UNIVERZITA OBRANY BRNO FAKULTA VOJENSKÉHO ZDRAVOTNICTVÍ HRADEC KRÁLOVÉ
AUTOREFERÁT DISERTAČNÍ PRÁCE
Korelace poruchy cerebrovaskulární reaktivity s tuhostí cévní stěny a koronární aterosklerózou
MUDr. David Ručka
Doktorský studijní program Vojenské vnitřní lékařství
Hradec Králové 2016
Obsah 1. Souhrn
3
2. Úvod a hypotéza
7
3. Cíl práce
8
4. Metody
8
4.1 Studijní populace
8
4.2 Ultrasonografické metody
9
4.3 Invazivní metody
11
4.4 Vyšetření tuhosti cévní stěny
11
4.5 Krevní testy
12
4.6 Statistické metody
12
5. Výsledky
13
5.1 Charakteristika souboru
13
5.2 Cerebrovaskulární reaktivita, tuhost cévní stěny a koronární ateroskleróza (Gensiniho skóre)
16
5.3 Cerebrovaskulární reaktivita a koronární ateroskleróza (SKG skóre)
17
6. Diskuze
19
7. Limity studie
22
8. Závěr
22
9. Literatura
23
10. Publikace
26
2
1. Souhrn Cíl studie Vasoreaktivita mozkových cév zajišťuje stabilní průtok mozkem za fysiologických i patologických stavů. Je podmíněna anatomickým uspořádáním mozkových cév a celou řadou metabolicko-humorálních faktorů. Důležitou roli hraji i metabolismus NO. Zdá se, že porucha metabolismu NO v cévní stěně mozkových artérií může být jednou z příčin poruchy cerebrovaskulární reaktivity (CVR). Vzniklý patologický stav je jakýmsi korelátem endoteliální dysfunkce v systémovém nebo koronárním řečišti. Porucha CVR předchází, nebo je projevem celé řady onemocnění centrálního nervového systému (CNS). V literatuře zatím není mnoho informací o tom, jestli je porucha CVR i prediktorem vaskulárního postižení mimo CNS. Cílem naší práce proto bylo prokázat korelaci poruchy CVR s rizikovými faktory aterosklerózy, zvýšenou tuhostí cévní stěny a koronární aterosklerózou.
Soubor a metodika Do studie byli zařazeni nemocní kteří byli z elektivních důvodů indikováni k selektivní koronarografii, a kteří současně neměli významné postižení karotických tepen. CVR byla stanovena BHI testem za použití
transkraniální barevné duplexní ultrasonografie
(TCCS). Tuhost cévní stěny byla stanovena vyšetřením rychlosti šíření pulsové vlny (PWV – pulse wave velocity) oscilometrickou metodou přístrojem Arteriograph (f. TensiMed, Hungary). Koronární ateroskleróza byla kvantifikována koronarografickým vyšetřením. Bylo stanoveno koronarografické skóre 0-3 vyjadřující počet koronárních tepen se stenózou >/=50%. Pro detailnější kvantifikaci koronární aterosklerózy bylo dále stanoveno tzv. Gensiniho skóre (GS). Všichni nemocní podstoupili klinické vyšetření, zhodnocení rizikových faktorů aterosklerózy a farmakoterapie.
Výsledky Z celkového počtu 187 pacientů
indikovaných k selektivní koronarografii splnilo
kritéria pro zařazení do studie 62 nemocných. Průměrný věk byl 65 +/- 10 let. BHI i PWV negativně korelovala s věkem, systolickým krevním tlakem, diabetem, hsCRP a hyperlipidémíí. Průměrná hodnota BHI byla v celém souboru 1,04 +/-0,24. 3
U nemocných bez koronární aterosklerózy (skupina GS=0): 1,35 +/- 0,16 a u nemocných s koronární aterosklerózou (skupina GS>1): 0,96 +/-0,13 (p<0,001). U skupiny (SKG 0): 1,23 +/- 0,25 a u skupiny (SKG I-III): 0.93±0.15 (p<0,0001). Hodnota BHI signifikantně klesala se vzrůstajícím GS (rho=0,61, p<0,001) a významně negativně korelovala s PWV (r= -0,47, p<0,001). Analýzou ROC křivek jsme prokázali 72% sensitivitu a 83% specificitu hodnoty BHI = 1,0 pro detekci významné stenózy v koronárním řečišti (SKG >1)
Závěr V naší práci jsme prokázali korelaci mezi CVR a tradičními rizikovými faktory aterosklerózy. Prokázali jsme také korelaci s koronární aterosklerózou hodnocenou Gensiniho skórem i SKG skórem u pacientů u pacientů s ICHS bez současného postižení v karotickém řečišti. BHI test v naší práci predikoval přítomnost koronární aterosklerózy v selektované populaci nemocných bez srdečního selhání, srdeční arytmie, chlopenní vady anebo plicního onemocnění.
Klíčová slova: BHI, Cerebrovaskulární reaktivita, endoteliální dysfunkce, tuhost cévní stěny
4
Summary Background and aim of the study Cerebrovascular reactivity (CVR) provides a steady flow of blood to the brain in physiological as well as in pathological situations. It is influenced by the anatomy of the brain vessels and many metabolic-humoral factors. Metabolism of nitric oxide (NO) also plays an important role. It seems that a defect in the metabolism of NO in brain arteries could be one of the causes of impairment of CVR. The resulting pathological condition is a kind of correlation of endothelial dysfunction in systemic or coronary arteries. Impaired CVR precedes or is a symptom of several diseases of the central nervous system (CNS). So far there is not much information on whether impaired CVR is also a predictor of vascular disorder besides CNS. It was therefore our aim to prove the correlation between impaired CVR with risk factors of atherosclerosis, increased arterial stiffness, and coronary atherosclerosis.
Methods The study population consisted of patients referred for inacute coronary angiography, and who did not suffer from significant complications of carotid stenosis (<50%). CVR was evaluated by breath holding index (BHI), measured with transcranial color code duplex ultrasound. Arterial stiffness was assessed bypulse wave velocity (PWV) measured by the oscillometric method (Arteriogfaph TensiMed Hungary device). The extent of coronary atherosclerosis was quantified by selective coronarography. A coronarographic score of 0-3 was established determining the number of coronary arteries with stenosis >/=50%. The Gensini score (GS) was used for a more detailed classification of coronary atherosclerosis. All patients underwent a physical examination in order to assess the risk factors of atherosclerosis and pharmacotheraphy.
Results Of 186 patients, 62 fulfilled the inclusion criteria. The average age was 65 +/- 10 years. There was a negative correlation between BHI, PWV, age, systolic blood pressure, diabetes, hsCRP, and hyperlipidemia. The average value of BHI was 1,04 +/- 0,24. In patiens wihout coronary atherosclerosis (group GS 0): 1,35 +/- 0,16, and in patients with coronary atherosclerosis (GS 1): 0,96 +/- 0,13 (p < 0,0001). In group (SKG 0): 1,23 5
+/- 0,25 and in group (SKG 1-3): 0,93 +/- 0,15 (p < 0,0001). BHI significantly decreased with increasing GS (r = -0.61, p < 0.001), and significantly negatively correlated with PWV (r=-0.47, p<0.001). Analysis of ROC curves showed 72% sensitivity and 83% specificity of BHI = 1,0 for detection of significant stenosis in coronary arteries (SKG > 1).
Conclusion Our study proved that there is a correlation between CVR and common risk factors of atherosclerosis. We also proved a correlation between coronary atherosclerosis assessed by Gensini score and SKG score (in patients with coronary artery disease but without severe carotic stenosis). BHI test predicted the presence of coronary atherosclerosis in a selected population of patients without heart failure, arrythmia, valvular heart disease, or lung disease.
Key Words BHI, cerebrovascular reactivity, endothelial dysfunction, arterial stiffness
6
2. Úvod a hypotéza Cerebrovaskulární reaktivita (CVR – cerebrovascular reaktivity) je schopnost mozkových cév reagovat vasokonstrikčně nebo vasodilatačně na celou řadu hemodynamických a neurohumorálních podnětů.
Je nezbytnou podmínkou cerebrovaskulární autore-
gulace. Zajišťuje stabilní krevní průtok mozkem nezávisle na systémovém krevním tlaku v rozmezí středních tlakových hodnot 60-150 mmHg. Mozková tkáň je tak chráněna před důsledky hypertenze na straně jedné a před ischemií při hypotenzi na straně druhé. Její narušení vede ke snížení cerebrovaskulární rezervní kapacity a k rozvoji různých forem postižení mozkové tkáně[1]. Snížení CVR bývá pravidelně detekováno u nemocných s významnou stenózou nebo okluzí v karotickém řečišti. U těchto nemocných je známkou zvýšeného rizika budoucí ischemické cévní mozkové příhody [2]. Se sníženou CVR se však setkáváme i u nemocných bez významného karotického postižení. V experimentálních studiích byl doložen vztah mezi poruchou CVR a výskytem hyperdenzit v bílé hmotě mozkové [3], rizikem subkortikálních mozkových ischemií [4], vaskulární demencí a ztrátou soběstačnosti [5] nebo s rizikem Parkinsonovy choroby [6]. Přesné patofyziologické pochody vysvětlující vztah mezi sníženou CVR a těmito nemocemi zatím nebyly detailně objasněny. Víme, že snížená CVR je projevem stárnutí [7], bývá spojována s kouřením [8], arteriální hypertenzí [9], dyslipidémií [10] a diabetem [11]. Tyto typické rizikové faktory aterosklerózy při dlouhodobém působení na mozkové cévy mohou podmiňovat stav podobný endoteliální dysfunkci jako je tomu u periferních nebo koronárních tepnách [12]. Relativně nedávno, v průběhu náboru pacientů do naší studie, bylo prokázáno, že CVR klesá v závislosti na vzestupu tuhosti cévní stěny u zatím zdravých osob [13] a u nemocných s diabetem [14]. Zdá se tedy, že zvýšení tuhosti cévní stěny je po endoteliální dysfunkci dalším faktorem, který se alespoň částečně může podílet na ovlivnění CVR. Porucha CVR tak může být prostředníkem mezi zvýšením tuhosti cévní stěny a postižením mozkových cév. Ateroskleróza je generalizované onemocnění, které v různé míře postihuje všechny tepny organismu. V literatuře ale zatím není mnoho informací o tom, jestli můžeme poruchu CVR také považovat za prediktor vaskulárního postižení mimo CNS. 7
Potvrzením předpokladu, že porucha CVR je projevem aterosklerotického postižení, jakýmsi korelátem endoteliální dysfunkce periferních tepen a zvýšené tuhosti cévní stěny, můžeme přispět k objasnění patofysiologických mechanismů, které stojí mezi poruchou CVR a výše zmíněnými onemocněními CNS. Vyšetření CVR, jakožto markeru aterosklerotického postižení tepen, by pak mohlo přispět k stratifikaci rizika klinických příhod u nemocných s rizikovými faktory aterosklerózy.
3. Cíl práce Navrhli jsme studii, ve které se snažíme prokázat souvislost mezí porušenou CVR a přítomností rizikových faktorů aterosklerózy. Dále se snažíme potvrdit korelaci mezi poruchou CVR a zvýšenou tuhostí cévní stěny v populaci pacientů s ICHS. Dalším cílem je odpovědět na otázku, jestli porucha CVR může být také prediktorem koronárního postižení.
4. Metody 4.1. Studijní populace Výchozím souborem naší studie bylo 187 nemocných, kteří byli z elektivních důvodů indikováni ke koronarografickému vyšetření v době od 12/ 2007 do 5/ 2008. Vylučující kritéria pro zařazení do studie byly klinické a technické (obrázek 1, tabulka 1). Zahrnovaly diagnózy, u kterých je známo že negativně ovlivňují vazoreaktivitu mozkových cév a stavy které znemožňovaly validní hodnocení prováděných vyšetření. Všichni pacienti podstoupili pečlivé kardiologické, neurologické, laboratorní a EKG vyšetření den před plánovanou selektivní koronarografií (SKG) věnčitých tepen. Následující den, ale vždy před SKG, byla provedena echokardiografie a USG karotid společně s transkraniální ultrasonografií (TCCS) a vyšetřením CVR. U všech nemocných byla zaznamenána farmakoterapie se kterou byli přijati do nemocnice. Klinické vyšetření i TCCS probíhalo v ranních hodinách, minimálně 60 minut po probuzení v tiché a teplé místnosti echokardiografické laboratoře. Vyšetření bylo provedeno na konci dávkového intervalu léků, před jejich ranním podáním. Před vyšetřením byli nemocní minimálně 8 hodin lační, nepili kofeinové nápoje a nekouřili. Diagnóza arteriální 8
hypertenze, diabetu a hyperlipidémie byla definována v souladu se současnými doporučeními. Za nekuřáky byli považováni nemocní, kteří nikdy pravidelně nekouřili. Za bývalé kuřáky byli považováni nemocní, kteří abstinovali déle než 12 měsíců. Obezita byla stanovena na základě hodnoty BMI >/= 30.
Obrázek 1: Flowchart diagram, výběr pacientů
4.2 Ultrasonografické metody Transtorakální echokardiografie Byla prováděna přístrojem Philips iE 33 multiplanární sektorovou sondou. Simpsonova formule byla použita pro výpočet EF. Ultrasonografie karotid Byla prováděna na stejném přístroji Phillips iE 33(Philips Healthcare, USA) lineární sondou o frekvenci 7,5 MHz. Cílem vyšetření bylo vyloučit přítomnost stenózy (>50%) nebo obliterace vnitřní a společné karotické tepny. Stenóza nad 50% byla definována maximální systolickou rychlostí krevního toku ve stenóze >125 cm/s. [15] Transkraniální barevná duplexní ultrasonografie (TCCS – Transcranial colorcoded duplex sonography) Vyšetření bylo provedeno ultrasonografickým přístrojem Philips iE 33 (Philips 9
Healthacare, USA) sektorovou sondou o frekvenci 2 MHz v přímé návaznosti na ultrasonografii karotid. V poloze vleže na zádech, postupně na obou stranách, byly přes temporální okna duplexním zobrazením detekovány ACM (arteria cerebri media), ACA (arteria cerebri anterior) a ACP (arteria cerebri posterior) . Basilární tepna (ABa.basilaris) byla vyšetřena v poloze v sedě s hluboce flektovaným krkem, přes foramen occipitale magnum. Přítomnost stenózy >50% byla definována vzestupem vrcholové systolické rychlosti (PSV) v místě stenózy nad 220 cm/s v případě ACM, nad 155 cm/s v případě ACA, nad 145 cm/s v případě ACP a nad 140 cm/s v případě AB (Baumgartner et al 1999). Dalším kritériem významnosti stenózy byl stranový rozdíl v průtokových rychlostech > 30 cm/s. [16] Vyšetření cerebrovaskulání reaktivity Po vyloučení intrakraniálních stenóz a potvrzení symetrie průtoku v obou ACM, byl proveden BHI test (Breath Holding Index test) podle metodiky popsané Markusem a Harrisonem v roce 1992 [17]. Průtoky v ACM byly pro srovnání s předchozími studiemi detekovány
v hloubce
45-55
mm,
v místě
nejkvalitnějšího
záznamu.
Během
kontinuálního měření středních rychlostí v ACM byl nemocný vyzván, aby po klidném nádechu na maximálně možnou dobu zadržel dech. Tento manévr byl s každým nemocným předem nacvičen s cílem vyvarovat se Valsalvova fenoménu, který může ovlivnit výsledek vyšetření. Pro účely studie byla zaznamenána průměrná hodnota klidových středních rychlostí v ACM ze tří po sobě následujících cyklů a hodnota střední rychlosti na vrcholu fáze zadržení dechu, z posledního cyklu před nádechem. Zaznamenána byla délka zadržení dechu. Podílem procentuálního zvýšení průtoku a doby zadržení dechu v sekundách jsme stanovili tzv. breath-holding index (BHI). Použit byl vzorec: BHI=([Vbh-Vr/Vr] x 100 x Sˉ¹) kde Vbh je V mean na konci periody zadržení dechu, Vr je V mean v klidu a S je doba trvání zadržení dechu v sekundách. Vyšetření bylo provedeno 2x na každé straně lebky, vždy s minimálně dvouminutovou přestávkou vyplněnou klidným dýcháním. Nové vyšetření bylo zahájeno až po návratu V mean v ACM do bazálních hodnot. Pro účely studie byl za výslednou hodnotou BHI považován průměr z těchto čtyř vyšetření. Zaznamenána byla i procentuální odchylka mezi výsledky jednotlivých měření a vypočítané průměrné hodnoty ze všech 4 měření. K vyloučení ovlivnění výsledků BHI hemodynamickými změnami (pokles krevního tlaku při hlubokém nádechu) byl každému nemocnému měřen krevní tlak a tepová frekvence 10
před vyšetřením a na konci posledního zadržení dechu. Použit byl digitální tlakoměr OMRON M5 Professional ( Omron Healthcare, Kyoto – Japan) s tlakovou manžetou umístěnou na levé paži vyšetřovaného. Všichni nemocní měli před měřením vyšetřenou acidobazickou rovnováhu v séru z žilní krve. Podmínkou zařazení do studie byla absence hyperkapnie nebo hypoxie.
4.3. Invazivní metody Selektivní koronarografie Byla prováděna na přístroji: GE Inova 2100 (GE HealthCare, USA) standardní Judkinsonovou technikou cestou femorální nebo radiální tepny. Na základě koronarografického nálezu bylo stanoveno koronarografické skore 0-3, vyjadřující počet koronárních tepen postižených významnou, minimálně 50% stenózou. Hodnocení tíže stenózy bylo vizuální, dle zkušenosti katetrizujícího lékaře. Pro možnost srovnání s předchozími studiemi bylo stanoveno Gensiniho skore (GS). Metodika byla převzata ze studií korelujících koronarografický nález s hodnotou intimo-mediální tloušťky (IMT) v karotických tepnách [18]. Hodnoceny byly na levé věnčité tepně kmen, ramus interventrikularis anterior, diagonalis, cirkumflexus a marginalis. Dále pravá koronární tepna a její dvě větvě: ramus interventrikularis posterior a posterolateralis dexter. Závažnost zúžení každé z 8 výše popsaných částí koronárního řečiště je stupňována od 0 do 4 (0.stupeň: aterosklerotické změny nejsou přítomny, 1.stupeň: stenóza do 49%, 2 st.: stenóza 50-74%, 3. st.: stenóza 75-99%, 4. st.: 100% uzávěr). Pacienty bez přítomnosti koronární aterosklerózy (GS=0) považujeme ve studii za kontrolní skupinu. Pacienty s přítomnou koronární aterosklerózou zařazujeme do skupiny GS 1.
4.4. Vyšetření tuhosti cévní stěny (AS: arterial stiffness) Tuhost cévní stěny byla stanovena vyšetřením rychlosti šíření pulsové vlny (PWV – pulse wave velocity) oscilometrickou metodou přístrojem Arteriograph (f. TensiMed, Hungary). Ve shodě s mezinárodními doporučeními bylo vyšetření prováděno v poloze v leže v místnosti s konstantní teplotou (20 st.C). Manžeta oscilometrického přístroje byla 11
umístěna na paži levé horní končetiny, která byla mírně upažena tak aby nedocházelo ke kontaktu s hrudníkem a bylo tak zabráněno ovlivnění vyšetření dechovými exkurzemi. Pro účely vyšetření byla přesně změřena vzdálenost mezi jugulem a symfýsou. Analýza dat byla prováděna softwarem přístroje, kde PWV byla stanovena podle rovnice PWV = (Jug-Sym) / (RT/2). Parametrem (Jug-Sym) se rozumí vzdálenost od jugula hrudní kosti po horní hranu stydké kosti. RT označuje časový interval měřený přístrojem mezi vrcholy přímé a odražené systolické vlny [19].
4.5. Krevní testy Vzorky krve nemocných byly analyzována v místní laboratoři ÚVN Praha. Stanoveny byly všechny parametry krevního obrazu, hodnoty urey, kreatininu, celkového cholesterolu, LDL a HDL cholesterolu, glykovaného hemoglobinu (HgA1C) a hodnota C-reaktivního proteinu vysoce citlivou metodikou (hsCRP).
4.6. Statistické metody Statistické hodnocení bylo provedeno statistickým softwarem STATISTICA verze 6.1 (StatSoft, Inc., Tulsa, OK, USA) a R 3.0 (R Foundation for Statistical Computing, Viena Austria). Kontinuální proměnné jsou popsány průměrem ± standardní deviací(SD) či mediánem [s 25. a 75. percentilem]. Mann-Whitneyův test byl použit pro porovnání numerických dat u dvou skupin. Chi-square test byl použit pro srovnání kategorických dat a porovnání poměrů. Kruskal-Walisův test byl použit pro kategorické porovnání více než dvou skupin, pro post-hoc srovnání byl užit Dunnův test s korekcí dle HelmBonferoniho. Pearsonův korelační koeficient byl použit pro kvantifikaci korelací s výjimkou korelace s GS, kde byl použit Spearmanův korelační koeficient. Univariantní lineární regrese byla použita k analýze vztahu mezi BHI a dalšími proměnnými. Multivariantní lineární regrese byla použita při hodnocení vztahu mezi BHI a PWV a jejich nezávislých predikátorů. Za statisticky významné bylo považováno p<0.05.
12
5. Výsledky 5.1. Charakteristika souboru Ze 187 pacientů splnilo vstupní kritéria pro zařazení do studie 62 nemocných. 39 pacientů bylo vyřazeno pro nedostatečně průchodné temporální okno nebo špatnou kvalitu TCCS vyšetření. 28 pacientů bylo vyřazeno pro přítomnou fibrilaci n ebo flutter síní. 21 nemocných podstoupilo v minulosti endovaskulární nebo chirurgickou koronární intervenci, 11 pacientů mělo systolickou dysfunkci levé komory srdeční, 6 pacientů mělo v anamnéze CMP, TIA nebo kraniální trauma, 5 pacientů se léčilo pro závažné plicní onemocnění, 4 pacienti měli významnou stenózu v karotickém řečišti, 3 pacienti měli středně významnou nebo významnou chlopenní vadu, 2 pacienti se léčili pro syndrom spánkové apnoe. 4 pacienti nebyli schopni během vyšetření zadržet dech, 1 nemocný nebyl schopen spolupráce a 1 pacient měl před vyšetřením nekorigovatelnou hypertenzi. (tabulka 1). V souboru 62 nemocných bylo 39 mužů a 23 žen. Průměrný věk byl 65 +/- 10 let. Muži byli v průměru o 1 rok starší než ženy. Klinický profil pacientů rozčleněných podle přítomnosti koronární aterosklerózy včetně hemodynamických parametrů, krevních testů a užívané farmakoterapie je uveden v tabulce 2 Pacienti s manifestní koronární aterosklerózou GS 1 byli oproti kontrolní skupině starší, měli vyšší systolický krevní tlak, častěji se jednalo o diabetiky s vyšší hodnotou glykémie na lačno a měli vyšší hodnotu hsCRP. Vykazovali také trend k vyšší hladině LDL cholesterolu. Častěji byli léčeni aspirinem, betablokátory a statiny.
13
Vylučující kritéria – klinické
n=81
Fibrilace síní
n=28
Systolická dysfiunkce LKS, EF<30%
n=11
Přítomnost významné chlopenní vady
n=3
Hypertenze: sTK>200 mmHg, mTK>150 mmHg
n=1
Stenóza vnitřní karotidy >50%
n=4
Intrakraniální stenóza >50%
n=0
Stav po CMP nebo kraniotraumatu
n=6
CHOPN, plicní emfysém
n=5
Syndrom spánkové apnoe
n=2
Stav po PCI nebo CABG
n=21
Vylučující kritéria – technické
n=44
Neprostupnost temporálního okna pro TCD
n=39
Neschopnost zadržet dech >30s
n=4
Nespolupracující pacient
n=1
Tabulka 1: Vylučující kritéria pro zařazení do studie
14
GS 0 (N=12)
GS>1 (N=50)
Hodnota p
Mužské pohlaví
7 (58%)
32 (64%)
0,715
Věk
57 +/- 8
67 +/- 10
<0,001
BMI Kg/m2
28,4 +/- 2
27,7 +/- 4,6
0,432
Kouření
0,91
Nekouřáci, n (%)
5 (42%)
22 (44%)
Ex-kuřáci, n (%)
2 (17%)
6 (12%)
Aktivní kuřáci, n (%)
5 (42%)
22 (44%)
Diabetes mellitus, n (%)
0 (0%)
19 (38%)
0,01
Hypertenze, n (%)
10 (83%)
41 (82%)
0,14
Systolický tlak, mmHg
136 +/- 15
151 +/- 19
0,021
Diastolický tlak, mmHg
76 +/- 11
82 +/- 10
0,11
Tepová frekvence, tep/min
67 +/- 11
70 +/- 10
0,305
Dyslipidémie, n (%)
7 (58%)
39 (78%)
0,162
Celkový cholesterol, mmol/l
5,09 +/- 0,9
5,2 +/- 0,9
0,318
LDL choleterol, mmol/l
2,8 +/- 0,7
3,2 +/- 0,8
0,086
HDL cholesterol, mmol/l
1,2 +/- 0,2
1,2 +/- 0,3
0,407
Triglyceridy, mmol/l
2,1 +/- 0,9
2,0 +/- 0,9
0,653
Gllykémie na lačno, mmol/l
4,9 +/-0,7
6,0 +/- 2,0
0,113
HbA1C, %
4,8 +/- 0,7
5,4 +/- 1,7
0,277
Kreatinin v séru umol/l
110 +/- 7
114 1/- 9
0,135
Hemoglobin g/dl
12,0 +/- 0,8
12,6 +/- 1,2
0,092
hs-CRP, mg/l
2,3 +/- 1,1
3,9 +/- 1,7
0,002
ACEI/ARBs, n (%)
9 (75%)
35 (70%)
0,732
Betablokátory, n(%)
1 (8%)
19 (38%)
0,048
Kalciové blokátory, n(%)
5 (42%)
26 (52%)
0,52
Diuretika, n (%)
3 (25%)
10 (20%)
0,702
Aspirin, n (%)
5 (42%)
39 (78%)
0,013
Statiny, n (%)
3 (25%)
32 (64%)
0,311
Antidiabetika (orální), n (%)
0 (0%)
4 (8%)
0,311
Insulinoterapie, n (%)
0 (0%)
10 (20%)
0,091
BHI
1,35 +/- 0,27
0,97 1/- 0,17
<0,001
PWV (m/sec)
9,2 +/- 3,3
12,7 +/-3,5
0,004
Tabulka č. 2. Základní charakteristika pacientů rozčleněných podle přítomnosti koronární aterosklerózy na základě GS
15
5.2. Cerebrovaskulární reaktivita, tuhost cévní stěny a koronární ateroskleróza (Gensiniho skóre) Ve srovnání s kontrolní skupinou měli nemocní s GS 1 významně nižší BHI a vyšší PWV. U nemocných bez koronární aterosklerózy (skupina GS=0) bylo průměrné BHI: 1,35 +/0,16 a u nemocných s koronární aterosklerózou (skupina GS>1): 0,96 +/-0,13 (p<0,001). Hodnota BHI významně negativně korelovala s PWV (r= -0,47, p<0,001, (graf č. 1) a signifikantně klesala se vzrůstajícím GS (rho=0,61, p<0,001), (graf č. 2). V univariantní analýze byla hodnota BHI negativně asociovaná s věkem, systolickým krevním tlakem, diabetem a hsCRP. Ostatní rizikové faktory aterosklerózy jako mužské pohlaví, obezita, kompletní lipidové spektrum nebo hladina sérového kreatininu s hodnotou BHI signifikantně asociovány nebyly. V multivariantní analýze po korekci na výše uvedené proměnné, snížená hodnota BHI signifikantně korelovala s PWV a GS. Podobně jako BHI i PWV byla negativně asociována s věkem, systolickým krevním tlakem, diabetem, hsCRP a hyperlipidémií
Graf 1. Korelace mezi BHI a PWV
16
Graf 2. Korelace mezi BHI a GS
5.3. Cerebrovaskulární reaktivita a koronární ateroskleróza (SKG skóre) Při srovnání podskupin byl statisticky signifikantní rozdíl mezi skupinou SKG 0 a III (p<0.0001), dále mezi skupinami I a III (p = 0.03) a mezi skupinami 0 a II (p = 0.029). Mezi skupinami 0 a I nebo II a III byly nálezy pod hranicí signifikance (p = 0.063 pro obě srovnání). Mezi skupinou I a II nebyl signifikantní rozdíl (p = 0.652). Pacienti bez významného postižení koronárních tepen (skupina 0) měly signifikantně nižší BHI než pacienti s koronárním postižením (skupiny I-III), p < 0.0001 (Graf č. 3). Analýzou ROC křivek byla sensitivita hodnoty BHI 1,0 k průkazu významné stenózy v koronárním řečišti (koronarografické skóre >1) 72% a specificita:83%.
17
Graf 3. Rozložení hodnot BHI v závislosti na SKG skóre
18
6. Diskuze Vyšetření CVR transkraniální dopplerovkou ultrasonografií s použitím BHI testu odráží schopnost mozkových arteriol rezistenčního mozkového řečiště reagovat vasodilatačně na artificiálně (apnoe) navozenou hyperkapnii. V řadě klinických studiích provedených u nemocných s významnou stenózou nebo obliterací v karotickém řečišti znamenalo snížení hodnoty BHI zvýšení rizika CMP [2, 20, 21]. U těchto nemocných je postavení metod pro vyšetření CVR vcelku standardizované s jasně definovanými výstupy. Snížená CVR reprezentuje vystupňovanou arteriolární vasodilataci při nízkém perfusním tlaku za stenózou. Je známkou hemodynamické významnosti stenózy a nedostatečného kolaterálního oběhu [22], [23]. Pacienti s průkazem snížené CVR jsou na většině pracovišť, včetně pracoviště našeho, indikováni k revaskularizačním výkonu. Jiná je situace u nemocných bez přítomnosti významné stenózy v karotickém řečišti. Zdá se, že snížená CVR je u nich známkou zvýšeného rizika spíše lakunárních než kortikálních mozkových infarktů, vaskulární demence, ztráty soběstačnosti nebo Parkinsonovy nemoci. Patofysiologické pochody však nejsou ještě detailně objasněny a vyšetření CVR u pacientů bez významného karotického postižení nepřináší další jednoznačné terapeutické konsekvence a není všeobecně doporučováno. Význam naší práce spočívá v tom, že jsme jednoznačně prokázali pozitivní korelaci mezi sníženou CVR vyšetřenou BHI testem a přítomnými rizikovými faktory aterosklerózy, zvýšenou AS i rozsahem koronární aterosklerózy charakterizované Gensiniho i SKG skórem. Studovaným souborem byli nemocní s ICHS, bez současného stono-okluzivního postižení karotického řečiště. Naše výsledky doplňují předchozí experimentální práce, které prokázaly souvislost mezi poruchou CVR a expozicí rizikových faktorů aterosklerózy a mezi poruchou CVR a endoteliální dysfunkcí v periferním a koronárním řečišti [12]. Rovněž námi pozorovaná korelace mezi BHI a hsCRP může odrážet celkovou aterosklerotickou zátěž spojenou s endoteliální dysfunkcí a funkční vaskulární poruchou u našich pacientů [24] V rezistenčním mozkovém řečišti, je podobně jako v řečišti systémovém nebo koronárním klíčovou vasodilatační látkou oxid dusný (NO) [25]. Je nezbytný pro fysiologickou regulaci průtoku krve mozkem a má i účinky antiagregační a protizánětlivé. Předchozí práce ukázaly, že NO je v mozkovém řečišti zodpovědný i za vasodilatační účinek navozený hyperkapnií [12, 26]. Infuse nitroprusidu sodného 19
dokáže zrušit hypokapnií navozenou vasokonstrikci a naopak infuse inhibitoru NO syntetázy vedla u primátů k zablokování zvýšeného průtoku mozkem podmíněným hyperkapnií [25,27]. Osa CO2-NO tedy hraje důležitou roli v regulaci průtoku krve mozkem a poruchu syntézy NO tak můžeme považovat za pojítko mezi poruchou CVR a endoteliální dysfunkcí periferních nebo koronárních cév. V předchozích studiích byla CVR ovlivněna i pohlavím[7] a kouřením[8]. V naší studii jsme tyto souvislosti neprokázali. Očekávaný vliv pohlaví mohl být maskován přítomností diabetu s potencionálně silnějším negativním dopadem na CVR [11] Navíc se naší studie účastnily převážně ženy v menopauze, u kterých je známo že mají nižší BHI než ženy před menopauzou nebo mladší muži [7]. U kouření je situace složitější. Každopádně vykouření každé cigarety má prakticky okamžitý vliv na úroveň CVR [8, 28]. V naší studii všichni kuřáci nekouřili minimálně 12 hodin před vyšetřením CVR. To může být příčinou absence korelace mezi BHI a kouřením v naší studii. V literatuře jsou zatím dostupné pouze dvě práce zabývající se vztahem CVR a AS. V první autoři prokázali korelaci mezi sníženou CVR stanovenou na základě BHI testu a zvýšenou AS u zdravé populace [13]. Ve druhé pak podobných výsledků dosáhli u diabetiků. Hodnota BHI klesala se vzrůstající hodnotou AS zvláště u nemocných se špatně kontrolovanou glykémií [14]. Za pojítko mezi oběma proměnnými autoři považují působení rizikových faktorů aterosklerózy. Naše práce tento předpoklad potvrdila, nicméně se ukázalo, že korelace mezi CVR a AS byla na těchto faktorech alespoň částečně nezávislá. Z toho můžeme usuzovat, že AS ovlivňuje CVR i nad rámec účinků rizikových faktorů aterosklerózy. Je možné, že zvýšená tuhost cévní stěny i na úrovni rezistenčního mozkového řečiště může alterovat reakci cév na vasodilatační podněty při BHI vyšetření. V naší práci jsme doložili i souvislost mezi porušenou CVR a přítomností koronární aterosklerózy hodnocenou SKG skórem. Námi dosažené výsledky podporují hypotézu, že funkční změny endotelu v jedné části cévního řečiště predikují morfologické změny v části jiné. Prokázali jsme korelaci mezi poruchou CVR a počtem koronárních tepen postižených významnou (>50%) stenózou (p<0,0001). Tyto výsledky zatím můžeme porovnat pouze s jedinou publikovanou prací zabývající se touto problematikou. Rosengarten v roce 2009 dospěl ve své studii k podobným výsledkům [29]. Prokázal korelaci poruchy CVR s počtem koronárních tepen postižených >50% stenózou a slabší korelaci s Gensiniho skórem. CVR byla v této studii hodnocena na základě změn průtoku 20
v obou a. cerebri posteriores (ACP) v závislosti na zrakových podnětech. I tento tzv. “neurovascular coupling test“ je podmíněn endoteliální aktivitou NO [30]. Naše práce potvrdila tyto výsledky použitím jiné diagnostické metody a měření bylo prováděno v povodí jiné mozkové tepny. To je důležité. Ve studiích na zvířatech se totiž ukázalo, že vasodilatační účinek NO nemusí být v jednotlivých povodích mozkových tepen stejně vyjádřen. V povodí ACP má NO pravděpodobně vyšší vasodilatační potenciál než v povodí ACA nebo ACM [31]. Na základě výsledků naší studie i dostupných literálních dat se domníváme, že snížení CVR u nemocných bez významné stenózy v karotickém řečišti je z velké části podmíněno působením tradičních rizikových faktorů aterosklerózy. Odráží poruchu endoteliální funkce mozkových tepen. Z tohoto pohledu je logické, že porucha CVR je popisována u nemocných s lakunárními infarkty, vaskulární demencí a ztrátou soběstačnosti. V etiologii těchto onemocnění hrají tradiční rizikové faktory aterosklerózy důležitou roli, zvláště pak hypertenze. O spolupodílu rizikových faktorů aterosklerózy na etiologii Parkinsonovy choroby se zatím vedou odborné diskuze. Pro širší začlenění BHI testu do spektra vyšetřovacích metod endoteliální dysfunkce zatím brání nesourodá a nedostatečně standardizovaná metodika měření a neznalost fysiologických hodnot BHI i hodnot limitních pro patologický stav. Za fysiologickou hodnotu BHI je v literatuře považována hodnota 1,2 +/- 0,6 [2, 32]. Ve španělské studii, v populaci bez anamnézy kardiovaskulárního onemocnění byla průměrná hodnota BHI 1,45 +/-0,5[33]. V chorvatské studii pak závisela na věku vyšetřovaných zdravých osob a pohybovala se v rozmezí 1,03-1.65. Ve věku 60-69 let, což odpovídá našemu souboru, byla průměrná hodnota BHI 1,27 +/-0,21 [34]. V naší studii byla průměrná hodnota BHI 1,04 +/- 0,24. Ve skupině nemocných bez přítomné koronární aterosklerózy byla hodnota BHI 1,23 +/- 0,25 což odpovídá chorvatské studii. U nemocných s významnou asymptomatickou stenózou karotid narůstá riziko CMP při BHI <0,69 [2, 33].
Nemocní s mnohočetnými lakunárními infarkty, bez významné
stenózy karotid měli průměrnou hodnotu BHI 0,97 +/-0,12 [4]. V naší studii jsme koronární aterosklerózu detekovali především u nemocných s BHI
21
7. Limity studie Cerebrovaskulární reaktivita je ovlivněna celou řadou onemocnění nebo patologických stavů. V naší práci jsme se snažili o co největší “čistotu“ dat, proto všichni nemocní s přítomnou patologií o které je známo že může ovlivnit CVR byli ze studie vyřazeni. Výsledkem je tak vysoce selektovaný soubor, který nemusí reprezentovat všechny nemocné s ICHS bez významného postižení karotického řečiště. Výsledky je proto nutné hodnotit s jistou opatrností. Prediktivní schopnost BHI u nemocných se srdečním selháním, fibrilací síní, chlopenními vadami nebo plicním onemocněním by měla být doložena dalšími studiemi. Endoteliální dysfunkce, na kterou se často dovoláváme, nebyla v naší studii stanovována. Jiné studie v minulosti korelaci mezi CVR a endoteliální dysfunkci přesvědčivě potvrdily.
8. Závěr V naší práci jsme prokázali korelaci mezi CVR a tradičními rizikovými faktory aterosklerózy. Prokázali jsme také korelaci s koronární aterosklerózou hodnocenou Gensiniho skórem i SKG skórem u pacientů u pacientů s ICHS bez současného postižení v karotickém řečišti. BHI test dokáže predikovat přítomnost koronární aterosklerózy v selektované populaci nemocných bez srdečního selhání, srdeční arytmie, chlopenní vady anebo plicního onemocnění.
22
9. Literatura 1.
Markus H.S., Cerebral perfusion and stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004. 75(3): p. 353-61.
2.
Silvestrini M., et al., Impaired cerebral vasoreactivity and risk of stroke in patients with asymptomatic carotid artery stenosis. JAMA, 2000. 283(16): p. 2122-7.
3.
MARSTRAND, J., Cerebral perfusion and cerebrovascular reactivity are reduced in white matter hyperintensities. Stroke, 2002. 33: p. 972-976.
4.
Cupini L.M., et al., Cerebrovascular reactivity and subcortical infarctions. Arch Neurol, 2001. 58(4): p. 577-81.
5.
Silvestrini M, Cerebrovascular reactivity and cognitive decline in patients with Alzheimer disease. Stroke, 2006. 37: p. 1010-1015.
6.
Gurevich T., Cerebral vasomotor reactivity in Parkinson's disease, multiple system atrophy and pure autonomic failure. J Neurol Sci, 2006. 243: p. 57-60.
7.
Matteis M., et al., Age and sex differences in cerebral hemodynamics: a transcranial Doppler study. Stroke, 1998. 29(5): p. 963-7.
8.
Silvestrini M. Matteis M., Effect of smoking on cerebrovascular reactivity. J Cereb Blood Flow Metab, 1996. 16: p. 746-749.
9.
Ficzere A., Cerebrovascular reactivity in hypertensive patients: a transcranial Doppler study. J Clin Ultrasound, 1997. 25: p. 383-389.
10.
Wijnhoud A., Relationships of transcranial blood flow Doppler parameters with major vascular risk factors: TCD study in patients with a recent TIA or nondisabling ischemic stroke. J Clin Ultrasound, 2006. 34: p. 70-76.
11.
Fulesdi B., Lack of gender difference in acetazolamide-induced cerebral vasomotor reactivity in patients suffering from type-1 diabetes mellitus. Acta Diabetol, 2001. 38: p. 107-112.
12.
Lavi S., et al., Impaired cerebral CO2 vasoreactivity: association with endothelial dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2006. 291(4): p. H1856-61.
13.
Zavoreo I., Breath holding index and arterial stiffness as markers of vascular aging. Curr Aging Sci 2010. 3: p. 67-70.
14.
Zavoreo I.e.D., V., Breath holding index and arterial stiffness in evaluation of stroke risk in diabetic patients. Perspectives in Medicine, 2012. 1(1-12): p. 156159. 23
15.
Grant E.G., et al., Carotid artery stenosis: gray-scale and Doppler US diagnosis-Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference. Radiology, 2003. 229(2): p. 340-6.
16.
Ley-Pozo J. and E.B. Ringelstein, Noninvasive detection of occlusive disease of the carotid siphon and middle cerebral artery. Ann Neurol, 1990. 28(5): p. 640-7.
17.
Markus H.S. and M.J. Harrison, Estimation of cerebrovascular reactivity using transcranial Doppler, including the use of breath-holding as the vasodilatory stimulus. Stroke, 1992. 23(5): p. 668-73.
18.
Adams M.R., et al., Carotid intima-media thickness is only weakly correlated with the extent and severity of coronary artery disease. Circulation, 1995. 92(8): p. 2127-34.
19.
Horvath I., Invasive validation of a new oscillometric device (Arteriograph) for measuring augmentation index, central blood pressure and aortic pulse wave velocity. J Hypertens, 2010. 28: p. 2068-2075.
20.
Markus H. and M. Cullinane, Severely impaired cerebrovascular reactivity predicts stroke and TIA risk in patients with carotid artery stenosis and occlusion. Brain, 2001. 124(Pt 3): p. 457-67.
21.
Muller M., et al., Assessment of cerebral vasomotor reactivity by transcranial Doppler ultrasound and breath-holding. A comparison with acetazolamide as vasodilatory stimulus. Stroke, 1995. 26(1): p. 96-100.
22.
Ringelstein, E.B., et al., Cerebral vasomotor reactivity is significantly reduced in low-flow as compared to thromboembolic infarctions: the key role of the circle of Willis. J Neurol Sci, 1994. 121(1): p. 103-9.
23.
Muller M. and K. Schimrigk, Vasomotor reactivity and pattern of collateral blood flow in severe occlusive carotid artery disease. Stroke, 1996. 27(2): p. 296-9.
24.
Elkind M., Inflammation, atherosclerosis, and stroke. Neurologist, 2006. 12(3): p. 140-8.
25.
Lavi S., et al., Role of nitric oxide in the regulation of cerebral blood flow in humans: chemoregulation versus mechanoregulation. Circulation, 2003. 107(14): p. 1901-5.
26.
Faraci F.M., Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels. Physiol Rev, 1998. 78(1): p. 53-97.
27.
Thompson B.G., Nitric oxide mediation of chemoregulation but not autoregulation 24
of cerebral blood flow in primates. J Neurosurg, 1996. 84(1): p. 71-8. 28.
Terborg C, B.S., Weiller C., Short-term effect of cigarette smoking on CO(2)induced vasomotor reactivity in man: a study with near-infrared spectroscopy and tanscranial Doppler sonography. J Neurol Sci., 2002. 205(1): p. 15-20.
29.
Rosengarten B., et al., Severity of coronary artery disease but not degree of coronary stenosis is correlated to cerebrovascular reactivity. Cerebrovasc Dis, 2009. 28(3): p. 290-7.
30.
Iadecola, C., Regulation of the cerebral microcirculation during neural activity: is nitric oxide the missing link? Trends Neurosci, 1993. 16(6): p. 206-14.
31.
Kajita Y., Regional differences in cerebral vasomotor control by nitric oxide. Brain Res Bull, 1995. 38(4): p. 365-9.
32.
Zweibel W.J., Pellerito, J.S., Introduction to Vascular Ulttrasound. Vol. 5. 2005. 117.
33.
Jimenez-Caballero P.E., Normal values of cerebral vasomotor reactivity using the Breath-Holding Test. Rev Neurol, 2006. 43(10): p. 598-602.
34.
Zavoreo I.e.D., V., Breath Holding Index in the Evaluation of Cerebral Vasoreactivity. Acta Clinica Croatica, 2004. 43(1): p. 15-19
25
10. Publikace vztahující se k tématu disertační práce Arterial stiffening contributes to impairment of cerebrovascular reactivity in patients with coronary artery disease without carotid stenosis. Rucka D, Marek J, Rucklova Z, Lubanda JC, Havranek S, Skvaril J, Varejka P, Chochola M, Karetova D, Korinek J, Linhart A. Physiol Res. 2015;64(3):335-43. Epub 2014 Dec 22. Magnetic resonance angiography, digital subtraction angiography and Doppler ultrasonography in detection of carotid artery stenosis: a comparison with findings from histological specimens. Netuka D, Ostrý S, Belsan T, Rucka D, Mandys V, Charvát F, Bradac O, Benes V. Acta Neurochir (Wien). 2010 Jul;152(7):1215-21. Ateroskleróza karotid, klinické souvislosti, diagnostika, terapie. Ručka D, Peterka K, Kotík I, Praktický lékař. 2004, Roč. 84, č. 11, s. 654-657
26
