perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
KORELASI KADAR HEPSIDIN DAN hs-CRP PADA SERUM PENDERITA PENYAKIT GINJAL KRONIK (Kajian pada Kelompok Estimasi Laju Filtrasi Glomerulus) TESIS Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Kesehatan Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik
Oleh Rini Nur Widiningsih NIM S 500109047
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA 2014
commit to user i
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user ii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user iii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
commit to user iv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah Yang Maha Kuasa atas kasih dan kuasaNya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini untuk memenuhi persyaratan mencapai derajat Magister Kesehatan pada Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik Universitas Sebelas Maret Surakarta. Ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada : 1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, MS selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti pendidikan di UNS. 2. Prof. Dr. Ahmad Yunus, Ir, MS, selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti pendidikan di Program Pascasarjana UNS. 3. Dr. Hari Wujoso, dr., Sp.F, MM selaku Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret dan penguji yang telah bersedia meluangkan waktu serta memberikan bimbingan, petunjuk dan arahan yang berharga sehingga tesis ini dapat terselesaikan dengan baik. 4. Prof. Dr. Harsono Salimo, dr.,Sp.A(K) selaku pembimbing pertama yang telah bersedia meluangkan waktu serta memberikan bimbingan, petunjuk dan arahan yang berharga sehingga tesis ini dapat terselesaikan dengan baik 5. B. Rina A.Sidharta., dr. Sp.PK-K selaku pembimbing kedua dan Kepala Instalasi Laboratorium Patologi Klinik RSUD dr. Moewardi Surakarta, yang telah bersedia meluangkan waktu serta memberikan bimbingan, petunjuk dan arahan yang berharga sehingga tesis ini dapat terselesaikan dengan baik. 6. Prof. Dr. JB. Suparyatmo, dr. Sp.PK-K selaku Kepala SMF Patologi Klinik RSUD dr. Moewardi Surakarta, yang telah memberikan ijin untuk melakukan penelitian di laboratorium Patologi Klinik RSUD dr. Moewardi Surakarta. 7. Tahono, dr. Sp.PK-K selaku Ketua Program Studi dan Kepala Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran UNS Surakarta, yang telah bersedia meluangkan waktu serta memberikan bimbingan, petunjuk dan arahan yang berharga sehingga tesis ini dapat terselesaikan dengan baik. 8. Segenap Bapak Ibu Dosen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran UNS Surakarta yang telah banyak memberikan saran-saran sehingga tesis ini dapat diselesaikan. 9. Terima kasih juga penulis sampaikan kepada sahabat dan rekan-rekan di Laboratorium Patologi Klinik RSUD dr. Moewardi Surakarta atas dukungan dan kerjasamanya selama ini. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada
commit to user v
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
suami, orang tua, anak-anak, kakak dan adik atas dukungan dan pengertiannya selama ini. 10. Segenap pihak yang telah memberikan bantuan dan perhatian dalam penyusunan tesis ini. Akhirnya penulis berharap semoga tesis ini dapat memberikan manfaat yang sebesar-besarnya bagi semua pihak yang membutuhkan. Peneliti menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini masih terdapat banyak kekurangan, sehingga peneliti mengharapkan kritikdan saran yang membangun dari semua pihak demi perbaikan di masa yang akan datang.
Surakarta, April 2014
Rini Nur Widiningsih
commit to user vi
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR ISI Halaman Kata Pengantar...………………………………………………………...…...
v
Daftar Isi……………………………………………………………………...
vii
Daftar gambar...................................................................................................
x
Daftar tabel.......................................................................................................
xi
Daftar lampiran………………………………………………………...........
xii
Daftar Singkatan..………………………………………………………….....
xiii
Abstrak ............................................................................................................
xvi
BAB I. PENDAHULUAN A. Latar Belakang …………………………………………………...
1
B. Rumusan Masalah ………………………………………...……
4
C. Keaslian Penelitian.....……………………………………...……
4
D. Tujuan Penelitian ………………………………………………..
5
E. Manfaat Penelitian. …………………………………………….. .
5
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 1. Kajian Teori ...................................................................................
7
1. Penyakit Ginjal Kronik (PGK).......………………………
7
a. Definisi PGK..............................................................
7
b. Patofisiologi PGK........................................................
7
c. .Pembagian PGK menurut eLFG .................................
8
commit to user vii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
d. Inflamasi pada PGK.......…………………………….
11
2. High sensitive C-Reactive Protein (hs-CRP).....................
12
3. Hepsidin ............................................................................
16
4. Hepsidin sebagai marker inflamasi pada CKD .............
19
5. Metode Pemeriksaan Kadar Hepsidin Serum.................
21
B. Kerangka Pikir......... .......................................................................
24
C. Hipotesis........ ................................................................................
26
BAB III. METODE DAN CARA PENELITIAN A. Jenis Penelitian ………...………………………………….
27
B. Tempat dan Waktu Penelitian ……………………………………
27
C. Subyek Penelitian ………………………………………………..
27
1. Populasi dan Sampel..…………………………………….
27
2. Kriteria Inklusi dan Eksklusi……………………………..
28
D. Skema Alur Penelitian..........……………………………………..
29
E. Cara Penelitian……………………………………………………
29
F. Identifikasi Variabel Penelitian ………………………………….
30
G. Definisi Operasional Variabel dan Pengukuran………………….
30
H. Kontrol Kualitas Internal ………………………………………...
32
I. Analisis Statistik …..……………………………………………..
33
J. Prosedur Penelitian ………………………………………………
33
K. Pertimbangan Etik………………………………………………..
34
commit to user viii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN A. Validitas Uji Analitik ………...……………………….................
35
1. Uji Presisi/ketelitian..…………………………………….
35
2. Uji Akurasi/ketepatan.………………………………….
36
B. Karakteristik Subyek Penelitian ………...………………………
37
C. Hasil Perbandingan Parameter Berdasarkan eLFG........................
38
D. Korelasi Kadar Hepsidin dengan Parameter Pemeriksaan Lain.....
40
E. Korelasi Kadar Hepsidin dengan hs-CRP......................................
41
BAB V. SIMPULAN DAN SARAN...............................................................
46
DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………………..
47
commit to user ix
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 1 Gambar 2 Gambar 3 Gambar 4 Gambar 5 Gambar 6 Gambar 7 Gambar 8 Gambar 9 Gambar 10 Gambar 11 Gambar 12 Gambar 13
Mekanisme Patofisiologi Penyakit Ginjal Kronik.................................................................. Interpretasi klinik hs-CRP untuk prediksi risiko kardiovaskuler...................................................... Model skema peranan sitokin terhadap gen CRP manusia................................................................ Struktur molekul hepsidin ................................... Hepsidin sebagai regulator besi sistemik ............ Skema mekanisme inflamasi mengaktifasi transkripsi hepsidin di hati................................... Kerangka pikir .................................................... Skema Alur Penelitian......................................... Grafik boxplot kadar hemoglobin berdasarkan kelompok eLFG................................................... Grafik boxplot kadar hs-CRP berdasarkan kelompok eLFG .................................................. Grafik boxplot kadar hepsidin berdasarkan kelompok eLFG................................................... Grafik korelasi hepsidin dengan hs CRP pada eLFG <15............................................................. Grafik korelasi hepsidin dengan hs CRP pada eLFG ≥15.............................................................
commit to user x
7 10 11 14 15 17 21 26 34 34 35 38 38
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR TABEL Halaman Tabel 1 Tabel 2 Tabel 3 Tabel 4 Tabel 5 Tabel 6 Tabel 7 Tabel 8
Klasifikasi CKD menurut NKF KDOQI 2002.................................................................... Possible Causes of Inflammation in Patients with CKD and ESRD ....................................... Hasil uji presisi sehari ..................................... Hasil uji presisi hari ke hari ............................ Hasil uji akurasi ................................................ Karakteristik dasar subyek penelitian ........... Korelasi kadar hepsidin dengan parameter pemeriksaan yang lain ..................................... Korelasi kadar hepsidin dengan hs-CRP .......
commit to user xi
6 9 35 36 36 38 41 42
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR LAMPIRAN Halaman
Lampiran 1. Lembar penjelasan kepada penderita............................................. Lampiran 2. Lembar persetujuan mengikuti penelitian...................................... Lampiran 3. Lembar data penderita................................................................... Lampiran 4. Teknikpemeriksaan........................................................................ Lampiran 5. Kartu konsultasi................................................................................. Lampiran 6. Ethical clearance..............................................................................
commit to user xii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
DAFTAR SINGKATAN AFCKD
Asian Forum of Chonic Kidney Disease
AIDS
Acquired immunodeficiency syndrome
ALT
Alanine aminotransferase
AP-1
Activator protein 1
BMP
Bone morphogenetic protein
BMP-RE
Bone morphogenetic protein-responsive element
C/EBP
CCAAT/enhancer-binding protein
C/EBPβ
CCAAT/enhancer-binding protein beta
C/EBPδ
CCAAT/enhancer-binding protein delta
c-Fos
Proto oncogene Fos
CKD
Chronic kidney disease
CKD-EPI
The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
CREBH-RE
Cyclic AMP response element-binding protein H
CRP
C reactive protein
CVD
Cardiovascular disease
DNA
Deoxyribonucleic acid
EDTA
Ethylen diamine tetra acetic acid
eLFG
Estimasi laju filtrasi glomerulus
ELISA
Enzyme-linked immunossorbent assay
ELFA
Enzyme-linked fluorescence assay
EPO
Eritropoietin
ESAs
Erythropoietin stymulating agents
ESRD
End stage renal disease
ERK
Extracellular signal–regulated kinase
ER Stress
Endoplasmic reticulum stress
GFR
Glomerulus filtration rate
GGT
Gamma glutamyl transferase
HAMP
Hepcidin antimicrobial peptide
commit to user xiii
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
HD
Hemodialisis
Hepsidin (hepcidin)
Hepatic bactericidal protein
HFE
Hemochromatosis protein
HJV
Hemojuvelin
HNF-1α
Hepatocyte nuclear factor-1α
hs-CRP
High sensitive C-reactive protein
IFCC IGD
International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Instalasi Gawat Darurat
JNK
C-jun N terminal kinase
IL-1β
Interleukin-1β
IL-6
Interleukin-6
ISAT
Serum transferrin saturation ratio
JAK
Janus kinase
KDOQI
Kidney Disease Outcome Quality Inintiatif
KV
Koevisien variasi
LC-MS
Liquid chromatography tandem mass spectrometry
LFG
Laju filtrasi glomerulus
MALDI-MS
Mass spectrometry matrix-assisted laser desorption ionization
MDRD
Modification of Diet in Renal Disease
MS
Mass spectrometry
NA
Nilai aktual
Nf-κB
Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell
Nf-κB-RE
Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell response element
NKF
National Kidney Foundation
NRCP
Nice Royal College Of Physicians
PGK
Penyakit ginjal kronik
PK
Patologi Klinik
commit to user xiv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
RBF
Renal blood flow
RSDM
Rumah Sakit Dokter Moewardi
SELDI-TOF-MS
Surface enhanced laser desorption/ionisation time-of flight mass spectrometry
SB
Simpangan baku
SGOT
Serum glutamic oxaloacetic transaminase
SGPT
Serum glutamic piruvic transaminase
SMAD 4
Small mothers against decapentaplegic 4
STAT3
Signal transducer and activator of transcription 3
TGF-β
Transforming growth factor β
TMPRS6
Transmembrane serine protease 6
TNF-α
Tumor Necrotic Factor-α
UK
United Kingdom
USA
United State of America
commit to user xv
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Rini Nur Widiningsih. S500109047. 2014. Korelasi Kadar Hepsidin Dan hs-CRP pada Serum Penderita Penyakit Ginjal Kronik . TESIS. Pembimbing I: Prof. Dr. Harsono Salimo, dr.,Sp.A(K), Pembimbing II: B. Rina Aninda Sidharta, dr., SpPK(K). Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta. ABSTRAK Penyakit ginjal kronik (PGK) merupakan masalah kesehatan yang sering dijumpai di dunia. Inflamasi menjadi salah satu konsekuensi yang terjadi pada PGK. Marker yang selama ini sering digunakan sebagai penanda inflamasi adalah hs-CRP. Hepsidin yang disebut sebagai regulator besi sistemik juga merupakan protein fase akut dan sintesisnya diinduksi oleh proses inflamasi. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui korelasi kadar hepsidin serum dengan hs-CRP pada penderita PGK. Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian potong lintang. Subyek penelitian adalah penderita PGK di poliklinik dan bangsal Penyakit Dalam sub bagian Nefrologi dan melakukan pemeriksaan darah di Laboratorium Patologi Klinik RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan November-Desember 2013. Analisis statistik menggunakan uji korelasi Pearson (r), bermakna apabila p< 0,05 dengan interval kepercayaan 95%. Hasil penelitian didapatkan rerata usia 48,61 ± 12,01 tahun. Dari 38 orang subyek, 25 orang (65,8%) dengan estimasi laju filtrasi glomerulus (eLFG) <15 dan 13 orang (34,2%) dengan eLFG ≥15. Didapatkan hubungan antara kadar hepsidin serum dengan hs-CRP pada kelompok eLFG <15 (p=0,039), namun tidak berhubungan dengan hs-CRP pada kelompok eLFG ≥15 (p=0,499). Pada penelitian ini terdapat kesesuaian antara kadar hepsidin serum dan hs-CRP pada kelompok eLFG <15, sehingga pada PGK stadium 5 keduanya dapat saling menggantikan dalam menilai status inflamasi penderita PGK.
Kata kunci: hepsidin, hs-CRP, PGK
commit to user xvi
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
Rini Nur Widiningsih. S500109047. 2014. Correlation between Hepcidin Level and hs-CRP in Chronic Kidney Disease Patient Serum . TESIS. Supervisor I: Prof. Dr. Harsono Salimo, dr.,Sp.A(K), Supervisor II: B. Rina Aninda Sidharta, dr., SpPK(K). Masters Program of Family Medicine with concentration in Biomedical Science. Post-graduate Program, Universitas Sebelas Maret.
ABSTRACT Chronic kidney disease ( CKD ) is a common health problem in the world. CKD patients suffer from inflammation as the consequences. We normally use hsCRP as a parameter for inflammation status in CKD. Hepcidin synthesis, that said to be a key regulator of iron balance metabolism is inducted with inflammation. We conducted this study to determine the correlation of serum levels hepcidin with hs-CRP in CKD patients. This cross-sectional study was done in Clinical Pathology Laboratory of Dr. Moewardi Hospital Surakarta. The subjects were CKD patients in the outpatients clinic and ward of Medicine Nephrology departement in NovemberDecember 2013. The correlation was measured with Pearson, p < 0.05 was considered significant . The results showed a mean age of 48.61 ± 12.01 years old. Out of 38 patient enrolled, 25 patients (65.8 %) had an estimated glomerular filtration rate (eGFR) <15, while the remaining (13 patients/34.2 %) had an eGFR ≥ 15. Serum hepcidin levels had relationship with hs-CRP (p = 0.039) in eGFR<15 group, however it didn’t have any relationship with hs-CRP (p = 0.499) in eGFR≥15 group. This study shows that there is concordance between serum hepcidin levels and hs-CRP in eGFR<15 group, therefore they can be use interchangeably in the examination of inflammation status in that group of CKD patients..
Keywords: hepcidin, hs-CRP, CKD
commit to user xvii
