Koronária-intervención átesett betegek trombocitaaggregáció-gátló kezelése aggregometriás vizsgálatok fényében

Cardiologia Hungarica 2005; 35 : 1–6 © 2005 Locksley Hall Media

Eredeti közlemények

Koronária-intervención átesett betegek trombocitaaggregáció-gátló kezelése aggregometriás vizsgálatok fényében Komócsi András, Tahin Tamás, Pintér Tünde, Kónyi Attila, Habon László, Jáksó Krisztián, Horváth Iván Gábor, Papp Lajos PTE OEC, Szívgyógyászati Klinika, Intervencionális Kardiológiai Osztály, Pécs Levelezési cím: Dr. Komócsi András Ph.D. Pécsi Tudományegyetem OEC, Szívgyógyászati Klinika Intervencionális Kardiológiai Osztály 7623 Pécs Ifjúság út 13. E-mail: [email protected] Tel.: 72/536-000 Fax.: 72/536-490

Kulcsszavak: trombocitaggregáció-gátló kezelés, koronária-intervenció, aggregometria Keywords: antiplatelet agents and therapy, PTCA, aggregometry

A stent implantációt követõ, trombózis következtében kialakuló, stent elzáródás kivédésében elsõdleges jelentõségû a koronária-intervención átesett betegek megfelelõ trombocitaaggregáció-gátló (TAG) kezelése. Az egységes gyógyszerelés mellett a betegekben egyénenként változó hatékonyságú aggregáció-gátlás figyelhetõ meg. Célkitûzés: Célunk a krónikusan szedett aggregáció-gátló kezelés hatásosságának aggregometriás vizsgálata volt. Betegek és módszerek: 215 PTCA-n átesett, TAG-kezelést kapó beteg aggregometriás vizsgálatának eredményeit dolgoztuk fel. Carat Diagnosztika TX4 típusú aggregométerrel, különbözõ induktorok hatására [ADP 5 µM, 10 µM, kollagén (COLL) 2 µg/ml, adrenalin 10 µM] létrejövõ aggregáció mértékét mértük és hasonlítottuk össze a különbözõ kezelést kapó csoportokban. Eredmények: A betegek közt 144 férfi és 71 nõ volt (átlagéletkor 58,6±10,9 év). 87 beteg napi 100 mg aszpirin (ASA), 29 beteg napi 75 mg clopidogrel (C), 7 beteg napi 500 mg ticlopidin (T), 57 clopidogrel és aszpirin (C+A), 35 ticlopidin és aszpirin (T+A) kezelésben részesült. A T+A kombinált kezelés additívnak bizonyult mind ADP mind COLL indukciót követõen. A T és C kezelt betegek közt észlelt, nem szignifikáns, a C esetén hatásosabb aggregáció-gátlás trendje aszpirin kombináció esetén megfordult; hatásosabb aggregáció-gátlást okozott a T+A mint a C+A csoportban. Következtetések: Vizsgálatunkban a C+A kezelés kevésbé hatásos aggregáció-gátló hatását mutattuk ki. Az aggregometria alkalmas a TAG-kezelésre adott egyéni variációk kimutatására. További vizsgálatokat tartunk szükségesnek annak vizsgálatára, hogy az észlelt aggregometriás jellemzõk milyen összefüggést mutatnak a klinikai végpontokkal. Inhibition of Thrombocyte-Aggregation After Stent Implantation in the Light of Aggregometry. Acute stent occlusion can be effectively prevented with adequate inhibition of thrombocyte aggregation. Individual variabilities to the uniform therapy have been observed. Our aim was to examine the efficacy of the chronic thrombocyte-aggregation (TA) inhibitor therapy in post-PCI patients. Method: Aggregometry results of 215 post-PCI patients receiving anti-TA agent(s) has been evaluated. Platelet aggregation was measured to several inductors (adenosine-diphosphate (ADP) 5 µM, 10 µM, collagen (COLL) 2 µg/ml, epinephrine 10 µM) and compared among the different treatment groups. Results: Among the patients were 144 male and 71 female, age was 58,6±10,89 years. 87 patients (pts) received 100 mg aspirin daily (A), 29 pts 75 mg clopidogrel daily (C), 7 pts 500 mg ticlopidine daily (T), 57 pts combination of clopidogrel and aspirin (C+A) , and 35 pts ticlopidine and aspirin (T+A) were administered. The T+A combination treatment proved to be additive at ADP and COLL induction. T treatment resulted in not significantly more effective inhibition than C. In combination T+A was significantly more effective than C+A. Conclusions: In our in vitro study the C+A combination showed less effective TA inhibition. Aggregometry provides a useful tool for monitoring the efficacy of antiplatelet therapy and may reveal variations in therapeutic response. Further investigations are needed to explore the underlying causes and to study the relationship of the in vitro measured TA inhibition to the stent occlusion. Cardiologia Hungarica 2005; 35 : 1

Komócsi és mtsai.: Koronária-intervención átesett betegek kezelése

N

apjainkban a perkután transzluminális koronária-angioplasztika (PTCA) a koronáriák arterioszklerózisának gyógyításában egyre növekvõ szerepet játszik. A beavatkozások közt a ballonos angioplasztika (POBA) aránya visszaszorulóban van, míg a ballonra applikált fémháló (stent) beültetése válik dominálóvá. A perkután koronária-intervenció (PCI) során a betegek érrendszerébe implantált stent, amíg a koszorúsér endothelje be nem fedi, trombogén felszínt alkot. Az endothelizáció periódusának jelentõsége, a klinikai gyakorlatban mind elterjedtebb, proliferáció-gátló gyógyszerkibocsátó stentek alkalmazása miatt a közelmúltban tovább növekedett. Az akut stent okklúzió megelõzésére – amelynek kialakításában jelentõs szerepet játszik a trombocitadús „fehér thrombus” – aggresszív, kombinált trombocitaaggregáció- és alvadásgátlási protokollt alkalmazunk. Ennek részeként aszpirin, thienopyridin típusú és a trombocita glikoprotein II/b-III/a-receptor (tct GP II/b-III/a) szelektív antagonistákat használunk fel (1). A stent implantációját követõen a trombociták a szabaddá vált subendotheliális kötõszövethez kötõdnek. Ennek során a subendotheliális mikrofibrillumok von Willebrand faktor (vWF) multimereken keresztül a trombocita membrán GP I/b-vel kapcsolódnak, valamint a kollagén és GP I/a segítségével trombocita-érfal, majd nagyszámú adhéziós fehérje részvételével trombocita-trombocita interakciók játszódnak le. Ezek eredményeként a szabaddá váló GP II/b-III/areceptor-komplex másodlagos kötõdést létesít a vWFral, ami tovább erõsíti az adhéziót. A tct GP II/b-III/a felszíni receptor szelektív gátlása a trombocitaaggregáció és thrombusképzõdés ellen ható, hatásos mechanizmus. A hazánkban is elérhetõ eptifibatid és tirofiban nagy szelektivitású, rövid hatású inhibitora a fibrinogén tct GP II/b-III/a kötõdésnek, azonban mivel csak intravénás alkalmazásra van lehetõség, valamint e szerek igen magas ára miatt, csak korlátolt ideig történõ, perioperatív alkalmazására van lehetõség. A trombocitaadhézió egy sor metabolikus reakciót indít el, amelyek a granulumokban tárolt bioaktív anyagok kibocsátásához vezetnek, alakváltozást és aggregációt eredményeznek. A granulumok tartalma – ADP, szerotonin, fibrinogén, lizoszomális enzimek, trombomodulin és heparin neutralizáló faktor – felszabadul. Aktiválódik a trombociták prosztaglandin szintézise, amely labilis TXA2 képzõdéséhez vezet, ennek következménye a trombocita ciklikus AMP (cAMP)-szintjének csökkenése, ami megindítja a degranulációt. E folyamatok egy többszörös, negatív és pozitív visszacsatolásokkal tarkított, második jelátvivõ rendszer segítségével alakítják ki azt a kényes egyensúlyt, ami a trombociták összecsapzódását a biológiailag szükségszerû mértékûre korlátozza. A stent implantáción átesett betegeknél alkalmazott

gyógyszerek ezen a szinten, a trombociták aktivációs folyamatainak szintjén avatkoznak be az ciklooxigenáz enzim, illetve a P2Y12 ADP-receptor gátlása útján. Célunk a koronária-intervención átesett betegek által krónikusan szedett trombocitaaggregáció-gátló kezelés hatásosságának aggregometriás vizsgálata volt.

Betegek és módszerek Kardiológiai centrumunkban 2001–2003 januárjáig PTCA-n átesett, trombocitaaggregáció-gátló kezelést kapó 215 beteg aggregometriás vizsgálatának eredményeit dolgoztuk fel. A trombocita aggregometriás vizsgálatokba az intézethez földrajzilag közel lakó, a kontrollvizsgálat céljából mobilizálható betegek kerültek bevonásra. A betegeknek legalább 4 hete, változatlan, rendszeres, per os gyógyszeres kezelésben kellett részesülniük. Trombocitaaggregáció gátlására – amennyiben a betegnél túlérzékenység nem áll fenn – rutinszerûen, 3 napig 300 mg, majd 100 mg aszpirint és legalább 1 hónapig 2×250 mg ticlopidint vagy 300 mg telítõ dózist követõen napi 75 mg clopidrogelt adtunk. A kombinált kezelést egyénenként változó idõtartam (1–9 hónap) után ASA-monoterápiára történõ váltás követte. Thienopyridin monoterápiát aszpirinallergia vagy gasztrointesztinális intolerancia miatt alkalmaztunk. Ennek megfelelõen a monoterápiás csoportokban az intervenció és az aggregometria közti idõtartam átlagosan kétszerese volt a kombinált kezelést kapó csoporténak. A vizsgálatban az aggregáció mértékét mértük Carat Diagnosztika TX4 típusú aggregométerrel, különbözõ induktorok hatására [ADP 5 mM, 10 mM, kollagén (COL) 2 mg/ml, adrenalin (ADR 10 mM)] és hasonlítottuk össze a különbözõ kezelést kapó csoportokban. Az aggregometriás mérések során a maximális aggregáció (MA) mellett az aggregátum képzõdés egyéb kinetikai jellemzõit is próbáltuk meghatározni, így a mérés végére kialakuló végleges aggregáció (FA), az aggregáció kezdeti sebességét jelzõ meredekség (slope, SL) mértékét, valamint az aggregátum stabilitására jellemzõ MA/FA hányadost (1. ábra). Az adatokat SPSS 11.0 statisztikai programcsomaggal dolgoztuk fel. A normáleloszlás vizsgálatára Kolgomorov–Smirnov-tesztet használtunk. Mivel a mért értékek egyes szegmensei a normáleloszlástól szignifikánsan eltértek, a statisztikai feldolgozás során Mann-Whitney, illetve Fisher-féle egzakt tesztet és Spearman korrelációs vizsgálatot alkalmaztunk, p<0,05-t tekintettünk szignifikánsnak. Az adatokat átlagérték ± szórás formában adjuk meg.

Eredmények A betegek közt 144 férfi és 71 nõ volt, átlagéletkoruk 58,6±10,89 év volt.

Cardiologia Hungarica 2005; 35 : 2

Komócsi és mtsai.: Koronária-intervención átesett betegek kezelése 87 beteg napi 100 mg aszpirin (ASA), 29 beteg napi 75 mg clopidogrel (C), 7 beteg napi 500 mg ticlopidin (T), 57 clopidogrel és aszpirin (C + A), 35 ticlopidin és aszpirin (T + A) kezelésben részesült. A vizsgálatok során jól reprodukálhatónak találtuk a maximális (MA) és a 8. percben mért végsõ aggregáció (FA) mértékét, valamint e két értékbõl származtatott reverzibilitási mutatót (RM), amit akkor tekintettünk pozitívnak, ha az FA alacsonyabb volt, mint az MA 75%-a. Ezzel szemben nem ítéltük megbízhatónak és reprodukálhatónak sem az automatikus, sem a kézi korrekcióval történõ meredekség (SL), sem az induktor beadásától a görbe felfutásáig tartó idõ vizsgálatát (TL). A validálási adatokat terjedelmi okok miatt nem részletezzük. Az maximális aggregáció (MA) vizsgálata adrenalinnal történt indukciót követõen statisztikailag hatásosabb gátlást mutatott a T + A kezelés esetén az ASA-csoporthoz képest (p<0,05). A csoportokban mért MA-értékeket grafikusan ábrázolva feltûnõ, a nagyobb létszámú ASAés C-csoport kettõs eloszlása (Kolmogorov-teszttel p<0,05 és p=0,056). A T-csoport alacsony létszáma miatt ez nem megítélhetõ. Míg a kombinációs csoportokban is láthatóak kiugróan magasabb értéket, azaz kevésbé hatásos gátlást mutató betegek, azonban itt a mért értékek alacsonyabbak (2/A ábra, és 1. táblázat). Az FN-értékek az MA-értékekhez hasonlóan alakultak. Kollagén indukció esetén a monoterápiás csoportokban mért értékek nagy szórás mellett hasonló nagyságrendbe estek, míg a kombináció additívnak bizonyult (2/B ábra). Statisztikailag a C kevésbé volt hatásos, mint az ASA (p<0,05), a kombinációban történõ alkalmazás additív hatása jelentõsnek mutatkozott. A C + A és T + A csoportot összevetve az utóbbi jelentõsen effektívebbnek tûnt (p<0,001) (1. táblázat). Az FN-értékekbõl a fentieknek megfelelõ következtetések voltak levonhatóak, bár itt az értékek jelentõsen nagyobb szórást mutattak. Az ADP-indukciót a nemzetközi irodalomban alkalmazott két induktorkoncentráció alkalmazásával is elvégeztük (5 mM, 10 mM), ennek során az aggregációs görbe adatai közt jelentõs eltérés nem volt megfigyelhetõ. Ez

alól a kivételt képez a reverzibilis aggregáció kialakulását jelzõ 2 fázisú („crescendo-decrescendo”) görbe, ami az alacsonyabb induktorkoncentráció mellett gyakrabban volt megfigyelhetõ. Az alábbiakban a kisebb koncentráció esetén kapott adatokat ismertetjük (2/B ábra). ADP-indukciót követõen a maximális aggregáció (MA) mértéke T és C esetén az ASA-csoporthoz képest jelentõsen csökkent (p<0,01, illetve p<0,001) (1. táblázat). A kombinált alkalmazás esetén a T + A további szignifikáns hatásfokozódást eredményezett (p<0,05). Az A + C kombinációnál azonban ezzel ellentétes hatást észleltünk; az MA értékek C + A kombinációban a C-monoterápiától nem szignifikánsan, a T + A kezeléshez képest szignifikánsan gyengébb aggregáció-gátlást mutattak (p<0,001). A 8 percnél mért FA-értékek a fentiekhez hasonlóan jelentõs csökkenés mutattak thienopyridin alkalmazása esetén, a két kombináció közül a T + A-nál jelentõsen alacsonyabb értékeket észleltünk (p<0,05). Reverzibilis aggregáció jelenségét jelentõsen gyakrabban figyeltük meg thienopyridin monoterápia alkalmazása esetén az ASA-csoporthoz képest (86%, 79% vs. 40% p<0,01), ennek aránya a C + A kombinációs kezelés esetén még tovább növekedett (84% az ASAcsoporttal összevetve p<0,0001), a különbözõ thienopyridinnel kezelt csoportok közt azonban nem észleltünk statisztikailag kimutatható különbséget. A csoportokon belül a különbözõ induktorokkal elért aggregációs értékek közt szignifikáns fokú, jellemzõen pozitív korreláció volt kimutatható. Az ASA-csoportban a 12 adrenalin stimulációt követõen a kezeletlen normáltartományba esõ FA-értékû beteg ADPstimulációt követõen mért értékei nem különböztek a csoport többi tagjánál mért értékektõl.

Megbeszélés A nemzetközi irodalomban ismertetett adatok alapján a stent implantációt követõen kombinált aggregációgátló terápia folytatása indokolt, azonban ennek idõ-

1. táblázat. A trombocita-aggregometriás vizsgálatok során, különbözõ induktorok alkalmazását követõen mért maximális aggregáció értékek összehasonlítása az aggregáció-gátló kezelés szerint kialakított csoportokban

ASA T C T+A

T ADR COLL ADP

C ADR COLL ADP

N.S.

N.S. * N.S. N.S.

N.S.

**

*** N.S.

T+A ADR COLL ADP * N.S. N.S.

*** ** ***

*** * **

C+A ADR COLL ADP N.S. N.S. N.S. N.S.

** * *** ***

*** N.S. N.S. ***

Rövidítések: Betegcsoportok: ASA: napi 100 mg aszpirin; C: napi 75 mg clopidogrel; T: napi 2×250 mg ticlopidin; T + A: ticlopidin és aszpirin; C + A clopidogrel és aszpirin. Induktorok: ADR: adrenalin 10 mM; COLL: kollagén 2 mg/ml; ADP: 5 mM Statisztika Mann–Whitney-teszt: N.S.: nem szignifikáns; *: p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001.

Cardiologia Hungarica 2005; 35 : 3

Komócsi és mtsai.: Koronária-intervención átesett betegek kezelése Aggr. (%) 125 100 75

SL MA

50 25

FA

BL IT

-25

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

t (min)

TL

1. ábra. Born-féle optikai módszerrel mért trombocitaaggregációs görbe. A görbét napi 75 mg clopidogrelt szedõ betegnél 5 mM ADP-indukciót követõen Carat TX4 aggregométerrel rögzítettük. Technikai részleteket illetõen utalunk a Módszerek bekezdésre. Rövidítések: MA: maximális aggregáció; FA: végleges aggregáció; SL: az aggregáció kezdeti sebességét jelzõ meredekség (slope); BL: alapvonal; IT: az induktor beadási idõpontja; TL: az induktor beadásától az aggregáció megkezdéséig eltelt idõ.

tartamáról, az alkalmazott szer/szerek kiválasztásáról ez idáig nem született egyértelmû állásfoglalás. A klinikai gyakorlatban a kb. 4 hétig tartó alkalmazást a PCI-CURE és a CREDO vizsgálatok alapján az elhúzódó 9–12 hónapig tartó kezelés váltotta fel, annak ellenére, hogy a két vizsgálat bizonyító erejét ebben a kérdésben több kritika érte (2) A jelenlegi európai ajánlás elektív stent beültetés esetén clopidogrel vagy ticlopidin adását (I/A-indikáció) míg ST-elevációval nem járó akut koronária szindrómában PCI esetén clopidogrel és aszpirin adását javasolja, míg a régebbi keletû ACC/AHA ajánlás a két szert nem választja el, alkalmazásukat I. szintû indikációval javasolja (3, 4). Az aszpirin, a thienopyridin típusú és a tct GP II/bIII/a-receptor szelektív antagonistáinak felhasználásán alapuló kombinált kezelés, klinikai tanulmányok alapján alkalmas, angioplasztikát követõen az akut/szubakut trombotikus reokklúzió megelõzésére. Számos kérdés merül fel a thienopyridin kiválasztásával és a kombinált kezelés optimális idõtartamával kapcsolatban. A clopidrogel gyógyszerpiaci megjelenését követõen világszerte az intervencionális kardiológusok egyre gyakrabban használták az új szert annak ellenére, hogy a kezdetben napvilágra került, 5 randomizált vizsgálat eredményei alapján csak az aszpirin-ticlopidin kombináció alkalmazásával kapcsolatban álltak rendelkezésre bizonyítékok. Ezek szerint ez egyértelmûen jobbnak bizonyult a stent trombózis és a kardiológiai elsõdleges végpontok megelõzésében az aszpirin vagy az aszpirin és krónikus antikoagulálás együttes alkalmazásával szemben. Ezidõtájt a clopidogrelt illetõen hiányoztak a hasonló megalapozottságú tanulmányok (5–9). A két thienopyridint összehasonlító tanulmányok közül a vizsgálatunk beteganyagát tekintve a TOPPS és

a CLASSICS a kiemelendõ. A TOPPS: A „Ticlid or Plavix Post-Stents (TOPPS)” vizsgálatban, 1016 sikeres stent implantáción átesett beteget randomizáltak és kezeltek ticlopidin (500 mg telítõ dózis, majd 2×250 mg 14 napig) vagy clopidogrel (300 mg telítõ dózis majd napi 75 mg 14 napig) és aszpirin kombinációjával. A 30 napos követési eredmények nem mutattak statisztikailag jelentõs különbséget a két csoport közt. Gyakorlatilag hasonló eredmény született a CLASSICS elnevezésû (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study) kettõs vak tanulmányban. Ezen tanulmányok értékeléséhez fontos figyelembe venni a stent trombózisnak a megfigyelési idõ alatt észlelt igen alacsony számát. Ez a tény vezet ahhoz – például a CLASSICS esetében –, hogy a két csoport közti különbség valójában 1 stent trombózis esetet jelent (10). A TOPPS-vizsgálat alapján készült becslés szerint a két szer közti különbség kimutatásához mintegy 8000 beteg bevonására lenne szükséges. Mivel valószínûtlen, hogy ekkora méretû randomizált prospektív vizsgálatot valaha lebonyolítsanak, Bhatt és munkatársai, az 5 randomizált vizsgálat és 7 centrum közölt regisztereinek metaanalízisét végezték el. Az így vizsgált, összesen 13,955 beteg adatai alapján, a clopidogrel bizonyult hatásosabbnak stent trombózis és a mortalitási adatokban (11). Ezen eredményekkel kapcsolatban a vizsgálók is figyelmeztetnek, hogy a 3 randomizált vizsgálat (12–14) során jelentõs protokollbeli eltérések mutatkoztak, illetve arra, hogy a regiszterek adatainak értékelése komplex kérdés, a gyógyszerelési szokások megváltozásával párhuzamosan az alkalmazott eszközök és az indikáció fejlõdése is hathat az itt található eredményekre és a formális protokoll, valamint a randomizáció hiánya az „intention-to-treat” analízist nehézzé, közel lehetetlenné teszi (15). Jelen ismereteink alapján a clopidogrel kezelés lényegesen kevesebb mellékhatással jár. A randomizált vizsgálatokba bevont közel 50.000 clopidogrellel kezelt beteg közt TTP nem jelentkezett. Az idõközben ismertetett TTP-s esetek a ticlopidinnel kapcsolatosakkal szemben jobb indulatú lefolyást mutattak és elõfordulási gyakorisága nem tûnik magasabbnak az idiopátiás TTP-énál (16, 17). A terápiás mértékû trombocitaaggregáció eléréséhez szükséges idõ rövidebb clopidogrel, mint ticlopidin esetén. Ehhez ticlopidin szokásos dózisa mellett 5 nap szükséges. A mindennapos gyakorlatban a diagnosztikus katéterezéssel egy ülésben végezzük a stent implantációt és emiatt a betegek többségében így rendszerint elõkezelésre nincs mód. 500 mg-os lökés „loading” ticlopidint a betegek általában jól tolerálják, és ez az adag valamivel csökkenti a terápiás szint eléréséhez szükséges idõt, ennél nagyobb adag azonban gasztrointesztinális panaszok miatt rendszerint nem alkalmazható. Ezek a

Cardiologia Hungarica 2005; 35 : 4

Komócsi és mtsai.: Koronária-intervención átesett betegek kezelése A) Adrenalin 10 mM (norm. 60–88) 120 100

%

80 60 40 20 0

A

T

C

T+A

C+A

B) Kollagén 2 mg/ml (norm. 64–92) 120 100

%

80 60 40 20 0

A

T

T+A

C

C+A

C) ADP 5 mM (norm. 62–91)

100 80

%

60 40 20 0

A

T

C

T+A

C+A

2. ábra. 10 mM Adrenalin (A), 2 mg/ml Kollagén (B) és 5 mM ADP (C) indukciót követõen mért, maximális aggregáció értékek alakulása a trombocitaaggregáció-gátló kezelést kapó betegcsoportokban. Rövidítések: ASA: napi 100 mg aszpirin; C: napi 75 mg clopidogrel; T: napi 2×250 mg ticlopidin; T + A: ticlopidin és aszpirin; C + A clopidogrel és aszpirin.

hatásdinamikai tulajdonságok okozzák, hogy az implantációt követõ elsõ 24 órában – amikor az akut stent trombózis legvalószínûbb – amennyiben nem történt ticlopidin elõkezelés, a ticlopidin és aszpirin együtt nem hatásosabb, mint a kumarin és aszpirin (7, 9, 18). Az aggregació-gátlás mértéke humán adatok szerint a két szernek hasonló nagyságrendû (19). Állatkísérletes adatok alapján ismert, hogy a clopidogrel, mint a ticlopidin gátolja a trombocitaaggregációt, hatása a stent trombózis megelõzésében effektívebb, mint az aszpirin, és hatása azzal szinergetikus (20, 21). Az aszpirin a prosztaglandin bioszintézis korai szakaszában a cikclooxigenáz (COX) enzim gátlásával fejti ki hatását

azáltal, hogy azt irreverzibilisen acetilálja. A clopidogrel szelektíven és irreverzibilisen gátolja az ADP-nek a trombociták receptorán (P2Y12, vagy P2cyc purinerg receptoron) való kötõdését (22). A ticlopidin in vitro hatástalan, valószínûleg egy metabolitja az, ami elsõsorban az ADP által kiváltott aggregációt gátolja, oly módon, hogy képes a kötõhelyet módosítani, és a fibrinogénnek a már kifordult GP II/b-III/a komplexhez az ADP által mediált kötõdését is gátolja (23). Az aggregometria során használt induktorok hatása összetett. A legelterjedtebben aggregáció mérésekre használt induktor: az ADP, a kollagén és az adrenalin. Ezen szerek kiválasztásában fontos szerepet játszott, hogy elméleti és gyakorlati megfontolások alapján az egyes gyógyszerek által kiváltott aggregáció-gátlás mérését teszik viszonylag szelektíven lehetõvé. Bár egyszerûsítésként az adrenalin és a kollagén indukció a COX-gátlás, az ADP pedig a thienopyridinek hatásának kimutatására alkalmas, a többszörös interakció ismeretében, a különbözõ induktorok hatására kialakult aggregációs görbék együtt értékelendõek. In vitro vizsgálatunk során a T + A kombinált kezelés additívnak bizonyult mind ADP, mind kollagén indukciót követõen. A T- és C-vel kezelt betegek közt észlelt, nem szignifikáns, a C esetén hatékonyabb aggregáció-gátlás trendje aszpirin kombináció esetén megfordult; hatásosabb aggregáció-gátlást okozott a T + A, mint a C + A csoportban. Fontosnak tartjuk kiemelni, hogy az aggregometria végzését a nemzetközi ajánlások nem tartják szükségesnek a terápiás aggregáció-gátlás hatásosságának ellenõrzésére és követésére (3). A trombocitaaggregáció-gátló szerek általánosan elismert, nagy nemzetközi tanulmányokkal alátámasztott hatékonysága ellenére az aggregációban résztvevõ többszörös szinergista és antagonista mechanizmusok ismeretében nem meglepõ, hogy egyre szaporodik az ezen gyógyszerekkel szembeni rezisztencia irodalma (24, 25). Ezen kutatások ellenére még a viszonylag gyakorinak tartott aszpirinrezisztencia tekintetében sincs elfogadott nemzetközi konszenzus a jelenség definícióját és beosztását illetõen. Weber és munkatársai tipológiai alapon történõ beosztásjavaslata, amely az orálisan és intravénásan adott aszpirin hatására jelentkezõ tromboxán szintézis és trombocitaaggregáció-gátlás alapján farmakokinetikai, farmakodinámiás és „pszeudo” rezisztenciára történõ felbontást javasolt, jól mutatja a jelenség feltehetõen többtényezõs eredetét (26). Macchi és munkatársai az aszpirinrezisztens betegekben ADP hatására fokozott aggregációt mutattak ki (27). Részint ezek az adatok képezték az elméleti alapját a non-reszponder betegekben alkalmazott, thienopyridinre történõ váltásnak. Vizsgálatunk során a publikálttól eltérõ metodikával, ezeket az eredményeket nem tudtuk reprodukálni. Bár vizsgálatunkban a non-

Cardiologia Hungarica 2005; 35 : 5

Komócsi és mtsai.: Koronária-intervención átesett betegek kezelése reszponder betegek önkontrollos vizsgálata nem szerepelt a monoterápiás csoportban észlelt bimodális eloszlás és ennek a kombinált kezelést kapó csoportokban történõ eltûnése miatt, magas tromboembóliás rizikó esetén kombinált aggregáció-gátló kezelés, alacsonyabb rizikó esetén ADP-antagonistára történõ váltást és a hatás ismételt kontrollját tartjuk indokoltnak. Ezt a stratégiát alátámasztja a magyar szerzõk által végzett vizsgálat során az aszpirinrezisztens betegeknél thienopyridinre történõ váltást követõen megfigyelt mortalitáscsökkenés (28). A multicentrikus nagy beteganyagon végzett randomizált vizsgálatok elvitathatatlan elõnyei mellett viszonylag ritkán vesszük figyelembe, hogy az így kapott eredmények során az egyes betegnél meglévõ különbségek belemosódnak az átlageredményekbe. Mi-

nél nagyobb létszámú és multinacionális a vizsgálat, annál nagyobb annak esélye, hogy a ritka, esetleg regionálisan halmozódó egyedi jellemzõk hatása nem mutatható ki. A fenti vizsgálatok során szerzett tapasztalatok által kialakított terápiás irányvonalaknak tehát az adott beteg kezelése során, annak egyéni jellemzõihez történõ módosítása válhat szükségessé. A mechanizmusaiban még nem kellõen feltárt, a aggregáció-gátló kezelésre adott egyéni variációk kimutatására és követésére alkalmas lehet a részletezett aggregometria, ami lehetõvé teszi a kezelés kontrollált módosítását. További, követéses vizsgálatokat tartunk azonban szükségesnek annak vizsgálatára, hogy az észlelt aggregometriás jellemzõk, köztük a reverzibilis aggregáció jelensége milyen összefüggést mutat a klinikai végpontok rövid és hosszú távú jelentkezésével.

Irodalom 1. Reynolds MR, et al. Current clinical characteristics and economic impact of subacute stent thrombosis. J Invasive Cardiol 2002; 14 (7): 364–368. 2. Eriksson P. Long-term clopidogrel therapy after percutaneous coronary intervention in PCI-CURE and CREDO: the “Emperor’s New Clothes” revisited. Eur Heart J 2004; 25 (9): 720–722. 3. Patrono C, et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004; 25 (2): 166–181. 4. Smith SC, Jr., et al. ACC/AHA guidelines for percutaneous coronary intervention (revision of the 1993 PTCA guidelines)-executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee to revise the 1993 guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty) endorsed by the Society for Cardiac Angiography and Interventions. Circulation 2001; 103 (24): 3019–3041. 5. Hall P, et al. A randomized comparison of combined ticlopidine and aspirin therapy versus aspirin therapy alone after successful intravascular ultrasound-guided stent implantation. Circulation 1996; 93 (2): 215–222. 6. Urban P, et al. Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high-risk patients: the multicenter aspirin and ticlopidine trial after intracoronary stenting (MATTIS). Circulation 1998; 98 (20): 2126–2132. 7. Schomig A, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996; 334 (17): 1084–1089. 8. Leon MB, et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1998; 339 (23): 1665–1671. 9. Bertrand ME, et al. Randomized multicenter comparison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting. The full anticoagulation versus aspirin and ticlopidine (fantastic) study. Circulation 1998; 98 (16): 1597–1603. 10. Bertrand ME, et al. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000; 102 (6): 624–629. 11. Bhatt DL, et al. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. J

Am Coll Cardiol 2002; 39 (1): 9–14. 12. Easton JD. Clinical aspects of the use of clopidogrel, a new antiplatelet agent. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (Suppl 2): 77–82. 13. Taniuchi M, et al. Randomized comparison of ticlopidine and clopidogrel after intracoronary stent implantation in a broad patient population. Circulation 2001; 104 (5): 539–543. 14. Muller C, et al. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary-artery stents. Circulation 2000; 101 (6): 590–593. 15. Klein LW, et al.. Use of clopidrogel in coronary stenting: what was the question? J Am Coll Cardiol 1999; 34 (7): 1895–1898. 16. Bennett CL, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med 2000; 342 (24): 1773–1777. 17. Torok TJ, et al. Increasing mortality from thrombotic thrombocytopenic purpura in the United States—analysis of national mortality data, 1968-1991. Am J Hematol 1995; 50 (2): 84–90. 18. Rupprecht HJ, et al. Comparison of antiplatelet effects of aspirin, ticlopidine, or their combination after stent implantation. Circulation 1998; 97 (11): 1046–1052. 19. Boneu B, Destelle G. Platelet anti-aggregating activity and tolerance of clopidogrel in atherosclerotic patients. Thromb Haemost 1996; 76 (6): 939–943. 20. Makkar RR, et al. Effects of clopidogrel, aspirin and combined therapy in a porcine ex vivo model of high-shear induced stent thrombosis. Eur Heart J 1998; 19 (10): 1538–1546. 21. Harker LA, et al. Clopidogrel inhibition of stent, graft, and vascular thrombogenesis with antithrombotic enhancement by aspirin in nonhuman primates. Circulation 1998; 98 (22): 2461–2469. 22. Aktas B, et al. Inhibition of platelet P2Y12 and alpha2A receptor signaling by cGMP-dependent protein kinase. Biochem Pharmacol 2002; 64 (3): 433–439. 23. Eggenhoffer J. ADP-receptor antagonisták. Gyógyszereink 2001; 51 (2): 75–80. 24. Bhatt DL. Aspirin resistance: more than just a laboratory curiosity. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (6): 1127–1129. 25. Wiviott SD, et al. Clopidogrel resistance: a new chapter in a fast-moving story. Circulation 2004; 109 (25): 3064–3067. 26. Weber AA, et al. Towards a definition of aspirin resistance: a typological approach. Platelets 2002; 13 (1): 37–40. 27. Macchi L, Christiaens L, Brabant S, et al. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate. Thromb Res 2002; 107 (1–2): 45–49. 28. Kiss R, Preda I. Continuation of aspirin therapy despite aspirin resistance is associated with higher mortality. A two-year follow-up, five-centre experience in 921 cardiovascular patients. ESC Congress 2004 Munich. 08. 01. 2004.

Cardiologia Hungarica 2005; 35 : 6