KORSZERŰ POLIMEREK GYÓGYÁSZATI ALKALMAZÁSA Gyarmati Benjámin, Pukánszky Béla Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Fizikai Kémia és Anyagtudományi Tanszék
XXIV. Magyarországi Egészségügyi Napok, Debrecen, 2017. október 4-6.
Tartalom ● Bevezetés ● Követelmények, főbb polimer családok ● Innováció, kutatás-fejlesztés
Kontakt lencsék Intraokuláris lencsék Protézisek, implantátumok Embolizáló anyagok Vázanyagok, scaffoldok Szabályozott hatóanyag-leadás Célzott hatóanyag-leadás ● Összefoglalás
2
Bevezetés Hétköznapi felhasználás
Innovatív termékek, eszközök
● Egyszerhasználatos eszközök ● Csomagoló anyagok ● Orvosi eszközök szerkezeti anyagai
● Funkcionalitás ● Kölcsönhatás a biológiai környezettel
Tömegtermelés, gazdaságosság
Nagy hozzáadott érték, csekély árérzékenység 3
Követelmények ● ● ● ● ● ●
Megfelelő mechanikai tulajdonságok Termikus és hidrolitikus stabilitás Sterilizálhatóság Biokompatibilitás Biofunkcionalitás Biológiai lebonthatóság (biodegradálhatóság)
4
Biokompatibilitás, biofunkcionalitás Biokompatibilitás: összeférhetőség az érintkező szövetekkel és a szervezettel (hemokompatibilitás is) ● Szerkezeti összeférhetőség (forma, mechanika, pórusos szerkezet stb.). ● Sem az idegen anyag, sem esetleges bomlástermékei nem lehetnek toxikusak! ● Felületi összeférhetőség (hidrofób jelleg, adhézió, fehérjemegkötődés, immunválasz). ● Sejtnövekedés, induktív (növekedést serkentő) hatás (nem mindig szükséges!). Biofunkcionalitás: a szervezet funkcióját átveszi az idegen anyag ● Mechanikai teher hordása (megfelelő merevség, szilárdság, szívósság) ● Ízületi funkció (általában kemény anyag és polimer kombinációja, jó súrlódás) ● Optikai leképezés (kontaktlencse, szemlencse)
5
Biológiai lebonthatóság (biodegradálhatóság) Definíció: biológiai (sejtes) környezetben kismolekulákig történő lebomlás. Nem mindig szükséges feltétele az alkalmazásnak: ● Hosszú távú implantátumok, protézisek ● A nem tervezett degradáció ronthatja a mechanikai tulajdonságokat, kompatibilitás, funkcionalitás csökkenhet! Bizonyos esetekben előnyös lehet (lenne): ● Tablettabevonatok, elhasznált kontaktlencsék (hulladék) Szervezeten belüli (bio)degradáció: ● Felszívódó implantátumok ● Scaffoldok (vázanyagok): in vitro és in vivo lebonthatóság is lehet cél, kulcskérdés a degradáció és a sejtnövekedés sebességének viszonya 6
Orvosi célra használt polimerek Általános alkalmazások Polietilén (PE), polipropilén (PP)
Fecskendők, csomagolóanyag, protézisek
Polvinilklorid (PVC)
Csomagolóanyag, katéter
Polisztirol (PS)
Csomagolóanyag, gyógyszerkiszerelés
Poli(etilén-tereftalát) (PET)
Érprotézis
Akrilnitril-butadién-sztirol kopolimer (ABS) Orvosi műszerek, sebészeti eszközök Polikarbonát (PC)
Laboratóriumi eszközök
Poliamidok
Varróanyagok
Poli(metil-metakrilát) PMMA, poliakrilátok
Csontcement, szemlencse, kontaktlencse
Szilikonok
Implantátumok
● Tömegműanyagok: gazdaságos előállítás ● Új polimerek
Biofunkcionalitás Biodegradálhatóság Megújuló nyersanyagforrások 7
Szemészeti alkalmazás: kontaktlencsék Alapanyagok ● Kemény lencsék: PMMA (ma már nem használják) ● Lágy lencsék: Akrilát alapú lencsék Szilikon lencsék Monomerelegy
Előállítási technológiák ● Rúdpolimerizáció (akrilát hulladék) ● Formapolimerizáció (formából keletkezik hulladék, esetlegesen más területen újrahasznosítható)
polim.
vágás
formázás Hidrogél rúd 8
Szemészeti alkalmazás: kontaktlencsék Követelmények ● Jó megmunkálhatóság, pontos optika ● Megfelelő víztartalom (~38 %), nedvesíthetőség ● Mechanikai stabilitás ● Megfelelő tapadás (kényelmes legyen) ● Hidrolitikai stabilitás, sterilizálás tűrése Kihívások, jövőkép ● Jó oxigénáteresztés szilikon lencsék ● Tapadás szabályozása: felületi textúra létrehozása ● Hatóanyag-leadás kontakt lencséből ● Okos lencsék: vércukorszint mérése szemen
9
Szemészeti alkalmazás: szemlencsék Alapanyagok és előállítási technológia: kémiailag hasonlóak a kontaktlencsékhez, de általában kisebb (akár 0 %) víztartalom. Alkalmazás: a szemlencse pótlása (szürkehályog), biofunkcionalitás szükséges. Jelen és jövő: ma már rutinszerű műtéti beavatkozás (emberi, néha állati szemben is), óriási piac, prémium lencsetípusokkal (a látási aberrációk kiküszöbölésére): ● aszférikus ● tórikus ● akkomodatív ● multifokális
10
Protézisek és implantátumok Az idegen test elsősorban szerkezeti anyagként tekintendő. Fő követelmény: mechanikai stabilitás és kompatibilitás. ● Rövid távú: gégecső, scaffold ● Hosszú távú: csípő-, térd-, sípcsontprotézis, mellimplantátum, fogászati implantátum stb. Alapanyagok (protézisek): ● Fém (főleg Ti, Cr, Mo) ötvözetek ● Ultranagy molekulatömegű PE (UHMWPE) ● PMMA (csontcement) Jövőkép: nemfémes protézisek (CT, MRI!), poli-éter-éter-keton (PEEK), szénszál erősítés
11
Protézisek és implantátumok
Csigolyák közötti PEEK távtartó – CAGE PLLA csavarok
PLLA/hidroxiapatit kompozit csavarok 12
Tissue engineering Definíció: olyan regeneratív gyógyászat, aminek célja a beteg saját őssejtjeinek differenciáltatása és tenyésztése egy vázanyagon (scaffold) amit aztán a betegbe ültetnek. Kulcs elemek: sejtek, növekedési faktorok, vázanyag Scaffold: biokompatibilis váz, a térben átjárható, üreges szerkezettel, az elszaporítandó sejteknek megfelelő pórusátmérővel, felülettel, valamint a szöveti környezetnek megfelelő mechanikai jelleggel. 13
Tissue engineering Természetes polimerek Fehérjék: kollagén, zselatin, elasztin, keratin, fibrin Poliszacharidok: hialuronsav, kitin, kitozán, keményítő, alginát Poli(hidroxi-alkanoátok) (PHA): poli(hidroxi-butirát) (PHB), poli(hidroxivalerát) (PHV), kopolimereik
Szintetikus biopolimerek Alifás poliészterek: politejsav (PLA), poliglikolsav (PGA), poli(ε-kaprolakton) (PCL), kopolimereik Poliaminosavak: poli(aszparaginsav), poli(glutaminsav)
Biológiai aktivitás, Sejtmegtapadás
Feldolgozhatóság, Reprodukálhatóság
Keverékek, anyagkombinációk 14
Tissue engineering ● Fázisszeparáción alapuló eljárások
● Gyors prototípus gyártó eljárások
● Habosítás
● Szálképzés 15
Szabályozott hatóanyag-leadás
1. generáció Szabályozott leadás
2. generáció Intelligens rendszerek
Napi 1-2 tabletta, transzdermális terápia, retard készítmények
Tumorsejtekbe célzott hatóanyag-leadás, intelligens gélek
3. generáció Modulált leadás Glükózszinttel szabályozott inzulinleadás 16
Szabályozott hatóanyag-leadás Hatóanyag-leadási profilok
Terápiás célterületek Okuláris
Toxikus szint
Orális Gyomor
Transzdermális
Vérszint
Nazális Hatásos szint
Vékonybél Szubkután
Idő (h)
Rektális
Vaginális
Hatóanyag-leadás sebessége
Vastagbél
Idő
17
Szabályozott hatóanyag-leadás Gasztrointesztinális (GI) hatóanyag-leadás, bevonatos tabletták ● Gyomornedv-ellenálló bevonatok ● Gyors hatóanyag-leadású készítmények ● Íz- és szagmaszkoló bevonatok ● Elnyújtott leadású készítmények stb. Alapanyagok ● Cellulóz-származékok ● Zselatin ● Akrilsav, metakrilsav származékok Fosszilis alapúak és biológiailag nem lebonthatók! Jövő: megújuló alapanyagok (biomassza) és/vagy lebonthatóság poliaminosavak, polihidroxialkanoátok stb. 18
Célzott hatóanyag-leadás Tumorterápia: a hatóanyagok rendkívül súlyos mellékhatásokat okozhatnak, általában gyenge szelektivitás az egészséges és a rákos sejtek között. Passzív nanoszerkezetek: klinikai gyakorlatban már alkalmazzák őket (a rákos sejtek felgyorsult anyagcseréjét használják ki):
100 nm
Liposzómák
Micellák
Polimer-hatóanyag konjugátumok
Doxorubicin
Cysplatin
Paclitaxel
19
Célzott hatóanyag-leadás Tumorsejtek célzott terápiája ● Felismerő ligandumok alkalmazása ● Tumorsejtek vérellátásának gátlása ● Reszponzív rendszerek – redox-függő hatóanyag-leadás ● Lokális terápia (pl. mágneses térrel) 10 µM GSH
2-10 mM GSH
20
Összefoglalás ● A polimer alapanyagok a gyógyászat minden területén nélkülözhetetlenek,
mind szerkezeti, mind funkcionális anyagként ● A hagyományos orvostechnikai eszközök esetén a beteg kényelme tovább javítható a polimer módosításával vagy a feldolgozási technológia fejlesztésével (például kontaktlencsék) ● A „high-tech” orvosi polimerek még javarészt kutatási fázisban vannak, de óriási lehetőségeket rejtenek: transzplantáció kiváltása szövettenyésztéssel, visszacsatolásos hatóanyag-szállítás, célzott, sejt-szintű terápiák, okos implantátumok stb.
21
BiPoCo 2018 konferencia 2018. szeptember 2-6., Balatonfüred várhatóan ~200 résztvevő ● Megújuló alapanyagforrások ● Biopolimerek, természetes polimerek ● Szabályozott és célzott hatóanyag-leadás ● Implantátumok, scaffoldok ● 3D nyomtatás, electrospinning
bipoco2018.hu 22
