Krónikus veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó tényezők: alvászavarok és vérszegénység Dr. Molnár Miklós Zsolt Doktori értekezés tézisei
Semmelweis Egyetem, Doktori Iskola Magatartástudományi Intézet Budapest 2005
Bevezetés Orvosi munkánk során gyakran tapasztaljuk, hogy a hasonló „objektív” klinikai paraméterekkel rendelkező betegek betegségmegélése, életminősége igencsak különböző lehet. Azt is tudjuk, hogy az életminőség szignifikáns kapcsolatot mutat a betegek várható túlélésével, hospitalizációjával. Az
utóbbi
10-15
évben
növekvő
érdeklődés
irányult
a
krónikus
veseelégtelenségben szenvedő, illetve végstádiumú veseelégtelenség miatt dialízissel kezelt betegek körében előforduló alvászavarok felé. A tanulmányokból kiderül, hogy e betegpopulációban igen gyakori ez a probléma. Arra is utalnak adatok, hogy az alvászavarok fennállása rosszabb életminőséggel jár együtt1-3. Különböző vizsgálatok adatai szerint a dializált vesebetegek 30%-80%-a panaszkodik alvással kapcsolatos problémákra. Ezek hátterében legtöbbször inszomnia vagy ún. elsődleges alvásbetegségek, mint nyugtalan lábak szindróma (Restless Legs Syndrome, RLS), alvás alatti periodikus lábmozgászavar (Periodic Limb Movements in Sleep, PLMS), centrális vagy obstruktív alvási apnoe állnak. Inszomniás panaszokról a peritoneális vagy hemodialízis kezelésben részesülők 50%-a számolt be, szemben az egészséges kontrollcsoportban tapasztalható 12%-os prevalenciával4. Az RLS-t, illetve PLMS-t végstádiumú vesebetegek 30%-69%ánál írtak le5,6. Az obstruktív alvási apnoe prevalenciája a különböző közlemények alapján 50%-70% a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekben5,7-10. Nem ismert azonban, hogy ezek az alvászavarok milyen gyakorisággal fordulnak elő vesetranszplantált betegekben, mely tényezők játszhatnak szerepet kialakulásukban. Nem tudjuk azt sem, hogy az alvászavarok fennállása befolyásolja-e a transzplantált betegek életminőségét. Az inszomniára és obstruktív alvási apnoe (Obstructive Sleep Apnea Syndrome, OSAS) szindrómára vonatkozóan csak esettanulmányok ismertek transzplantált betegeknél. Egy közelmúltbeli vizsgálatban Winkelmann és munkatársai azt találták, hogy 11 RLS-ben szenvedő dializált betegük tünetei javultak vagy teljesen meg is szűntek ugyan transzplantáció után, de a betegek egy részénél a tünetek - különböző idő elteltével visszatértek, illetve egy betegnél az ismételt transzplantációt követően újra megszűntek11. A dializált betegek esetében ismert, hogy a vérszegénység jelenléte a kardiovaszkuláris halálozás, a hosszabb kórházi tartózkodás és a rosszabb életminőség 2
rizikófaktora. Hasonlóképpen feltételezhető, hogy a poszttranszplantációs vérszegénység rontja a transzplantált betegek életminőségét, növeli kardiovaszkuláris és halálozási rizikójukat12,13. Ennek ellenére kevés vizsgálat ismert, mely a poszttranszplantációs vérszegénység előfordulását és hatásait vizsgálná14-16. Egyáltalán nem ismert a poszttranszplantációs vérszegénység életminőségre kifejtett hatása. A legnagyobb átfogó vizsgálat európai országok bevonásával készült (TRansplant European Survey on Anemia Management; TRESAM). A szerzők több mint négyezer beteget vizsgálva a vérszegénység előfordulási gyakoriságát 38.6%-osnak találták15. Ez hasonló volt a nők és férfiak körében. A vizsgálatban összefüggést találtak a vérszegénység előfordulása és a betegek
vesefunkciója
között15.
A
poszttranszplantációs
vashiány
előfordulási
16,17
gyakoriságáról is kevés irodalmi adat ismert
. A fehérje-energia alultápláltság és a
krónikus gyulladás (malnutrition-inflammation complex syndrome; MICS) gyakori dializált betegek körében és hozzájárulhat az eritropoetin (EPO) rezisztencia kialakulásához18,19. Nem ismert milyen szerepet játszik a MICS a poszttranszplantációs vérszegénység kialakulásában. A renális eredetű vérszegénység kezelése EPO adásával és vaspótlás segítségével lehetséges veseelégtelen betegek körében, s ez a dializált és a predialízis szakban lévő betegek körében a mindennapi terápiás gyakorlat része. A transzplantált betegek körében ugyanakkor igen ritka (0%-13.3%) a vérszegénység EPOval történő kezelése14,15,20.
Hasonlóképpen igen kevés transzplantált beteg részesül
vaspótlásban. Yorgin és munkatársai felmérése alapján a poszttranszplantációs vérszegénységtől szenvedő betegek 11%-a részesül vaspótlásban20. Vizsgálatainkban a krónikus veseelégtelen betegek életminőségét meghatározó tényezők közül az alvászavarok és a vérszegénység szerepét tanulmányoztuk. Hipotézisek, célkitűzések Tanulmányaim során a következő hipotéziseket kívántam ellenőrizni: 1. A krónikus dialízis kezelésben részesülő betegek körében gyakori az inszomniás tünetek, az obstruktív alvási apnoe szindróma, valamint a nyugtalan lábak szindróma előfordulása. 2. Ezen alvászavarok jelenléte rosszabb életminőséggel jár együtt. 3
3. Feltételeztem, hogy a nyugtalan lábak szindróma gyakrabban mutatható ki dializált betegek körében, mint vesetranszplantáción átesett betegekben. 4. További hipotézisem volt, hogy a vesetranszplantált betegcsoportban a nyugtalan lábak szindróma összefüggésbe hozható a betegek vesefunkciójával, a komorbiditással, a vérszegénységgel és a vashiánnyal. 5. A nyugtalan lábak szindróma jelenléte rosszabb életminőséggel jár együtt a transzplantált betegek körében. A poszttranszplantációs anémiával kapcsolatosan a következő hipotéziseket állítottam fel: 1. A vesetranszplantáció után a vérszegénység és a vashiányos állapot gyakori. 2. A vérszegénység gyakoribb mycophenolat mofetil-lel, illetve az azathioprinnel kezelt betegek körében, mint egyéb immunszuppresszió alkalmazása esetén. Összefüggés igazolható a vesefunkció, a komorbiditás, a vashiány jelenléte és a poszttranszplantációs anémia között. 3. Az anémia jelenléte rosszabb életminőséggel jár együtt vesetranszplantáción átesett betegek körében. Módszerek Az
értekezésemben
bemutatott
eredmények
két
klinikai
tanulmányból
származnak. E vizsgálatok módszertani elemeit összevonva jelen fejezetben ismertetem. A vizsgálatokba bevont betegek és az adatgyűjtés Az első vizsgálatba 78, a vizsgálat idején kórházi kezelésben nem részesülő tartósan hemodializált beteget vontunk be két budapesti dialízis állomáson. Ebben a tanulmányban az alvászavarok legfontosabb tüneteit kérdőív segítségével mértük fel. Ugyancsak felmértük a betegek önbecslésen alapuló egészségi állapotát és a betegség kihatását az életminőségre. A második vizsgálatba 1538 beteg került beválogatásra. E tanulmány során felkértünk
minden
18
évnél
idősebb,
a
Semmelweis Egyetem
Sebészeti
és
Transzplantációs Klinikáján vesetranszplantáción átesett, gondozásban álló beteget (1067) 4
egy keresztmetszeti vizsgálatban való részvételre. E vizsgálatban a betegek alvás- és hangulatzavarait, életminőségét mértük fel (TransQoL-HU Study). A tanulmányba beválogatásra került 214, budapesti dialízis központban dializált, transzplantációs várólistán szereplő beteg. Ezen felül a Fresenius Medical Care hálózatához tartozó négy budapesti osztályon dializált, várólistán nem szereplő 257 beteget is beválogattunk a vizsgálatba. A poszttranszplantációs anémiával foglalkozó közleményünket a TransQoL-HU Study adatainak felhasználásával készítettük. A tanulmányokat a Semmelweis Egyetem Etikai Bizottságának engedélyével végeztük. A betegek a beválasztás előtt részletes szóbeli és írásbeli tájékoztatást kaptak a vizsgálati protokollnak megfelelően, majd tájékozott beleegyezést adtak. Az anémia és a vashiány definíciója Az Amerikai Transzplantációs Társaság (American Society of Transplantation) definíciójának megfelelően az anémiát a következőképpen definiáltuk: férfiak esetében 130 g/l-nél; nők esetében 120 g/l-nél alacsonyabb szérum hemoglobin szint21. Vashiányosnak tekintettük a beteget, ha a transzferrin szaturációs szintje kevesebb volt, mint 20%. A különböző alvászavarok (OSAS, RLS) szűrésére validált kérdőíveket alkalmaztunk. RLS felmérése Az RLS tüneteinek szűrésére és diagnózisára az Allen és Early által 2001-ben kifejlesztett “RLS Questionnaire (RLSQ)”22 kérdőívet használtuk. A kérdőív szűrésre szánt része 8 kérdést tartalmaz, ezek magukban foglalják az RLS diagnózisának felállításához szükséges tünetekre vonatkozó kérdéseket is. Korábbi vizsgálatok igazolták, hogy ez a kérdőív megbízhatóan használható az RLS szűrésére22 és epidemiológiai felmérés végzésére23.
5
Inszomnia felmérése Az inszomnia jelenlétének megállapítása céljából jelen tanulmányban a DSM-IVben, illetve BNO-10-ben ismertetett, leggyakoribb inszomniás tünetekre kérdeztünk rá (elalvási, átalvási nehézség, vagy korai ébredés). Obstruktív alvási apnoe (OSAS) felmérése Az obstruktív alvási apnoe (OSAS) felmérésére egy poliszomnográf segítségével validált skálát, a Berlin Questionnaire-t használtuk24. A nappali aluszékonyság felmérése A túlzott nappali aluszékonyság felmérése céljából az alvásmedicinában elterjedten használt skálát, az Epworth Sleepiness Scale (ESS)-t alkalmaztuk. A skálán elért 8-nál nagyobb pontszám jelentős álmossági szintet jelent, 12-nél nagyobb pontszám nagyban valószínűsíti a hiperszomniával járó alvászavarok meglétét25,26. Komorbiditás A várólistán szereplő betegek komorbiditásának felmérése céljából rákérdeztünk a legfontosabb komorbid betegség jelenlétére és súlyosságára. A betegségek számát összeadtuk és így kaptuk meg a fennálló társbetegségek számát. Vizsgálatainkban alkalmaztuk továbbá a kanadai "End-Stage Renal Disease Severity Index" (ESRD-SI) skálát27. A teszt a dializált betegek komorbiditásának érzékeny indikátora28,29. Az egészséggel kapcsolatos életminőség mérése Tanulmányainkban a Kidney Disease Quality of Life (KDQOL), illetve az Illness Intrusiveness Ratings Scale (IIRS, Betegségteher Index) kérdőívet használtuk. A KDQOL kérdőív magába foglalja a 36 kérdésből álló, 8 domént tartalmazó általános életminőség skálát, a „Short-Form Health Survey (SF-36)” skálát30 és egy 43 kérdést tartalmazó betegségspecifikus részt31, mely 11 vesebetegség specifikus életminőség domént tartalmaz. Korábbi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a skálán észlelt 5 pont különbség már klinikailag is észlelhető életminőség-különbségre utal32. A KDQOL kérdőívet számos nyelvre lefordították és széleskörben használják dializált betegek 6
felmérésére, többek között a jelenleg is folyó nemzetközi DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) vizsgálatban33,34. A DOPPS vizsgálat eredményei alapján a KDQOL pontszám a mortalitás és a hospitalizáció független prediktorának bizonyult32. Az IIRS skála tizenhárom az élet különböző területére vonatkozó kérdést tartalmaz, melyek arra kérdeznek rá, hogy a betegség vagy annak kezelése milyen módon befolyásolja ezen dimenziókat35. A skálát az elmúlt évtizedben gyakran alkalmazták vesebetegek életminőségének vizsgálatára28,36,37, és kitűnő pszichometriai mutatókkal rendelkezik38. Az IIRS magyar verziójának validálását munkacsoportunk a közelmúltban fejezte be39. A beteg önbecslésén alapuló egészségi állapotot az EuroQOL életminőség kérdőív részét képező vizuális analóg skála (VAS) alkalmazásával mértük fel. Laboratóriumi paraméterek és demográfiai adatok A következő anamnesztikus és demográfiai adatok kerültek rögzítésre: életkor, nem, veseelégtelenséghez vezető alapbetegség, diabétesz jelenléte, iskolázottság, komorbid betegségek. A laboratóriumi paraméterek közül a vas státuszt (szérum vas, szérum transzferrin, transzferrin szaturáció (TSAT)), szérum kreatinint, transzplantált betegek esetében az MDRD formula alapján számított kreatinin-clearance-t40, szérum hemoglobin, albumin és C-reaktív protein szintet, a dializált betegek Kt/V-je (dialízis dózisa) és a testsúly rögzítettük. Regisztrálásra került továbbá a transzplantáció óta, illetve dialízis kezelés megkezdése óta eltelt idő, valamint a teljes veseelégtelenség diagnózisa óta eltelt idő, a gyógyszerelés, a jelenlegi immunszuppresszív- és humán eritropoetin kezelés, illetve vaspótló kezelés. Statisztikai módszerek Az adatokat a munkacsoportunk által kifejlesztett számítógépes adatbázisban rögzítettük. A statisztikai elemzéseket az SPSS 10.0 szoftver segítségével végeztük. A leíró paraméterek átlagát (+szórás) adtunk meg, illetve ha az eloszlás eltért a normál megoszlástól, mediánt (min-max) adtunk meg. A folytonos változók összehasonlítása Student’s t-teszttel vagy Mann-Whitney U teszttel történt, míg a kategorikus változók elemzéséhez Khi-négyzet próbát vagy Fisher exact tesztet használtunk. A többszörös összehasonlításhoz ANOVA analízist végeztünk Bonferroni korrekcióval. Egyváltozós 7
elemzés során Pearsson vagy Spearman korrelációval dolgoztunk, többváltozós elemzéskor lineáris vagy logisztikus regressziós analízist végeztünk. Eredmények Az alvászavarok gyakorisága és az életminőséggel fennálló kapcsolatq dializált betegek körében A vizsgált betegcsoportban az alvászavarok igen gyakoriak voltak, a betegek 65%-ánál kimutatható volt valamilyen alvászavar. Hasonlóan az irodalmi adatokhoz, a leggyakoribb panasz az inszomnia volt, melyről a betegek 49%-a számolt be. A többi alvászavar prevalenciája is hasonlónak bizonyult a korábbi vizsgálatokban leírt adatokhoz: az obstruktív alvási apnoera magas rizikójúnak a betegek 32%-át találtuk, az RLS tünetei 15%-ban fordultak elő. Az alvásfüggő mozgászavarok (RLS és PLMS) együttes prevalenciája 30% volt. Ebben a vizsgálatban ezt a két csoportot a későbbiekben összevontan elemeztük. A betegek 21%-a többféle alváspanaszról számolt be. Az alvászavarok egyik lehetséges következményeként fellépő fokozott nappali álmosság a betegek 31%-ánál kimutatható volt. Az egyes alvászavarok tekintetében nem volt különbség az alvászavarban szenvedő illetve nem szenvedő betegek demográfiai jellemzőiben és laboratóriumi paramétereiben. Ugyanakkor minden egyes alvászavar esetében a betegek komorbiditási indexe magasabb volt (inszomnia: 19+11 vs 14+11; apnoe: 22+12 vs 14+10; mozgászavar: 23+11 vs 14+11; p<0.05 mindegyik
esetben). Amennyiben
az
alvászavarokat összevontuk, s a betegeket nem alvászavaros illetve egy vagy egynél több alvászavarban szenvedő csoportra osztottuk, egyértelmű különbség tükröződik a nem alvászavaros, és az egy vagy egynél több alvásproblémában szenvedő betegek egészségi állapota között: a komorbiditási index fokozatos emelkedést mutat (11+9 vs 16+11 vs 23+10 p<0.01; ANOVA). Az alvászavarok fennállásával kapcsolatot mutató tényezőket logisztikus regressziós modellben vizsgálva (bevont független változók: nem, életkor, diabétesz, dialízis idő, hemoglobin, albumin, Kt/V, ESRD-SI, testsúly) az ESRD-SI pontszám, illetve az obstruktív apnoe szindróma esetében emellett még a testsúly - bizonyult szignifikáns prediktornak. Az RLS/PLMS esetében az ESRD-SI pontszám 5 ponttal való 8
növekedésére jutó esélyhányados (odds ratio) 1.456 (95%-os megbízhatósági intervallum: 1.113-1.904; p<0.01); a OSAS esetében az ESRD-SI pontszám 5 ponttal való növekedésére jutó esélyhányados 1.509 (95%-os megbízhatósági intervallum: 1.1032.063; p<0.05), míg a testsúly 10 kg-mal való növekedésére jutó esélyhányados 1.872 (95%-os megbízhatósági intervallum: 1.015 – 3.453; p<0.05). Az inszomnia esetében sem a demográfiai, sem a klinikai paraméterek nem bizonyultak szignifikáns prediktornak a modellben. A túlzott nappali álmosság/aluszékonyság mértékének egyik elterjedten használt mérőeszköze az Epworth Sleepiness Scale (ESS). Az egyes alvászavarokat vizsgálva azt találtuk, hogy mind az obstruktív apnoes, mind a mozgászavaros betegcsoportban szignifikánsan magasabb volt az ESS pontszám, mint az adott alvászavarban nem szenvedő csoport pontszáma (apnoes vs nem apnoes medián: 8 (1-16) vs 4.5 (0-18) illetve mozgászavaros vs nem mozgászavaros: 8.5 (0-17) vs 4 (0-18), p<0.05). Az inszomniás csoportban ugyanakkor ilyen különbséget nem találtunk. Különbséget találtunk a betegség okozta disztresszt, a betegségnek, illetve a kezelésnek az életminőségre gyakorolt hatását mérő IIRS (Illness Intrusiveness Ratings Scale) skálával kapott adatok elemzése során is. Az IIRS pontszám az alvászavarban szenvedő csoportokban minden esetben magasabb volt, azaz rosszabb életminőséget jelzett, mint az alvászavarban nem szenvedők pontszáma. Lineáris regressziós modellben vizsgálva az IIRS-t mint függő változót azt az érdekes megfigyelést tettük, hogy az életminőséget mérő IIRS esetében az alvászavarok (beta = 0.398; p<0.01) és a nem (beta 0.255; p=0.03) a pontszám szignifikáns független prediktorának bizonyult. Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében A transzplantált és a várólistán lévő dializált betegek demográfiai paraméterei igen hasonlóak voltak. A várólistán szereplő betegeknek szignifikánsan magasabb szérum foszfor, albumin és hemoglobin, míg alacsonyabb átlagos Kt/V értékük volt, s szignifikánsan hosszabb ideje voltak dialízisen, mint várólistán nem szereplő dializált betegtársaik. 9
A nyugtalan lábak szindróma (RLS) előfordulási gyakorisága szignifikáns mértékben alacsonyabb volt a vesetranszplantáción átesett betegek körében, mint várólistán szereplő, illetve nem szereplő dializált betegtársaik esetében (4.8% vs 11.4% vs 15.9%; p<0.001). A várólistás és nem várólistás dializált betegek körében észlelt prevalencia különbség nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak. A teljes dializált betegcsoportra számítva az RLS prevalenciája 13.5% volt. Az RLS-sel összefüggő tényezők transzplantált betegek körében A betegek átlagéletkora és nemi eloszlása hasonló volt a RLS szindrómában szenvedő és nem szenvedő betegek körében. Az RLS szindróma tüneteitől szenvedő betegek körében alacsonyabb volt a számított kreatinin clearance a tünetmentes betegekhez viszonyítva (42±19 ml/perc vs 50±23 ml/perc, p<0.05). A nyugtalan lábak szindrómában szenvedő betegek magasabb átlagos társbetegség számmal rendelkeztek (2.9±2.0 vs 2.0±1.7; p<0.05), mint tünetmentes társaik, azonban a cukorbetegség előfordulási gyakorisága hasonló volt a két betegcsoportban. A szérum albumin, foszfor és transzferrin szint és a transzplantáció óta eltelt idő hasonló volt az RLS szindrómában szenvedő és tünetmentes társaik körében. Az RLS szindrómában szenvedő betegek körében alacsonyabb átlagos szérum hemoglobin szint volt mérhető (127±20 g/l vs 133±19 g/l; p<0.05) mint szindrómától mentes társaik körében. A vashiány előfordulási gyakorisága szignifikáns mértékben magasabb volt az RLS szindrómában szenvedő betegek körében (26% vs 11%; p<0.05). Az RLS szignifikáns mértékben gyakrabban fordul elő a szteroidot nem szedő betegek esetében (9% vs 4%; p<0.05), mint a kezelésben részesülő betegek esetében. Semmilyen más immunszuppresszív gyógyszer szedése és az RLS előfordulási gyakorisága között nem volt összefüggés kimutatható. Bináris logisztikus regressziós alkalmaztunk az RLS jelenléte és több változó közötti összefüggés pontosabb vizsgálata céljából. A modellben a RLS független és szignifikáns prediktorainak bizonyult a vashiány jelenléte, a szteroid használatának hiánya, a krónikus veseelégtelenség stádiumai és a társbetegségek száma, míg az RLS és hemoglobin közötti kapcsolat közel szignifikánsnak bizonyult (p=0.08).
10
Az RLS-sel összefüggő tényezők dializált betegek körében A nyugtalan lábak szindrómában szenvedő betegek demográfiai paraméterei tünetmentes társaikéhoz hasonlóak voltak. Nem találtunk összefüggést a cukorbetegség jelenléte és a RLS jelenléte között. Az RLS szindrómában szenvedő betegek esetében magasabb átlagos társbetegség számot mértünk (medián: 3 (0-7) vs medián: 2 (0-7); p<0.01), mint tünetmentes társaik esetében. A szérum hemoglobin szint, a vérszegénység előfordulási aránya, a szérum ferritin szint, a vashiány (ferritin<100µg/l), illetve a szérum foszfor és albumin szint hasonló volt az RLS-ben szenvedő és a tünetmentes csoportok között. A RLS szindrómában szenvedő betegek esetében magasabb átlagos iPTH szint volt mérhető (p<0.05), azonban a szekunder hiperparatireózisban szenvedő (iPTH>300 pmol/l) betegek aránya hasonló volt a két betegcsoportban. A RLS szindrómában szenvedő és tünetmentes betegek átlagos Kt/V értéke hasonló volt, azonban az 1.2>Kt/V-val rendelkező betegek aránya magasabb volt az RLS szindrómától szenvedő betegek esetében (21% vs 13%, esélyhányados: 1.706. 95% konfidencia intervallum: 0.985-2.954; p=0.058). Bináris logisztikus regressziós modellben a RLS független és szignifikáns prediktorának kizárólag az aluldializáltságot jelző alacsony Kt/V (Kt/V<1.2) bizonyult (esélyhányados: 2.215. 95% konfidencia intervallum: 1.052-4.663; p=0.036). A vesepótló kezelés típusa az RLS független prediktora A nyugtalan lábak szindróma és a vesepótló kezelés típusa közötti összefüggés részletesebb vizsgálata céljából logisztikus regressziós analízist végeztünk a teljes betegcsoport (1538 beteg) bevonásával. Ebben a modellben a vesepótló kezelés típusa a nyugtalan lábak szindróma független és szignifikáns prediktorának bizonyult. Az RLS és életminőség kapcsolata transzplantált betegek körében A nyugtalan lábak szindróma tüneteitől szenvedő betegek életminősége a legtöbb életminőség domén esetében rosszabb volt, mint tünetmentes társaiké. A legtöbb életminőség domén esetén ez a különbség meghaladta az 5 pontot, s ez klinikailag is szignifikáns különbségre utal. Az „alvás” életminőség domén esetében például a különbség közel 20 pont volt (73±18 vs 55±22; p<0.001).
11
Az RLS és életminőség összefüggései dializált betegek körében A nyugtalan lábak szindrómában szenvedő dializált betegek szignifikáns mértékben alacsonyabb életminőség pontszámot értek el szinte minden általános és vesebetegség specifikus domén esetében, mint tünetmentes társaik. Ez alól csak a fizikai funkció (p=0.069) és a vitalitás (p=0.137) domének képeztek kivételt. A különbség a legtöbb domén esetében meghaladta az 5 pontot, mely eléri a klinikailag is jelentős különbséget. A nyugtalan lábak szindróma jelenléte a legtöbb életminőség domén romlásának független és szignifikáns prediktora volt több említett változóra történt korrekció után is mind dializált mind transzplantált betegek esetében. Vérszegénység vesetranszplantációt követően A betegek (n=1067) átlagéletkora 49±12 év volt, 59% férfi, 17% cukorbeteg. A becsült kreatinin clearance (GFR) 49±22 ml/perc/1.73 m2., míg a transzplantáció óta eltelt idő 61±45 hónap volt. A teljes betegcsoportot vizsgálva 346 beteg, azaz a teljes populáció 32.4%-a bizonyult anémiásnak. Enyhe vérszegénység a betegek 17%-nál, közepes súlyosságú anémia további 8%-nál, míg súlyos vérszegénység újabb 8%-nál volt kimutatható. A vizsgálatba bevont betegek 11%-ánál 110 g/l-nél alacsonyabb szérum hemoglobin szintet találtunk. A vérszegénységgel összefüggő tényezők Kétváltozós elemzésben vizsgálva nem találtunk összefüggést az életkor és a nem, valamint a vérszegénység előfordulása között. A betegek 11%-nál volt a vashiány igazolható (TSAT<20%). A vashiány gyakoribb volt a nők körében (14% vs 9%, p=0.05). Statisztikailag szignifikáns, a várttal ellentétes irányú, pozitív összefüggést találtunk a szérum transzferrin szint és a szérum hemoglobin koncentráció (R=0.287; p<0.001) között. A szérum transzferrin szint pozitív korrelációt mutatott a szérum albumin szinttel (R=0.259; p<0.001), s negatív korrelációt a CRP szinttel (R=-0.184; p<0.001). Többváltozós lineáris regressziós modellben vizsgálva a szérum transzferrin szintet, a CRP (β=-0.170. t= -4.393. p<0.001) és az albumin (β=0.246. t=6.461. p<0.001) maradt szignifikáns és független befolyásoló tényező, több potenciális befolyásoló tényezőt is beemelve a modellbe. Ezek alapján arra következtettünk, hogy a szérum transzferrin szint 12
a krónikus malnutrició/gyulladás szindróma (MICS) markere. A teljes betegcsoport esetében szignifikáns korreláció volt kimutatható a kreatinin clearance és a szérum hemoglobin szint között (R=0.274; p<0.001). A transzplantáció óta eltelt idő alapján felosztott csoportok között szignifikáns mértékben eltért az átlagos hemoglobin szint. A legalacsonyabb az egy évnél rövidebb ideje transzplantált (129±21 g/l), a legmagasabb 1-3 éve transzplantált (136±19 g/l) betegek körében volt, majd 3 év után ismételten csökkeni kezdett, 132±19 g/l volt a 3-5 éve és 131±18 g/l volt a több mint 5 éve transzplantált betegek
esetében
(p<0.01).
A
betegek
körében
használt
öt
leggyakoribb
immunszuppresszív szer (azathioprin, mycophenolat mofetil, tacrolimus, cyclosporin A és szteroidok) közül egyik sem mutatott szignifikáns összefüggést a vérszegénység előfordulási gyakoriságával vagy súlyosságával sem kétváltozós, sem többváltozós elemzés során. Nem találtunk összefüggést az ACEI kezelés és a szérum hemoglobin szint vagy a vérszegénység előfordulása között. Hasonlóképpen nem volt összefüggés a komorbid betegségek száma és a vérszegénység előfordulása között. A fentebb említett tényezők és a vérszegénység közötti kapcsolat pontosabb elemzése céljából többváltozós analíziseket végeztünk. Lineáris regressziós modellben a szérum hemoglobin mint függő változó önálló szignifikáns prediktorának a szérum transzferrin szint, a nem, a becsült kreatinin clearance és az életkor bizonyult a kétváltozós elemzésben összefüggést mutató változókra történt korrekció után. Vérszegénység kezelése Humán rekombináns eritropoetin (EPO) kezelésben a vérszegény betegek 19%-a (67 beteg) részesült. Az enyhén vérszegény betegek 12%-a (22/178 beteg), a közepes mértékben vérszegény betegek 26%-a (23/88 beteg), míg a súlyos vérszegénységtől szenvedő betegek 28%-a (22/80 beteg) részesült EPO kezelésben
(p<0.001).
Szignifikánsan több nő, mint férfi részesült EPO kezelésben (12% vs 5%; p<0.001). A száztizennyolc 110 g/l-nél alacsonyabb szérum hemoglobin szinttel rendelkező beteg közül 87 beteg (74%) nem részesült EPO kezelésben. A vashiányos betegek mindössze 4%-a részesült vaspótló kezelésben.
13
A vérszegénység és az életminőség kapcsolata vesetranszplantált betegek körében Összehasonlítottuk a vérszegény és az attól mentes betegek életminőségét. Elsősorban azon alskálák esetében találtunk szignifikáns különbséget, amelyek az életminőség testi, fizikai aspektusát tükrözik. Több életminőség domén (fizikai működés, fájdalom, fizikai szerep, általános egészség, vitalitás/fáradtság) esetében a két betegcsoport között több mint 5 pontos különbséget találtunk, mely klinikai szignifikanciát is jelez. A vesetranszplantáción átesett betegek életminőségét meghatározó tényezők közül az anémia szerepének pontosabb tisztázása céljából több életminőség domén esetében többváltozós elemzéseket végeztünk. Az anémia jelenléte az általam felállított modellben három életminőség domén esetében: fizikai (SF12Ph) életminőséget mérő egyesített domén, fizikai működés, fájdalom szignifikáns, önálló prediktor tényező volt. Megbeszélés, következtetések: Az alvászavarok gyakorisága és az életminőséggel fennálló kapcsolatq dializált betegek körében Jelen vizsgálatunk legfőbb gyengeségét a kis elemszám adta, ugyanakkor erőssége a tanulmánynak, hogy az általunk alkalmazott mérőeszközök döntő többsége nemzetközileg gyakran használt, validált skála volt22,24,25,27. Az alvászavarok általunk mért gyakorisága hasonló a szakirodalomban korábban közöltekhez. A betegek jelentős hányada, 65%-a számolt be valamely alvászavarról, 15 betegnél (21%) egynél több alvászavar fennállása valószínűsíthető. Az átlagpopulációs adatokkal ellentétben nem találtunk összefüggést a betegek neme, kora és az alvászavarok fennállása között. Ezt a vesebetegség betegségmódosító hatásával magyarázzuk, dializált betegekben mások is hasonló eredményeket közöltek41,42. Az irodalmi adatoknak megfelelően vizsgálatunkban az apnoes illetve az RLS/PLMS-es csoportban szignifikánsan magasabb volt az ESS pontszám, azaz az alvászavarok következményeként e betegeknél fokozott nappali aluszékonyság/álmosság volt igazolható. Vizsgáltuk továbbá a betegek egészséggel kapcsolatos életminőségét és önbecslésen alapuló egészségi állapotát. Míg a komorbiditás (és közel szignifikáns mértékben a betegek klinikai állapotát jól jellemző szérum albumin szint) a szubjektív egészségi állapot független prediktora volt, az életminőséget 14
komplexebb módon mérő IIRS pontszám esetében ez a kapcsolat már nem volt ilyen nyilvánvaló. Ez az adat összhangban van azzal a számos vizsgálatban megerősített feltételezéssel, hogy éppen összetettsége miatt az életminőség nem feltétlenül mutat szoros korrelációt a betegek "objektív" klinikai állapotával: két, teljesen azonos állapotú beteg életminősége pszichés beállítottságától, szociális támogatottságától, a betegséggel való megbirkózási stratégiáitól függően teljesen különböző lehet. Vizsgálatunkban kimutattuk, hogy a krónikus veseelégtelenségben előforduló alvászavarok jelenléte szignifikáns kapcsolatot mutat a betegek komorbiditásával. E betegcsoportban az alvászavarok jelenléte több változóra való statisztikai korrekciót követően is az életminőség (IIRS) független prediktorának bizonyult. Minden alvászavar esetében az alvászavarban szenvedő betegek körében rosszabb életminőséget találtunk, mint az alvászavarban nem szenvedő csoportban. Az utóbbi években egy-két közleményben hasonló eredményekről számoltak be, amennyiben a nem megfelelő alvásra panaszkodó dializált betegek nagyobb pszichés disztresszről, nagyobb betegség-teherről, rosszabb életminőségről számoltak be2,3,36. Nyugtalan lábak szindróma dializált és transzplantált betegek körében A nyugtalan lábak szindróma klinikai fontosságára Unruh és munkatársai mutattak rá, akik igazolták, hogy a nyugtalan lábak szindróma jelenléte összefüggésbe hozható a dializált betegek csökkent életminőségével és rosszabb túlélési esélyeivel43. Több korábbi vizsgálathoz43,44 hasonlóan tanulmányunkban a dializált betegek esetében a magasabb iPTH szint volt mérhető, s a társbetegségek száma is magasabb volt RLS szindróma tüneteiben szenvedő, mint a tünetmentes betegek esetében. Az alacsony dialízis dózis (Kt/V<1.2) is szignifikáns összefüggést mutatott az RLS szindrómával többváltozós logisztikus regressziós modellben. A dialízis betegcsoportban végzett viszonylag nagy számú vizsgálattal ellentétben a transzplantált betegekben az RLS előfordulási gyakoriságáról és kialakulásáról nagyon kevés információ áll rendelkezésünkre. Winkelmann és munkatársai 11 dializált beteget vizsgáltak vesetranszplantáció előtt és azt követően, s 1-21 nappal a transzplantációt követően a RLS tünetek megszűnését észlelték11. Vizsgálatunk eredményei megerősítik és kiegészítik Winkelmann és munkatársai által észlelt eredményeket. Elsőként mutattuk ki, 15
hogy a vesetranszplantált betegek körében az RLS prevalenciája jelentős mértékben alacsonyabb, mint dializált betegekben. Kimutattuk továbbá, hogy az RLS és a vesefunkció között szoros kapcsolat áll fenn e betegcsoportban. Transzplantált betegek esetében több olyan tényező mutatott kapcsolatot az RLS fennállásával, amelynek szerepét epidemiológiai vizsgálatok az átlagpopuláció körében igazolták. Többváltozós elemzésben a vashiány jelenléte, a társbetegségek száma, a maradék vesefunkció, a szteroid kezelés hiánya az RLS fennállásának szignifikáns prediktora volt. A teljes betegcsoport esetében elvégzett többváltozós elemzés során az RLS előfordulásának önálló és szignifikáns prediktora volt a vesepótló kezelés típusa (dialízis vagy transzplantáció) is. Összefoglalóan elmondhatjuk tehát, hogy az ismert rizikótényezőkön kívül (vashiány, társbetegségek) kapcsolatot mutattunk ki a csökkent vesefunkció és az RLS szindróma fennállása között. Korábbi közlemények eredményei arra utaltak, hogy a dializált betegek körében a nyugtalan lábak szindróma jelenléte rosszabb életminőséggel jár együtt43. Hasonló vizsgálat transzplantált betegek esetében nem ismert az irodalomban. Az irodalmi adatokhoz hasonlóan vizsgálatunkban az RLS fennállása mind a betegségspecifikus, mind az általános életminőség domének mentén rosszabb életminőséggel járt együtt dializált betegek körében. Hasonló összefüggést tudtunk kimutatni a transzplantált betegcsoportban is. Az RLS jelenléte mindkét betegcsoportban (transzplantált, dializált) több életminőség domén független és szignifikáns prediktorának bizonyult a demográfiai és klinikai változókra történt korrekciót követően is. Összességében elmondható, hogy a RLS jelenléte egyéb tényezők mellett feltehetően önálló szerepet tölt be a dializált és transzplantált betegek rosszabb életminőségének kialakulásában.
Vérszegénység vesetranszplantációt követően Vizsgálatunkban a több mint ezer transzplantáción átesett beteg egyharmadánál találtunk vérszegénységet az Amerikai Transzplantációs Társaság ajánlásait követve21. A vizsgált betegek 15%-nál állt fenn közepes vagy súlyos fokú vérszegénység. Két korábbi vizsgálat, mely azonos paraméterekkel definiálta a vérszegénységet mint mi, hasonló eredményeket kapott. A TRESAM vizsgálat 38.6%-os prevalenciát15, míg Lorenz és 16
munkatársai 39.7%-os prevalenciát közöltek16. Vizsgálatunkban a betegek több mint 10%nál volt jelen vashiány, s ez közel fele Lorenz és munkatársai16 által észlelt gyakoriságnak. Az eltérést a különböző vizsgálati módszertan okozza, adataink valószínűleg alulbecslik a valós prevalenciát. Vizsgálatunkban a szérum transzferrin szint az egyik legerősebb prediktora volt mind a szérum hemoglobin szintnek, mind a vérszegénység jelenlétének, a különböző egyéb faktorokra történő korrekció után is. A szérum transzferrin szint a tápláltság egyik fontos markere, s negatív összefüggést mutat a krónikus gyulladás jelenlétével18, mely az EPO rezisztencia révén hozzájárulhat a vérszegénység kialakulásához. Bivariáns és többváltozós modellben vizsgálva, a különböző lehetséges befolyásoló tényezőkre történő korrekció után a becsült kreatinin clearance a szérum hemoglobin és a vérszegénység előfordulásának
független
és
szignifikáns prediktorának
bizonyult.
A
vizsgált
betegcsoportban a vérszegény betegek 20%-a részesült EPO kezelésben. Ez az adat a korábbi közleményekben szereplő adatoknál magasabb14,15,20, de még mindig igen alacsony. Még a súlyos vérszegénységben szenvedő betegeknek is csak 28%-a részesült EPO kezelésben. A vérszegénységben szenvedő betegek vizsgálatunk szerint szinte az összes életminőség domén területén rosszabb életminőségről számoltak be, mint nem vérszegény betegtársaik. Többváltozós modellben vizsgálva a vérszegénység életminőségre gyakorolt hatását megállapítottuk, hogy a vérszegénység jelenléte elsősorban az életminőség fizikai doménjei tekintetében önálló és szignifikáns rizikótényező, tehát a betegek fizikai funkciójának rosszabbodását eredményezi. Irodalomjegyzék: 1. Katz D, McHorney CA. The relationship between insomnia and health-related quality of life in patients with chronic illness. J Fam Pract 2002;51(3):229-35. 2. Iliescu EA, Coo H, McMurray MH, et al. Quality of sleep and health-related quality of life in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003;18(1):126-32. 3. Sanner BM, Tepel M, Esser M, et al. Sleep-related breathing disorders impair quality of life in haemodialysis recipients. Nephrol Dial Transplant 2002;17(7):1260-5. 4. Holley JL, Nespor S, Rault R. A comparison of reported sleep disorders in patients on chronic hemodialysis and continuous peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 1992;19(2):156-61. 5. Kraus MA, Hamburger RJ. Sleep apnea in renal failure. Adv Perit Dial 1997;13:88-92. 17
6. Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, Peterson DD. Potential novel predictors of mortality in end-stage renal disease patients with sleep disorders. Am J Kidney Dis 2000;35(6):1052-60. 7. Stepanski E, Faber M, Zorick F, Basner R, Roth T. Sleep disorders in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol 1995;6(2):192-7. 8. Fletcher EC. Obstructive sleep apnea and the kidney. J Am Soc Nephrol 1993;4(5):1111-21. 9. Kimmel PL, Miller G, Mendelson WB. Sleep apnea syndrome in chronic renal disease. Am J Med 1989;86(3):308-14. 10. Wadhwa NK, Mendelson WB. A comparison of sleep-disordered respiration in ESRD patients receiving hemodialysis and peritoneal dialysis. Adv Perit Dial 1992;8:195-8. 11. Winkelmann J, Stautner A, Samtleben W, Trenkwalder C. Long-term course of restless legs syndrome in dialysis patients after kidney transplantation. Mov Disord 2002;17(5):1072-6. 12. Djamali A, Becker YT, Simmons WD, Johnson CA, Premasathian N, Becker BN. Increasing hematocrit reduces early posttransplant cardiovascular risk in diabetic transplant recipients. Transplantation 2003;76(5):816-20. 13. Muirhead N, Cattran DC, Zaltzman J, et al. Safety and efficacy of recombinant human erythropoietin in correcting the anemia of patients with chronic renal allograft dysfunction. J Am Soc Nephrol 1994;5(5):1216-22. 14. Mix TC, Kazmi W, Khan S, et al. Anemia: a continuing problem following kidney transplantation. Am J Transplant 2003;3(11):1426-33. 15. Vanrenterghem Y, Ponticelli C, Morales JM, et al. Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: a European survey. Am J Transplant 2003;3(7):835-45. 16. Lorenz M, Kletzmayr J, Perschl A, Furrer A, Horl WH, Sunder-Plassmann G. Anemia and iron deficiencies among long-term renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2002;13(3):794-7. 17. Miles AM, Markell MS, Daskalakis P, et al. Anemia following renal transplantation: erythropoietin response and iron deficiency. Clin Transplant 1997;11(4):313-5. 18. Kalantar-Zadeh K, Rodriguez RA, Humphreys MH. Association between serum ferritin and measures of inflammation, nutrition and iron in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004;19(1):141-9. 19. Barany P, Divino Filho JC, Bergstrom J. High C-reactive protein is a strong predictor of resistance to erythropoietin in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1997;29(4):565-8. 20. Yorgin PD, Scandling JD, Belson A, Sanchez J, Alexander SR, Andreoni KA. Late post-transplant anemia in adult renal transplant recipients. An under-recognized problem? Am J Transplant 2002;2(5):429-35. 21. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, et al. Recommendations for the outpatient surveillance of renal transplant recipients. American Society of Transplantation. J Am Soc Nephrol 2000;11 Suppl 15:S1-86. 22. Allen R, Earley CJ. Validation of a diagnostic questionnaire for the restless legs syndrome (RLS). Neurology 2001;56 (Suppl 3):4A. 18
23. Nichols DA, Allen RP, Grauke JH, et al. Restless legs syndrome symptoms in primary care: a prevalence study. Arch Intern Med 2003;163(19):2323-9. 24. Netzer NC, Stoohs RA, Netzer CM, Clark K, Strohl KP. Using the Berlin Questionnaire to identify patients at risk for the sleep apnea syndrome. Ann Intern Med 1999;131(7):485-91. 25. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991;14(6):540-5. 26. Johns MW. Sensitivity and specificity of the multiple sleep latency test (MSLT), the maintenance of wakefulness test and the epworth sleepiness scale: failure of the MSLT as a gold standard. J Sleep Res 2000;9(1):5-11. 27. Craven J, Littlefield C, Rodin G, Murray M. The Endstage Renal Disease Severity Index (ESRD-SI). Psychol Med 1991;21(1):237-43. 28. Cagney KA, Wu AW, Fink NE, et al. Formal literature review of quality-of-life instruments used in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 2000;36(2):327-36. 29. Griffin KW, Friend R, Wadhwa NK. Measuring disease severity in patients with endstage renal disease: validity of the Craven et al. ESRD Severity Index. Psychol Med 1995;25(1):189-93. 30. Ware JE, Jr., Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care 1992;30(6):473-83. 31. Hays RD, Kallich JD, Mapes DL, Coons SJ, Carter WB. Development of the kidney disease quality of life (KDQOL) instrument. Qual Life Res 1994;3(5):329-38. 32. Mapes D, McCullough KP, Meredith D et al. Quality of life predicts mortality and hospitalization for hemodialysis patients in the US and Europe. J Am Soc Nephrol 1999(10):249A. 33. Fukuhara S, Lopes AA, Bragg-Gresham JL, et al. Health-related quality of life among dialysis patients on three continents: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int 2003;64(5):1903-10. 34. Mapes DL, Lopes AA, Satayathum S, et al. Health-related quality of life as a predictor of mortality and hospitalization: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Kidney Int 2003;64(1):339-49. 35. Devins GM. Illness intrusiveness and the psychosocial impact of lifestyle disruptions in chronic life-threatening disease. Adv Ren Replace Ther 1994;1(3):251-63. 36. Devins GM, Edworthy SM, Paul LC, et al. Restless sleep, illness intrusiveness, and depressive symptoms in three chronic illness conditions: rheumatoid arthritis, end-stage renal disease, and multiple sclerosis. J Psychosom Res 1993;37(2):16370. 37. Devins G. Illness intrusiveness and the psychosocial impact of end-stage renal disease. In: Hardy MA KJ, Kutscher AH, Cahill L, Bevenitsky AI, ed. Psychosocial aspects of end-stage renal disease: Issues of our times. New York: Haworth Press, 1991: 83-102. 38. Devins GM, Dion R, Pelletier LG, et al. Structure of lifestyle disruptions in chronic disease: a confirmatory factor analysis of the Illness Intrusiveness Ratings Scale. Med Care 2001;39(10):1097-104. 19
39. Novak M, Kenneth M, Molnar M, et al. Factor structure and reliability of the Hungarian version of the Illness Intrusiveness Rating Scale: invariance across North American and Hungarian dialysis patients. J Psychosom Research:in press. 40. Levey A, Greene T, JV K, GJ B. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine {Abstract}. J Am Soc Nephrol 2000;11:A0828. 41. Hallett M, Burden S, Stewart D, Mahony J, Farrell P. Sleep apnea in end-stage renal disease patients on hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Asaio J 1995;41(3):M435-41. 42. Sabbatini M, Minale B, Crispo A, et al. Insomnia in maintenance haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2002;17(5):852-6. 43. Unruh ML, Levey AS, D'Ambrosio C, Fink NE, Powe NR, Meyer KB. Restless legs symptoms among incident dialysis patients: association with lower quality of life and shorter survival. Am J Kidney Dis 2004;43(5):900-9. 44. Bhowmik D, Bhatia M, Gupta S, Agarwal SK, Tiwari SC, Dash SC. Restless legs syndrome in hemodialysis patients in India: a case controlled study. Sleep Med 2003;4(2):143-6. Saját közlemények jegyzéke: Témával kapcsolatos eredeti közlemények: 1. Novák M, Molnár M Zs, Mucsi I.: Alvászavarok előfordulása és jelentősége krónikus veseelégtelen betegek körében. Hypertonia és Nephrologia 2003; 7(2): 97-105 2. Molnár M Zs, Novák M, Réthelyi J, Vámos E, Csépányi G, Tompa Gy, Ambrus Cs, Marton A, Mucsi I: Alvászavarok és következményeik krónikusan dializált betegek körében. Hypertonia és Nephrologia 2004; 8(1): 34-42 3. I Mucsi, M Zs Molnar, J Rethelyi, E Vamos, G Csepanyi, Gy Tompa, Sz Barotfi, A Marton and M Novak: Sleep disorders and illness intrusiveness in patients on chronic dialysis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(7): 1815-1822 4. M. Zs. Molnar, M. Novak, Cs. Ambrus, L. Szeifert, A. Kovacs, J. Pap, A. Remport, I. Mucsi: Restless Legs Syndrome in Patients after Renal Transplantation. Elfogadva – Am J Kid Dis Egyéb eredeti közlemények: 1. M. Novak, Kenneth Mah, M Zs Molnar, Cs. Ambrus, G. Csepanyi, A. Kovacs, E. Vamos,M. Zambo, R. Zoller, I. Mucsi G.M. Devins: Factor structure and reliability of the Hungarian version of the Illness Intrusiveness Rating Scale: invariance across North American and Hungarian dialysis patients. Elfogadva - J Psychosom Research 2. I. Mucsi, M. Zs. Molnar, Cs. Ambrus, L. Szeifert, A. Zs. Kovacs, R. Zoller, Sz. Barotfi, A. Remport, M. Novak: Restless legs syndrome, insomnia and quality of life in patients on maintenance dialysis. Elfogadva – Nephrol Dial Transplant
20
