteg (22%) szedett rendszeresen altatót, ők döntően az inszomniás csoportba tartoztak. 1. táblázat: A 78 beteg demográfiai és klinikai paraméterei, illetve az egyes skálákon elért átlagos eredmények. Rövidítés: ESRD-SI - End-Stage Renal Disease Severity Index: komorbiditási mutató

VÁLTOZÓ

ÉRTÉK

Életkor (év; átlag+/-SD)

(MIN-MAX) 59+14

Nem : férfi/nő (%)

37/41 (47/53)

Diabétesz: igen/nem (%)

19/51 (27/73)

Dialízis idő (hónap; medián)

24-84

30

3-213

ESRD-SI (komorb.)(átlag+/-SD)

16.3+11.5

0-48

Szérum hemoglobin (átlag+/-SD)

107+13

73 – 151

Szérum albumin (átlag+/-SD)

38.1+4.2

17 – 49

Kt/V (átlag+/-SD)

1.24+0.29

0.48 – 1.92

Korábbi transzplantáció: i/n (%)

5/72 (7/93)

Egészségi állapot önbecslése (vizuális analóg skála - VAS) (átlag+/-SD) Epworth Álmosság Skála (medián) IIRS (Betegségteher-Index) pontszám (átlag+/-SD)

49

61+22

3 – 100

5.5

0 – 18

40+16

13 – 85

38+5 1.21+0.23

38+3

1.28+0.26

73+15

Albumin(g/l)

Kt/V

Testsúly (kg)

64+9

109+14

105+10

(3-151)

(3-213)

Hgb (g/l)

32

29

Dial. idő (medián) 14+11

6/27

12/23

Diabétesz (i/n)

19+11

17/22

18/19

Nem (ffi/nő)

ESRD-SI

NS

59+14

59+15

Életkor (év)

<0.01

NS

NS

NS

<0.05

NS

NS

NS

p

nem (n=39)

igen (n=37)

Inszomnia

67+13

71+12

50

1.26+0.22

38+4

107+11

14+10

(3-213)

30

12/33

22/28

60+14

nem (n=50)

1.21+0.30

38+4

108+14

22+ 12

(3-151)

29

6/15

11/13

58+14

igen (n=24)

OSAS

NS

NS

NS

NS

<0.05

NS

NS

NS

NS

p

69+12

1.30+0.30

39+4

106+13

23+11

(3-113)

33

5/12

6/12

58+14

igen (n=22)

68+14

1.20+0.22

38+4

108+12

14+11

(3-213)

28.5

10/36

24/27

59+14

nem (n=51)

RLS/PLMS

NS

NS

NS

NS

<0.01

NS

NS

NS

NS

p

2. táblázat: Alvászavarban szenvedő, illetve nem szenvedő betegek demográfiai és klinikai paraméterei. A táblázatban az egyes csoportban szereplő betegek számát, az átlagot + szórást tüntettük fel. A csoportok összehasonlítása kétmintás t-próba, Khi négyzet próba, illetve Mann-Whitney U teszt segítségével történt.



Az egyes alvászavarok tekintetében nem volt különbség az alvászavarban szenvedő illetve nem szenvedő betegek demográfiai jellemzőiben és laboratóriumi paramétereiben (2. táblázat). A nemek megoszlása hasonló volt az inszomniás versus nem inszomniás, az obstruktív alvási apnoes versus nem obstruktív alvási apnoes, illetve a mozgászavaros versus nem mozgászavaros csoportokban, s nem találtunk különbséget a diabéteszes és nem diabéteszes betegek alvászavarainak gyakoriságában sem. Ugyanakkor minden egyes alvászavar esetében a betegek komorbiditási indexe magasabb volt (inszomnia: 19+11 vs 14+11; apnoe: 22+12 vs 14+10; mozgászavar: 23+11 vs 14+11) (p<0.05 mindegyik esetben, kétmintás t-próba). Amennyiben az alvászavarokat összevontuk, s a betegeket alvászavar-mentes illetve egy vagy egynél több alvászavarban szenvedő csoportra osztottuk, hasonló összefüggést láttunk (2. ábra). Itt egyértelmű különbség tükröződik a nem alvászavaros, és az egy vagy egynél több alvásproblémában szenvedő betegek egészségi állapota között: a komorbiditási index fokozatos emelkedést mutat (11+9 vs 16+11 vs 23+10 p<0.01; ANOVA). A fenti változókat logisztikus regressziós modellben vizsgálva (bevont független változók: nem, életkor, diabétesz, dialízis idő, hemoglobin, albumin, Kt/V, ESRD-SI, testsúly) várakozásunknak megfelelően az ESRD-SI pontszám, - illetve az obstruktív apnoe szindróma esetében emellett még a testsúly - bizonyult szignifikáns prediktornak: az RLS/PLMS esetében: az ESRD-SI pontszám 5 ponttal való növekedésére jutó esélyhányados (odds ratio) 1.456 (95%-os megbízhatósági intervallum: 1.113-1.904; p<0.01); a OSAS esetében az ESRD-SI pontszám 5 ponttal való növekedésére jutó esélyhányados 1.509 (95%-os megbízhatósági intervallum: 1.103-2.063; p<0.05), míg a testsúly 10 kg-mal való növekedésére jutó esélyhányados 1.872 (95%-os megbízhatósági intervallum: 1.015 – 3.453; p<0.05). Az inszomnia esetében sem a demográfiai, sem a klinikai paraméterek nem bizonyultak szignifikáns prediktornak a modellben.

51


A

Betegek aránya (%)

100% 80% 60% Nem Igen

40% 20%

49 32 15

0% Inszomnia

B

Nincs alvászavar

SAS

RLS

30 RLS/PLMS

1 alvászavar egynél több alvászavar

44%

35%

21%

1. ábra: Az alvászavarok gyakorisága a vizsgált populációban. A/ A vizsgálatban azonosított három fő alvászavar prevalenciája. B/ Az alvászavarban nem szenvedők, az egy, illetve egynél több alvászavarban szenvedők aránya.

52


2. ábra

p<0,01, ANOVA

ESRD-SI pontszám

40

30

20

10

0 nincs

egy

egynél több

alvászavar

2. ábra: A betegek komorbiditása és az alvászavarok közötti kapcsolat. A komorbiditás súlyossága (ESRD-SI -End Stage Renal Disease - Severity Index- pontszám) az alvászavarok fennállásának független prediktora. Az alvászavaroktól szenvedő betegek komorbiditása szignifikánsan súlyosabb, mint az alvászavarra nem panaszkodó betegeké (ANOVA).

5.1.2 Az alvászavarok következményei Az alvászavarok egy részének egyik lényeges következménye a túlzott nappali álmosság/aluszékonyság (Excessive Daytime Sleepiness, EDS), mely több szempontból eltér a fiziológiás álmosságtól. Az EDS mértékének egyik elterjedten használt mérőeszköze az Epworth Sleepiness Scale (ESS). Az egyes alvászavarokat vizsgálva azt találtuk, hogy mind az obstruktív apnoes, mind a mozgászavaros betegcsoportban szignifikánsan magasabb volt az ESS pontszám, mint az adott alvászavarban nem szenvedő csoport pontszáma (apnoes vs nem apnoes medián: 8 (1-16) vs 4.5 (0-18) illetve mozgászavaros vs nem mozgászavaros: 8.5 (0-17) vs 4 (0-18), p<0.05 Mann-Whitney U teszt). Az inszomniás

53


csoportban ugyanakkor ilyen különbséget nem találtunk. Az összevont alvászavaros csoportokat vizsgálva az ESS pontszám az alvászavar feltételezett számának növekedésével párhuzamosan folyamatos és szignifikáns emelkedés mutatott (3. ábra; p<0.05. KruskalWallis teszt). Korábbi vizsgálatok eredményei alapján felmerült, hogy az alvászavarok rosszabb életminőséggel járnak együtt. A betegek egészségi állapotukról alkotott véleménye, az egészségi állapot önbecslése az életminőség egyik fontos összetevője, és több vizsgálatban a mortalitás független prediktora volt. Adataink azt mutatták, hogy minden egyes alvászavar esetén, s az összevont alvászavar csoportokban is rosszabb a betegek által becsült egészségi állapotot jelző pontszám, mint az alvászavarban nem szenvedő csoport átlaga (3. ábra; p<0.05. ANOVA). Hasonló különbséget találtunk a betegség okozta disztresszt, a betegségnek, illetve a kezelésnek az életminőségre gyakorolt hatását mérő IIRS (Illness Intrusiveness Ratings Scale) adatainak elemzése során is. Az IIRS pontszám az alvászavarban szenvedő csoportokban minden esetben magasabb volt, azaz rosszabb életminőséget jelzett, mint az alvászavarban nem szenvedők pontszáma (3. ábra; p<0.05. ANOVA). Lineáris regressziós modellben vizsgálva az IIRS-t és a VAS-t mint független változót azt az érdekes megfigyelést tettük, hogy míg az életminőséget mérő IIRS esetében az alvászavarok (beta = 0.398. p<0.01) és a nem (beta = -0.255. p=0.03) a pontszám szignifikáns független prediktorának bizonyult, addig az egészségi állapot önbecslését mérő VAS esetében a többi paraméterre való korrekció után az alvászavarok már nem, míg az ESRD-SI pontszám az önbecslési pontszám prediktorának bizonyult (beta = -0.461. p<0.001). E modellben a szérum albumin is tendenciájában összefüggést mutatott az egészségi állapot önbecslését mutató VAS pontszámmal (beta = 0.220. p=0.072)(3. táblázat).

54


3. táblázat: Az egészségi állapot betegek által becsült értékét (vizuális analóg skála, VAS) és az életminőséget (Betegségteher Index, Illness Intrusiveness Ratings Scale, IIRS) befolyásoló tényezők elemzése lineáris regresszió segítségével. Változó

VAS

IIRS

Beta

P

Beta

p

- 0.461

< 0.001

0.188

NS

Életkor

0.058

NS

0.055

NS

Nem

-0.036

NS

0.255

0.03

Diabétesz

-0.174

NS

-0.107

NS

Dialízis idő

0.154

NS

0.174

NS

Szérum albumin

0.220

0.072

0.027

NS

Szérum hemoglobin

0.118

NS

0.058

NS

Kt/V

0.013

NS

0.099

NS

Alvászavar (nincs, egy, egynél több)

-0.236

0.071

0.398

< 0.01

ESRD-SI

A vizsgálati időszak alatt a betegek 22%-a hunyt el. A betegek mortalitásának prediktorait logisztikus regresszió analízissel határoztuk meg, s azt találtuk, hogy egyedül a dialízis dózis (quartilisenkénti esélyhányados 0.242; (95% megbízhatósági intervallum 0.065-0.895. p=0.034) mutatott összefüggést a betegek mortalitásával. A vizsgált mintában az alvászavarok nem mutattak kapcsolatot a betegek mortalitásával.

55


3. ábra IIRS

ESS

80

20

70

18

60

16

50

14

40

12

30

10

20

8

10

6

0

ESS pontszám

VAS és IIRS pontszám

VAS

4 nincs

egy

egynél több

alvászavar

3. ábra: Az alvászavarok következményei. Az egy, illetve egynél több alvászavartól szenvedő csoportokban szignifikánsan magasabb volt a kóros nappali aluszékonyságot jelző pontszám (Epworth Sleepiness Scale - ESS), s rosszabb volt az életminőség (Betegségteher Index, Illness Intrusiveness Ratings Scale - IIRS) és a beteg által becsült egészségi állapot (EuroQoL Vizuális Analóg Skála - VAS), mint az alvászavarban nem szenvedőknél (az ábrán az átlagot és az átlag szórását tüntettük fel. A csoportok közötti különbség mindhárom változó esetében szignifikáns, p<0.05 [ANOVA, illetve KruskalWallis teszt]).

56


5.2 Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében 5.2.1 Betegcsoport demográfiai jellemzői A betegek demográfiai paramétereit a 4. táblázatban foglaltam össze. A transzplantált és a várólistán lévő dializált betegek demográfiai paraméterei igen hasonlóak voltak, a várólistán nem szereplő dializált betegek azonban idősebbek voltak, kevesebb volt köztük a férfi és szignifikánsan több volt a cukorbeteg körükben. Az átlagos Kt/V a dializált betegek körében 1.32±0.24 volt. A transzplantációs várólistán szereplő betegeknek szignifikánsan magasabb szérum foszfor, albumin és hemoglobin, míg alacsonyabb átlagos Kt/V értékük volt, s szignifikánsan hosszabb ideje voltak dialízisen, mint várólistán nem szereplő dializált betegtársaik. A 471 dializált betegből 440 beteg hemodialízis, míg 31 beteg krónikus ambuláns peritoneális dialízis (CAPD) kezelésben részesült. A transzplantált betegek becsült átlagos kreatinin clearance-e 49±22 ml/perc volt. A krónikus veseelégtelenséghez

vezető

leggyakoribb kórkép

a krónikus

glomerulonefritisz volt (Tx: 17%, HD: 30%), gyakoriságban ezt követte a krónikus pielonefritisz és intersticiális nefritisz (Tx: 11%, HD: 18%), a diabéteszes nefropátia (Tx: 14%, HD: 21%), az autoszomális policisztás vesebetegség (Tx: 12%, HD: 8%), a hipertenzív nefropátia (Tx: 8%, HD: 6%) és az egyéb vagy ismeretlen eredetű vesebetegség (Tx: 38%, HD: 17%). A transzplantált betegek 70%-a szedett cyclosporin A-t, 87%-a szteroidot, mely a leggyakoribb

immunszuppresszív

szernek

bizonyult.

A

betegek

63%-a

szedett

mycophenolat mofetilt, 16%-a tacrolimust és 13%-a azathioprin-t. Mindössze 20 transzplantált beteg (2%) részesült sirolimus kezelésben.

57

51±14 19% 126±20 2.03±1.8 41.1±3.6

Életkor (átlag +SD) (év)

Diabétesz (%)

Szérum Hgb (átlag +SD) (g/l)

Társbetegségek száma (átlag +SD)

Szérum albumin (átlag +SD)

61±45 90±53

32 21 11 80±54

Érettségi

Egyetemi/főiskolai diploma

Vashiány prevalenciája (%) (TSAT<20%) Transzplantáció óta eltelt/dialízisen töltött idő (átlag +SD) (hónap) Összesített veseelégtelenségben töltött idő (átlag +SD) (hónap)

21

33

58

12

27

Szakmunkásképző

28

20

18

41.6±3.4

1.99±1.7

132±19

17%

49±12

60%

Transzplantáltak (Tx) (n=1067)

Általános iskola

Iskolázottság (%):

58%

Férfiak aránya (%)

Teljes minta (n=1538)

54±45

46±41

9

19

35

27

19

41±4.2

1.96±1.7

113±15

17%

49±12

62%

Várólistán lévő dializált (WL) (n=214)

41±41

35±39

Nincs adat

22

28

21

29

39.5±3.4

2.25±2

110±12

28%

64±14

Nem várólistán lévő dializált (NonWL) (n=257) 49%

p<0.001

N/A

NS

p<0.05

p<0.001

NS

p<0.001

p<0.01

p<0.001

p<0.01

Szig. szintje

4. táblázat: Betegek demográfiai adatai az “RLS krónikus vesepótló kezelést igénylő betegek körében” vizsgálatban



5.2.2 A nyugtalan lábak szindróma gyakorisága a dializált és transzplantált betegcsoportban A nyugtalan lábak szindróma (RLS) előfordulási gyakorisága szignifikáns mértékben alacsonyabb volt a vesetranszplantáción átesett betegek körében, mint várólistán szereplő, illetve nem szereplő dializált betegtársaik esetében (4.8% vs 11.4% vs 15.9%; p<0.001. 4. ábra). A várólistás és nem várólistás dializált betegek körében észlelt prevalencia különbség nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. A teljes dializált betegcsoportra számítva az RLS prevalenciája 13.5% volt. 108 transzplantált beteg utasította vissza a kérdőívcsomagból az RLS kérdőív kitöltését és további 143 beteg hiányosan töltötte ki a kérdőívet. 21 dializált beteg utasította vissza és 117 dializált beteg töltötte ki hiányosan a kérdőívet. A kérdőívet visszautasító, hiányosan vagy nem értékelhető módon kitöltő transzplantált betegek és a kérdőívet kitöltő társaik demográfiai paraméterei nem tértek el egymástól. Hasonlóképpen a dializált betegek esetében is az alapvető szociodemográfiai paraméterek megegyeztek a kérdőívet kitöltő és a kérdőívet visszautasító, hiányosan vagy nem értékelhető módon kitöltő betegek esetében.

5.2.3 A nyugtalan lábak szindróma összefüggései más paraméterekkel transzplantált betegek körében 5.2.3.1 Szociodemográfiai paraméterek A betegek átlagéletkora és nemi eloszlása hasonló volt a RLS szindrómában szenvedő és nem szenvedő betegek körében (5. táblázat). Nem találtunk különbséget az RLS prevalenciájában a különböző életkor-csoportok és iskolázottsági szintek között sem. Az RLS prevalenciája 4.7% volt az általános iskolai végzettséggel rendelkező, 4.9% a szakmunkásképzési végzettséggel rendelkező, 6.4% a középiskolai érettségivel rendelkező és 2.4% az egyetemi végzettséggel rendelkező betegek körében (p=NS). Az RLS prevalenciája hasonló volt a BMI quartilisek között is (5.1%, 4.6%, 4%, 5.8%; p=NS).

59


5.2.3.2 Vesefunkció Az RLS szindróma tüneteitől szenvedő betegek körében alacsonyabb becsült kreatinin clearance volt mérhető a tünetmentes betegekhez viszonyítva (42±19 ml/perc vs 50±23 ml/perc, p<0.05) (5. táblázat). A veseelégtelenség első-második stádiumában (eGFR 120-60 ml/min) lévő betegek körében az RLS prevalencia 1.8%, a harmadik stádiumban (eGFR 30-60 ml/min) 5.1%, a negyedik stádiumban (eGFR 15-30 ml/min) 6.5%, míg az ötödik stádiumban (eGFR < 15 ml/min) 23.5% volt (p<0.001) (5. ábra). 5. táblázat: Az RLS-ben szenvedő és tünetmentes betegek paraméterei a transzplantált betegcsoportban RLS (n=39)

Nincs RLS (n=777)

Szig. szint

Életkor (átlag+SD) (év)

51.2±11.4

48.5±12.6

NS

Férfiak aránya

59%

58.6%

NS

Becsült GFR (átlag+SD) (ml/perc)

42±19

50±23

p<0.05

Társbetegségek száma (medián;

3 (0-7)

2 (0-7)

p<0.05

Diabétesz

11.1%

16.9%

NS

Szérum albumin (átlag+SD) (g/l)

40.8±3.7 g/l

41.6±3.3 g/l

NS

Iskolázottság: Általános iskola

17.9%

18.5%

NS

Szakmunkásképző

28.2%

27.7%

Érettségi

43.6%

32.2%

Egyetemi diploma

10.3%

21.6%

Szérum foszfor (átlag+SD) (mmol/l)

1.10±0.43

1.11±0.27

NS

Szérum Hb (átlag+SD) (g/l)

126.7±19.7

132.7±18.7

p<0.05

Szérum transferrin (átlag+SD) (g/dl)

2.43±0.52

2.47±0.52

NS

Vashiány TSAT<20%

26%

11%

p<0.05

Transzplantáció óta eltelt idő

69±53

58±45

NS

min.-max.)

(átlag+SD) (hónapok)

60


5.2.3.3 Társbetegségek szerepe A RLS prevalenciája hasonló volt a cukorbetegségben szenvedő és a betegségtől mentes társaik körében (3% vs 4.8%, p=NS) és a cukorbetegség is hasonló gyakorisággal fordult elő a RLS szindrómában szenvedő és nem szenvedő betegek körében (5. táblázat). A nyugtalan lábak szindrómában szenvedő betegeknél több társbetegség állott fenn (medián (min.-max.) 3 (0-7) vs 2 (0-7); p<0.05), mint tünetmentes társaiknál. A társbetegségek számának növekedésével a RLS prevalenciája is nőtt (p<0.005) (6. ábra).

5.2.3.4 Laboradatok, vérszegénység és vashiány A szérum albumin, kálium, foszfor és transzferrin szint hasonló volt az RLS szindrómában szenvedő és tünetmentes társaik körében (5. táblázat). Az RLS szindrómában szenvedő betegek körében alacsonyabb átlagos szérum hemoglobin szint volt mérhető (127±20 g/l vs 133±19 g/l; p<0.05) mint a szindrómától mentes társaik körében. A hemoglobin szint alapján quartilisekre osztott csoportok körében az RLS prevalenciája 6.4%, 5.3%, 4.5%, 3.0% volt a legalacsonyabbtól a legmagasabb szérum hemoglobin szint felé haladva (p=0.097). A vashiány előfordulási gyakorisága szignifikáns mértékben magasabb volt az RLS szindrómában szenvedő betegek körében (26% vs 11%; p<0.05), mint tünetmentes társaik esetében.

5.2.3.5 Transzplantáció óta eltelt idő és korábbi transzplantációk számának szerepe A transzplantáció óta eltelt idő hasonló volt az RLS-től szenvedő és tünetmentes társaik körében (5. táblázat). A részletesebb elemzések elvégzése céljából a betegeket négy csoportra osztottuk a transzplantáció óta eltelt időnek megfelelően: kevesebb mint egy éve transzplantált, 1-3 éve, 3-5 éve, több mint 5 éve transzplantált. Az RLS prevalenciája hasonló volt a fenti csoportokban. Ugyancsak hasonló RLS prevalenciát mértünk az egy és a kettő vagy több transzplantáción átesett betegek esetében.

61


16

RLS prevalenciája (%)

14

15,9

#

&: p<0.001; khi-négyzet teszt &#

#: p=NS

11,4

12 10 8 6

&

4,8

4 2 0 Transzplantált

Várólistás

Nem várólistás

4. ábra: Az RLS prevalenciája transzplantált, várólistás és nem várólistás dializált betegek esetében 23,5

25,00

RLS prevalencia (%)

20,00

p<0.001; „linear-by-linear” összefüggés

15,00 6,50

10,00 5,10 5,00

1,80

0,00 1+2

3

4

5

Veseelégtelenség stádiumai

5. ábra: Az RLS és a krónikus veseelégtelenség stádiumai közötti összefüggés transzplantáltakban

62


12,00

p<0.005; khi-négyzet teszt

10,00

RLS prevalencia (%)

10,00 8,00 6,00

3,60

3,20

4,00 2,00 0,00 0

1,2,3

4 vagy több

Társbetegségek száma

6. ábra: Az RLS prevalenciája és a társbetegségek száma

5.2.3.6 Immunszuppresszív gyógyszerek Az RLS szignifikáns mértékben gyakrabban fordul elő a szteroidot nem szedő betegek esetében (9% vs 4%; p<0.05), mint a kezelésben részesülő betegek esetében. Semmilyen más immunszuppresszív gyógyszer szedése és az RLS előfordulási gyakorisága között nem volt összefüggés kimutatható. A különböző gyógyszerkombinációt szedő betegcsoportok esetében is hasonló RLS prevalencia volt kimutatható a becsült kreatinin clearance-re, szérum hemoglobinra és társbetegségek számára történt statisztikai korrekciót követően.

5.2.3.7 Többváltozós elemzések Az RLS fennállásával kapcsolatot mutató tényezőket logisztikus regressziós modellben elemeztük. A modellbe a következő független változókat vontuk be: életkor, nem, cukorbetegség jelenléte, szérum hemoglobin, társbetegségek száma, krónikus

63


veseelégtelenség stádiumai, vashiány jelenléte, s a szteroid használata. A modellben a RLS független és szignifikáns prediktorainak bizonyult a vashiány jelenléte, a szteroid használatának hiánya, a krónikus veseelégtelenség stádiumai és a társbetegségek száma (6. táblázat). A modellben az RLS és hemoglobin közötti kapcsolat közel szignifikánsnak bizonyult (p=0.08).

6. táblázat: Az RLS logisztikus analízise transzplantált betegek esetében

Esély-

p

hányados

95.0% K.I. esélyhányadosra Alsó

Felső

Nem

0.899

0.821

0.358

2.259

Életkor

1.027

0.175

0.988

1.067

Diabétesz

0.438

0.187

0.129

1.490

Veseelégtelenség stádiumai

1.638

0.050

1.000

2.683

Vashiány jelenléte (TSAT<20%) Hemoglobin

0.250

0.006

0.093

0.675

0.978

0.080

0.955

1.003

Szteroid használat

4.912

0.003

1.691

14.271


1.510

0.014

1.087

2.099

64


5.2.4 A nyugtalan lábak szindróma összefüggései más paraméterekkel dializált betegek körében 5.2.4.1 Szociodemográfiai paraméterek A nyugtalan lábak szindrómában szenvedő betegek demográfiai paraméterei tünetmentes társaikéhoz hasonlóak voltak (7. táblázat).

7. táblázat: Az RLS tüneteivel rendelkező és tünetmentes dializált betegek paraméterei Teljes minta

RLS

Nincs RLS

P

(n=333)

(n=45)

(n=288)

Férfiak aránya %

58

58

58

NS

Életkor (év)

54±15

56±14

53±15

NS

Diabétesz %

22

24

22

NS

Hemoglobin (g/l)

112±15

110±21

113±15

NS

Anémia (Hb<110 g/l) %

39

45

38

NS

Ferritin (µg/l)- medián (min.-

489 (5 - 1185) 379 (11-

510 (5 -

NS

957)

1185)

11

10

12

NS

Foszfor (mmol/l)

1.8±0.56

1.95±0.56

1.80±0.56

NS

iPTH (pmol/l) - medián (min.-

19.6 (1-1448)

32 (1-894)

17 (1 -

p<0.05

max.) Vashiány (Ferritin<100 µg/l)

max.)

1448)

Szérum albumin (g/dl)

40±3.6

40±3.7

40±3.6

NS


2 (0-7)

3 (0-7)

2 (0-7)

p<0.05

Kt/V

1.3±0.24

1.3±0.29

1.3±0.22

NS

Kt/V<1.2

27

39

25

p=0.058

29 (3 - 117)

36 (3-239)

NS

medián (min.-max.)

Krónikus veseelégtelenség ideje 34 (3 – 239) (hónapok) medián (min.-max.)

65


A betegek átlagos életkora, nemi eloszlása, iskolázottsága hasonló volt a két betegcsoportban.

Az

RLS

előfordulási

gyakorisága

hasonló

volt

a

különböző

korcsoportokban (fiatalabb mint 30 év, 30-40 év, 40-50 év, 50-60 év, 60-70 év és 70 évnél idősebb). 5.2.4.2 Társbetegségek szerepe Nem találtunk összefüggést a cukorbetegség és a RLS jelenléte között. Az RLS szindrómában szenvedő betegek esetében magasabb átlagos társbetegség számot mértünk (medián: 3 (0-7) vs medián: 2 (0-7); p<0.01), mint tünetmentes társaik esetében. Az RLS prevalenciája a növekvő társbetegség számmal párhuzamosan növekedést mutatott a vizsgált dializált betegek körében (7. ábra).

20

RLS prevalencia (%)

p=0.041 15

10

5

0

0

1,2

3

4 vagy több

Társbe tegségek száma

7. ábra: Az RLS prevalenciája és a társbetegségek száma dializáltakban

66


5.2.4.3 Laboratóriumi adatok, vérszegénység és vashiány A szérum hemoglobin szint, a vérszegénység előfordulási aránya, a szérum ferritin szint, a vashiány (ferritin<100µg/l), illetve a szérum foszfor és albumin szint hasonló volt az RLS-ben szenvedő és a tünetmentes csoportok között (7. táblázat). A RLS szindrómában szenvedő betegek esetében magasabb átlagos iPTH szint volt mérhető (p<0.05), azonban a szekunder hiperparatireózisban szenvedő (iPTH>300 pmol/l) betegek aránya hasonló volt a két betegcsoportban.

5.2.4.4 A dialízis dózisának szerepe A RLS szindrómában szenvedő és tünetmentes betegek átlagos spKt/V értéke hasonló volt, azonban az 1.2>spKt/V-val rendelkező betegek aránya magasabb volt az RLS szindrómától szenvedő betegek esetében (21% vs 13%, odds arány: 1.706. 95% konfidencia intervallum: 0.985-2.954; p=0.058).

5.2.4.5 Többváltozós elemzés Bináris logisztikus regressziós modellt alkalmaztunk a RLS jelenléte és több változó közötti összefüggés pontosabb vizsgálata céljából. Az alapvető demográfiai paraméterek (életkor, nem, cukorbetegség jelenléte), valamint a bivariáns elemzés során összefüggést mutató változókat (spKt/V, iPTH, társbetegségek száma) vettük be a modellbe. A modellben a RLS független és szignifikáns prediktorának kizárólag az aluldializáltságot jelző alacsony spKt/V (spKt/V<1.2) bizonyult (esélyhányados: 2.215. 95% konfidencia intervallum: 1.052-4.663; p=0.036).

5.2.5 A vesepótló kezelés típusának szerepe az RLS szindróma kialakulásában A nyugtalan lábak szindróma és a vesepótló kezelés típusa közötti összefüggés részletesebb

vizsgálata

céljából

logisztikus

regressziós

analízist

végeztünk.

A

modellünkben a teljes betegcsoportot (1538 beteg) bevontuk és függő változónak az RLS

67


jelenlétét választottuk, egyúttal a következő független változók kerültek a modellbe: életkor, nem, cukorbetegség jelenléte, szérum hemoglobin, társbetegségek száma és a vesepótló kezelés típusa (dialízis vs transzplantáció). Ebben a modellben a vesepótló kezelés típusa a nyugtalan lábak szindróma független és szignifikáns prediktorának bizonyult (8. táblázat).

8. táblázat: Az RLS logisztikus analízise a teljes betegcsoportban Esély-

p

hányados

95.0% K.I. esélyhányadosra

Alsó

Felső

Nem

1.258

0.365

0.766

2.067

Életkor

1.009

0.350

0.991

1.027

Diabétesz

2.030

0.042

1.027

4.013

Hemoglobin

0.986

0.053

0.971

1.000


1.340

<0.001

1.164

1.544

Vesepótló kezelés típusa

2.336

0.003

1.337

4.081

HD/Tx

5.2.6 RLS jelenléte és az egészséggel kapcsolatos életminőség összefüggései transzplantált és dializált betegek körében 5.2.6.1 RLS és életminőség összefüggései transzplantált betegek körében A nyugtalan lábak szindróma tüneteitől szenvedő betegek mindegyik életminőség domén esetében alacsonyabb pontszámot értek el, mint tünetmentes társaik (8. ábra). A különbség a három kivételtől eltekintve (szexuális funkció, szociális támogatottság,

68


betegelégedettség) az összes KDQoL domén esetében szignifikánsnak bizonyult. A legtöbb életminőség

domén

esetén

(tünetek,

vesebetegség

terhe,

vesebetegség

hatása,

foglalkoztatottság, kognitív funkciók, alvás, általános egészség, fizikai funkció, fizikai szerep, fájdalom, érzelmi jólét, szociális funkció, vitalitás) a különbség meghaladta az 5 pontot, mely mindenképpen klinikailag is szignifikáns különbségre utal. Az „alvás„ életminőség domén esetében a különbség bőven meghaladta az 5 pontot (73±18 vs 55±22; p<0.001). p<0.05, minden esetben

:nincs RLS

:RLS

100 90 80

KDQoL pontok

70 60 50 40 30 20 10 0 Fiz. funkc.

Érzelmi jólét

Fájdalom

Energia

Tünetek

Vesebet. terhe

Alvás

KDQOL domének

8. ábra: Életminőség domének területén elért pontszámok nyugtalan lábak szindrómában szenvedő és nem szenvedő transzplantált betegek esetében Az életminőség és a nyugtalan lábak szindróma közötti összefüggés pontosabb vizsgálata céljából hat életminőség domén (fizikai funkció, érzelmi jólét, fájdalom, tünetek, vesebetegség terhe, alvás) esetében lineáris regressziós modellt alkottunk. A modellbe a következő független változók kerültek: életkor, nem, diabétesz jelenléte/hiánya, szérum albumin, szérum hemoglobin, becsült kreatinin clearance, társbetegsége száma, RLS jelenléte/hiánya. A hat vizsgált életminőség domén közül három esetben (alvás, fájdalom, vesebetegség tünetei) a nyugtalan lábak szindróma jelenléte az életminőség romlásának

69


független és szignifikáns prediktora volt a fenn említett változókra történt korrekció után is (9. táblázat-jobb oldal).

5.2.6.2 RLS és életminőség összefüggései dializált betegek körében A nyugtalan lábak szindrómában szenvedő dializált betegek szignifikáns mértékben alacsonyabb életminőség pontszámot értek el szinte minden általános és vesebetegség specifikus domén esetében, mint tünetmentes társaik. Ez alól csak a fizikai funkció (p=0.069) és a vitalitás (p=0.137) domének képeztek kivételt. Az eltérés a legtöbb domén esetében meghaladta az 5 pontot, mely eléri a klinikailag is jelentős különbséget. A nyugtalan lábak szindróma és az életminőség közötti összefüggés pontosabb meghatározása céljából a transzplantáltakhoz hasonlóan hat életminőség domén (fizikai funkció, érzelmi jólét, fájdalom, tünetek, vesebetegség terhe, alvás) esetében lineáris regressziós modellt alkottunk. A modellbe a következő független változók kerültek bevételre: életkor, nem, iskolázottság, önbecsléses anyagi helyzet, szérum albumin, társbetegségek száma, RLS jelenléte/hiánya. A hat doménból öt esetben (érzelmi jólét, fájdalom, tünetek, vesebetegség terhe, alvás) a nyugtalan lábak szindróma jelenléte az életminőség domén független és szignifikáns prediktorának bizonyult a változókra történt korrekció után is (9. táblázat-bal oldal).

70


9. táblázat: Lineáris regressziós analízis különböző életminőség doménekre vonatkozóan dializált és transzplantált betegek esetében. Független változó: RLS jelen/hiányzik.

Életminőség

RLS paraméterek

RLS paraméterek

domének

Dializált betegek

Transzplantált betegek

β

t

p

β

t

P

Fizikai funkció

-0.079

-1.627

0.105

-0.049

-1.361

0.174

Érzelmi jólét

-0.204

-3.647

<0.001 -0.058

-1.431

0.153

Fájdalom

-0.224

-4.333

<0.001 -0.115

-2.962

0.003

Tünetek, problémák

-0.214

-4.078

<0.001 -0.145

-3.829

<0.001

Vesebetegség terhe

-0.128

-2.231

0.027

-0.057

-1.386

0.166

Alvás

-0.257

-4.750

<0.001 -0.147

-3.686

<0.001

71


5.3 Vérszegénység vesetranszplantációt követően 5.3.1 Betegcsoport demográfiai jellemzői A betegek demográfiai paraméterei a 10. táblában szerepelnek megjelenítésre. Pontosabb elemzés céljából a teljes betegcsoportot a transzplantáció óta eltelt időnek megfelelően négy csoportra osztottuk: kevesebb mint egy éve transzplantáltak, 1-3 éve transzplantáltak, 3-5 éve transzplantáltak, több mint 5 éve transzplantáltak (10. táblázat). A teljes betegcsoportra nézve a betegek átlagéletkora 49±12 év volt, 59% volt férfi, 17% volt cukorbeteg. A becsült kreatinin clearance (GFR) átlaga 49±22 ml/perc/1.73 m2. míg a transzplantáció óta eltelt idő átlagosan 61±45 hónap volt. Minden alapvető demográfiai paraméter hasonló volt a transzplantáció óta eltelt idő alapján felosztott csoportokban. A betegek 70%-a szedett cyclosporin A-t, 87%-a szteroidot, mely a leggyakoribb immunszuppresszív szernek bizonyult. A betegek 63%-a szedett mycophenolat mofetilt, 16%-a tacrolimust és 13%-a azathioprint. Mindössze 20 beteg (2%) részesült sirolimus kezelésben. A különböző immunszuppresszív szerek karakterisztikus mintázatot mutattak a transzplantáció óta eltelt idő alapján felosztott csoportokban (10. táblázat). A cyclosporin A használata erősen csökkenő tendenciát mutat a csoportok összehasonlításakor (77%, 86%, 58% és 43%, p<0.001). Ezzel ellentétesen a tacrolimus és a mycophenolat mofetil használata szignifikáns mértékben nőtt az utóbbi években (tacrolimus: 50%, 24%, 6% és 7%, p<0.001; mycophenolat mofetil: 92%, 74%, 81% és 42%, p<0.001) (10. táblázat). 5.3.2 Az anémia gyakorisága A betegcsoportban a legalacsonyabb hemoglobin szint 67 g/l, míg a legmagasabb 185 g/l, az átlagos hemoglobin szint pedig 130±19 g/l volt (férfiak: 137±19 g/l; nők: 124±16 g/l; p<0.001). A teljes betegcsoportot vizsgálva 346 beteg, azaz a teljes populáció 32.4%-a bizonyult anémiásnak (10. táblázat). Az enyhe vérszegénység a betegek 17%-nál, közepes további 8%-nál, míg súlyos vérszegénység a betegek további 8%-nál jelentkezett. Az anémia súlyossága hasonló megoszlást mutatott a férfiak és a nők körében. A betegek 11%-

110

g/l-nél

alacsonyabb

szérum

72

hemoglobin

szinttel

rendelkezett.

49±12 17% 132±19 49±22 41±3

Életkor (év)

Diabétesz

Hemoglobin (g/l)

Becsült GFR (ml/perc/1.73m2)

Szérum albumin (g/l) 87.1% 69.7% 16.2% 63% 12.7% 1.9% 33% 11%

Szteroidok

Cyclosporin A Neoral

Tacrolimus

Mycophenolat mofetil

Azathioprin

Sirolimus

Vérszegénység prevalenciája

Vashiány prevalenciája

Immunszuppresszívumok:

40.5%

Nő

9%

45%

2.1%

0%

92.2%

50.4%

43.3%

92.9%

41±3

52±31

129±21

14%

47±13

43.3%

56.7%

59.5%

Férfi

73

Kevesebb, mint 1 év

Teljes minta

alapján képzett kohorszok


11%

24%

3.4%

9.8%

74.4%

23.9%

58.1%

76.9%

42±3

52±20

136±19

16%

48±13

34.6%

65.4%

1-3 év

10. táblázat: A transzplantált betegcsoport alapvető demográfiai paraméterei

11%

29%

2%

3.9%

80.8%

5.9%

85.7%

88.2%

42±3

49±18

132±19

15%

48±13

41.4%

58.6%

3-5 év

12%

35%

1%

21.5%

41.8%

7.1%

77.4%

90.8%

41±3

47±20

131±18

19%

50±12

42.7%

57.3%

Több, mint 5 év


p=NS

p<0.01

p=NS

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.001

p<0.05

p<0.01

NS

NS

NS

Szig. szint


5.3.3 A vérszegénységgel összefüggő tényezők 5.3.3.1 Szociodemográfiai paraméterek Kétváltozós elemzésben vizsgálva nem találtunk összefüggést az életkor és a hemoglobin érték között. Bár a nők körében szignifikáns mértékben alacsonyabb szérum hemoglobin szint volt mérhető, mint a férfiak esetében (124±16 g/l vs 137±19 g/l; p<0.001), a vérszegénység definiciója különbözött a férfiak és a nők esetében, s ezért az anémia prevalenciája a két csoportban hasonló volt.

5.3.3.2 Vas-háztartás 685 beteg (a teljes betegcsoport 64%-a) esetében állt rendelkezésünkre vas háztartásra vonatkozó laboratóriumi adat. A betegek 11%-nál (77 beteg) volt a vashiány igazolható (20% alatti TSAT). A vashiány gyakoribb volt a nők körében (14% vs 9%, p=0.05). A teljes betegmintán a vashiány és a vérszegénység előfordulása nem mutatott szignifikáns mértékű kapcsolatot. A nemeket külön is elemezve a nők körében szignifikáns kapcsolat volt igazolható a két paraméter között, míg a férfiak esetében ez az összefüggés nem volt szignifikáns (9. ábra). Lorenz és munkatársai eredményeihez hasonlóan statisztikailag szignifikáns pozitív összefüggést találtunk a szérum transzferrin szint és a szérum hemoglobin koncentráció (R=0.287; p<0.001) között145. Amint az a 10. ábrán is látható,

a

legalacsonyabb

szérum

transzferrin

quartilisba

tartozó

betegek

vérszegénységének előfordulási gyakorisága négyszer magasabb volt mint a legmagasabb szérum transzferrin szinttel rendelkező betegek esetében. Amennyiben a szérum transzferrin a vas-háztartás markere lenne, a kapottal ellentétes összefüggést kellett volna kapnunk. Eredményeink azt mutatják, hogy a szérum transzferrin és a vashiány között várható kapcsolat kimutatható a mi mintánkban is: a vashiányos (TSAT<20%) betegek átlagos transzferrin szintje szignifikáns mértékben magasabb volt, mint a nem vashiányos csoportban (2.9±0.5 g/l vs 2.4±0.5 g/l; p<0.001).

74


5.3.3.3 Tápláltság és krónikus gyulladás A szérum transzferrin a tápláltsági státusz egyik markere, s negatív akut fázis protein234,235. A poszttranszplantációs anémia és a protein-energia tápláltság és krónikus gyulladás összefüggésének pontosabb vizsgálata céljából kétváltozós és többváltozós elemzéseket végeztünk. Először a szérum transzferrin szint és a C-reaktív protein (CRP) valamint a szérum albumin szint között kerestünk összefüggést.

Vashiány prevalenciája (%)

35 30 25

férfiak, p=NS, khi-négyzet teszt nők, p<0.05, khi-négyzet teszt

20 15 10 5 0

Nincs anémia

Enyhe

Közepes

Súlyos

Anémia súlyossága

9. ábra: A vashiány prevalenciája és a vérszegénység súlyossága közötti összefüggés

75


45

p<0.001, khi-négyzet teszt

Anémia prevalenciája (%)

40 35 30 25 20 15 10 5 0 <2.1

2.1-2.4

2.4-2.8

>2.8

Szérum transferrin quartilisei (g/l)

10. ábra: A szérum transzferrin szint és a vérszegénység előfordulási gyakorisága közötti összefüggés A szérum albumin szint pozitív korrelációt (R=0.196; p<0.001), míg a CRP negatív korrelációt (R=-0.270; <0.001) mutatott a szérum hemoglobinnal. A CRP gyenge, negatív korrelációt mutatott a szérum albumin szinttel (R=-0.089; p<0.05). A szérum transzferrin szint pozitív korrelációt mutatott a szérum albumin szinttel (R=0.259; p<0.001), s negatív korrelációt a CRP szinttel (R=-0.184; p<0.001). Többváltozós lineáris regressziós modellben vizsgálva a szérum transzferrin szintet, a CRP (β=-0.170. t=-4.393. p<0.001) és az albumin (β=0.246. t=6.461. p<0.001) marad szignifikáns és független befolyásoló tényező több potenciális befolyásoló tényezőt is beemelve a modellbe.

5.3.3.4 Vesefunkció A teljes betegcsoport esetében szignifikáns korreláció volt kimutatható a kreatinin clearance és a szérum hemoglobin szint között (R=0.274; p<0.001). Az átlagos hemoglobin szint 138±18 g/l volt az krónikus veseelégtelenség első-második stádiumába tartozó

76


betegek körében, 133±18 g/l a harmadik, 123±17 g/l a negyedik, 105±17 g/l az ötödik stádiumba tartozó betegek esetében (p<0.001). A vérszegénység jelenléte és a krónikus veseelégtelenség stádiumai között észlelt összefüggés hasonló volt a férfiak és a nők körében. 5.3.3.5 Transzplantáció óta eltelt idő A transzplantáció óta eltelt idő alapján felosztott csoportok között szignifikáns mértékben eltért az átlagos hemoglobin szint. A legalacsonyabb az első csoportban volt (129±21 g/l), a legmagasabb a másodikban volt (136±19 g/l) majd ismételten csökkeni kezdett, 132±19 g/l a harmadikban és 131±18 g/l a negyedik csoportban (p<0.01). A fentieknek megfelelően a vérszegénység előfordulási gyakorisága a legmagasabb az első csoportban (45%) volt, legalacsonyabb a másodikban (24%), majd ismételten növekedni kezdett 29% a harmadik, 35% a negyedik csoportban (p<0.01) (10. táblázat). A becsült kreatinin clearance hasonló mintázatot mutatott: 52±31 ml/perc, 52±20 ml/perc, 49±18 ml/perc,és 47±20 ml/perc az 1-4 csoportokban (p<0.05). 5.3.3.6 Immunszuppresszió A betegek körében

használt

öt

leggyakoribb

immunszuppresszív

szerek

(azathioprin, mycophenolat mofetil, tacrolimus, cyclosporin A és szteroidok) közül egyik sem mutatott szignifikáns összefüggést a vérszegénység előfordulási gyakoriságával vagy súlyosságával. Hasonlóképpen nem volt különbség a különböző immunszuppresszív szerek alapján felosztott csoportok betegeinek átlagos szérum hemoglobin szintje között sem (11. táblázat). Többváltozós logisztikus regressziós modellben (függő változó: vérszegénység jelenléte/hiánya) a különböző immunszuppresszív gyógyszerkombináció nem mutatott szignifikáns összefüggést a vérszegénység előfordulásával miután a becsült kreatinin clearance-re, a szérum albumin és transzferrin szintre is megtörtént a korrekció.

77


11. táblázat: Az immunszuppresszív terápia és a vérszegénység

Immunszuppresszív

nincs

enyhe

közepes

gyógyszer (n)

anémia (%) anémia (%) anémia (%)

súlyos

Átlagos

anémia

hemoglobin

(%)

(g/l)

Azathioprin (136)

67

15

8

10

131±21

MMF (672)

68

17

8

7

132±18

Tacrolimus (173)

62

16

14

7

130±18

Szteroid (929)

67

17

8

8

131±19

Cyclosporin A (744)

69

17

7

7

132±19

5.3.3.7 Angiotenzin konvertáló enzim gátlók (ACEI) A várttal ellentétesen a teljes betegcsoportban az ACEI-t szedő betegek szérum hemoglobin szintje magasabb volt, mint a gyógyszert nem szedő társaikké (136±19 g/l vs 131±19 g/l, p<0.05). Az ACEI-t szedő betegek körében ritkább volt a vérszegénység előfordulása mint a szert nem szedő társaik esetében (25% vs 35%; p<0.05). Az ACE inhibitorokról ismert, hogy a poszttranszplantációs eritrocitózis kezelésében fontos szerepet játszanak. Mintánkban 167 betegnél volt a poszttranszplantációs eritrocitózis (szérum hemoglobin >150 g/l) diagnosztizálható, közülük 24% részesült ACEI kezelésben. A poszttranszplantációs eritrocitózisban szenvedő betegek kizárását követően nem találtunk összefüggést az ACEI kezelés és a szérum hemoglobin szint vagy a vérszegénység előfordulása között. 5.3.3.8 Komorbiditás Nem találtunk összefüggést a társbetegségek száma és a szérum hemoglobin szint között. Hasonlóképpen nem volt összefüggés a komorbid betegségek száma és a vérszegénység előfordulása között. A 0, 1, 2, 3, 4 vagy több társbetegséggel rendelkező betegek körében a vérszegénység előfordulási gyakorisága 33%, 35%, 27%, 31% és 40% volt (p=NS).

78


5.3.3.9 Többváltozós elemzések A fentebb említett tényezők és a vérszegénység közötti kapcsolat pontosabb elemzése céljából többváltozós analíziseket végeztünk. Lineáris regressziós modellben a szérum hemoglobin mint függő változó önálló szignifikáns prediktorának a szérum transzferrin szint, a nem, a becsült kreatinin clearance és az életkor bizonyult több lehetséges változóra történt korrekció után (12. táblázat). Hangsúlyozzuk, hogy a lehetséges faktorokra történt korrekció után sem a transzplantáció óta eltelt idő, sem a különböző immunszuppresszív gyógyszerek nem bizonyultak a szérum hemoglobin szint független és szignifikáns prediktorának. A lineáris regressziós modell lényegében hasonló eredményt mutatott mind a férfiak, mind a nők esetében. 12. táblázat: Lineáris regressziós modell (függő változó: szérum hemoglobin) (R négyzet=0.256; p<0.001). Béta

t

p

Szérum C-reaktív protein

0.025

0.645

0.519

Szérum albumin

0.074

1.845

0.066

Szérum transzferrin

0.247

6.071

<0.001

Életkor

0.081

2.080

0.038

Nem

-0.312

-8.406

<0.001

Vashiány (TSAT<20%)

0.077

1.941

0.053

Becsült kreatinin clearance

0.195

5.129

<0.001


-0.039

-1.027

0.305

Immunszuppresszív kombinációk

0.045

1.236

0.217


0.001

0.031

0.975

79


5.3.3.10 Vérszegénység kezelése Humán rekombináns eritropoetin (EPO) kezelésben a vérszegény betegek 19%-a (67 beteg) részesült. A medián EPO dózis 12000 IU/hó volt, a legalacsonyabb dózis 4000 IU/hó, míg a legmagasabb 52000 IU/hó volt. Az enyhén vérszegény betegek 12%-a (22/178 beteg), a közepes mértékben vérszegény betegek 26%-a (23/88 beteg), míg a súlyos vérszegénységtől szenvedő betegek 28%-a (22/80 beteg) részesült EPO kezelésben (p<0.001). Az EPO kezelésben részesülő betegek alacsonyabb szérum hemoglobin szinttel (109±12 g/l vs 113±15 g/l; p<0.05), szérum transzferrin szinttel (2.0±3.3 g/l vs 2.3±5.2 g/l; p<0.001), szérum albumin szinttel (39±3 g/l vs 41±3 g/l; p<0.01) és becsült kreatinin clearance-szel (32±20 ml/perc vs 45±19 ml/perc; p<0.001) rendelkeztek, mint EPO kezelésben nem részesülő társaik. EPO kezelésben a krónikus veseelégtelenség 3. stádiumában lévő betegek 5%-a, negyedik stádiumban lévő betegek 20%-a, míg az ötödik stádiumban lévő betegek 68%-a részesült. Szignifikánsan több nő mint férfi részesült EPO kezelésben (12% vs 5%; p<0.001). A száztizennyolc 110 g/l-nél alacsonyabb szérum hemoglobin szinttel rendelkező beteg közül 87 beteg (74%) nem részesült EPO kezelésben.

5.3.3.11 Vaspótlás Vaspótlásáról 885 beteg esetében rendelkeztünk adattal. A beteg 13%-a (117 beteg) részesült vaspótló kezelésben (kizárólag a szájon keresztüli vaspótlást regisztráltuk). A vashiányos betegek mindössze 4%-a részesült vaspótló kezelésben. Az EPO kezelésben részesülő betegek 18%-a, míg az EPO kezelésben nem részesülő betegek 13%-a szedett vaspótló gyógyszert (p=NS). Végül az átlagos EPO dózis hasonló volt a vaspótlásban részesülő és nem részesülő betegek körében.

5.3.4 Vérszegénység jelenlétének hatása a transzplantált betegek életminőségére A vérszegényben szenvedő és az attól mentes betegek életminőségét tüntettük fel a 11. ábrán. Elsősorban az életminőség fizikai doménjei terén szignifikáns különbséget észleltünk. Több életminőség domén (fizikai működés, fájdalom, fizikai szerep, általános

80


egészség, vitalitás/fáradtság) esetében a két betegcsoport között több mint 5 pontos különbséget találtunk, mely klinikai szignifikanciát is jelez. p<0.05, kivéve: alvás

:anémiás

:nem anémiás

100 90 80

KDQoL pontok

70 60 50 40 30 20 10 0 Fiz. funkc.

Érzelmi jólét

Fájdalom

Energia

Tünetek

Vesebet. terhe

Alvás

KDQOL domének

11.

ábra:

Vérszegény

és

nem

vérszegény

betegek

életminőség

doménjeinek

összehasonlítása

A vesetranszplantáción átesett betegek életminőségét meghatározó tényezők közül az anémia szerepének pontosabb tisztázása céljából több életminőség domén esetében többváltozós elemzéseket végeztünk. A következő életminőség doméneket vizsgáltuk: fizikai (SF12Ph) és mentális (SF12Mh) életminőséget mérő egyesített domén, fizikai működés, tünetek/problémák, vesebetegség hatása, vesebetegség terhe, fizikai szerep, általános egészség, fájdalom, vitalitás/fáradtság, érzelmi jólét, alvás. A különböző életminőség domének vizsgálata céljából tehát lineáris regressziós modellt állítottunk fel a következő változók vizsgálatával: életkor, nem, cukorbetegség jelenléte, transzplantáció óta eltelt idő, komorbid betegségek száma, szérum transzferrin szint, becsült kreatinin clearance, anémia, illetve vashiány jelenléte. A komorbid betegségek száma mindegyik

81


életminőség domén esetében szignifikáns, önálló prediktorként müködőtt. Az anémia jelenléte az általunk felállított modellben három életminőség domén esetében: fizikai (SF12Ph) életminőséget mérő egyesített domén, fizikai működés, fájdalom szignifikáns, önálló prediktor tényező volt. Az eredmények szemléletesebb bemutatása céljából a fizikai működés életminőség doménre felállított lineáris regressziós modell esetében kapott eredményeket a 13. táblázatban foglaltam össze. A domént meghatározó szignifikáns, független prediktor tényezők voltak az életkor, a nem, a transzplantáció óta eltelt idő, a komorbid megbetegedések száma és az anémia jelenléte. 13. táblázat: Lineáris regressziós modell (függő változó: életminőség fizikai működés alskálája) (R négyzet=0.286; p<0.001). Béta

t

p

Becsült GFR

0.046

1.214

0.225

Életkor

-0.243

-6.383

<0.001

Nem

-0.138

-3.785

<0.001


0.130

3.569

<0.001

Vérszegénység jelenléte

0.086

2.273

0.023


-0.391

-10.011

<0.001

Diabétesz

0.028

0.735

0.463

Szérum transzferrin

0.056

1.465

0.143

Vashiány jelenléte (TSAT<20%)

-0.007

-0.193

0.847

82


6. Megbeszélés 6.1 Az alvászavarok gyakorisága és az életminőségre kifejtett hatása két dialízis osztály betegeinek körében A fejezetben ismertetett megbeszélés eredeti forrása a II. számú első szerzős közleményem. Dr. Novák Márta „Alvászavarok és életminőség” című doktori értekezésében ezen megbeszélés részt szintén felhasználta. Jelen vizsgálatunk célja az volt, hogy felmérjük a legfontosabb alvászavarok prevalenciáját, azok prediktorait, valamint megvizsgáljuk az alvászavarok és az életminőség közötti kapcsolatot. Az eredmények megbeszélése előtt szeretném tisztázni e vizsgálat néhány korlátját. Bár a legtöbb hasonló tanulmányban a mi vizsgálatunkba bevont mintánál kevesebb beteget szerepelt, jelen tanulmány egyik fő korlátja a viszonylag kis betegszám (78 fő). Emiatt a negatív eredmények értékelhetősége bizonytalan, azaz, amennyiben nem találtunk összefüggést, ahol azt feltételeztük volna, akkor ez a negatív eredmény származhatott a statisztikai erő elégtelenségéből is. Ugyakkor szeretném kiemelni, hogy - még ebben a viszonylag kis mintában is - az alvászavarok jelenléte az életminőség prediktorának bizonyult. Vizsgálatunk erőssége ugyanakkor, hogy az általunk alkalmazott mérőeszközök döntő többsége nemzetközileg gyakran használt, validált skála volt143,217,218,226, szemben a korábbi vizsgálatok többségénél alkalmazott nem validált kérdőívekkel. Az inszomnia és az RLS az anamnézis valamint a jellegzetes tünetek alapján illetve validált kérdőívekkel diagnosztizálható. Az OSAS és a PLMS definitív diagnosztizálásához PSG vizsgálatra van szükség, ugyanakkor a PSG drága és egyenlőre nehezen hozzáférhető vizsgálat, így alapvetően lényeges az obstruktív apnoe szempontjából potenciálisan érintett betegek kérdőíves előszűrése. A jelen vizsgálatban alkalmazott Berlin Questionnaire-t poligráfia segítségével validálták, a skála specificitása 0.77. szenzitivitása 0.86. pozitív prediktív értéke 0.89 volt217. További erőssége tanulmányunknak, hogy az alvászavarok fennállása és a betegek életminősége közötti kapcsolatot több oldalról közelítettük meg. Eddig csupán néhány olyan vizsgálat ismert az irodalomban, ahol az alvászavarok egészségi állapottal és életminőséggel való kapcsolatát elemezték4,5. Mindkét vizsgálatban azt találták -hasonlóan

83


az eredményeinkhez-, hogy az alvás minősége, illetve az egyes alvászavarok fennállása rosszabb életminőséggel járt együtt a dializált betegek körében. Az alvászavarok általunk mért gyakorisága hasonló a szakirodalomban korábban közöltekhez. A betegek jelentős hányada, 65%-a számolt be valamely alvászavarról, 15 betegnél (21%) egynél több alvászavar fennállása valószínűsíthető. Inszomniás panaszokat a betegek 49%-ban találtunk. Alvásfüggő mozgászavarra (RLS, PLMS) utaló tüneteket a betegek közel egyharmadánál tapasztaltunk, s az obstruktív alvási apnoe tüneteiről a betegek 32%-a számolt be. Érdekes módon nem volt kapcsolat az alvászavarok fennállása és a betegek neme között, míg ismert, hogy az átlagpopulációban az inszomniás panaszok kétszer gyakrabban fordulnak elő nőkben, mint férfiakban, ugyanakkor az alvásfüggő légzészavarokat illetően az arány 2-3:1-hez a férfiak "javára". Ismert továbbá, hogy az alvászavarok prevalenciája nő az életkor előrehaladtával, ezt a tendenciát a mi adataink nem erősítették meg. Adataink alapján nem válaszolható meg az a kérdés, hogy mi ennek az eltérésnek az oka, de feltételezzük, hogy elsősorban a vesebetegség betegségmódosító hatásáról lehet szó, hiszen dializált betegekben mások is hasonló eredményeket közöltek16,122. Feltételezhető, hogy vesebetegek körében az egyes alvászavarok (inszomnia, RLS, PLMS, alvásfüggő légzészavarok)

patofiziológiája

különbözik

az

átlagpopulációban

vagy

más

betegcsoportokban kimutatottól. Ez a "vesebetegség-specifikus" faktor részben e betegségek magas prevalenciájában, részben a nem illetve az életkor átlagpopuláció körében megfigyelhető hatásának eltűnésében tükröződik. Vesebetegekben az inszomniás panaszoknak számos oka lehet, a biológiai tényezőktől az életmódon át a pszichés problémákig. Az RLS és PLMS hátterében szintén több tényező állhat (urémia, vashiány, fólsavhiány, diabétesz, neuropátia stb.). Benz és munkatársai felvetették, hogy az urémia nem oka, csupán triggere az RLS-nek az arra hajlamos egyénekben18. Amint egyes szerzők utalnak rá, az is elképzelhető, hogy vesebetegek között gyakrabban fordul elő az egyébként jóval ritkább centrális típusú apnoe, csak a PSG vizsgálatok hiányában nem ismerik fel18. A centrális és obstruktív alvási apnoe prevalenciája az átlagpopulációs értéknél jóval

84


magasabb volt mind a hemodializált, mind a peritoneális dialízisben részesülő betegek körében (a dializáltakban 50%-80%, míg az átlagpopulációban 2%-4%)15. Vizsgálatunkban igyekeztünk felmérni az alvászavarok egyes következményeit. Ilyen "végpont" a nappali álmosság, melyet az alvásmedicinában elterjedten használt módszerrel, az Epworth Álmosság Skálával mértünk (ESS). Az ESS olyan mérőeszköz, amely elsősorban a patológiás álmosságot méri, arra kérdez rá, hogy bizonyos élethelyzetekben

mekkora az egyén alváskésztetése. Adataink

tükrözik

azt

az

alvásmedicinában ismert megfigyelést, hogy a krónikus inszomniás betegek nem panaszkodnak jelentős fokú álmosságra, feltehetően a kialvatlansághoz való adaptáció kapcsán. Az irodalmi adatoknak megfelelően ugyanakkor az apnoes illetve az RLS/PLMSes csoportban szignifikánsan magasabb volt az ESS pontszám, azaz e betegeknél fokozott nappali aluszékonyság/álmosság volt igazolható. Bár egyesek úgy vélik, hogy az életminőség és az egészségi állapot egymástól elkülönülő kategóriák, az egészségi állapot önbecslését sok szerző az egészséggel összefüggő életminőség részének tekinti236. Az egészségi állapot önbecslésének mérése egyszerű, s ugyanakkor igen fontos mutatónak bizonyult24,237. Ez a mutató számos olyan információt is tartalmazhat, melyet az "objektív" klinikai paraméterek nem tükröznek238, így számos szerző javasolja, hogy ez a mérőszám válljon a kutatások rutin mérőeszközévé239. A jelen vizsgálatban e célra alkalmazott vizuális analóg skála (VAS) az EuroQoL életminőség kérdőív része. Vizsgálatunkban a VAS pontszám a betegek szomatikus állapotával, komorbiditásával mutatott összefüggést. Ugyanakkor fontosnak tartom hangsúlyozni, hogy az egészséggel kapcsolatos életminőség (Health Related Quality of Life) ennél összetettebb, az egyén pszichés és szociális körülményeitől is függő változó, melynek természetesen a beteg klinikai állapota fontos meghatározója. E modellt alátámasztják a jelen vizsgálatban kapott adataink is. Míg a komorbiditás (és közel szignifikáns mértékben a betegek klinikai állapotát jól jellemző szérum albumin szint) a szubjektív egészségi állapot független prediktora volt, az életminőséget komplexebb módon mérő IIRS pontszám esetében ez a kapcsolat már nem volt ilyen nyilvánvaló. Ez az adat összhangban van azzal a számos vizsgálatban megerősített feltételezéssel, hogy éppen

85


összetettsége miatt az életminőség nem feltétlenül mutat szoros korrelációt a betegek "objektív" klinikai állapotával: két, teljesen azonos állapotú beteg életminősége pszichés beállítottságától, szociális támogatottságától, a betegséggel való megbirkózási stratégiáitól függően teljesen különböző lehet240. Vizsgálatunkban kimutattuk, hogy a krónikus veseelégtelenségben előforduló alvászavarokat nagymértékben befolyásolja a komorbid kórképek megléte, azaz, minél súlyosabb és többféle társbetegségben szenved valaki, annál nagyobb az alvászavarok kialakulásának esélye. Ez az összefüggés minden vizsgált alvászavar tekintetében szignifikáns, s a figyelembe vett potenciális együtthatásokra való statisztikai korrekció után is érvényes maradt. Több vizsgálatban elemezték a komorbiditás és a betegek életkilátásai, illetve egyes tanulmányokban a komorbiditás és az életminőség kapcsolatát64,241, de az alvászavarok és a komorbiditás közötti kapcsolatra vonatkozóan nem rendelkezünk hasonló adatokkal. Adatainkból nem állapítható meg e kapcsolat pontos alapja, de feltehetően a társbetegségek okozta tünetek, esetlegesen az azok kezelésére alkalmazott gyógyszerek alvást befolyásoló mellékhatásai is szerepet játszhatnak a megfigyelt kapcsolat kialakulásában. Az IIRS független prediktorának az alvászavarok jelenléte és a betegek neme bizonyult. Minden alvászavaros csoportban az életminőség rosszabb, a betegség-teher nagyobb volt, mint az alvászavarban nem szenvedő csoportokban. Az utóbbi években egykét közleményben hasonló eredményekről számoltak be, amennyiben a nem megfelelő alvásra panaszkodó dializált betegek nagyobb pszichés disztresszről, nagyobb betegségteherről, rosszabb életminőségről számoltak be4,5,221. Ezt az adatot azért is tartom lényegesnek, mert számos, egészséggel kapcsolatos életminőséget mérő generikus kérdőív tartalmaz az alvással kapcsolatos alskálákat, így az alvászavarok fennállása befolyásolhatja az életminőség összpontszámot, s ennek figyelembevétele a következtetések levonásánál fontos lehet4. Másrészt azért is fontosnak tartom az alvászavarok jelentőségének hangsúlyozását, mert az alvászavarok sok esetben eredményesen kezelhetőek13,242-246, s azok eredményes kezelésének szerepe lehet a betegek életminőségének, s talán életkilátásainak javításában is.

86


6.2 Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében A nyugtalan lábak szindróma klinikai fontosságára Unruh és munkatársai mutattak rá, akik kimutatták, hogy a nyugtalan lábak szindróma jelenléte összefüggésbe hozható a dializált betegek rosszabb életminőségével és rosszabb túlélési esélyeivel247. Az RLS, mely az irodalmi adatok szerint 0.1%-15%-os valószínűséggel fordul elő119,248,249, az egyik leggyakoribb mozgászavar a népességben. A veseelégtelenség a nyugtalan lábak szindróma másodlagos oka lehet. A dializált betegek körében az RLS előfordulási gyakorisága jóval magasabb, mint a népességben. Az International Restless Legs Syndrome Study Group ajánlásait alapul vevő vizsgálatok 12%-15%-os prevalenciáról számolnak be247,250,251, bár néhány korábbi vizsgálat magasabb prevalenciáról számolt be252,253. Az általunk észlelt 14%-os prevalencia nagyon hasonló a korábbi észlelésekhez. A különböző diagnosztikus kritériumok, dialízis paraméterek és egyéb változók magyarázhatják az észlelt különbségeket. A dialízis betegcsoportban végzett viszonylag nagy számú vizsgálattal ellentétben a a transzplantált betegekben az RLS előfordulási gyakoriságáról és kialakulásáról nagyon kevés információ áll rendelkezésünkre. Winkelmann és munkatársai 11 dializált beteget vizsgáltak vesetranszplantáció előtt és azt követően, s 1-21 nappal a transzplantációt követően a RLS tünetek megszűnését észlelték132. Vizsgálatunk eredményei megerősítik és kiegészítik Winkelmann és munkatársai által észlelt eredményeket. Elsőként mutattuk ki, hogy a vesetranszplantált betegek körében az RLS prevalencia nagymértékben, egyharmadára csökken a dializált betegekhez képest. A transzplantált betegekben észlelt prevalencia hasonló volt a népességben észlelt prevalenciához. Elsőként mutattuk ki továbbá, hogy az RLS előfordulási gyakorisága szoros összefüggést mutat a krónikus veseelégtelenség stádiumaival, s alacsony, 1.8%-os prevalencia észlelhető 60 ml/perc/1.73 m2-es becsült kreatinin clearance fölött. Ezen eredmények azt igazolják, hogy a dializált betegekben észlelt RLS tünetekért legalábbis részben az „urémiás faktorok” tehetők felelőssé, s a tünetek előfordulási gyakorisága nagymértékben csökken transzplantációt követően. Az „urémiás” RLS visszatér krónikus

87


allograft nefropátia fellépését követően, a vesefunkció romlásával, ahogyan azt Winkelmann és munkatársai is jelezték132. Epidemiológiai felmérések az életkor előrehaladásával, illetve a női nem esetében magasabb RLS prevalenciát találtak254, bár nem minden vizsgálat erősítette meg ezt az eredményt119. Más vizsgálatokban összefüggést találtak az RLS prevalenciája és a társadalmi státusz között119. Saját vizsgálatunkban sem a dializált, sem a transzplantált betegek esetében nem találtunk összefüggést a RLS előfordulása valamint

a nem, az

életkor illetve az iskolázottság között. A vizsgálatok eredményei között tapasztalható különbséget a betegcsoportok közötti eltérés magyarázhatja. Az is elképzelhető, hogy a transzplantált betegek között esetleg a veseelégtelenséggel összefüggő tényezők is befolyásolhatják a vizsgált összefüggést. Korábbi vizsgálatok és saját korábbi tanulmányaink szomatikus és pszichiátria társbetegségek, illetve az egészségi helyzet önértékelése esetében is igazolták az összefüggést az RLS szindróma előfordulásával különböző betegcsoportokban251,255-259. Dializált betegek esetében a magasabb iPTH szint volt mérhető, s a társbetegségek száma is magasabb volt RLS szindróma tünetetiben szenvedő, mint a tünetmentes betegek esetében. Továbbá az alacsony dialízis dózis (spKt/V<1.2) többváltozós logisztikus regressziós modellben önálló rizikófaktornak bizonyult . Ezen felül más változó nem bizonyult az RLS önálló rizikófaktorának dializált betegekben. Több korábbi vizsgálatban is hasonló eredményt közöltek

247,260

. Ez az eredmény is alátámasztja azt a véleményt, hogy az RLS

kialakulása szempontjából az urémiás állapotnak alapvető szerepe van, s ezen állapot fennállása esetén más ok kimutatása nehéz, kis betegszámmal dolgozó vizsgálatokban nem lehetséges. Vizsgálatunkban transzplantált betegek esetében a társbetegségek száma szoros korrelációt mutatott az RLS előfordulási gyakoriságával, sőt többváltozós elemzés során, a társbetegségek száma az RLS jelenlétének önálló és szignifikáns prediktora maradt mind a transzplantált, mind a teljes betegcsoportban. Az átlagnépességben a társbetegségek hasonlóan fontos szerepére hívta fel a figyelmet Berger és munkacsoportja254. Korábbi epidemiológiai felmérés során összefüggést találtak a cukorbetegség előfordulása és az RLS előfordulása között119. Saját vizsgálatunkban ilyen összefüggést

88


nem találtunk. Vizsgálatunkban hasonló RLS előfordulási gyakoriságot észleltünk a cukorbetegek és a nem cukorbetegek között. Korábbi vizsgálatokban is születtek hasonló eredmények247,250,251. A vashiány fontos szerepet tölt be az RLS szindróma patogenezisében87,261,262. Korábbi vizsgálatok a vérszegénység és a vashiány illetve az RLS között összefüggést találtak6,121,250 urémiás betegekben, néhány más vizsgálat ezt megerősíteni azonban nem tudta100,247,251,253. A vérszegénység kezelése intravénás vaspótlással és eritropoetinnel csökkenti az urémiás RLS tüneteit6,121,263. Vizsgálatunkban a dializált betegek körében nem találtunk összefüggést a vashiány, a vérszegénység és az RLS szindróma fennállása között. Az eritropoetin és a vénás vas rutinszerű adása magyarázatot adhat a várt összefüggés elmaradására263. Tanulmányunkban az RLS tüneteit mutató transzplantált betegek esetében szignifikáns mértékben alacsonyabb hemoglobin értéket észleltünk, s szignifikáns mértékben magasabb előfordulási arányban találtunk vashiányos állapotot, mint RLS tüneteivel nem rendelkező transzplantált betegek esetében. Többváltozós elemzések során a vashiány jelenléte szignifikáns és független prediktora maradt az RLS szindróma jelenlétének. Sem

az

immunszuppresszív

gyógyszerkombinációk,

sem

az

egyes

immunszuppresszív szerek nem mutattak összefüggést az RLS jelenlétével, a szteroidokat kivéve. A szteroid használat szignifikánsan alacsonyabb RLS prevalenciával járt együtt. Hasonló adatot nem találtunk a szakirodalomban. Ennek kapcsán felmerül, hogy az észlelt prevalencia csökkenés összefüggésbe hozható-e azzal, hogy az RLS tünetek közismerten enyhébbek a reggeli órákban, amikor a szteroid hormonok vérszintje a fiziológiásan a legmagasabb. Elképzelhető az is, hogy Winkelmann és munkatársai által észlelt gyors RLS tünetjavulás a transzplantációt követően részben összefüggésbe hozható az ebben az időszakban használatos nagy dózisú szeroiddal. További vizsgálatok szükségesek ezen feltételezés megerősítése-elvetése céljából. A teljes betegcsoport esetében elvégzett többváltozós elemzés során az RLS előfordulásának önálló és szignifikáns prediktora volt a vesepótló kezelés típusa. Elmondhatjuk tehát, hogy az RLS kialakulása szempontjából alapvető szerep jut az urémiás

89


környezetnek. Ezt a megállapítást látszik megerősíteni az a tény, hogy a transzplantált betegek esetében szoros összefüggés volt kimutatható a krónikus veseelégtelenségi stádiumok, azaz a kreatinin clearance és az RLS előfordulási gyakorisága között. Unruh és munkatársai korábbi vizsgálatukkal igazolták, hogy a dializált betegek körében a nyugtalan lábak szindróma jelenléte rosszabb életminőséggel jár együtt

247

, míg

hasonló vizsgálat transzplantált betegek esetében nem ismert az irodalomban. Saját vizsgálatainkban a KDQoL kérdőívet alkalmaztuk, mely az Unruh és munkatársai által használt kérdőívhez nagymértékben hasonló. E kérdőív segítségével megerősítettük és kiegészítettük

az

Unruh

által

közölt

eredményeket.

Vizsgálatunkban

mind

a

betegségspecifikus, mind az általános életminőség domének esetében az RLS tüneteit mutató betegek életminőség pontszáma szignifikánsan alacsonyabb volt. A különbség a két csoport között, mind dializált, mind transzplantált betegek esetében, számos domén esetében elérte a klinikailag is szignifikáns mértéket. (Korábbi vizsgálat igazolta, hogy 5 pont különbség a KDQoL kérdőív egyes doménjeiben klinikailag is fontos, érezhető változást eredményez a betegek életében231). Az RLS jelenléte mindkét betegcsoportban (transzplantált, dializált) több életminőség domén független és szignifikáns prediktorának bizonyult többváltozós elemzésekben. Vizsgálatunkba nagyszámú beteget vontunk be, s széles s igen sokrétű, a különböző szocio-demográfiai és klinikai paraméterekre kiterjedő adatgyűjtést végeztünk. Elsőként vizsgáltuk az RLS előfordulási gyakoriságát a különböző krónikus veseelégtelenségi stádiumokban transzplantált betegek körében. Továbbá erőssége vizsgálatunknak, hogy a transzplantált és a várólistán szereplő dializált betegek alapvető demográfiai paraméterei igen hasonlóak voltak, mely összehasonlíthatóvá tette ezt a két betegcsoportot, valamint, hogy az általunk használt mérőeszköz az RLS szindróma szűrésére használt standard és validált kérdőíve volt, mely kiváló szenzitivitással és specificitással rendelkezik264. A vizsgálatnak több olyan korlátja is van, melyeket fontos megemlíteni. A tanulmányunk keresztmetszeti jellege miatt nem alkalmas ok-okozati összefüggések femérésére. Jelenleg folyamatban van egy olyan prospektív vizsgálat munkacsoportunk részéről, melynek során dializált várólistás betegeket követünk hasonló metodikát

90


alkalmazva. Korábbi irodalmi adatok utaltak rá, hogy a RLS szindróma biztos diagnózisához tapasztalt klinikus által végzett klinikai vizsgálat szükséges, s a kérdőívek kevésbé megbízhatóak252. Azonban ilyen nagy beteganyaggal rendelkező vizsgálat esetén a betegek részletes klinikai vizsgálata nehezen kivitelezhető, de validált kérdőívek segítségével lehetséges a nagyszámú beteg felmérése. Összefoglalva elmondható, jelen tanulmány az első nagyobb transzplantált beteganyaggal dolgozó vizsgálat, mely a RLS szindróma gyakoriságát hivatott összehasonlítani dializált és transzplantált betegek között. A különböző változókra történő korrekció után is szignifikáns mértékben alacsonyabb RLS előfordulási gyakoriság volt detektálható transzplantált betegekben dializált betegekhez viszonyítva. Transzplantált betegekben a szteroid használat, a vashiány, a krónikus veseelégtelenség stádiumai és a társbetegségek száma bizonyult a RLS szindróma önálló és szignifikáns prediktorának, míg dializált betegek esetében ez az alacsony dialízis dózisra (spKt/V<1.2) volt elmondható. Ez igazolta, hogy az ismert rizikótényezőkön kívül (vashiány, társbetegségek) a csökkenő kreatinin clearance, s ezáltal az urémiás környezet RLS szindróma tüneteit képes okozni. Elmondható továbbá, hogy mind dializált, mind transzplantált betegek körében a nyugtalan lábak szindróma jelenléte az életminőség romlásához vezetett. További vizsgálatok szükségesek annak eldöntésére, milyen összefüggés van a szteroid használat és az RLS előfordulási gyakorisága között.

91


6.3 Vérszegénység vesetranszplantációt követően Vizsgálatunkban a közel ezer vesetranszplantált beteg egyharmadánál találtunk vérszegénységet

144

. A vizsgált betegek 15%-nál állt fenn közepes vagy súlyos (férfiakban

120 g/l-nél kevesebb, nőkben 110 g/l-nél kevesebb szérum hemoglobin) fokú vérszegénység, s ezen betegek több mint 70%-a nem részesült kezelésben. A

poszttranszplantációs

vérszegénység

előfordulási

gyakoriságát

20-40%

közöttinek találták. A különbséget részben az is magyarázhatja, hogy a vizsgálatokban eltérő definíciókat használtak. Két korábbi vizsgálat, mely hasonló definiciót alkalmazott, hasonló eredményeket kapott. A TRESAM vizsgálat 38.6%-os prevalenciát36, míg Lorenz és munkatársai 39.7%-os prevalenciát közöltek145. Saito és munkatársai alacsonyabb 23.3%-os prevalenciáról számol be197, bár az általuk használt definíció (férfiakban 128 g/l alatti, nők esetében 115 g/l alatti) némiképp eltért a saját vizsgálatunkban alkalmazottól. Az általunk vizsgált betegcsoport alapvető demográfiai paraméterei hasonlóak voltak, mint a korábbi vizsgálatokban szereplő betegek demográfiai adatai. A poszttranszplantációs vérszegénység pontosabb megértése céljából a betegeket négy csoportba osztottuk a transzplantáció óta eltelt időnek megfelelően. Az első csoportba került betegek, akiknél kevesebb, mint egy év telt el a transzplantáció óta, a legalacsonyabb hemoglobin és transzferrin értékkel rendelkeztek. Erre részben az szolgálhat magyarázatul, hogy ebben az időszakban még érvényesülhet a korábbi időszakban végzett dialízis kezelés hatása. Bár a vashiány a poszttranszplantációs vérszegénység kialakulásának egyik lehetséges magyarázata, mégis kevés vizsgálat elemezte a két állapot összefüggését. Mix és munkatársai vizsgálata megállapította, hogy mindössze a betegek 20%-nál történik a vas státusz meghatározására szolgáló vizsgálat37. A vashiány megállapítására a legjobb módszer a hipokróm vörösvértestek százalékos arányának megállapítása265 bár ez a módszer nem mindig áll rendelkezésre. Következésképpen kevésbé pontos módszerek, pl.: a szérum ferritin szint, transzferrin szaturáció is gyakran használatosak. Lorenz és munkatársai keresztmetszeti vizsgálatukban 20.1%-os vashiányos prevalenciát állapítottak meg hipokróm vörösvértest százalékos arányát, mint módszert használva145. Mivel

92


vizsgálatunk során a hipokróm retikulociták százalékos arányának meghatározására nem volt lehetőség, így a vashiány jelenlétét a transzferrin szaturáció alapján határoztuk meg. Mix és munkatársai által korábban leírt 20%-nál37 jóval több vasháztartásra vonatkozó adatot begyűjtöttük, mégis hozzávetőleg a betegek egyharmadánál nem álltak rendelkezésre ezek az adatok. A 685 vasháztartásra vonatkozó adattal rendelkező betegek több, mint 10%-nál volt jelen vashiány, bár ez a szám Lorenz és munkatársai szerint145 valószínűleg egy alábecsült adat. Vizsgálatunkban a vashiány jelenléte nem volt a poszttranszplantációs vérszegénység jelenlétének erős prediktora, de a nők körében egyértelmű összefüggés volt kimutatható a vérszegénység súlyossága és vashiány jelenléte között. Korábbi tanulmányban Kahng és munkatársai igazolták, hogy a korai vasterápia nők körében képes megelőzni a vérszegénység kialakulását266. Fontos kiemelni, hogy vizsgálatunkban a szérum transzferrin szint az egyik legerősebb prediktora volt mind a szérum hemoglobin szintnek, mind a vérszegénység jelenlétének, a különböző egyéb faktorokra történő korrekció után is. Érdekes módon azonban az összefüggés iránya a szérum hemoglobin szint és szérum transzferrin szint között fordított volt, mint azt várnánk vashiányos állapotban. Teljesen hasonló összefüggést találtak Lorenz és munkatársai145, azonban a szerzők nem térnek ki ezen érdekes összefüggés lehetséges magyarázatára. Szérum transzferrin szint a tápláltság egyik fontos markere, s negatív összefüggést mutat a krónikus gyulladás jelenlétével234. A fehérje-energia malnutrició és a krónikus gyulladás (malnutriciós-gyulladásos komlex szindróma-MICS) a dializált betegekben negatív összefüggést mutat a klinikai kimentellel és az EPO rezisztencia révén hozzájárulhat a dializált betegek vérszegénységéhez234,267,268. A dializált betegek esetében a szérum albumin, ferritin, transzferrin és CRP szintek a malnutriciós-gyulladásos komplex szindróma felmérésére szolgáló markerek234,235. Vizsgálatunkban szignifikáns pozitív összefüggést találtunk a szérum albumin, transzferrin és hemoglobin szintek között, míg ezen paraméterek negatív összefüggést mutattak a CRP szinttel. Többváltozós analízis során a szérum albumin és CRP szint a szérum transzferrin szint önálló és szignifikáns prediktorának bizonyult. Ezen paramétereket is bevéve egy többváltozós modellbe a

93


szérum hemoglobin és a vérszegénység előfordulásának erős önálló, s szignifikáns prediktora csak a szérum transzferrin maradt. A CRP szint nem mutatott összefüggést a szérum hemoglobin szinttel, valamint a vérszegénység előfordulásával. Ennek egyik lehetséges magyarázata az, hogy a CRP egy akut fázis fehérje, mely az akut gyulladás jó markere, míg a szérum transzferrin (és albumin) szint sokkal jobban jelzi a malnutrició és a krónikus gyulladás jelenlétét a szervezetben. További vizsgálatok szükségesek ezen hipotézis igzolásához. Az általunk vizsgált betegcsoportban a korábbi vizsgálatok eredményeihez hasonlóan a különböző lehetséges együttható tényezőkre történt korrekció után a becsült kreatinin clearance a szérum hemoglobin és a vérszegénység előfordulásának független és szignifikáns prediktora maradt

36,145,198

. A vizsgált betegek legalább 74%-a hármas vagy

annál rosszabb krónikus veseelégtelenségi stádiumba sorolható. Ez a prevalencia valószínűleg alulbecsült, s a 60 ml/perc filtrációnál magasabb becsült clearance-szel rendelkező betegek esetében is bizonyára fennáll vesekárosodás. A vérszegénység előfordulása pozitív összefüggést mutatott a krónikus veseelégtelenség stádiumaival hasonlóképpen Karthikeyan és munkatársai eredményeihez269. Immunszuppresszív szerek, elsősorban az azathioprin és a mycophenolat mofetil korábbi vizsgálatokban összefüggést mutatott36,213 a poszttranszplantációs vérszegénység kialakulásával, míg más vizsgálat ezt az összefüggést nem tudta igazolni270. Jelen vizsgálatunkban nem találtunk összefüggést az immunszuppresszív gyógyszerek vagy gyógyszerkombinációk alkalmazása valamint a szérum hemoglobin szint, illetve a vérszegénység

előfordulása

között.

Különböző

gyógyszerfelhasználási

szokások

magyarázhatják az észlelt különbséget. Jelen tanulmányunkban az ACEI használata összefüggést mutatott a magasabb szérum hemoglobin szinttel és ez az összefüggés az után is megmaradt, hogy különböző lehetséges változókra is korrigáltunk többváltozós modellünkben. A poszttranszplantációs eritrocitózisban szenvedő betegek kizárását követően ez az összefüggés megszűnt a változók között. Ezek alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy a kezdetben észlelt összefüggés a poszttranszplantációs eritrocitózisban szenvedő betegek számára előírt ACEI kezelésnek tulajdonítható.

94


A vizsgált betegcsoportban a vérszegény betegek 20%-a részesült EPO kezelésben. Ez az adat a korábbi közleményekben szereplő adatoknál magasabb36,37,198, de még mindig igen alacsony. Még a súlyos vérszegénységben szenvedő betegeknek is csak 28%-a részesült EPO kezelésben. Az EPO használat összefüggést mutatott továbbá a krónikus veseelégtelenség stádiumaival is. Az Európai ajánlások szerint (The European Best Practice Guideline) a 110 g/l-nél alacsonyabb szérum hemoglobin szinttel rendelkező betegeknél EPO kezelés szükséges. A vizsgált betegcsoportban 118 beteg esetében volt a szérum hemoglobin szint kevesebb mint 110 g/l. Közülük mindössze 31 beteg részesült EPO kezelésben. A vérszegénységben szenvedő betegek vizsgálatunk szerint szinte az összes életminőség domén területén rosszabb életminőségről számoltak be, mint nem vérszegény betegtársaik. Elsősorban az életminőség fizikai teljesítőképességgel kapcsolatos doménjei esetében a két csoport közötti különbség olyan nagy volt, mely egyértelmű klinikai szignifikanciát is jelzett. Tudomásunk szerint ezidáig nem ismert olyan vizsgálat az irodalomban, mely vesetranszplantált betegek körében a vérszegénység életminőségre gyakorolt hatását vizsgálta volna. Muirhead és munkatársai korábbi közleményükben a krónikus allograft nefropátiában szenvedő betegek esetében a vérszegénység EPO-val való kezelése során az életminőség javulását látták38. Saját vizsgálatunkban nem találtam különbséget az EPO-val kezelt és nem kezelt vérszegény betegek életminősége között. Ezt részben a kis betegszám és a vizsgálat keresztmetszeti jellege magyarázhatja. További vizsgálatok szükségesek a kérdés pontosabb megválaszolása szempontjából. Nem találtunk különbséget a vashiányos állapotú betegek és ettől az állapottól mentes társaik életminősége között. Többváltozós modellben vizsgálva a vérszegénység életminőségre gyakorolt hatását megállapítottuk, hogy a vérszegénység jelenléte elsősorban az életminőség fizikai doménjei tekintetében önálló és szignifikáns rizikótényező, tehát a betegek fizikai funkciójának rosszabbodását eredményezi. Eredményeink tárgyalásánál fontos figyelembe vennünk vizsgálatunk korlátait. A vizsgálat egy transzplantációs centrum bevonásával készült, így az itt nyert eredmények nem általánosíthatók ennek figyelembevétele nélkül. Vizsgálatunkban számos olyan adatot nem tudtunk összegyűjteni, melyek befolyással lehetnek a poszttranszplantációs

95


vérszegénység kialakulására (hisztokompatibilitás paraméterek, donor adatok, az akut rejekciók száma és kezelése) nem kerültek rögzítésre. Továbbiakban az eredményeket az is befolyásolhatja, hogy a betegek 30%-nál nem állt rendelkezésünkre a vasháztartásra vonatkozó adat. A vashiány definiálása a transzferrin szaturációval történt, mivel nem álltak rendelkezésünkre a betegek hipokróm vörösvértestek százalékos arányáról adatok. További prospektív vizsgálatok szükségesek annak tisztázására, miképpen befolyásolja a poszttranszplantációs vérszegénység kezelése, az EPO kezelés a betegek klinikai kimenetelét, s milyen a költség-hatékonysága ennek a terápiának. Vizsgálatunkban először fogalmaztuk meg,

hogy a malnutriciós-gyulladásos komplex szindróma

befolyásolhatja a poszttranszplantációs vérszegénység kialakulását. E jelenség további részleteinek elemzése további vizsgálatok feladata.

96


7. A kutatásokból levont következtetések, új eredmények összegzése Vizsgálataink során a vesebetegek életminőségét meghatározó tényezők közül a vérszegénység és az alvászavarok szerepét tanulmányoztam különböző, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegpopulációk körében. Az értekezésben bemutatásra kerülő három tanulmányban közös elem, hogy a különböző alvászavarok, illetve az egészséggel kapcsolatos életminőség felmérésére validált kérdőíveket használtunk. Hipotézisemnek megfelelően azt találtuk, hogy a különböző alvászavarok előfordulási gyakorisága magasnak mondható a dializált betegek körében. A nyugtalan lábak szindróma előfordulási gyakorisága a dializált betegek körében 11%-15% közötti volt. Váratlan eredmény volt ugyanakkor , hogy nem volt különbség a várólistán szereplő és nem szereplő betegek között. A dializált betegek közel fele inszomniás panaszokról számolt be, míg minden harmadik beteg magas rizikójúnak bizonyult az obstruktív alvási apnoe szempontjából. A betegek közel egyötödénél többfajta alvászavar együttes előfordulása volt felismerhető. Mindhárom vizsgált alvászavar szoros összefüggést mutatott a dializált betegek komorbiditásával. Tanulmányaink segítségével igazoltuk továbbá, hogy a dializált betegek esetében a nyugtalan lábak szindrómában szenvedő betegek körében gyakoribb volt az aluldializáltság, magasabb iPTH szinttel és több társbetegséggel rendelkeztek, mint tünetmentes társaik. A nyugtalan lábak szindróma, illetve az obstruktív alvási apnoe szindróma a dializált betegek esetében fokozott nappali aluszékonysággal járt együtt. Vizsgálataink igazolták, hogy a dializált betegek esetében az alvászavarok jelenléte rontja a betegek életminőségét. A nyugtalan lábak szindróma kórélettanában az urémiás környezetnek szerepe lehet. Hipotézisemnek megfelelően vizsgálataink során igazolást nyert, hogy a transzplantált betegek esetében a nyugtalan lábak szindróma prevalenciája szignifikáns módon alacsonyabb, mint dializált társaik esetében, s azt is sikerült igazolni, hogy a szindróma kialakulásában a vesepótló kezelési modalitásnak alapvető szerepe van. Eredményeink igazolták azt a feltételezésünket is, hogy a transzplantált betegek esetében a nyugtalan lábak szindróma előfordulása, összefüggést mutat a betegek

97


vesefunkciójával, a társbetegségek számával valamint a vérszegénység és a vashiány jelenlétével. Hipotézisemet megerősítve igazolható volt továbbá, hogy a nyugtalan lábak szindróma jelenléte mind a transzplantált, mind a dializált betegek esetében rosszabb életminőséggel járt együtt. Dializált betegek körében mind az általános életminőség skála, mind a vesebetegségspecifikus életminőség skála több doménje esetében az RLS jelenléte a rosszabb életminőség önálló rizikófaktorának bizonyult, több az életminőséget befolyásoló tényezőre történt korrekciót követően is. Hasonló eredményt kaptunk transzplantált betegek esetében is vesebetegségspecifikus életminőség skálát használva. Klinikailag fontos kérdés tehát a nyugtalan lábak szindróma jelenléte krónikus veseelégtelen betegeinkben, hiszen a szindróma jelenléte rontja a betegek életminőségét. A szindróma kialakulását transzplantált betegekben a vashiány és a vérszegénység elkerülése és a graft funkció minél hosszabb idejű fenntartása előzheti meg. Kezdeti feltételezéseimet igazolva a vérszegénység előfordulása meglepően magasnak bizonyult transzplantált betegeink esetében. A vérszegénység előfordulási gyakorisága

hasonló volt a korábban közölt európai adatokkal36. A vérszegénység

előfordulása a nemek között hasonló volt, a transzplantációt követő első évben igen magasnak bizonyult, majd csökkent és a graft funkció romlásával párhuzamosan ismét emelkedni kezdett. A vashiány előfordulási gyakorisága 11% volt a vizsgált betegek körében. A hipotézisemmel ellentétben, eredményeink alapján nem volt igazolható sem a különböző immunszuppresszív szerek, sem az angiotenzin konvertáló enzim bénítók és a vérszegénység jelenléte közötti kapcsolat. Ez az eredmény ellentétes Vanrenterghem és munkatársai eredményeivel36. Azonban ha a TRESAM vizsgálat eredményeit alaposan megvizsgáljuk, megállapíthatjuk, hogy egyes összefüggések (például a mycophenolat mofetil, az azathioprin és a vérszegénység jelenléte közötti kapcsolat) csak a vizsgálat nagy elemszáma miatt bizonyultak statisztikailag szignifikánsnak, ezen összefüggések klinikai relevanciája megkérdőjelezhető. A vesetranszplantált betegek vérszegénységét befolyásoló tényezők közül az életkor, a graft funkció és a tápláltsági szintet és a krónikus

98


gyulladást jelző szérum transzferrin szint bizonyult önálló és szignifikáns tényezőnek. Meglepő, nem várt és az irodalomban sem ismert eredmény volt, hogy a tápláltsági szintet és a krónikus gyulladást jelző szérum transzferrin szint önálló és szignifikáns tényezőnek bizonyult. A társbetegségek száma és a vashiány jelenléte nem bizonyult önálló és szignifikáns rizikótényezőnek. A vérszegénység jelenléte szinte az összes életminőség domén esetében alacsonyabb pontszámmal járt, s ez a különbség több esetben elérte a klinikailag is szignifikáns, a mindennapi életben is érezhető mértéket. A vérszegénység jelenléte több domén esetében többváltozós elemzésben is önálló és szignifikáns prediktor maradt. Feltételezéseinknek megfelelően tehát a vérszegénység jelenléte rosszabb életminőséggel járt együtt vesetranszplantált betegekben. Eredményeink azt mutatták, hogy csak minden ötödik, s még a súlyosan vérszegény betegek közül is csak minden harmadik beteg részesült eritropoetin kezelésben. Megítélésünk

szerint

a

nemzetközi

irányelveknek

megfelelően

az

anémiás

vesetranszplantált betegek eritropoetin kezelése indokolt volna. A betegek kezelése feltételezhetően javítaná életminőségüket, de ennek megerősítésére további vizsgálatok szükségesek. Összefoglalva, a krónikus veseelégtelen betegek körében a vérszegénység és az alvászavarok jelenléte negatívan befolyásolja a betegek életminőségét. Vizsgálatainkkal olyan klinikailag befolyásolható faktorokat is felismertünk, melyek rendezése javíthatja a betegek életminőségét. Ennek

igazolására azonban további klinikai vizsgálatok

szükségesek.

99


8. Köszönetnyilvánítás A több évig tartó, átfogó munkának egyik haszna, hogy az ember igazi barátokat szerez, sok emberrel megismerkedik, több területen szerezhet tapasztalatokat. Jelen értekezés

létrejöttéhez

is

sok

ember

munkája,

segítsége

kellett.

Köszönöm

mindannyiuknak. Elsősorban azonban témavezetőmnek Dr. Mucsi Istvánnak szeretném megköszönni önfeláldozó munkáját, mely alapvetően meghatározta, s segítette ennek az értekezésnek létrejöttét, valamint az utóbbi években magánéletemet is. István segítsége nélkül valószínűleg egészen mással foglalkoznék, s az értekezés alapjául szolgáló kutatások sosem jöttek volna létre. Köszönöm önzetlenségét, nyitottságát, s azt a tudást amit tőle kaphattam, s kaphatok. Köszönöm továbbá Dr. Novák Márta munkáját és segítségét, gondoskodását, s a kutatásokba belefektetett energiáját. Márta szervezőképessége, szakmai tudása nélkül jóval nehezebb lett volna. Márta és István az utóbbi években „szakmai szüleimmé” váltak. A

Semmelweis

Egyetem

Magatartástudományi

Intézetén

belül

mükődő

Pszichonefrológia Munkacsoport egykori és jelenlegi tagjainak is szeretném megköszönni a munkát, közülük is elsősorban Dr. Ambrus Csabának és Kovács Ágnesnek, akik nagyon sokat segítettek. Munkám létrejöttéhez segítséget nyújtottak támogatásukkal a Semmelweis Egyetem Magatartástudományi Intézetének vezetője, Dr. Kopp Mária és a Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinika Nefrológiai Ambulanciájának vezetője, Dr. Remport Ádám. További segítséget kaptam a Magyar Vesealapítványtól valamint a budapesti dialízis osztályok vezetőitől a vizsgálatok kivitelezéséhez. Köszönettel tartozom a vizsgálatokban résztvevő betegeknek is. Végül, de nem utolsósorban szeretném megköszönni családomnak az önfeláldozó segítséget. Közülük is elsősorban néhai nagypapámnak, Végh Istvánnak, akinek élete, s halála erre a pályára írányított, édesanyámnak, akinek szerete mindvégig elkísért, nagymamámnak, akinek kritikai érzéke sokat segített, s testvéremnek, akinek segítsége, támogatása és szeretete felbecsülhetetlen számomra.

100


9. Irodalomjegyzék 1. Benca RM. Consequences of insomnia and its therapies. J Clin Psychiatry 2001;62 Suppl 10:33-8. 2. Meissner HH, Riemer A, Santiago SM, Stein M, Goldman MD, Williams AJ. Failure of physician documentation of sleep complaints in hospitalized patients. West J Med 1998;169(3):146-9. 3. Katz D, McHorney CA. The relationship between insomnia and health-related quality of life in patients with chronic illness. J Fam Pract 2002;51(3):229-35. 4. Iliescu EA, Coo H, McMurray MH, et al. Quality of sleep and health-related quality of life in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003;18(1):126-32. 5. Sanner BM, Tepel M, Esser M, et al. Sleep-related breathing disorders impair quality of life in haemodialysis recipients. Nephrol Dial Transplant 2002;17(7):1260-5. 6. Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, Peterson DD. A preliminary study of the effects of correction of anemia with recombinant human erythropoietin therapy on sleep, sleep disorders, and daytime sleepiness in hemodialysis patients (The SLEEPO study). Am J Kidney Dis 1999;34(6):1089-95. 7. Wetter TC, Stiasny K, Kohnen R, Oertel WH, Trenkwalder C. Polysomnographic sleep measures in patients with uremic and idiopathic restless legs syndrome. Mov Disord 1998;13(5):820-4. 8. Stepanski E, Faber M, Zorick F, Basner R, Roth T. Sleep disorders in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol 1995;6(2):192-7. 9. Millman RP, Kimmel PL, Shore ET, Wasserstein AG. Sleep apnea in hemodialysis patients: the lack of testosterone effect on its pathogenesis. Nephron 1985;40(4):407-10. 10. Kuhlmann U, Becker HF, Birkhahn M, et al. Sleep-apnea in patients with end-stage renal disease and objective results. Clin Nephrol 2000;53(6):460-6. 11. Hanly PJ, Pierratos A. Improvement of sleep apnea in patients with chronic renal failure who undergo nocturnal hemodialysis. N Engl J Med 2001;344(2):102-7.

101


12. Hanly PJ, Gabor JY, Chan C, Pierratos A. Daytime sleepiness in patients with CRF: impact of nocturnal hemodialysis. Am J Kidney Dis 2003;41(2):403-10. 13. Pressman MR, Benz RL, Schleifer CR, Peterson DD. Sleep disordered breathing in ESRD: acute beneficial effects of treatment with nasal continuous positive airway pressure. Kidney Int 1993;43(5):1134-9. 14. Parker KP, Bliwise DL, Bailey JL, Rye DB. Daytime sleepiness in stable hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003;41(2):394-402. 15. Holley JL, Nespor S, Rault R. A comparison of reported sleep disorders in patients on chronic hemodialysis and continuous peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 1992;19(2):156-61. 16. Sabbatini M, Minale B, Crispo A, et al. Insomnia in maintenance haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2002;17(5):852-6. 17. Kraus MA, Hamburger RJ. Sleep apnea in renal failure. Adv Perit Dial 1997;13:88-92. 18. Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, Peterson DD. Potential novel predictors of mortality in end-stage renal disease patients with sleep disorders. Am J Kidney Dis 2000;35(6):1052-60. 19. Fletcher EC. Obstructive sleep apnea and the kidney. J Am Soc Nephrol 1993;4(5):1111-21. 20. Kimmel PL, Miller G, Mendelson WB. Sleep apnea syndrome in chronic renal disease. Am J Med 1989;86(3):308-14. 21. Wadhwa NK, Mendelson WB. A comparison of sleep-disordered respiration in ESRD patients receiving hemodialysis and peritoneal dialysis. Adv Perit Dial 1992;8:1958. 22. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleepdisordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993;328(17):12305. 23. Walker S, Fine A, Kryger MH. Sleep complaints are common in a dialysis unit. Am J Kidney Dis 1995;26(5):751-6. 24. Idler EL, Benyamini Y. Self-rated health and mortality: a review of twenty-seven community studies. J Health Soc Behav 1997;38(1):21-37.

102


25. Rumsfeld JS, MaWhinney S, McCarthy M, Jr., et al. Health-related quality of life as a predictor of mortality following coronary artery bypass graft surgery. Participants of the Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Processes, Structures, and Outcomes of Care in Cardiac Surgery. Jama 1999;281(14):1298303. 26. Kimmel PL, Peterson RA, Weihs KL, et al. Psychosocial factors, behavioral compliance and survival in urban hemodialysis patients. Kidney Int 1998;54(1):24554. 27. Manu MA, Radulescu S, Harza M, Manu R, Capsa D, Sinescu I. Quality of life assessed by SF-36 health survey in renal transplant patients. Transplant Proc 2001;33(1-2):1927-8. 28. Mapes D, McCullough KP, Meredith D et al. Quality of life predicts mortality and hospitalization for hemodialysis patients in the US and Europe. J Am Soc Nephrol 1999(10):249A. 29. Phillips AL, Walker EL, Martin JE, First MR, Hanto DW, Whiting JF. Quality of life as a predictor of morbidity, mortality, and resource utilization after solid-organ transplant. Transplant Proc 2001;33(1-2):1886. 30. Ross SD, Fahrbach K, Frame D, Scheye R, Connelly JE, Glaspy J. The effect of anemia treatment on selected health-related quality-of-life domains: a systematic review. Clin Ther 2003;25(6):1786-805. 31. Xue JL, St Peter WL, Ebben JP, Everson SE, Collins AJ. Anemia treatment in the preESRD period and associated mortality in elderly patients. Am J Kidney Dis 2002;40(6):1153-61. 32. Drueke TB, Eckardt KU, Frei U, et al. Does early anemia correction prevent complications of chronic renal failure? Clin Nephrol 1999;51(1):1-11. 33. Lim VS, DeGowin RL, Zavala D, et al. Recombinant human erythropoietin treatment in pre-dialysis patients. A double-blind placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1989;110(2):108-14.

103


34. Revicki DA, Brown RE, Feeny DH, et al. Health-related quality of life associated with recombinant human erythropoietin therapy for predialysis chronic renal disease patients. Am J Kidney Dis 1995;25(4):548-54. 35. Fink J, Blahut S, Reddy M, Light P. Use of erythropoietin before the initiation of dialysis and its impact on mortality. Am J Kidney Dis 2001;37(2):348-55. 36. Vanrenterghem Y, Ponticelli C, Morales JM, et al. Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: a European survey. Am J Transplant 2003;3(7):835-45. 37. Mix TC, Kazmi W, Khan S, et al. Anemia: a continuing problem following kidney transplantation. Am J Transplant 2003;3(11):1426-33. 38. Muirhead N, Cattran DC, Zaltzman J, et al. Safety and efficacy of recombinant human erythropoietin in correcting the anemia of patients with chronic renal allograft dysfunction. J Am Soc Nephrol 1994;5(5):1216-22. 39. McDowell I, Newell C. Measuring Health. New York: Oxford University Press, 1987: 205. 40. Apolone G, Mosconi P. Review of the concept of quality of life assessment and discussion of the present trend in clinical research. Nephrol Dial Transplant 1998;13 Suppl 1:65-9. 41. DeOreo PB. Hemodialysis patient-assessed functional health status predicts continued survival, hospitalization, and dialysis-attendance compliance. Am J Kidney Dis 1997;30(2):204-12. 42. Harris LE, Luft FC, Rudy DW, Tierney WM. Clinical correlates of functional status in patients with chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis 1993;21(2):161-6. 43. Rocco MV, Gassman JJ, Wang SR, Kaplan RM. Cross-sectional study of quality of life and symptoms in chronic renal disease patients: the Modification of Diet in Renal Disease Study. Am J Kidney Dis 1997;29(6):888-96. 44. Mingardi G, Cornalba L, Cortinovis E, Ruggiata R, Mosconi P, Apolone G. Healthrelated quality of life in dialysis patients. A report from an Italian study using the SF-36 Health Survey. DIA-QOL Group. Nephrol Dial Transplant 1999;14(6):150310.

104


45. Moreno F, Lopez Gomez JM, Sanz-Guajardo D, Jofre R, Valderrabano F. Quality of life in dialysis patients. A spanish multicentre study. Spanish Cooperative Renal Patients Quality of Life Study Group. Nephrol Dial Transplant 1996;11 Suppl 2:125-9. 46. Simmons RG, Abress L. Quality-of-life issues for end-stage renal disease patients. Am J Kidney Dis 1990;15(3):201-8. 47. Jofre R, Lopez-Gomez JM, Moreno F, Sanz-Guajardo D, Valderrabano F. Changes in quality of life after renal transplantation. Am J Kidney Dis 1998;32(1):93-100. 48. Hays RD, Kallich JD, Mapes DL, Coons SJ, Carter WB. Development of the kidney disease quality of life (KDQOL) instrument. Qual Life Res 1994;3(5):329-38. 49. Kimmel PL, Peterson RA, Weihs KL, et al. Aspects of quality of life in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1995;6(5):1418-26. 50. Kimmel PL, Peterson RA, Weihs KL, et al. Behavioral compliance with dialysis prescription in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 1995;5(10):1826-34. 51. Welch JL, Austin JK. Quality of life in black hemodialysis patients. Adv Ren Replace Ther 1999;6(4):351-7. 52. Devins GM, Beanlands H, Mandin H, Paul LC. Psychosocial impact of illness intrusiveness moderated by self-concept and age in end-stage renal disease. Health Psychol 1997;16(6):529-38. 53. McClellan WM, Anson C, Birkeli K, Tuttle E. Functional status and quality of life: predictors of early mortality among patients entering treatment for end stage renal disease. J Clin Epidemiol 1991;44(1):83-9. 54. Sklar AH, Riesenberg LA, Silber AK, Ahmed W, Ali A. Postdialysis fatigue. Am J Kidney Dis 1996;28(5):732-6. 55. Kimmel PL, Peterson RA, Weihs KL, et al. Multiple measurements of depression predict mortality in a longitudinal study of chronic hemodialysis outpatients. Kidney Int 2000;57(5):2093-8. 56. Daneker B, Kimmel PL, Ranich T, Peterson RA. Depression and marital dissatisfaction in patients with end-stage renal disease and in their spouses. Am J Kidney Dis 2001;38(4):839-46.

105


57. Kimmel PL. Psychosocial factors in adult end-stage renal disease patients treated with hemodialysis: correlates and outcomes. Am J Kidney Dis 2000;35(4 Suppl 1):S13240. 58. Sacks CR, Peterson RA, Kimmel PL. Perception of illness and depression in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1990;15(1):31-9. 59. Lopes AA, Bragg J, Young E, et al. Depression as a predictor of mortality and hospitalization among hemodialysis patients in the United States and Europe. Kidney Int 2002;62(1):199-207. 60. Christensen AJ, Wiebe JS, Smith TW, Turner CW. Predictors of survival among hemodialysis patients: effect of perceived family support. Health Psychol 1994;13(6):521-5. 61. Christensen AJ, Smith TW, Turner CW, Holman JM, Jr., Gregory MC, Rich MA. Family support, physical impairment, and adherence in hemodialysis: an investigation of main and buffering effects. J Behav Med 1992;15(4):313-25. 62. House JS, Landis KR, Umberson D. Social relationships and health. Science 1988;241(4865):540-5. 63. McClellan WM, Stanwyck DJ, Anson CA. Social support and subsequent mortality among patients with end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 1993;4(4):1028-34. 64. Dwyer JT, Larive B, Leung J, et al. Nutritional status affects quality of life in Hemodialysis (HEMO) Study patients at baseline. J Ren Nutr 2002;12(4):213-23. 65. Ohri-Vachaspati P, Sehgal AR. Quality of life implications of inadequate protein nutrition among hemodialysis patients. J Ren Nutr 1999;9(1):9-13. 66. Moreno F, Sanz-Guajardo D, Lopez-Gomez JM, Jofre R, Valderrabano F. Increasing the hematocrit has a beneficial effect on quality of life and is safe in selected hemodialysis patients. Spanish Cooperative Renal Patients Quality of Life Study Group of the Spanish Society of Nephrology. J Am Soc Nephrol 2000;11(2):335-42. 67. Evans RW, Manninen DL, Garrison LP, Jr., et al. The quality of life of patients with end-stage renal disease. N Engl J Med 1985;312(9):553-9.

106


68. Cameron JI, Whiteside C, Katz J, Devins GM. Differences in quality of life across renal replacement therapies: a meta-analytic comparison. Am J Kidney Dis 2000;35(4):629-37. 69. Fujisawa M, Ichikawa Y, Yoshiya K, et al. Assessment of health-related quality of life in renal transplant and hemodialysis patients using the SF-36 health survey. Urology 2000;56(2):201-6. 70. Rebollo P, Ortega F, Baltar JM, et al. Health related quality of life (HRQOL) of kidney transplanted patients: variables that influence it. Clin Transplant 2000;14(3):199207. 71. Rebollo P, Ortega F, Baltar JM, Alvarez-Ude F, Alvarez Navascues R, Alvarez-Grande J. Is the loss of health-related quality of life during renal replacement therapy lower in elderly patients than in younger patients? Nephrol Dial Transplant 2001;16(8):1675-80. 72. Cameron JS. Renal transplantation in the elderly. Int Urol Nephrol 2000;32(2):193-201. 73. Jassal SV, Krahn MD, Naglie G, et al. Kidney transplantation in the elderly: a decision analysis. J Am Soc Nephrol 2003;14(1):187-96. 74. Johnson CD, Wicks MN, Milstead J, Hartwig M, Hathaway DK. Racial and gender differences in quality of life following kidney transplantation. Image J Nurs Sch 1998;30(2):125-30. 75. Baines LS, Joseph JT, Jindal RM. Emotional issues after kidney transplantation: a prospective psychotherapeutic study. Clin Transplant 2002;16(6):455-60. 76. Adang EM, Engel GL, van Hooff JP, Kootstra G. Comparison before and after transplantation of pancreas-kidney and pancreas-kidney with loss of pancreas--a prospective controlled quality of life study. Transplantation 1996;62(6):754-8. 77. Piehlmeier W, Bullinger M, Kirchberger I, Land W, Landgraf R. Evaluation of the quality of life of patients with insulin-dependent diabetes mellitus before and after organ transplantation with the SF 36 health survey. Eur J Surg 1996;162(12):93340.

107


78. Esmatjes E, Ricart MJ, Fernandez-Cruz L, Gonzalez-Clemente JM, Saenz A, Astudillo E. Quality of life after successful pancreas-kidney transplantation. Clin Transplant 1994;8(2 Pt 1):75-8. 79. Sureshkumar KK, Mubin T, Mikhael N, Kashif MA, Nghiem DD, Marcus RJ. Assessment of quality of life after simultaneous pancreas-kidney transplantation. Am J Kidney Dis 2002;39(6):1300-6. 80. Simmons RG, Abress LK. Quality of life on cyclosporine versus conventional therapy. Transplant Proc 1987;19(1 Pt 3):1860-1. 81. Hilbrands LB, Hoitsma AJ, Koene RA. The effect of immunosuppressive drugs on quality of life after renal transplantation. Transplantation 1995;59(9):1263-70. 82. Reimer J, Franke GH, Philipp T, Heemann U. Quality of life in kidney recipients: comparison of tacrolimus and cyclosporine-microemulsion. Clin Transplant 2002;16(1):48-54. 83. Novák M. Az alvás - és ébrenléti zavarok diagnosztikája és terápiája. Budapest: Okker Kiadó, 2000. 84. Riemann D, Berger M, Voderholzer U. Sleep and depression--results from psychobiological studies: an overview. Biol Psychol 2001;57(1-3):67-103. 85. Vizi J, Novák M. Alvászavarok és pszichiátriai betegségek. In: M N, ed. Az alvás - és ébrenléti zavarok diagnosztikája és terápiája. Budapest: Okker Kiadó, 2000: 227242. 86. Gillin JC. Are sleep disturbances risk factors for anxiety, depressive and addictive disorders? Acta Psychiatr Scand Suppl 1998;393:39-43. 87. Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisi J. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003;4(2):101-19. 88. De Backer WA. Central sleep apnoea, pathogenesis and treatment: an overview and perspective. Eur Respir J 1995;8(8):1372-83. 89. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(9):1217-39.

108


90. Boland LL, Shahar E, Iber C, Knopman DS, Kuo TF, Nieto FJ. Measures of cognitive function in persons with varying degrees of sleep-disordered breathing: the Sleep Heart Health Study. J Sleep Res 2002;11(3):265-72. 91. Baldwin CM, Griffith KA, Nieto FJ, O'Connor GT, Walsleben JA, Redline S. The association of sleep-disordered breathing and sleep symptoms with quality of life in the Sleep Heart Health Study. Sleep 2001;24(1):96-105. 92. Gottlieb DJ, Whitney CW, Bonekat WH, et al. Relation of sleepiness to respiratory disturbance index: the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(2):502-7. 93. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, et al. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep Heart Health Study. Jama 2000;283(14):1829-36. 94. Young T, Shahar E, Nieto FJ, et al. Predictors of sleep-disordered breathing in community-dwelling adults: the Sleep Heart Health Study. Arch Intern Med 2002;162(8):893-900. 95. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 2000;342(19):1378-84. 96. Ball EM, Simon RD, Jr., Tall AA, Banks MB, Nino-Murcia G, Dement WC. Diagnosis and treatment of sleep apnea within the community. The Walla Walla Project. Arch Intern Med 1997;157(4):419-24. 97. Novak M, Molnar M, Rethelyi J, Csepanyi G, Vamos E, Csehi SZ, Mucsi I. Reported Sleep Problems and Illness Intrusiveness in Patients on maintenance Hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2000;10(9):A160. 98. Novak M, Molnar M, Rethelyi J, Vamos E, Csepanyi G., Csehi Sz, Mucsi I. Subjective sleep complaints in patients on renal replacement therapy. Sleep 2001;24:A 377. 99. Han SY, Yoon JW, Jo SK, et al. Insomnia in diabetic hemodialysis patients. Prevalence and risk factors by a multicenter study. Nephron 2002;92(1):127-32. 100. Hui DS, Wong TY, Ko FW, et al. Prevalence of sleep disturbances in chinese patients with end-stage renal failure on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 2000;36(4):783-8.

109


101. Hui DS, Wong TY, Li TS, et al. Prevalence of sleep disturbances in Chinese patients with end stage renal failure on maintenance hemodialysis. Med Sci Monit 2002;8(5):CR331-6. 102. Venmans BJ, van Kralingen KW, Chandi DD, de Vries PM, ter Wee PM, Postmus PE. Sleep complaints and sleep disordered breathing in hemodialysis patients. Neth J Med 1999;54(5):207-12. 103. Wetter TC. Restless legs syndrome: a review for the renal care professionals. Edtna Erca J 2001;27(1):42-6. 104. Holley JL, Nespor S, Rault R. Characterizing sleep disorders in chronic hemodialysis patients. ASAIO Trans 1991;37(3):M456-7. 105. Burmann-Urbanek M, Sanner B, Laschewski F, et al. [Sleep disorders in patients with dialysis-dependent renal failure]. Pneumologie 1995;49 Suppl 1:158-60. 106. Kutner NG, Bliwise DL, Brogan D, Zhang R. Race and restless sleep complaint in older chronic dialysis patients and nondialysis community controls. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci 2001;56(3):P170-5. 107. Puntriano M. The relationship between dialysis adequacies and sleep problems in hemodialysis patients. Anna J 1999;26(4):405-7. 108. De Vecchi A, Finazzi S, Padalino R, et al. Sleep disorders in peritoneal and haemodialysis patients as assessed by a self-administered questionnaire. Int J Artif Organs 2000;23(4):237-42. 109. Williams SW, Tell GS, Zheng B, Shumaker S, Rocco MV, Sevick MA. Correlates of sleep behavior among hemodialysis patients. The kidney outcomes prediction and evaluation (KOPE) study. Am J Nephrol 2002;22(1):18-28. 110. Lui SL, Ng F, Lo WK. Factors associated with sleep disorders in Chinese patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2002;22(6):677-82. 111. Bliwise DL, Kutner NG, Zhang R, Parker KP. Survival by time of day of hemodialysis in an elderly cohort. Jama 2001;286(21):2690-4. 112. Mendelson WB, Wadhwa NK, Greenberg HE, Gujavarty K, Bergofsky E. Effects of hemodialysis on sleep apnea syndrome in end-stage renal disease. Clin Nephrol 1990;33(5):247-51.

110


113. Veiga J, Goncalves N, Gomes F et al. Sleep disturbances in end-stage renal disease patients on hemodialysis. Dial Transplant 1997;26(6):380-384. 114. De Santo RM, Lucidi F, Violani C, Bertini M. Insomnia is associated with systolic hypertension in uremic patients on hemodialysis. Int J Artif Organs 2001;24(12):853-62. 115. Vaziri ND, Oveisi F, Reyes GA, Zhou XJ. Dysregulation of melatonin metabolism in chronic renal insufficiency: role of erythropoietin-deficiency anemia. Kidney Int 1996;50(2):653-6. 116. Ludemann P, Zwernemann S, Lerchl A. Clearance of melatonin and 6sulfatoxymelatonin by hemodialysis in patients with end-stage renal disease. J Pineal Res 2001;31(3):222-7. 117. Craven JL, Rodin GM, Johnson L, Kennedy SH. The diagnosis of major depression in renal dialysis patients. Psychosom Med 1987;49(5):482-92. 118. Kimmel PL. Depression in patients with chronic renal disease: what we know and what we need to know. J Psychosom Res 2002;53(4):951-6. 119. Phillips B, Young T, Finn L, Asher K, Hening WA, Purvis C. Epidemiology of restless legs symptoms in adults. Arch Intern Med 2000;160(14):2137-41. 120. Winkelman JW, Chertow GM, Lazarus JM. Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1996;28(3):372-8. 121. Roger SD, Harris DC, Stewart JH. Possible relation between restless legs and anaemia in renal dialysis patients. Lancet 1991;337(8756):1551. 122. Hallett M, Burden S, Stewart D, Mahony J, Farrell P. Sleep apnea in end-stage renal disease patients on hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Asaio J 1995;41(3):M435-41. 123. Zoccali C. Sleep apnoea and nocturnal hypoxaemia in dialysis patients: mere riskindicators or causal factors for cardiovascular disease? Nephrol Dial Transplant 2000;15(12):1919-21. 124. Zoccali C, Benedetto FA, Mallamaci F, et al. Left ventricular hypertrophy and nocturnal hypoxemia in hemodialysis patients. J Hypertens 2001;19(2):287-93.

111


125. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Sleep apnea in renal patients. J Am Soc Nephrol 2001;12(12):2854-9. 126. Silverberg DS, Iaina A, Ocksenberg A. Sleep-related breathing disturbances: their pathogenesis and potential interest to the nephrologist. Nephrol Dial Transplant 1997;12(4):680-3. 127. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Nocturnal hypoxemia predicts incident cardiovascular complications in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2002;13(3):729-33. 128. Neu AM, Furth SL, Case BW, Wise B, Colombani PM, Fivush BA. Evaluation of neurotoxicity in pediatric renal transplant recipients treated with tacrolimus (FK506). Clin Transplant 1997;11(5 Pt 1):412-4. 129. Kemper MJ, Sparta G, Laube GF, Miozzari M, Neuhaus TJ. Neuropsychologic sideeffects of tacrolimus in pediatric renal transplantation. Clin Transplant 2003;17(2):130-4. 130. Langevin B, Fouque D, Leger P, Robert D. Sleep apnea syndrome and end-stage renal disease. Cure after renal transplantation. Chest 1993;103(5):1330-5. 131. Auckley DH, Schmidt-Nowara W, Brown LK. Reversal of sleep apnea hypopnea syndrome in end-stage renal disease after kidney transplantation. Am J Kidney Dis 1999;34(4):739-44. 132. Winkelmann J, Stautner A, Samtleben W, Trenkwalder C. Long-term course of restless legs syndrome in dialysis patients after kidney transplantation. Mov Disord 2002;17(5):1072-6. 133. Chang WK, Hung KY, Huang JW, Wu KD, Tsai TJ. Chronic fatigue in long-term peritoneal dialysis patients. Am J Nephrol 2001;21(6):479-85. 134. Molnar M, Novak M, Ambrus CS, Zambo M, Vamos E, Kovacs A, Csepanyi G, Dobos M, Mucsi I. Subjective sleep complaints and quality of life in patients on maintenance haemodialysis using the Kidney Disease Quality of Life Questionnaire. J Sleep Res 2002;11(Suppl. 1):156.

112


135. Chevalier H, Los F, Boichut D, et al. Evaluation of severe insomnia in the general population: results of a European multinational survey. J Psychopharmacol 1999;13(4 Suppl 1):S21-4. 136. McCrae C, Lichstein KL. Secondary insomnia: diagnostic challenges and intervention opportunities. Sleep Med Rev 2001;5(1):47-61. 137. Zammit GK, Weiner J, Damato N, Sillup GP, McMillan CA. Quality of life in people with insomnia. Sleep 1999;22 Suppl 2:S379-85. 138. Walsh JK, Engelhardt CL. The direct economic costs of insomnia in the United States for 1995. Sleep 1999;22 Suppl 2:S386-93. 139. Kapur VK, Redline S, Nieto FJ, Young TB, Newman AB, Henderson JA. The relationship between chronically disrupted sleep and healthcare use. Sleep 2002;25(3):289-96. 140. Leger D, Guilleminault C, Bader G, Levy E, Paillard M. Medical and socioprofessional impact of insomnia. Sleep 2002;25(6):625-9. 141. Simon GE, VonKorff M. Prevalence, burden, and treatment of insomnia in primary care. Am J Psychiatry 1997;154(10):1417-23. 142. Chilcott LA, Shapiro CM. The socioeconomic impact of insomnia. An overview. Pharmacoeconomics 1996;10 Suppl 1:1-14. 143. Allen R, Earley CJ. Validation of a diagnostic questionnaire for the restless legs syndrome (RLS). Neurology 2001;56 (Suppl 3):4A. 144. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, et al. Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol 2000;11 Suppl 15:S1-86. 145. Lorenz M, Kletzmayr J, Perschl A, Furrer A, Horl WH, Sunder-Plassmann G. Anemia and iron deficiencies among long-term renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2002;13(3):794-7. 146. Miles AM, Markell MS, Daskalakis P, et al. Anemia following renal transplantation: erythropoietin response and iron deficiency. Clin Transplant 1997;11(4):313-5. 147. Loge J, Lange RD, Moore CV. Characterization of the anemia associated with chronic renal insufficiency. Am J Med 1958;24:4-18.

113


148. Hutchinson FN, Jones WJ. A cost-effectiveness analysis of anemia screening before erythropoietin in patients with end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1997;29(5):651-7. 149. Silverberg DS, Iaina A, Peer G, et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of the anemia of moderate to severe chronic renal failure patients not receiving dialysis. Am J Kidney Dis 1996;27(2):234-8. 150. Ofsthun N, Labrecque J, Lacson E, Keen M, Lazarus JM. The effects of higher hemoglobin levels on mortality and hospitalization in hemodialysis patients. Kidney Int 2003;63(5):1908-14. 151. Mocks J. Cardiovascular mortality in haemodialysis patients treated with epoetin beta - a retrospective study. Nephron 2000;86(4):455-62. 152. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 1998;339(9):584-90. 153. Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD, Kent GM, Murray DC, Barre PE. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and and mortality in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1996;28(1):53-61. 154. Auer J, Simon G, Stevens J, et al. Quality of life improvements in CAPD patients treated with subcutaneously administered erythropoietin for anemia. Perit Dial Int 1992;12(1):40-2. 155. Paganini EP. In search of an optimal hematocrit level in dialysis patients: rehabilitation and quality-of-life implications. Am J Kidney Dis 1994;24(1 Suppl 1):S10-6; discussion S31-2. 156. Harris DC, Chapman JR, Stewart JH, Lawrence S, Roger SD. Low dose erythropoietin in maintenance haemodialysis: improvement in quality of life and reduction in true cost of haemodialysis. Aust N Z J Med 1991;21(5):693-700. 157. Kleinman KS, Schweitzer SU, Perdue ST, Bleifer KH, Abels RI. The use of recombinant human erythropoietin in the correction of anemia in predialysis patients and its effect on renal function: a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Kidney Dis 1989;14(6):486-95.

114


158. Beusterien KM, Nissenson AR, Port FK, Kelly M, Steinwald B, Ware JE, Jr. The effects of recombinant human erythropoietin on functional health and well-being in chronic dialysis patients. J Am Soc Nephrol 1996;7(5):763-73. 159. Foley RN, Parfrey PS, Morgan J, et al. Effect of hemoglobin levels in hemodialysis patients with asymptomatic cardiomyopathy. Kidney Int 2000;58(3):1325-35. 160. Hurtado I, Enamorado A, Otero H, Bohorques R. [Study of quality of life of patients on maintenance hemodialysis before and after the use of erythropoietin]. Nefrologia 2000;20(5):445-7. 161. McMahon LP, Mason K, Skinner SL, Burge CM, Grigg LE, Becker GJ. Effects of haemoglobin normalization on quality of life and cardiovascular parameters in endstage renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000;15(9):1425-30. 162. Roth D, Smith RD, Schulman G, et al. Effects of recombinant human erythropoietin on renal function in chronic renal failure predialysis patients. Am J Kidney Dis 1994;24(5):777-84. 163. Tsai JC, Lai YH, Tsai ZY, Chien LJ, Tsai JH. Clinical efficacy of recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia in hemodialysis patients: influence of dosing regimen, iron status, and serum aluminum. Gaoxiong Yi Xue Ke Xue Za Zhi 1991;7(3):126-35. 164. Wolcott DL, Marsh JT, La Rue A, Carr C, Nissenson AR. Recombinant human erythropoietin treatment may improve quality of life and cognitive function in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1989;14(6):478-85. 165. Chandra M, Clemons GK, McVicar MI. Relation of serum erythropoietin levels to renal excretory function: evidence for lowered set point for erythropoietin production in chronic renal failure. J Pediatr 1988;113(6):1015-21. 166. McGonigle RJ, Boineau FG, Beckman B, et al. Erythropoietin and inhibitors of in vitro erythropoiesis in the development of anemia in children with renal disease. J Lab Clin Med 1985;105(4):449-58. 167. Edmunds ME, Walls J, Tucker B, et al. Seizures in haemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin. Nephrol Dial Transplant 1989;4(12):1065-9.

115


168. Muirhead N. Erythropoietin is a cause of access trombosis. Semin Dial 1993(6):184188. 169. Wiesholzer M, Kitzwogerer M, Harm F, et al. Prevalence of preterminal pulmonary thromboembolism among patients on maintenance hemodialysis treatment before and after introduction of recombinant erythropoietin. Am J Kidney Dis 1999;33(4):702-8. 170. Bahlmann J, Schoter KH, Scigalla P, et al. Morbidity and mortality in hemodialysis patients with and without erythropoietin treatment: a controlled study. Contrib Nephrol 1991;88:90-106. 171. Klinkmann H, Wieczorek L, Scigalla P. Adverse events of subcutaneous recombinant human erythropoietin therapy: results of a controlled multicenter European study. Artif Organs 1993;17(4):219-25. 172. Perlman RL, Kiser M, Finkelstein F, et al. The longitudinal chronic kidney disease study: a prospective cohort study of predialysis renal failure. Semin Dial 2003;16(6):418-23. 173. Horl WH, Macdougall IC, Rossert J, Rutkowski B, Wauters JP, Valderrabano F. Predialysis Survey on Anemia Management: patient referral. Am J Kidney Dis 2003;41(1):49-61. 174. Clyne N, Jogestrand T. Effect of erythropoietin treatment on physical exercise capacity and on renal function in predialytic uremic patients. Nephron 1992;60(4):390-6. 175. Jaradat MI, Molitoris BA. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Semin Nephrol 2002;22(6):459-73. 176. Levin A, Singer J, Thompson CR, Ross H, Lewis M. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention. Am J Kidney Dis 1996;27(3):347-54. 177. Wolfe RA, Port FK, Webb RL, et al. Introduction to the excerpts from the United States Renal Data System 1999 Annual Data Report. Am J Kidney Dis 1999;34(2 Suppl 1):S1-3.

116


178. Horina JH, Schwaberger G, Brussee H, Sauseng-Fellegger G, Holzer H, Krejs GJ. Increased red cell 2,3-diphosphoglycerate levels in haemodialysis patients treated with erythropoietin. Nephrol Dial Transplant 1993;8(11):1219-22. 179. Robertson HT, Haley NR, Guthrie M, Cardenas D, Eschbach JW, Adamson JW. Recombinant erythropoietin improves exercise capacity in anemic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1990;15(4):325-32. 180. Braumann KM, Nonnast-Daniel B, Boning D, Bocker A, Frei U. Improved physical performance after treatment of renal anemia with recombinant human erythropoietin. Nephron 1991;58(2):129-34. 181. Mayer G, Thum J, Cada EM, Stummvoll HK, Graf H. Working capacity is increased following recombinant human erythropoietin treatment. Kidney Int 1988;34(4):5258. 182. Guthrie M, Cardenas D, Eschbach JW, Haley NR, Robertson HT, Evans RW. Effects of erythropoietin on strength and functional status of patients on hemodialysis. Clin Nephrol 1993;39(2):97-102. 183. Schaefer RM, Kokot F, Heidland A. Impact of recombinant erythropoietin on sexual function in hemodialysis patients. Contrib Nephrol 1989;76:273-81; discussion 281-2. 184. Wizemann V, Schafer R, Kramer W. Follow-up of cardiac changes induced by anemia compensation in normotensive hemodialysis patients with left-ventricular hypertrophy. Nephron 1993;64(2):202-6. 185. Fellner SK, Lang RM, Neumann A, Korcarz C, Borow KM. Cardiovascular consequences of correction of the anemia of renal failure with erythropoietin. Kidney Int 1993;44(6):1309-15. 186. Low-Friedrich I, Grutzmacher P, Marz W, Bergmann M, Schoeppe W. Long-term echocardiographic examinations in chronic hemodialysis patients substituted with recombinant human erythropoietin. Blood Purif 1990;8(5):272-8. 187. Cannella G, La Canna G, Sandrini M, et al. Renormalization of high cardiac output and of left ventricular size following long-term recombinant human erythropoietin treatment of anemic dialyzed uremic patients. Clin Nephrol 1990;34(6):272-8.

117


188. Macdougall IC, Lewis NP, Saunders MJ, et al. Long-term cardiorespiratory effects of amelioration of renal anaemia by erythropoietin. Lancet 1990;335(8688):489-93. 189. Pascual J, Teruel JL, Moya JL, Liano F, Jimenez-Mena M, Ortuno J. Regression of left ventricular hypertrophy after partial correction of anemia with erythropoietin in patients on hemodialysis: a prospective study. Clin Nephrol 1991;35(6):280-7. 190. Evans RW, Rader B, Manninen DL. The quality of life of hemodialysis recipients treated with recombinant human erythropoietin. Cooperative Multicenter EPO Clinical Trial Group. Jama 1990;263(6):825-30. 191. Locatelli F, Pisoni RL, Combe C, et al. Anaemia in haemodialysis patients of five European countries: association with morbidity and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2004;19(1):121-132. 192. Avram MM, Blaustein D, Fein PA, Goel N, Chattopadhyay J, Mittman N. Hemoglobin predicts long-term survival in dialysis patients: a 15-year single-center longitudinal study and a correlation trend between prealbumin and hemoglobin. Kidney Int Suppl 2003(87):S6-11. 193. Warady BA, Ho M. Morbidity and mortality in children with anemia at initiation of dialysis. Pediatr Nephrol 2003;18(10):1055-62. 194. Silberberg JS, Rahal DP, Patton DR, Sniderman AD. Role of anemia in the pathogenesis of left ventricular hypertrophy in end-stage renal disease. Am J Cardiol 1989;64(3):222-4. 195. Silberberg JS, Barre PE, Prichard SS, Sniderman AD. Impact of left ventricular hypertrophy on survival in end-stage renal disease. Kidney Int 1989;36(2):286-90. 196. Furuland H, Linde T, Ahlmen J, Christensson A, Strombom U, Danielson BG. A randomized controlled trial of haemoglobin normalization with epoetin alfa in predialysis and dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003;18(2):353-61. 197. Saito S, Fujiwara T, Sakagami K, Matsuno T, Tanaka N. Anemia following renal transplantation. Transplant Proc 1998;30(7):3025-6.

118


198. Yorgin PD, Scandling JD, Belson A, Sanchez J, Alexander SR, Andreoni KA. Late post-transplant anemia in adult renal transplant recipients. An under-recognized problem? Am J Transplant 2002;2(5):429-35. 199. Beshara S, Birgegard G, Goch J, Wahlberg J, Wikstrom B, Danielson BG. Assessment of erythropoiesis following renal transplantation. Eur J Haematol 1997;58(3):16773. 200. Moore LW, Smith SO, Winsett RP, Acchiardo SR, Gaber AO. Factors affecting erythropoietin production and correction of anemia in kidney transplant recipients. Clin Transplant 1994;8(4):358-64. 201. Sun CH, Ward HJ, Paul WL, Koyle MA, Yanagawa N, Lee DB. Serum erythropoietin levels after renal transplantation. N Engl J Med 1989;321(3):151-7. 202. Besarab A, Caro J, Jarrell BE, Francos G, Erslev AJ. Dynamics of erythropoiesis following renal transplantation. Kidney Int 1987;32(4):526-36. 203. Tornero F, Prats D, Alvarez-Sala JL, Coronel F, Sanchez A, Barrientos A. Iron deficiency anemia after successful renal transplantation. J Urol 1993;149(6):1398400. 204. Wolff M, Jelkmann W. Erythropoiesis and erythropoietin levels in renal transplant recipients. Klin Wochenschr 1991;69(2):53-8. 205. Nampoory MR, Johny KV, al-Hilali N, Seshadri MS, Kanagasabhapathy AS. Erythropoietin deficiency and relative resistance cause anaemia in post-renal transplant recipients with normal renal function. Nephrol Dial Transplant 1996;11(1):177-81. 206. Van Loo A, Vanholder R, Bernaert P, De Roose J, Lameire N. Recombinant human erythropoietin corrects anaemia during the first weeks after renal transplantation: a randomized prospective study. Nephrol Dial Transplant 1996;11(9):1815-21. 207. Arbeiter K, Greenbaum L, Balzar E, et al. Reproducible erythroid aplasia caused by mycophenolate mofetil. Pediatr Nephrol 2000;14(3):195-7. 208. Kessler M. Erythropoietin and erythropoiesis in renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 1995;10 Suppl 6:114-6.

119


209. Creemers GJ, van Boven WP, Lowenberg B, van der Heul C. Azathioprine-associated pure red cell aplasia. J Intern Med 1993;233(1):85-7. 210. Pruijt JF, Haanen JB, Hollander AA, den Ottolander GJ. Azathioprine-induced pure red-cell aplasia. Nephrol Dial Transplant 1996;11(7):1371-3. 211. Solheim BG, Albrechtsen DA, Berg KJ, et al. Hemolytic anemia in cyclosporinetreated recipients of kidney or heart grafts from donors with minor incompatibility for ABO antigens. Transplant Proc 1987;19(5):4236-8. 212. Young BA, Marsh CL, Alpers CE, Davis CL. Cyclosporine-associated thrombotic microangiopathy/hemolytic uremic syndrome following kidney and kidneypancreas transplantation. Am J Kidney Dis 1996;28(4):561-71. 213. Zazgornik J. Azathioprine induced macrocytosis and red cell aplasia in renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant 1997;12(3):628. 214. Yoshimura N, Oka T, Ohmori Y, et al. Cyclosporine-associated microangiopathic hemolytic anemia in a renal transplant recipient. Jpn J Surg 1989;19(2):223-8. 215. Djamali A, Becker YT, Simmons WD, Johnson CA, Premasathian N, Becker BN. Increasing hematocrit reduces early posttransplant cardiovascular risk in diabetic transplant recipients. Transplantation 2003;76(5):816-20. 216. Nichols DA, Allen RP, Grauke JH, et al. Restless legs syndrome symptoms in primary care: a prevalence study. Arch Intern Med 2003;163(19):2323-9. 217. Netzer NC, Stoohs RA, Netzer CM, Clark K, Strohl KP. Using the Berlin Questionnaire to identify patients at risk for the sleep apnea syndrome. Ann Intern Med 1999;131(7):485-91. 218. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991;14(6):540-5. 219. Johns MW. Sensitivity and specificity of the multiple sleep latency test (MSLT), the maintenance of wakefulness test and the epworth sleepiness scale: failure of the MSLT as a gold standard. J Sleep Res 2000;9(1):5-11. 220. Devins GM. Illness intrusiveness and the psychosocial impact of lifestyle disruptions in chronic life-threatening disease. Adv Ren Replace Ther 1994;1(3):251-63.

120


221. Devins GM, Edworthy SM, Paul LC, et al. Restless sleep, illness intrusiveness, and depressive symptoms in three chronic illness conditions: rheumatoid arthritis, endstage renal disease, and multiple sclerosis. J Psychosom Res 1993;37(2):163-70. 222. Devins G. Illness intrusiveness and the psychosocial impact of end-stage renal disease. In: Hardy MA KJ, Kutscher AH, Cahill L, Bevenitsky AI, ed. Psychosocial aspects of end-stage renal disease: Issues of our times. New York: Haworth Press, 1991: 83-102. 223. Cagney KA, Wu AW, Fink NE, et al. Formal literature review of quality-of-life instruments used in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 2000;36(2):327-36. 224. Devins GM, Dion R, Pelletier LG, et al. Structure of lifestyle disruptions in chronic disease: a confirmatory factor analysis of the Illness Intrusiveness Ratings Scale. Med Care 2001;39(10):1097-104. 225. Novak M, Kenneth M, Molnar M, et al. Factor structure and reliability of the Hungarian version of the Illness Intrusiveness Rating Scale: invariance across North American and Hungarian dialysis patients. J Psychosom Research:in press. 226. Craven J, Littlefield C, Rodin G, Murray M. The Endstage Renal Disease Severity Index (ESRD-SI). Psychol Med 1991;21(1):237-43. 227. Griffin KW, Friend R, Wadhwa NK. Measuring disease severity in patients with endstage renal disease: validity of the Craven et al. ESRD Severity Index. Psychol Med 1995;25(1):189-93. 228. Levey A, Greene T, JV K, GJ B. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine {Abstract}. J Am Soc Nephrol 2000;11:A0828. 229. Ware JE, Jr., Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care 1992;30(6):473-83. 230. Fukuhara S, Lopes AA, Bragg-Gresham JL, et al. Health-related quality of life among dialysis patients on three continents: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int 2003;64(5):1903-10. 231. Mapes DL, Lopes AA, Satayathum S, et al. Health-related quality of life as a predictor of mortality and hospitalization: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Kidney Int 2003;64(1):339-49.

121


232. Bonomi AE, Cella DF, Hahn EA, et al. Multilingual translation of the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) quality of life measurement system. Qual Life Res 1996;5(3):309-20. 233. Gandek B, Ware JE, Jr., Aaronson NK, et al. Tests of data quality, scaling assumptions, and reliability of the SF-36 in eleven countries: results from the IQOLA Project. International Quality of Life Assessment. J Clin Epidemiol 1998;51(11):1149-58. 234. Kalantar-Zadeh K, Rodriguez RA, Humphreys MH. Association between serum ferritin and measures of inflammation, nutrition and iron in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004;19(1):141-9. 235. Kalantar-Zadeh K, Kleiner M, Dunne E, et al. Total iron-binding capacity-estimated transferrin correlates with the nutritional subjective global assessment in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1998;31(2):263-72. 236. Fayers PM, Sprangers MA. Understanding self-rated health. Lancet 2002;359(9302):187-8. 237. Sundquist J, Johansson SE. Self reported poor health and low educational level predictors for mortality: a population based follow up study of 39,156 people in Sweden. J Epidemiol Community Health 1997;51(1):35-40. 238. Heidrich J, Liese AD, Lowel H, Keil U. Self-rated health and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in southern Germany. Results from the MONICA Augsburg cohort study 1984-1995. Ann Epidemiol 2002;12(5):338-45. 239. Burstrom B, Fredlund P. Self rated health: Is it as good a predictor of subsequent mortality among adults in lower as well as in higher social classes? J Epidemiol Community Health 2001;55(11):836-40. 240. Kimmel PL. Psychosocial factors in dialysis patients. Kidney Int 2001;59(4):1599613. 241. Khan IH. Comorbidity: the major challenge for survival and quality of life in endstage renal disease. Nephrol Dial Transplant 1998;13 Suppl 1:76-9. 242. Patel SR, White DP, Malhotra A, Stanchina ML, Ayas NT. Continuous positive airway pressure therapy for treating sleepiness in a diverse population with

122


obstructive sleep apnea: results of a meta-analysis. Arch Intern Med 2003;163(5):565-71. 243. Hensley M. Sleep apnoea (obstructive sleep apnoea-hypopnoea syndrome). Clinical Evidence. London: BMJ Publishing Group, 2002: 1566-1578. 244. Stiasny K, Oertel WH, Trenkwalder C. Clinical symptomatology and treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep Med Rev 2002;6(4):253-65. 245. Purebl G, Novák M. Az insomniák nem gyógyszeres kezelési módszerei. In: M N, ed. Az alvás - és ébrenléti zavarok diagnosztikája és terápiája. Budapest: Okker Kiadó, 2000: 275-294. 246. Vizi J, Novák M. Az insomnia gyógyszeres kezelése. In: M N, ed. Az alvás - és ébrenléti zavarok diagnosztikája és terápiája. Budapest: Okker Kiadó, 2000: 243274. 247. Unruh ML, Levey AS, D'Ambrosio C, Fink NE, Powe NR, Meyer KB. Restless legs symptoms among incident dialysis patients: association with lower quality of life and shorter survival. Am J Kidney Dis 2004;43(5):900-9. 248. Tan EK, Seah A, See SJ, Lim E, Wong MC, Koh KK. Restless legs syndrome in an Asian population: A study in Singapore. Mov Disord 2001;16(3):577-9. 249. Lavigne GJ, Montplaisir JY. Restless legs syndrome and sleep bruxism: prevalence and association among Canadians. Sleep 1994;17(8):739-43. 250. Takaki J, Nishi T, Nangaku M, et al. Clinical and psychological aspects of restless legs syndrome in uremic patients on hemodialysis. Am J Kidney Dis 2003;41(4):833-9. 251. Goffredo Filho GS, Gorini CC, Purysko AS, Silva HC, Elias IE. Restless legs syndrome in patients on chronic hemodialysis in a Brazilian city: frequency, biochemical findings and comorbidities. Arq Neuropsiquiatr 2003;61(3B):723-7. 252. Cirignotta F, Mondini S, Santoro A, Ferrari G, Gerardi R, Buzzi G. Reliability of a questionnaire screening restless legs syndrome in patients on chronic dialysis. Am J Kidney Dis 2002;40(2):302-6.

123


253. Collado-Seidel V, Kohnen R, Samtleben W, Hillebrand GF, Oertel WH, Trenkwalder C. Clinical and biochemical findings in uremic patients with and without restless legs syndrome. Am J Kidney Dis 1998;31(2):324-8. 254. Berger K, Luedemann J, Trenkwalder C, John U, Kessler C. Sex and the risk of restless legs syndrome in the general population. Arch Intern Med 2004;164(2):196202. 255. Mucsi I, Molnar MZ, Rethelyi J, et al. Sleep disorders and illness intrusiveness in patients on chronic dialysis. Nephrol Dial Transplant 2004;19(7):1815-22. 256. Garcia-Borreguero D, Odin P, Serrano C. Restless legs syndrome and PD: a review of the evidence for a possible association. Neurology 2003;61(6 Suppl 3):S49-55. 257. Kutner NG, Bliwise DL. Restless legs complaint in African-American and Caucasian hemodialysis patients. Sleep Med 2002;3(6):497-500. 258. Ulfberg J, Nystrom B, Carter N, Edling C. Prevalence of restless legs syndrome among men aged 18 to 64 years: an association with somatic disease and neuropsychiatric symptoms. Mov Disord 2001;16(6):1159-63. 259. Sevim S, Dogu O, Kaleagasi H, Aral M, Metin O, Camdeviren H. Correlation of anxiety and depression symptoms in patients with restless legs syndrome: a population based survey. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75(2):226-30. 260. Bhowmik D, Bhatia M, Gupta S, Agarwal SK, Tiwari SC, Dash SC. Restless legs syndrome in hemodialysis patients in India: a case controlled study. Sleep Med 2003;4(2):143-6. 261. Lesage S, Earley CJ. Restless Legs Syndrome. Curr Treat Options Neurol 2004;6(3):209-219. 262. Krieger J, Schroeder C. Iron, brain and restless legs syndrome. Sleep Med Rev 2001;5(4):277-286. 263. Sloand JA, Shelly MA, Feigin A, Bernstein P, Monk RD. A double-blind, placebocontrolled trial of intravenous iron dextran therapy in patients with ESRD and restless legs syndrome. Am J Kidney Dis 2004;43(4):663-70. 264. Allen R EC. Validation of a diagnostic questionnaire for the restless legs syndrome (RLS) (Abstract). Neurology 2001;58(8, suppl. 3):A4.

124


265. Macdougall IC. What is the most appropriate strategy to monitor functional iron deficiency in the dialysed patient on rhEPO therapy? Merits of percentage hypochromic red cells as a marker of functional iron deficiency. Nephrol Dial Transplant 1998;13(4):847-9. 266. Kahng K, Kang C, Kwak J. Changes in hemoglobin levels after renal transplantation. Transplant Proc 1998;30(7):3023-4. 267. Barany P, Divino Filho JC, Bergstrom J. High C-reactive protein is a strong predictor of resistance to erythropoietin in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1997;29(4):565-8. 268. Macdougall IC, Cooper AC. Erythropoietin resistance: the role of inflammation and pro-inflammatory cytokines. Nephrol Dial Transplant 2002;17 Suppl 11:39-43. 269. Karthikeyan V, Karpinski J, Nair RC, Knoll G. The burden of chronic kidney disease in renal transplant recipients. Am J Transplant 2004;4(2):262-9. 270. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Lancet 1995;345(8961):1321-5.

125


10. Saját közlemények jegyzéke Témával kapcsolatos eredeti közlemények: I. Novák M, Molnár M Zs, Mucsi I.: Alvászavarok előfordulása és jelentősége krónikus veseelégtelen betegek körében. Hypertonia és Nephrologia 2003; 7(2): 97-105 II. Molnár M Zs, Novák M, Réthelyi J, Vámos E, Csépányi G, Tompa Gy, Ambrus Cs, Marton A, Mucsi I: Alvászavarok és következményeik krónikusan dializált betegek körében. Hypertonia és Nephrologia 2004; 8(1): 34-42 III. I Mucsi, M Zs Molnar, J Rethelyi, E Vamos, G Csepanyi, Gy Tompa, Sz Barotfi, A Marton and M Novak: Sleep disorders and illness intrusiveness in patients on chronic dialysis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(7): 1815-1822 IV. M. Zs. Molnar, M. Novak, Cs. Ambrus, L. Szeifert, A. Kovacs, J. Pap, A. Remport, I. Mucsi: Restless Legs Syndrome in Patients after Renal Transplantation. Elfogadva – Am J Kid Dis Egyéb eredeti közlemények: I. M. Novak, Kenneth Mah, M. Zs. Molnar, Cs. Ambrus, G. Csepanyi, A. Kovacs, E. Vamos,M. Zambo, R. Zoller, I. Mucsi G.M. Devins: Factor structure and reliability of the Hungarian version of the Illness Intrusiveness Rating Scale: invariance across North American and Hungarian dialysis patients. Elfogadva - J Psychosom Research II. I. Mucsi, M. Zs. Molnar, Cs. Ambrus, L. Szeifert, A. Zs. Kovacs, R. Zoller, Sz. Barotfi, A. Remport, M. Novak: Restless legs syndrome, insomnia and quality of life in patients on maintenance dialysis. Elfogadva – Nephrol Dial Transplant Absztraktok: I. M. Novak, M. Molnar, J. Rethelyi, G. Csepanyi, E. Vamos, Sz. Csehi, I. Mucsi: Reported Sleep Problems and Illness Intrusiveness in Patients on maintenance Hemodialysis. Journal of the American Society of Nephrology 11: 160A, 2000 (Meeting abstract) II. Novak M., Molnar M, Rethelyi J, Vamos E, Csepanyi G., Csehi Sz, Mucsi I.: Subjective sleep complaints in patients on renal replacement therapy. Sleep, 24: A 377. 2001 (abstract suppl.)

126


III. M Novak, G Csepanyi, E Vamos, M Molnar, J Rethelyi, G Csepanyi, I. Mucsi: Quality of life and mood disorders in patients on hemodialysis. Nephrology, Dialysis and Transplantation, 16 (6): A164. 2001 (abstract suppl.) IV. Molnár Miklós, Novák Márta, Csépányi Gábor, Vámos Eszter, Réthelyi János, Mucsi István Dializált betegek életminősége és hangulatzavara. Hypertonia és Nephrologia 2001. (5) S3: 111 (absztrakt) V. Novák Márta, Réthelyi János, Molnár Miklós, Vámos Eszter, Csépányi Gábor, Marton Adrienn, Ambrus Csaba, Tompa Györgyi, Zámbó Mónika, Mucsi István: Demográfiai paraméterek és a transzplantációs várólistára kerülés esélye. Hypertonia és Nephrologia 2001. (5) S3: 125 (absztrakt) VI. Marta Novak, Janos Rethelyi, Miklos Molnar, Eszter Vamos, Gabor Csepanyi, Csaba Ambrus, Gyorgyi Tompa, Monika Zambo, Istvan Mucsi: Attitudes of Dialysis Patients towards Renal Transplantation (Tx). Journal of the American Society of Nephrology 12: 341A, 2001 (Meeting abstract) VII. M. Zs. Molnar , M. Novak , Cs. Ambrus, M. Zambo , E. Vamos , A. Kovacs , G. Csepanyi, M. Dobos, I. Mucsi: Subjective sleep complaints and quality of life in patients on maintenance haemodialysis using the Kidney Disease Quality of Life Questionnaire. Journal of Sleep Research 11 (Suppl. 1): 156. 2002 (Meeting abstract) VIII. Mucsi István, Molnár Miklós Zsolt, Ambrus Csaba, Csépányi Gábor, Dobos Márta, Kovács Ágnes, Vámos Eszter, Zámbó Mónika, Zoller Rezső, Novák Márta: Krónikusan dializált betegek életminősége: kezdeti tapasztalatok a "Kidney Disease Quality of Life" (KDQOL) kérdőívvel. Hypertonia és Nephrologia 2002: 38 (absztrakt) IX. Novák Márta, Molnár Miklós Zsolt, Ambrus Csaba, Csépányi Gábor, Dobos Márta, Kovács Ágnes, Vámos Eszter, Zámbó Mónika, Zoller Rezső, Mucsi István: "Kidney Disease Quality of Life" kérdőív alkalmazásával mért életminőség és alváspanaszok összefüggése hemodializált betegek körében. Hypertonia és Nephrologia 2002: 39 (absztrakt) X. Molnár Miklós Zsolt, Ambrus Csaba, Csépányi Gábor, Dobos Márta, Kovács Ágnes, Papp Judit, Vámos Eszter, Zámbó Mónika, Zoller Rezső, Novák Márta, Mucsi István:

127


Vesetranszplantált betegek életminősége, alvás- és hangulatzavarai-az életminőséggel kapcsolatos előzetes adatok ismertetése. Hypertonia és Nephrologia 2002: 63 (absztrakt) XI. Molnar MZ, Kovacs A, Ambrus C, Remport A, Pap J, Mucsi I, Novak M: "Prevalence of Restless Legs Syndrome and it's Association with Quality of Life after Kidney Transplantation". Sleep, 26 (Suppl): A343-344. 2003 XII. Novak M, Molnar MZ, Ambrus C, Kovacs A, Pap J, Remport A, Mucsi I,: "Prevalence of Sleep Apnea Syndrome and it's Association with Quality of Life after Kidney Transplantation", Sleep, 26 (Suppl): A219. 2003 XIII. Sz Barotfi, M Novak, M Zs Molnar, AZs. Kovacs, EP. Vamos, R Zoller, A Remport, A Marton, I Mucsi: Sleep disorders and quality of life after kidney transplantation. Quality of Life Research 2003; 12(7): 831 XIV. AZs Kovacs, M Zs Molnar, J Pap, Cs Ambrus, A Remport, L Szeifert, I Mucsi, E Vamos, M Novak: Health related quality of life of patients on maintenance dialysis versus kidney transplanted patients in Hungary. Quality of Life Research 2003;12(7): 832 XV. E Vamos, K Mah, M Novak, M Zs Molnar, G Csepanyi, I Mucsi, GM Devins: Crosscultural validation of the Hungarian translation of the Illness Intrusiveness Ratings Scale. Quality of Life Research 2003; 12(7): 818 XVI. Miklos Zs Molnar, Agnes Zs Kovacs, Csaba Ambrus, Adam Remport, Judit Pap, Marta Novak, Istvan Mucsi: Restless Legs Syndrome after Kidney Transplantation. Journal of the American Society of Nephrology 14: 915A, 2003 (Meeting abstract) XVII. Miklos Zs Molnar, Csaba Ambrus, Agnes Zs Kovacs, Adam Remport, Judit Pap, Istvan Mucsi, Marta Novak: Sleep Apnea Syndrome and Quality of Life after Kidney Transplantation. Journal of the American Society of Nephrology 14:916A, 2003 (Meeting abstract) XVIII. L Szeifert, M Zs Molnar, Cs Ambrus, A Kovacs, J Pap, I Mucsi, M Novak: Insomnia, depression and quality of life on chronic dialysis and after kidney transplantation. J Sleep Res 2004; 13 (Suppl. 1): 696 XIX. M Zs Molnar, I Mucsi, AZs Kovacs, Cs Ambrus, A Remport, J Pap, L Szeifert, M Novak: Restless legs syndrome in renal patients: cure after kidney transplantation? J Sleep Res 2004; 13 (Suppl. 1): 507

128


XX. AZs Kovacs, M Zs Molnar, Cs Ambrus, A Remport, J Pap, I Mucsi, M Novak: Prevalence of sleep apnea syndrome is not different in patients on hemodialysis versus kidney transplanted patients. J Sleep Res 2004; 13 (Suppl. 1): 412 Előadások: I. Molnár Miklós, Szakács Zoltán, Köves Péter: Periódikus lábmozgás zavar diagnosztizálása és kezelése az MH Központi Honvédkórház Alvásdiagnosztikai Laboratóriumában. Magyar Alvásdiagnosztikai és Terápiás Társaság Első Konferenciája. 1998. december 11., Budapest. II. M. Molnár, I. Mucsi, M. Novák: Sleep complaints and illness intrusiveness in haemodialysis patients. 10th European Symposium of the Association of European Psychiatrists, 2000. április 6-8., Budapest. III. Réthelyi J., Novák M., Molnár M., Vámos E., Csépányi G., Csehi Sz., Mucsi I.: Hemodializált betegek transzplantációval kapcsolatos attitűdjének vizsgálata. Magyar Nephrológiai Társaság 2000. évi Nagygyűlése. 2000. okt. 5-7., Budapest. IV. Novák M., Molnár M., Réthelyi J., Vámos E., Csépányi G., Csehi Sz., Mucsi I.: Hemodializált

betegek

alvászavarainak

és

életminőségének

vizsgálata.

Magyar

Nephrológiai Társaság 2000. évi Nagygyűlése. 2000. okt. 5-7., Budapest. V. Molnár Miklós Zsolt: Transzplantált- és transzplantációs várólistán szereplő dializált betegek

alvás-

és

hangulatzavarainak,

életminőségének

vizsgálati

módszertana.

Semmelweis Egyetem 4. Számú Interdiszciplináris Doktori Iskolájának hatodik önálló tudományos ülése. 2002. November 28., Budapest VI. Molnár M. Zs., Novák M., Vámos E., Kovács Á., Ambrus Cs., Zoller R., Csépányi G., Papp J., Dobos M, Mucsi I.: Alvászavarok dializált és transzplantált betegek körében. Magyar Alvásdiagnosztikai és Terápiás Társaság Második Konferenciája. 2002., Budapest. VII. Molnár M. Zs., Novák M., Ambrus Cs., Zámbó M., Vámos E., Kovács Á., Csépányi G., Dobos M., Zoller R., Mucsi I.: Szubjektív alváspanaszok és életminőség felmérése krónikus művese kezelésben részesülő betegek körében a "Kidney Disease Quality of Life Questionnaire" kérdőív alkalmazásával Magyar Alvásdiagnosztikai és Terápiás Társaság Második Konferenciája. 2002., Budapest.

129


VIII. M. Novak, M Molnar: Sleep problems after kidney transplantation (Provincewide Sleep Rounds, Toronto Western Hospital, Toronto, Kanada), 2003.12.06. IX. Pap J., Molnár MZs., Zoller R., Kovács Á., Ambrus Cs., Mucsi I., Novák M: Depressziós tünetek krónikusan dializált és vesetranszplantáción átesett betegek körében (Magyar Pszichiátriai Társaság Vándorgyűlése, 2004. jan. Sopron) X. I Mucsi, Cs Ambrus, M Novak, L Szeifert, A Kovacs, J Pap, A Remport, M Zs Molnar: Anemia is prevalent and largely undertreated in patients after kidney transplantation. Accepted for XLI ERA-EDTA Congress (Lisbon, Portugal - May 15-18. 2004) XI. Molnár MZs, Novák M., Mucsi I.: Alvászavarok előfordulása krónikus vesebetegekben vesetranszplantációt követően. Magyar Alvásdiagnosztikai és Terápiás Társaság Harmadik Konferenciája. 2004. június 18., Budapest.

130


11. Összefoglaló A krónikus veseelégtelen betegek életminőségét számos tényező befolyásolja, melyek közül kutatásaim során kettőt vizsgáltam: a vérszegénységet és az alvászavarokat. A veseelégtelen betegek körében igen gyakoriak a különböző alvászavarok, ezek közül is elsősorban az obstruktív alvási apnoe szindróma, a nyugtalan lábak szindróma valamint az inszomniás panaszok. Vizsgálataim során nemzetközileg is gyakran használt, validált kérdőívek segítségével mértem fel hazai veseelégtelen betegek körében az alvászavarok gyakoriságát, az előfordulásukat befolyásoló tényezőket, valamint hatásukat a betegek életminőségére. Felmértem továbbá a vesetranszplantált betegek körében fellépő vérszegénység előfordulási gyakoriságát, s az azt befolyásoló tényezőket egyaránt, illetve a vérszegénység

életminőségre

gyakorolt

hatását

a

transzplantált

betegcsoportban.

Vizsgálataim eredményei alapján elmondható, hogy az alvászavarok gyakoriak dializált betegek körében, melyek közül a leggyakoribbnak az inszomniás panaszok bizonyultak. A nyugtalan lábak szindróma is igen gyakori ebben a betegcsoportban.

Különböző

vizsgálataim során 11-15% közötti prevalenciát találtam. A nyugtalan lábak szindróma előfordulási gyakorisága 4.8%-ra csökkent a sikeres vesetranszplantáción átesett betegcsoportban. Többváltozós modell segítségével igazoltam, hogy a vesepótló kezelési modalitás a nyugtalan lábak szindróma előfordulási gyakoriságát önálló és szignifikáns módon befolyásolja. Mindkét betegcsoportban az alvászavarok jelenlétét önállóan befolyásolta a társbetegségek száma. Igazoltam, hogy az alvászavarok jelenléte klinikailag is érezhető mértékben negatív hatással van a dializált betegek életminőségére. Transzplantált betegek esetében a fenti állítás a nyugtalan lábak szindróma esetében nyert bizonyítást. Eredményeim alapján megállapítható továbbá, hogy minden harmadik vesetranszplantáción átesett beteg vérszegénységben szenved, akik közül csak minden ötödik részesül eritropoetin kezelésben. A transzplantált betegek vérszegénységének kialakulásában a graft funkció mellett a tápláltságot és krónikus gyulladást jelző paraméter játszott önálló és szignifikáns szerepet. A vérszegénységben szenvedő transzplantált betegek klinikailag is érezhető mértékben rosszabb életminőségről számoltak be, mint a betegségtől mentes társaik.

131


12. Summary Several factors are known or suspected to influence the quality of life of patients with end stage renal failure. Two of these factors, anemia and sleep disorders have been analyzed in detail in this work. Sleep disorders, including obstructive sleep apnea, restless legs syndrome and insomnia, are frequent complaints in patients with end stage renal failure. Sleep disorders were assessed with standard questionnaires that have been used in several published studies. Healt related quality of life was also measured with a standard, validated instrument, the KDQoL-SF questionnaire. Post transplant anemia, and factors associated with the condition was also assessed in a separate set of analyses. Insomnia was the most frequent sleep complaint in patients on maintenance dialysis. In the studies presented here the prevalence of restless legs syndrome was 11-15% in patients on maintenance dialysis and it was 4.8% in kidney transplanted patients. In multivariate analysis the modality of the renal replacement therapy was independent and significant predictor of the presence of restless legs syndrome. Comorbidity was the also strongly associated with the presence of the sleep disorders in patients with end stage renal failure. The presence of sleep disorders have a negative impact on health related quality of life both in patients on maintenance dialysis and in kidney transplanted patients. In our survey on in three transplanted patient had some degree of anemia. Almost 80% of these patients does not receive any treatment for this condition. In multivariate analysis graft function and malnutrition/chronic inflammation were independent and significant predictors of the presence of anemia in kidney transplanted patients. Transplanted patients with anemia had significantly worse quality of life than patients without anemia.

132

Krónikus veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó tényezők: alvászavarok és vérszegénység

Recommend Documents