Onkogenetika
Nádorová onemocnění riziko onemocnění malignitou u každého
3. jedince nádorová onemocnění jsou 2. nejčastější příčinou úmrtí genetické souvislosti: 70-75% sporadická nádorová onemocnění 20% familiární formy 5-10% nádorových onemocnění může být dědičného původu
Knudsonova teorie dvojího zásahu u hereditárních malignit
Autosomálně dominantní dědičnost jedné mutované alely tumor-supresorového genu přítomnost germinální mutace ve všech buňkách organismu Získaná somatická mutace ztráta heterozygozity v somatických buňkách ztráta funkce obou alel příslušného tumorsupresorového genu rozvoj malignity
Teorie dvojího zásahu u hereditárního a nehereditárního retinoblastomu
Hereditární retinoblastom: všechny retinoblasty jsou klonem s jedním zásahem.
Nehereditární retinoblastom: klon retinoblastů vzniklý s jedním zásahem vzniklý z jednoho retinoblastu s jedním zásahem je prekursorem nádoru
Syndromy chromozomální instability AR dědičné vzácné choroby Porucha reparace DNA Vysoká přecitlivělost buněk vůči mutagenům (ionizační záření) ↑ riziko nádorů –leukémií, lymfomů (i pro přenašeče)
Jak rozpoznat predispozici k zhoubným nádorům? Podezření lze vyslovit na základě osobní anamnézy, podrobné genealogie, klinických a laboratorních nálezů
Zda, koho a kdy testovat? Vodítkem k testování jsou indikační kriteria pro jednotlivé diagnózy resp. geny. Testovat vždy jen se souhlasem pacienta –podpis informovaného souhlasu pacienta a klinického genetika. Kdo provede testování? Testování provede specializovaná DNA laboratoř. Jak interpretovat výsledek? Základní interpretaci nálezu provádí laboratoř podle mezinárodních doporučení na základě poskytnutých klinických údajů Jakou doporučit následnou celoživotní péči pozitivně testovaným? Následná péče podle mezinárodních nebo národních doporučení.
Podezření na hereditární malignitu vyplývá z genealogie
Příbuzní I. a II. stupně se stejným typem nádoru Kombinace určitých typů nádorů u blízkých příbuzných Neobvykle časný výskyt nádoru Bilaterální nádory v párových orgánech Synchronní či metachronní nádory, nádorové duplicity Potvrzení hereditární predispozice je možné cílenou DNA analýzou
Schéma klinicko-genetického vyšetření Primární záchyt specialistou Klinicko-genetické vyšetření hereditární forma
familiární výskyt
molekulárně-genetické vyšetření germinální mutace prokázána prediktivní testování osob v riziku
rizika pro příbuzné, (doporučení preventivního sledování)
neprokázána preventivní sledování
Doporučení American Society of Clinical Oncology (ASCO): (J.Clin. Oncol., 2003, 21:2397-2406) Nabídnout genetické testování:
1. osobám s osobní nebo rodinnou anamnézou svědčící pro geneticky podmíněnou nádorovou predispozici 2. pokud může být genetický test adekvátně interpretován 3. pokud výsledky testu pomohou při stanovení diagnózy nebo ovlivní léčebnou nebo chirurgickou péči o pacienty nebo členy rodiny s hereditárním rizikem karcinomu
genetické testování provádět jen v souvislosti s genetickou konzultací před a po testování
Klinicko-genetické vyšetření Pohovor -osobní anamnesa -sestavení podrobného rodokmenu nejméně 3 generací -ověření diagnosy a věku při diagnostice nádoru -zhodnocení pravděpodobnosti dědičnosti -v indikovaných případech navržení M-G testování -pokud nelze testovat, stanovení empirického rizika onemocnění, a možnosti preventivního sledování
Molekulárně-genetické testování
Provádí se tam, kde je znám gen zodpovědný za nádorovou predispozici Testování se začíná u pacienta s léčeným nádorem (kde není k dispozici žijící nemocný s ca v rodinách s vysokým rizikem dědičnosti -testování zdravých příbuzných) Testování se provádí z DNA vyizolované z krve, 2 nezávislé izolace Pacient s vyšetřením musí souhlasit a podepíše informovaný souhlas
Patogenní mutace nalezena
Vysoké dědičné riziko onemocnění Možné testovat i zdravé členy rodiny –prediktivní testování Potvrzení dědičné formy Možnost zajistit preventivní sledování Prenatální diagnostika –vybrané jednotky Preimplantační diagnostika?
Patogenní mutace nenalezena
Není vyloučena možná dědičnost Možná dosud nepopsaná mutace nebo chyba v jiném genu, který zatím nebyl objeven Nelze provést prediktivní testování Stanovení rizika empiricky
Geny a asociované hereditární nádorové syndromy
Onkogeny -aktivace
Tumor supresorové geny –ztráta funkce
Mutátorové geny
Aktivované onkogeny a asociované hereditární nádorové syndromy: GEN
CHROM.
RET
10q11.2
MET
7q31
FUNKCE transmembránový tyrosinkinasový receptor GDNF (glial cell-line derived neurotrophic factor)
SYNDROM A NÁDORY MEN2 (multiple endocrine neoplasia 2) medulární karcinom štítné žlázy typ 2a: feochromocytom, hyperplasie parathyr. typ 2b: feochromocytom, slizniční hamartomy
transmembránový receptor hereditární papilární karcinom ledviny HGF (hepatocyte growth factor)
Tumor supresorové geny a asociované nádory: GEN RB1
CHROM. 13q14
FUNKCE transkripční regulace buněčného cyklu
SPORAD. NÁDOR retinoblastom osteosarkom
SYNDROM familiární retinoblastom
WT1
11p13
regulátor transkripce
nefroblastom
Wilmsův tumor
TP53
17q11
regulace transkripce zástava růstu, apoptosa
sarkom, Ca prsu, nádory mozku
Li-Fraumeni syndrom
NF1
17q11
Ras-GAP aktivita
neurofibrom, sarkom, gliom
Von Recklinghausenova neurofibromatóza
NF2
22q12
ERM protein / regulátor cytoskeletu
schwannom, meningeom
VHL
3p25
regulace proteolysy
hemangiom, Ca ledviny Von Hippel-Lindauův sy feochromocytom
vazba/regulace β-cateninu adheze, stabilita cytoskeletu, regulace buněč. cyklu
kolorektální Ca FAP
familiární adenomatosní polypóza
regulace buněč. cyklu
melanom, Ca pankreatu
familiární melanom
receptor SHH
basaliom, meduloblastom
Gorlinův syndrom
APC
5q21
INK4a
9p21
PTCH
9q22.3
neurofibromatóza typ 2
Tumor supresorové geny a asociované nádory – pokračování: GEN CHROM. BRCA1 17q21
FUNKCE regulace transkripce DNA repair
SPORAD. NÁDOR Ca prsu / ovaria
SYNDROM familiární Ca prsu / ovaria
BRCA2
13q12
regulace transkripce DNA repair
Ca prsu / ovaria
familiární Ca prsu / ovaria
DPC4
18q21
převod TGF-β signálů
Ca pankreatu, střeva, hamartomy
juvenilní polypóza
FHIT
3p14
nukleosid hydrolasa
Ca plic, žaludku, ledvin Ca ledvin cervixu
PTEN
10q23
fosfatasa
Ca prsu, prostaty, glioblastom
Cowdenův sy Bannayan-Zonana sy
TSC2
16
regulátor buněč. cyklu
Tu ledvin, mozku
Tuberosní sklerosa
NKX3.1
8p21
homeobox protein
Ca prostaty
STK11
19p13
serin/threonin kinasa
Ca střeva, prsu, hamartomy
Peutz-Jeghersův sy
regulace buněč. adheze
Ca prsu, střeva, kůže, plic
Familiární Ca žaludku
E-Cadherin 16q22
Familiární Ca prostaty
Mutátorové geny: • • • • • •
MSH2 MLH1 PMS1 PMS2 MSH6 MSH3
•
„Mismatch repair“ - MMR geny - jimi kódované proteiny se účastní rozpoznání a opravy nesprávného párování nukleotidů v DNA, které je důsledkem a) chybného zařazení báze při replikaci DNA b) fyzikálního a chemického poškození DNA c) nepřesné rekombinace DNA vláken
•
Hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva - HNPCC - Lynchův syndrom
2p21 3p23-21 2q31-33 7q11.23 2p16 5q11-q12
(Fishel, Leach, Peltomäki, 1993) (Lindblom, 1993; Bronner, 1994) (Nicolaides, 1994) (Nicolaides, 1994) (Drummond, Palombo, 1995) (Fujii, Shimada, 1989)
Formy hereditárních malignit Nejčastější
hereditární malignity:
Hereditární nádorová predispozice ke karcinomu prsu a ovaria (HBOC) Hereditární nepolyposní kolorektální karcinom (HNPCC) –Lynchův syndrom Familiární adenomatozní polyposa (FAP)
Formy hereditárních malignit Vzácné syndromy Li-Fraumeni syndrom (LFS) Von Hippel-Lindau syndrom (VHL) Familiární paragangliom Sy mnohočetných endokrinních neoplasií 1 a 2 (MEN 1 a 2) Peutz-Jeghers syndrom (PJS) Cowdenův syndrom (CS) Gorlinův syndrom (GS) Familiární melanoblastom Familiární difusní ca žaludku Syndromy chromozomální instability (SCI -AT, Bloom sy., FA, NBS)
HBOC Incidence ca prsu v ženské populaci: 6-7% Dědičná etiologie onemocnění u 5-10% 52% dědičných forem nádorů prsu –mutace v BRCA1 genu 32% dědičných forem nádorů prsu –mutace v BRCA2 genu 16% dědičných nádorů prsu –dědičný syndrom způsobený jiným genem
Ca prsu a ovaria -etiologie Ca prsu 5-10% hereditární 15-20% familiární 75% sporadické
Ca ovaria 5-10% hereditární 90-95% sporadické
Geny odpovědné za ca prsu a ovaria Gen
Syndrom
Nádorová onemocnění
BRCA1
HBOC
Ca prsu, ovaria, kolorekta, prostaty
BRCA2 BRCAX
HBOC
Ca prsu, ovaria, kolorekta, prostaty, žluč.cest, žaludku, slinivky, melanom Ca prsu 2-4x vyšší riziko
CHEK2 TP53
LFS
Sarkomy, ca prsu, nádory nadledvin, tumory CNS (chorioidálního plexu), hematolog. malig.
ATM
AT
Hematologické malignity, ca prsu
STK11
PJS
Kolorektální karcinom, karcinom pankreatu, karcinom žaludku, ca prsu
PTEN
CS
Karcinomy štítné žlázy (ne medulární), ca prsu, další karcinom (plic, GIT), hamartomy kůže
CDH1
HDGC
Difusní ca žaludku, ca prsu (lobulární)
MLH1,MSH2,M SH6
HNPCC
Kolorektální karcinom, ca endometria, ca hepatobiliárního a močového traktu, ca ovaria, CNS, kůže
Indikační kriteria testování mutací genů BRCA1 a BRCA2 Nemocné osoby bez pozitivní rodinné anamnesy: -ca prsu nebo vaječníku (uni/bilaterální) u ženy do 35 let věku -ca prsu u muže v kterémkoliv věku -nádorová duplicita ca prsu + ca vaječníku -medulární a atypický medulární ca prsu (do 50 let) -triple negativní (ER-, PR-, HER2-) ca prsu (do 50 let) Nemocné osoby s pozitivní rodinnou anamnesou -2 příbuzné prvního stupně (přes otce 2. stupně) s nádorem prsu nebo s nádorem vaječníků, alespoň jedna diagnostikovaná ve věku pod 50 let věku -3 a více karcinomů prsu nebo vaječníků u příbuzných prvního nebo druhého stupně v jedné linii bez věkové limitace Zdraví rodinní příslušníci pozitivně testovaných osob, muži i ženy, od 18 let věku
HBOC +69 ca prostaty
+27 ca plic
+43 ca ovaria
+44 ca prsu a ovarií BRCA1+
*1984 BRCA1+
+65 ca žaludku
HBOC +46 let ca ovaria
+28 let ca prsu, dg. v graviditě, BRCA1+
*2004
*1969, BRCA1+
HBOC Pacient –muž nar. 1953 2006 bulka pod prsní bradavkou vlevo Histologicky invasivní duktální ca prsu
HBOC +69 let ca plic
*1953, ca prsu v 53 letech BRCA1+
*1943, ca ovaria v 54 letech *1948, ca moč.měch.
Molekulárně-genetické vyšetření: mutace c.5385dupC genu BRCA1
* 1977 BRCA1+
* 1978 BRCA1+
Výsledek M-G vyšetření mutací v BRCA1/2 genech
Pozitivní záchyt patogenní mutace –lze testovat ostatní příbuzné Záchyt varianty s neznámým klinickým významem –nevíme s jistotou, zda se jedná o patogenní mutaci, nelze testovat příbuzné, není ale vyloučena dědičná etiologie Žádný záchyt mutace –nelze testovat ostatní příbuzné, není vyloučena dědičnost, stanovení empirických rizik dle Clausova modelu
Pravděpodobnost onemocnění zdravé nosičky/e mutace BRCA1 Ca prsu do 40 let
19%
Ca prsu do 70 let
40-85%
Sekundární ca prsu
až 60%
Ca ovarií
až 60%
Kolorektální ca
RR=4.11
Ca prostaty
RR=3.33
Ca prsu u muže
Až 3%
Pravděpodobnost onemocnění zdravé nosičky/e mutace BRCA2 Ca prsu Ca ovarií Ca žlučníku a žl. cest Ca pankreatu Ca žaludku Ca prostaty Maligní melanom Kolorektální ca Ca prsu u muže
40-85% 10-20% RR=4.97 RR=3.51 RR=2.59 RR=4.65 RR=2.58 RR=4.11 6%
Schéma sledování zdravých žen-nosiček mutací genů BRCA1/2 Vyšetření
Od věku
Frekvence
Samovyšetřování prsů
21
1x měsíčně
Klinické vyšetření prsů 21 1x za 6 měsíců UZ prsů 21 1x za 6 měsíců Mamografie 30 1x za rok MRI prsů 21 1x za rok UZ břicha+TVUZ 21 1x za 6 měsíců Ca markery CA 125, 21 1x za 6-12 měsíců CEA, CA 15.3 Hemokult 45 1x za rok Kolonoskopie 45 1x za 3-5 let Kožní vyšetření 21 1x za rok Zvážení preventivní adnexektomie a mastektomie
Profylaktická adnexektomie u BRCA pozitivních žen Optimálně ve věku 35-40 let 50% redukce rizika vzniku ca prsu 97% redukce rizika vzniku ca ovaria 3% reziduální riziko peritoneálního ca
Profylaktická mastektomie u BRCA pozitivních žen Nejvíce zlepšuje vyhlídky u BRCA pozitivně testovaných žen Optimální věk 30 let 90% redukce rizika vzniku ca prsu
Schéma sledování zdravých mužů-nosičů mutací genů BRCA1/2 Vyšetření
Od věku
Frekvence
Samovyšetření prsů Hemokult
20
1x za 3 měsíce
45
1x ročně
CEA,CA 19.9, PSA Kolonoskopie
45
1x ročně
45
1x za 3-5 let
Vyšetření per rektum
45
1x ročně
UZ břicha
45
1x ročně
Kožní vyšetření
21
1x ročně
Rodina HBOC -2004 +40 let ca ovarií 59 let ca ovaria +63 let
43 let ca ovaria BRCA1+
40 let gyn.ca, +42 let ca prsu
+36 let ca prsu
Rodina HBOC -2011 +40 let ca ovarií 59 let ca ovaria +63 let
43 let ca ovaria BRCA1+
BRCA1+ 27 let ca prsu
40 let gyn.ca, +42 let ca prsu
BRCA1+ 43 let ca prsu
BRCA1+ BRCA1+
+36 let ca prsu
BRCA1-
Radiace a ca prsu u BRCA+ Významný modifikující efekt u BRCA pozitivních Čím vyšší je kombinovaná dávka, tím vyšší je riziko Čím nižší je věk expozice, tím je vyšší riziko -největší riziko při expozici v mladém věku -při expozici nad 50 let je riziko minimální
HNPCC –Lynchův syndrom Incidence kolorektálního ca (CRC) v populaci 2-4% HNPCC u 2-4% případů CRC HNPCC v důsledku mutace v genech MLH1, MSH2, MSH6 Muži-nosiči mutace: celoživotní riziko CRC 90% Ženy-nosičky mutace: -celoživotní riziko CRC 70% -riziko ca endometria 40% -ovaria 10-20% Obě pohlaví: -riziko ca biliárního traktu, -riziko ca žaludku vývodných cest močových, -riziko sekundárního nádoru 60% -vyšší rizika jiných nádorů Riziko ca v mladém věku
Amsterdamská kriteria II
(Vasen et al, 1999)
- v rodině jsou alespoň 3 příbuzní s karcinomem sdruženým s HNPCC (karcinom tlustého střeva, endometria, tenkého střeva, ureteru nebo ledvinné pánvičky) - jeden nemocný je příbuzný prvního stupně ostatních dvou - jsou postiženy alespoň dvě po sobě jdoucí generace - alespoň jeden nemocný je diagnostikován do 50 let věku
- je vyloučena familiární adenomatosní polypóza - nádory jsou ověřeny patologem
HNPCC +42 let ca GIT 45 let ca uteru, +58 let ca GIT
53 let ca caeca, 62 let CRC
60 let ca GIT
52 let CRC
39 let ca colon, 44 let ca dělohy
*1937, v 54 letech CRC, mutace v MLH1+
HNPCC +77 let CRC
44 let ca uteru, mutace+ 40 let CRC, mutace v MLH1+ *1975, mutace-
*1979, mutace-
40 let CRC, mutace+
40 let CRC, 51 let recidiva, mutace+
Dispenzarizace nosiček/ů mutace v genech pro HNPCC Stolice na OK od 20 let á 1 rok Kolonoskopie od 20 let á 2 roky Gastroduodenoskopie á 3 roky (při výskytu ca žaludku v RA) Gynekologické vyšetření vč. UZ +CA125 od 20 let á 1 rok, od 30 let á 6 měsíců Aspirační biopsie endometria (+event.cytolog. stěr děložní sliznice oa 30 let 1x ročně UZ břicha 1x ročně od 30 let Vyšetření moče á 1 rok Kožní vyšetření á 1 rok Profylaktická hysterektomie s adnexektomií (35-40 let)
Familiární adenomatozní polyposa (FAP) Incidence 1 na 10 000 Klinický obraz: mezi 10-20 rokem života vzniká v tlustém střevě 100 až tisíce adenomatozních polypů V téměř 100% malignizace 1 a více polypů Polypy v žaludku, duodenu, tenkém střevě Extrakolické projevy: osteomy čelisti, desmoidní tu., hypertrofie pigmentového listu sítnice (CHRPE). M-G: mutace v APC genu
Familiární adenomatozní polyposa (FAP), korelace fenotyp-genotyp
Těžká polyposa (více než 5000 CR polypů), mutace APC mezi kodony 486-499, 1249-1464 a v kodonu 233, nejagresivnější forma 1249-1330 Atenuovaná forma FAP (méně než 100 adenomatozních polypů), mutace APC na extrémním 5 konci (kodony 1-163) nebo 3 (kodony 18601987) nebo v exonu 9 (podléhá alternativnímu sestřihu) CHRPE, kodony 463-1387 Hepatoblastom, kodony 457-1309 Extrakolická manifestace (desmoidy, osteomy, polypy horního GIT, kodony 1395-1578
FAP
*1975, FAP, APC+
*1999, APC+
*2003, APC+
+47 let, FAP, CRC *1983, FAP, APC+
*2002, APC-
*1980, APC-
FAP +38 let, CRC, FAP +35 let, CRC, FAP, APC+
*1988, FAP, APC+
*1970, FAP, kolektomie v 18 letech, APC+
Dispenzarizace nosičů mutace v APC genu Od 10 let věku: Celkové vyšetření -1x ročně Endoskopie konečníku, při nálezu polypů kompletní kolonoskopie -1x 6 měsíců UZ břicha, AFP Oční vyšetření 1x ročně dle CHRPE Od 30 let věku: Gastroduodenoskopie od 25 let, četnost dle počtu a morfologie polypů 6 měsíců-4 roky
FAP -prevence Proktokolektomie –při invasivním ca, těžké polypoze, dysplázii vysokého stupně, následné sledování dolního GIT –rok od provedené operace Chemoprevence tvorby polypů –inhibitor COX-2 (celecoxib) Prevence růstu desmoidů -Tamoxifen
FAP –diff.diagnosa Juvenilní polyposní syndrom (JPS), geny SMAD4, BMPR1A Počet polypů do 100: MYH asociovaná polyposa (MAP), gen MUTYH, dědičnost AR, pozdní nástup, odlišit od atenuované FAP (aFAP), mutace koncových oblastí APC genu a mozaikové formy FAP Hamartomatozní polypy: Peutz-Jeghers syndrom (PJS), gen STK11 Cowden syndrom (CS), gen PTEN
Li-Fraumeni syndrom Hereditární predispozice k onemocnění širokým spektrem nádorů Nádory typické pro LFS: -sarkomy (měkkých tkání, kostí) -nádory prsu (časný nástup) -nádory mozku -leukémie U dětí: -adrenokortikální nádory -rhabdomyosarkomy -nádory chorioidálního plexu Gen odpovědný za LFS –tumor-supresorový gen TP53
Li-Fraumeni syndrom – indikační kriteria pro testování TP53 Revidovaná kriteria dle Chompretové (Bougeard et al, 2008) (nález mutace 20%) •proband: sarkom, n.mozku, premenopauzální n. prsu, ADC tu., leukemie, bronchoalveolární ca plic (pod 46 let) •příbuzný 1. nebo 2. stupně s jedním z výše uvedených nádorů (kromě n. prsu pokud proband trpí n. prsu) (pod 56 let) nebo s několika primárními nádory NEBO •proband několik prim. nádorů z nichž dva typ. pro LFS (pod 46 let) NEBO •proband ADC tu nebo n.prsu (pod 36 let) bez mutace genu BRCA1 a 2
LFS +60 let, ca?
4
2
3 +41 let ca jícnu
+39 let, ca plic
2x CRC 40-50 let
Ca prsu ve 26 letech, TP53+
+ca? ve 14 letech +4 roky adrenokortikální ca, TP53+
+6 měs., ca choriod. plexu, TP53+
LFS +28 let, ca prsu
+40 let, ca ovaria
+69 let meningeom
+30 let, ca prsu
*1972, zdráv, TP53+
Ve 2.5 letech ca nadledvin, +12 let sarkom TP53+
Dispenzarizace osob s prokázanou mutací genu TP53 –modifikace protokolu dle Villaniho v Lancet Oncology 2011 -děti -♂ samovyšetřování varlat 1x měsíčně -♀ samovyšetřování prsů 1x měsíčně od 16 let -celkové vyšetření (výška, váha, TK, moč) 1x za 6 měsíců -UZ břicha a pánve á 6 měsíců -KO, FW, LDH, βHCG, AFP, 17-OH-progesteron, testosteron, dehydroepiandrosteron sulfát, androstendion á 6 měsíců -oční vyšetření 1x ročně -MR mozku 1x ročně + MR celotělové 1x ročně Dle protokolu v Lancet Onkology vyšetření á 3-4 měsíce
Dispenzarizace osob s prokázanou mutací genu TP53 –modifikace protokolu dle Villaniho v Lancet Oncology 2011 -dospělí -♂ samovyšetřování varlat 1x měsíčně -♀ samovyšetřování prsů 1x měsíčně od 16 let -celkové vyšetření (výška, váha, TK, moč) 1x za 6 měsíců -UZ břicha a pánve á 6 měsíců -KO, FW, LDH, βHCG, AFP, 17-OH-progesteron, testosteron, dehydroepiandrosteron sulfát, androstendion á 6 měsíců -oční vyšetření 1x ročně -MR mozku 1x ročně + MR celotělové 1x ročně -Kolonoskopie á 2 roky od 30 let, gastroskopie á 3 roky od 35 let -Kožní vyšetření 1x ročně -U žen sledování prsou a gynekologické vyšetření jako u BRCA+, vč. MR 1x ročně, profylaktická mastektomie -U mužů vyšetření varlat 1x ročně a od 40 let prostaty 1x ročně vč PSA
Syndromy chromozomální instability (SCI) Ataxia teleangiektasia (AT) Nijmegen breakage syndrome (NBS) Fanconiho anemie (FA) Bloomův syndrom (BS) Xeroderma pigmentosum (XP)
Syndromy chromozomální instability AR dědičné choroby Vzácné syndromy Porucha reparace DNA Vysoká přecitlivělost buněk vůči mutagenům (ionizační záření -RTG, UV záření, chemické mutageny
Klinický obraz SCI
Porucha reparace DNA –nejvíce patrná u buněk rychle se dělících -poruchy imunity, opak. infekty -poruchy růstu -poruchy pohlavního zrání -↑ riziko nádorů –leukémií, lymfomů (i pro přenašeče) -pigmentové změny po ozáření kůže (UV,RTG)
Laboratorní charakteristiky SCI ↓ imunoglobulinů, T a B lymfocytů Pancytopenie u FA Chromozomální a chromatidové zlomy a přestavby Enormní nárůst zlomů a přestaveb po ozáření a styku s určitými chemikáliemi Molekulárně-genetické vyšetření –průkaz specifické mutace daného genu
Fanconiho anemie ZCA spontánní: 16% aberovaných buněk (ZI10x, Z2-4x, chromatidová výměna – 4x ZCA indukované DEB: 41% (Z1-13x, chromatidová výměna – 6x, minute 3x) Analyzováno 39 mitoz, z toho 16 buněk aberovaných
Prevence u SCI Prevence infekcí –trvalá imunosubstituce Ochrana před ionizujícím zářením Trvale provitamín A, Ac.Folicum Při vyvinutí nádoru: přísný zákaz radioterapie a radiomimetických cytostatik, ostatní cytostatika minimální dávky (1/10)
SCI mol.-gen. diagnostika Ataxia teleangiectasia –gen ATM (11q22) Fanconiho anemie –etiologie heterogenní, geny FANCA (16q24, FANCB (Xp22), FANCC (9q22), FANCE (6p21), FANCF (11p14), BRCA2 (13q12), zařazení do komplementačních skupin Nijmegen breakage syndrom –gen NBS (8q21)
Patient
Fanconiho anemie –vyšetření buněčné kinetiky (Würzburg)
Fanconiho anemie –molekulárněgenetické vyšetření
www.mou.cz
Děkuji za pozornost
[email protected]
