Komplek Inklusi Fenilbutazone- β-siklodektrin dengan Metode Freeze Drying

Pros id ing Sem in ar Nas iona l & W ork s hop “Pe rk e mbangan T e rk ini Sa ins F a rmas i & K li nik 5 ” | Pa d ang, 6 -7 Nov e m ber 2015

Komplek Inklusi Fenilbutazone- β-siklodektrin dengan Metode Freeze Drying (Inclution Complex of Phenylbutazone - β Cyclodextrine with Freeze Drying Methods) Deni Noviza*; Mutia Ardila; Auzal Halim Fakultas Farmasi, Universitas Andalas Padang Corresponding email: [email protected] ABSTRAK Fenilbutazon merupakan obat golongan NSAID (Non Steroid Anti Inflamasi Drug). Salah satu permasalahan yang dimiliki oleh fenilbutazon adalah sifat kelarutannya yang sangat sukar larut di dalam air. Penelitian ini bertujuan untuk melihat pengaruh pembentukan kompleks inklusi fenilbutazon dengan - siklodekstrin terhadap laju disolusi dan karakter kompleks inklusi yang terbentuk. Pembuatan kompleks inklusi dilakukan dengan metode freeze drying. Difraksi sinar-X (XRD), Differential Thermal Analysis (DTA), Scanning Electron Microscopy (SEM), spektroskopi FT-IR, dan uji profil disolusi digunakan untuk mengkarakterisasi kompleksi inklusi fenilbutazon-β-siklodekstrin. Hasil analisa X-Ray terlihat terjadinya penurunan intensitas puncak difraktogram pada kompleks inklusi yang menunjukan terjadinya pengurangan kisi kristal dari fenilbutazon yang telah mengalami kompleksasi dengan βsiklodekstrin. Pada analisa DTA terlihat adanya penurunan titik leleh dari fenilbutazon. Pada uji profil disolusi terlihat adanya peningkatan laju disolusi dari kompleks inklusi fenilbutazon- - siklodekstrin yang terbentuk dibandingkan dengan fenilbutazon murni dan campuran fisik Kata Kunci: Fenilbutazone, β-siklodekstrin, komplek inklusi, freeze drying PENDAHULUAN

disolusi dari obat yang sukar larut adalah

Ketersediaan hayati suatu obat yang

melalui

proses

mikronisasi,

pembentukan

diberikan per oral tergantung pada beberapa

kompleks dengan siklodekstrin, penggunaan

faktor

surfaktan, modifikasi kimia dan dispersi padat

diantaranya

adalah

laju

disolusi,

kelarutan dan laju absorpsi obat tersebut dalam

(Babu et al., 2010).

saluran cerna. Obat yang diberikan per oral,

Pada kompleks inklusi, molekul obat

akan dilarutkan dalam media berair di saluran

sebagai molekul guest terperangkap di dalam

cerna sebelum diabsorpsi. Perbaikan kelarutan

rongga siklodekstrin yang bersifat hidrofobik.

dan kecepatan disolusi untuk obat yang sukar

Bagian luar siklodekstrin bersifat hidrofilik

larut

sehingga mudah larut dalam media air (Frank,

merupakan

langkah

pertama

untuk

meningkatkan ketersediaan hayati obat (Bekers et al., 1991; Loftsson dan Brewster, 1996).

1975). Siklodekstrin, karbohidrat siklik unik

Usaha yang dapat dilakukan untuk

yang sukses digunakan sebagai agen dalam

memperbaiki kelarutan dan meningkatkan laju

bentuk inklusi kompleks dengan obat tidak

409


larut.

Survey

komprehensif

literatur

Analysis

(DTA)

(Perkin

Elmer),

Fourier

menunjukkan penggunaan siklodekstrin sebagai

Transform Infrared (FTIR) (Perkinelmer FT-IR

agen pengompleks dan peningkat permeasi.

Spectrofotometer Frontier), pH meter (Hanna),

Berbagai

alat uji disolusi (Hansen Research) dan alat –

teknik

menerangkan

telah

metode

diselidiki untuk

untuk

penyiapan

alat gelas laboratorium.

kompleks inklusi. Pendekatan untuk membuat

Bahan

yang

digunakan

adalah

kompleks inklusi adalah physical blending,

Fenilbutazon (PT. Dexa Medica), β- siklodekstrin

kneading,

solution/solvent

(Merck), kalium dihidrogen fosfat (Bratachem),

precipitation,

natrium hidroksida (Bratachem), Amoniak cair

co-precipitation,

evaporation,

neutralization

milling/co-grinding, atomization/spray drying, lyophilization/freeze

drying,

(Bratachem) dan aquades (Bratachem).

microwave

irradiation, dan supercritical antisolvent (Patil

2. CARA KERJA

et al., 2010).

a.

Uji Kelarutan Fase

Fenilbutazon adalah suatu turunan

Sejumlah

berlebih

pirazolon yang merupakan obat golongan NSAID

ditambahkan

(Non Steroid Anti Inflamasi Drug). Obat ini

siklodekstrin dengan konsentrasi 0, 2x10-3 M,

mempunyai sifat anti inflamasi yang kuat dan

4x10-3 M, 6x10-3 M, 8x10-3 M, 10x10-3 M .

efektif dalam pengobatan serangan gout akut

Berbagai larutan diletakan pada shaker selama

(Katzung,

24

1998).

Fenilbutazon

merupakan

jam

dalam

hingga

25

fenilbutazon,

ml

tercapai

larutan

β-

kesetimbangan.

serbuk hablur, putih, atau agak putih dan tidak

Selanjutnya sampel disaring, serapan diukur

berbau. Kelarutan fenilbutazon adalah sangat

dengan

sukar larut dalam air, mudah larut dalam aseton

dianalisis untuk mendapatkan kurva kelarutan

dan dalam eter serta larut dalam etanol

fase Fenilbutazon- β-siklodekstrin.

(Departemen Kesehatan R.I, 1995).

b. Pembentukan

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk

spektrofotometer

UV,

kemudian

kompleks

inklusi

fenilbutazon dan β-siklodekstrin

melihat pengaruh kompleks inklusi fenilbutazon

Kompleks Inklusi Fenilbutazon dan β-

dengan β- siklodekstrin menggunakan metoda

siklodekstrin

dibuat

dengan

perbandingan

freeze drying terhadap laju disolusinya dan

molar fenilbutazon dan β-siklodekstrin 1:1.

melakukan karakterisasi kompleks inklusi yang

Kemudian Dilarutkan dengan aquades dan

terbentuk.

ditambahkan NH4OH 3,5 ml ( Setyawan D, 2009). Larutan diaduk, selanjutnya dimasukkan

METODE PENELITIAN 1. Alat dan Bahan Alat yang digunakan adalah Timbangan digital (Shimadzu-Aux 220), Freeze Dryer ( Edwar), spektrofotometer UV-Vis (Shimadzu UV-1700), difraktometer sinar-X serbuk (X’pert PRO PANalytical), Scanning Electron Microscopy / SEM (Jeol, Japan), Differential Thermal

kedalam Freeze Dryer, hasi freeze drying kemudian diayak dengan ayakan ukuran 250 µm. Untuk proses pengeringan beku (freeze dryer), larutan terlebih dahulu dibekukan pada refrigerator dengan bantuan methanol yang memiliki titik beku -97°C. Kemudian dilanjutkan dengan pengeringan menggunakan tekanan 2 atm sehingga kandungan air yang sudah 410


menjadi

uap

Analisis Scanning Electron Microscopy (SEM)

(sublimasi), Tahap pengeringan ini berakhir bila

Serbuk fenilbutazon, β- siklodekstrin,

semua air telah tersublim. Selanjutnya tahap

campuran fisik fenilbutazon dan β- siklodekstrin

pengeringan

mencakup

(1:1), kompleks inklusi fenilbutazon dan β-

pengeluaran air hasil sublimasi hingga menjadi

siklodekstrin ( 1:1) diletakkan pada sampel

kering.

holder aluminium dan dilapisi dengan emas.

c.

es

akan

langsung

akhir,

tahap

Pembentukan

menjadi

ini

campuran

fisik

fenilbutazon dan β-siklodekstrin

Kemudian diamati pada perbesaran 500-5000 x pada alat SEM (Jeol, Japan).

Campuran fisik fenilbutazon dan βsiklodekstrin

1:1,

dibuat

dengan

cara

mencampurkan pebandingan molar yang sama

Analisis Differential Thermal Analysis (DTA) Penetapan

pola

DTA

fenilbutazon,

dilakukan

dengan kompleks inklusi fenilbutazon dan β-

terhadap

β-siklodekstrin,

siklodekstrin. Fenilbutazon dan β- siklodekstrin

campuran fisik dan kompleks inklusi dari

dicampur dalam sebuah mortar, kemudian

masing-masing formula, pada suhu 50-300 oC

diayak dengan ayakan ukuran 250 µm.

dengan kecepatan pemanasan 10 oC/ menit.

d. Evaluasi Komplek Inklusi Pemeriksaan meliputi Analisa Difraksi Sinar X, FTIR, SEM, DTA, Perolehan Kembali dan Uji Profil Disolusi In vitro

Penentuan

Perolehan

Kembali

Fenilbutazon dalam Kompleks Inklusi Kompleks inklusi ditimbang serbuk kompleks

Analisis Difraksi Sinar-X Serbuk Sejumlah

Kadar

setara

dengan

50

mg

fenilbutazon. Serbuk dimasukkan ke dalam labu β-

ukur 100 ml larutkan dengan NaOH 0,1 N

siklodekstrin, campuran fisik fenilbutazon dan

kemudian cukupkan volume sampai tanda batas.

β-

inklusi

Ambil 5 mL dari larutan tersebut, masukkan

(1:1)

kedalam labu 50 mL dan cukupkan volume

diletakkan pada kaca preparat, ditekan sampai

sampai tanda batas. Ambil 10 mL dari larutan

rata guna untuk mencegah orientasi partikel

tersebut, masukkan ke dalam labu 25 mL dan

selama penyiapan sampel dan dimasukkan ke

cukupkan

dalam alat difraktometer. Dilakukan percobaan

Konsentrasi

difraksi sinar X dengan kecepatan scan 0,040

kompleks

per detik.

spektrofotometer UV-Vis.

Analisis Spektrofotometer FTIR

Uji Profil Disolusi in vitro

siklodekstrin

fenilbutazon

dan

serbuk

inklusi

fenilbutazon,

(1:1),

kompleks

β-

siklodekstrin

Fenilbutazon, β- siklodekstrin, campuran fisik fenilbutazon

dalam

batas. serbuk

inklusi ditentukan menggunakan

Penetapan profil disolusi dari kompleks

β-

menggunakan alat disolusi tipe keranjang. Labu

siklodekstrin ( 1:1) dan KBr ditekan dengan

disolusi diisi dengan medium dapar phospat pH

tekanan

yang

7,5 sebanyak 900 mL lalu suhu diatur pada 37oC

terbentuk dianalisis dengan spektrofotometer

± 0,5oC. Kemudian komplek inklusi setara

inframerah.

dengan 50 mg fenilbutazon dimasukkan ke

8-9

ton.

siklodekstrin

fenilbutazon

tanda

inklusi fenilbutazon dan β- siklodekstrin dengan

inklusi

β-

sampai

(1:1),

kompleks

dan

volume

fenilbutazon Selanjutnya

dan pelet

411


dalam keranjang. Sampel dimasukkan ke dalam

Nilai konstanta kesetimbangan kompleks dapat

keranjang yang kemudian ditempatkan ke

diperoleh dengan persamaan Kc = Slope/

dalam wadah silinder, keranjang diputar dengan

Intersep (1-Slope) dan diperoleh nilai konstanta

kecepatan 100 rpm. Larutan disolusi dipipet 5

stabilitasnya 19,42 M-1. Nilai K (1:1) yang

ml pada menit ke 5, 10, 15, 30, 45, dan 60. Pada

diperoleh tidak berada dalam rentang 200-1000

setiap pemipetan diganti dengan medium

M-1 sehingga kompleks inklusi yang terbentuk

disolusi (volume dan suhu yang sama saat

cenderung memiliki ikatan yang lemah.

pemipetan). Kadar fenilbutazon yang terdisolusi pada

setiap

waktu

dihitung

dengan

menggunakan spektrofotometer UV-Vis.

Pembuatan

kompleks

inklusi

Fenilbutazone - β-siklodesktrin dengan metode Freeze Drying dibentuk dengan perbandingan molar 1:1 sesuai dengan diagram kelarutan fase yang dihasillkan.

HASIL DAN DISKUSI Uji kelarutan fase digunakan untuk menggambarkan konsentrasi suatu zat terlarut di dalam variasi konsentrasi suatu larutan zat lain. (Alatas, 2013). Kurva kelarutan fase menghasilkan kesesuaian dengan dengan tipe AL ( tipe 1:1) (Gambar 1) yang artinya kelarutan fenilbutazon meningkat dalam variasi konsentrasi β-siklodesktrin dalam pelarut air.

D

C

B

A

Gambar 2. Gambar 1.

Uji Kelarutan Fase Fenilbutazon- βsiklodesktrin

Kurva

kelarutan

fase

tersebut

menghasilan garis linear dengan persamaan Y = 0,0038x + 0,0002 dengan nilai regresi 0,994. Dari persamaan ini diperoleh nilai Intersep A = 0,0002 dan nilai Slope B = 0,0038. Slope regresi linear yang menunjukkan angka kurang dari satu mengartikan bahwa perbandingan molar fenilbutazon-β-siklodekstrin diasumsikan 1: 1.

Difraktogram Sinar X; βsiklodesktrin (A), Fenilbutazone (B), Campuran Fisik Fenilbutazon β-siklodesktrin (C), Komplek Inklusi Fenilbutazon βsiklodesktrin (D)

Pola

difraksi

sinar-X

fenilbutazon

memperlihatkan derajat kristalinitas yang tinggi karena adanya puncak yang khas dan tajam (Gambar 2). Karakteristik fenilbutazon murni dapat dilihat pada sudut difraksi 2θ = 20,33º dan 20,93º.

412


Difraktogram hasil kompleks inklusi menunjukkan terjadinya penurunan intensitas puncak

yang

sangat

tajam

dari

puncak

fenilbutazon, penurunan ini merupakan hasil pengurangan kisi kristal fenilbutazon yang telah mengalami kompleksasi dengan β–siklodektrin, ini berarti terjadi perubahan bentuk menjadi lebih amorf yang menyebakan meningkatnya laju disolusi. Penurunanan terjadi pada sudut difraksi 2θ = 20,87º (tinggi puncak 1524,85 dari 9003,32); 19,50º (tinggi puncak 1549,77 dari 9496,38). Namun, terjadi peningkatan intensitas pada 2θ = 29,29º (tinggi puncak 2671,6 dari

Gambar 3. Morfologi Fenilbutazon Murni

969,01). Pada difraktogram campuran fisik terlihat juga penurunan intensitas pada sudut difraksi 2θ = 20,91º (tinggi puncak 2919,04 dari 9003,32) dan 22,53º (tinggi puncak 1901,17 dari 4374,46). Analisis bentuk partikel dengan alat Scanning Electron Microscope (SEM) dengan berbagai

perbesaran

karakteristik

morfologi

memperlihatkan permukaan.

Pada

fenilbutazon murni memperlihatkan kristal berbentuk batang (Gambar 3), sedangkan βsiklodekstrin terlihat seperti batang yang tidak beraturan (Gambar 4).

Gambar 4. Morfologi β- siklodekstrin

Pada campuran fisik fenilbutazon dan β-

siklodekstrin

masih

dapat

dibedakan

morfologi fenilbutazon dan β – siklodektrin (Gambar

5)

hal

ini

menunjukan

belum

terbentuknya kompleks karena fenilbutazon masih banyak di luar permukaan dari β – siklodektrin dan pada kompleks inklusi 1:1 menunjukkan bentuk yang permukaan yang tidak beraturan dan morfologi yang berbeda dari fenilbutazon murni (Gambar 6). Gambar 5.

Morfologi Campuran Fisik Campuran Fisik Fenilbutazon - βsiklodesktrin

413


1025,07 cm-1 yang merupakan gugus OH dan ikatan C-O dari β-siklodekstrin.

A

Gambar 6.

Morfologi Komplek Inklusi Fenilbutazon - β-siklodesktrin

B

Analisis spektroskopi FT-IR dilakukan untuk melihat spektrum yang terbentuk dari

C

serbuk kompleks inklusi antara fenilbutazon dan

β-siklodektrin

dibandingkan

dengan

spektrum fenilbutazon murni dan siklodektrin

D

murni. Hasil karakterisasi fenilbutazon murni dengan menggunakan spektrofotometer FT-IR, serapan ikatan C=O terlihat pada bilangan gelombang 1713,85 cm-1 dan serapan C-H muncul pada bilangan gelombang 1293,22 cm-1 serta serapan C=C aromatik terlihat pada bilangan gelombang 1487,08 cm-1 (Gambar 7). Karakterisasi

β-siklodektrin

menggunakan

spektrofotometer FT-IR, serapan ikatan OH

Gambar 7. Spektrum FTIR Fenilbutazon (A), Kompleks Inklusi Fenilbutazon-βSiklodekstrin (B), Campuran Fisik Fenilbutazon-β-Siklodekstrin (C), βSiklodekstrin (D)

terlihat pada bilangan gelombang 3400-3600 cm-1 dan serapan ikatan C-O terlihat pada bilangan gelombang 1022,48 cm-1 . Karakteristik menunjukan

adanya

campuran

fisik

pergeseran

puncak

gelombang pada gugus fenilbutazon dan βsiklodekstrin. Pergeseran puncak gelombang pada fenilbutazon pada campuran fisik terlihat pada gugus karbonil, serapan C=C aromatik dan serapan C-H pada puncak bilangan gelombang dari 1714,41 cm-1, 1487,12 cm-1dan 1294,07 cm-1 dan terjadi pergeseran pada puncak bilangan gelombang dari 3312,08 cm-1 dan

Pada karakterisasi kompleks inklusi juga menunjukkan adanya pergeseran puncak gelombang pada gugus fenilbutazon dan βsiklodekstrin. Pergeseran gugus fenilbutazon terjadi pada serapan gugus karbonil, C=C aromatik dan C-H pada puncak bilangan gelombang 1714,97 cm-1 , 1488,09 cm-1 dan 1296,93 cm-1. Sedangkan pergeseran pada gugus β-siklodekstrin terjadi pada ikatan OH dan C-O pada puncak bilangan gelombang 3312,11 cm-1 dan 1024,11 cm-1. Pergeseran puncak

gelombang

terbentuknya

komplek

ini

menunjukkan inklusi

antara

414


fenilbutazon dan β-siklodekstrin (Singh R. et all,

diberikan

2010)

rekristalisasi, Analisis

berupa

peleburan,

peristiwa

desolvasi,

dan

transformasi fase padat, yang ditunjukkan

instrumen analitik yang sangat bermanfaat

puncak endotermik atau eksotermik pada

dalam karakterisasi interaksi dalam keadaan

termogran

padat (solid state interaction) antara dua atau

Fenilbutazon memiliki titik lebur 107,7°C

lebih material obat. Analisis termal DTA

(Gambar 8), sedangkan β-siklodekstrin memiliki

digunakan untuk mengevaluasi perubahan sifat

titik lebur 171,7°C (Gambar 9).

yang

DTA

panas,

merupakan

termodinamika

termal

energi

terjadi

saat

DTA.

(Zaini,

et

al.,

2011).

materi

Gambar 8. Termogram DTA Fenilbutazon

Gambar 9. Termogram DTA β-Siklodekstrin

415


Gambar 10. Termogram DTA Campuran Fisik 1:1

Gambar 11. Termogram DTA Kompleks inklusi 1:1 Pada termogram DTA hasil campuran

Dari penelitian yang telah dilakukan

fisik menunjukan adanya penurunan titik lebur

diperoleh hasil penetapan perolehan kembali

yaitu 101,5°C (Gambar 10). Pada termogram

fenilbutazon dalam kompleks inklusi sebesar

kompleks inklusi juga menunjukan adanya

52,13% ± 0,086

penurunan

suhu

rendah

Persentase zat terdisolusi pada menit

dibanding dengan termogram DTA fenilbutazon

ke-60 untuk fenilbutazon murni, campuran fisik,

murni yaitu sebesar 91,4 °C (Gambar. 12). Hal

komplek inklusi 1:1 berturut-turut adalah 89,16

ini menunjukan telah terjadinya kompleks

± 6,55; 95,34 ± 1,69 dan 99,35 ± 1,63. Hasil yang

inklusi

diperoleh menunjukkan terjadinya peningkatan

antara

menjadi

lebih

fenilbutazon

dengan

β-

siklodekstrin. Isadiartuti (2005) mengatakan,

persentase

jika suatu molekul guest masuk ke dalam rongga

dikerjakan (Gambar 13). Persen terdisolusi yang

β-siklodekstrin, maka titik lebur molekul guest

paling tinggi adalah kompleks inklusi 1:1,

tersebut akan menghilang atau bergeser ke suhu

sedangkan

yang lebih rendah. Penurunan titik lebur

fenilbutazon murni. Peningkatan disolusi pada

disebabkan

kompleks inklusi dipengaruhi dengan terjadinya

ukuran

karena

partikel,

dibutuhkan

untuk

terjadinya

pengecilan

disolusi

disolusi

pada

formula

terendah

yang

adalah

sehingga

energi

yang

penurunan intesitas kisi kristal seperti yang

melebur

dispesi

padat

dapat lihat dari hasil difaksi sinar-X dan

menjadi lebih kecil (Dini, 2010).

penurunan titik lebur pada hasil analisi DTA.

416


Parameter lain yang digunakan untuk

fenilbutazon murni adalah 68,40 ± 2,71,

evaluasi disolusi adalah efisiensi disolusi (ED)

campuran fisik 77,47 ± 1.65, kompleks inklusi

(Abdou,

disolusi

82,78 ± 0.14, . Data ini memperlihatkan bahwa

merupakan nilai AUC (Area Under Curve) dari

kompleks inklusi mempunyai efisiensi disolusi

jumlah obat yang terdisolusi per satuan waktu.

yang besar dibandingkan dengan campuran fisik

Perhitungan

dan fenilbutazon murni.

1989).

Nilai

rata-

rata

efisiensi

efisiensi

disolusi

diperoleh dari luas daerah dibawah kurva menunjukkan nilai efisiensi disolusi untuk

Gambar 13. Profil disolusi fenilbutazon murni, campuran fisik dan kompleks inklusi dalam Dapar Phospat pH 7.5

KESIMPULAN

fenilbutazon β-Siklodekstrin dengan metode

Dari Hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa

freeze drying dapat meningkatkan laju disolusi

pembentukan

dari fenilbutazon

komplek

inklusi

antara

DAFTAR PUSTAKA Abdou, H. M. 1989. Dissolutions, Bioavaibility and Bioequivalence. Pennsylavania:Mark Publishing Company Easton. Alatas, F., Soewandhi, S. N., Sasongko,L., Ismunandar. 2013. Kelarutan Dan Stabilitas Kimia Kompleks Didanosin Dengan Nikotinamid Atau L-Arginin. Jurnal Sains Materi Indonesia, 15(2). 94-102 Babu, V.R., Areefulla,S., & Mallikarjun, V.2010. Solubility and Dissolution Enhancement: An overview. Journal of Pharmacy Research, 141-145.

Bekers, O., Uijtendaal, E.V., Beijnen, J.H., Bult, A., and Undenberg, W.J.M. 1991. Cyclodextrin in Pharmaceutical Field, Drug Dev. Ind. Pharm, 17 (11), 1503 –1549. Ditjen POM. 1995. Farmakope Indonesia edisi IV. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta: 665-666. Frank SG. 1975. Inclusion compound. J Pharm Sci 64(10), 1585- 1601. Higuchi T, Connors KA.1965. Phase solubility techniques. Adv. Anal. Chem. Instrum. 4: 117–122.

417


Hiremath, S.N., Raghavendra, R.K, Sunil, F., Danki, L.S., Rampure, M.V., Swamy, P.V., Bhosale, U.V. 2008. Dissolution Enhancement of Gliclazide by Preparation of Inclusion Complexes with βsiklodekstrin. Asian Journal of Pharmaceutics, 7376. Isadiartuti D, dan Suwaidi. 2005. Pebentukan Kompleks Inklusi fenobarbital dengan hidroksipropil- βSiklodekstrin. Majalah Farmasi Indonesia 16(1), 2837. Katzung, B.G. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik (Edisi VI). Penerjemah: A. Agoes. Jakarta: EGC. Loftsson T, dan ME Brewster. 1996. Pharmaceutical applications of b- siklodekstrin I, drug solubilization and stabilization. J Pharm Sci, 85(10), 1017- 1024.

Setyawan, D., dan Dewi, I. 2009. Karakterisasi Kompleks Inklusi Asam Mefenamat-β-Siklodekstrin yang Dibuat dengan Metoda Freeze Drying. Jur. Kefarmasian Indo. Vol 1(1): 1-9. Singh, R., N. Bharti, J. Madan., S.N. Hiremath, 2010, Characterization of Cyclodextrine Inclution Complexes – A Review, Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 2 (3): 171-183 USP 32 – NF 27. 2009. United States Pharmacopeia and The National Formulary. United Stated: The United States Pharmacopeial Convention. Zaini, E. Halim, A. Soewandhi, S.N. Setyawan, D. 2011. Peningkatan Laju Pelarutan Trimetoprim Melalui Metoda Ko-Kristalisasi dengan Nikotinamida. Jurnal Farmasi Indonesia, 5(4): 205-212.

Loftsson T, dan ME Brewster. 2007. Cyclodextrins as Pharmaceutical Solubilizers, Ad. Drug Delivery Rev, 6: E329-E357. Patil JS, Kadam DV, & Kamalapur MV. 2010. Inclusion Complex System; A Novel Technique To Improve The Soulility And Bioavailability of Poorly Soluble Drugs: A Review. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 2: 29-34.

418

Komplek Inklusi Fenilbutazone- β-siklodektrin dengan Metode Freeze Drying

Recommend Documents