Radiofrekvenční ablace jaterních malignit

Masarykův onkologický ústav

Radiofrekvenční ablace jaterních malignit Disertační práce

Doktorand: MUDr. Zdeněk KAPLAN Školitel: MUDr. Igor PENKA, CSc.

Brno, září 2005

4

PŘEDMLUVA Když jsem se v šestnácti letech rozhodoval, jakému povolání zasvětím celý svůj život, neměl jsem zcela přesnou představu, moje životní cíle se mlhavě rýsovaly někde v dálce přede mnou. Jsa poznamenán výchovou „staré éry“ chtěl jsem, aby náplň a výsledky mého snažení sloužily nejen mně samotnému, ale i druhým lidem. Zakořeněné pocity empatie a sounáležitosti spolu s mojí tvrdohlavou ctižádostivostí nakonec vedly k tomu, že jsem se rozhodl pro jeden z nejnáročnějších studijních i pracovních oborů - medicínu. Touha stát se lékařem a uskutečnit tak jeden ze svých „mlhavých“ životních cílů byla tak silná, že jsem úspěšně složil přijímací zkoušky na lékařské fakulty v Brně, Olomouci i Hradci Králové a svoje studium úspěšně dokončil po 11 semestrech na jaře roku 1997 na Lékařské fakultě Masarykovy univerzity v Brně. Od samého počátku nelehkého studia jsem začal vnímat rozdílný charakter a nároky jednotlivých lékařských oborů. Na interním lékařství mě zaujala šíře celého oboru s možnou logickou návazností při studiu a diferenciální diagnostice různých onemocnění a jejich možné využití při každodenním styku s ostatními lidmi – potenciálními pacienty. Malé obory mě uchvátily svoji relativně úzkou specializací, a onkologie, té jsem se bál. Podvědomě jsem tušil, že v tomto psychicky nejnáročnějším oboru medicíny je jen málo veselého a nám medikům realisticky předkládané neuspokojivé léčebné výsledky mnoha případů tyto moje představy jen podpořily. Chirurgie mne zaujala svojí pestrostí, možnou rozmanitostí operačních výkonů s téměř okamžitým léčebným efektem a možností sebereflexe chirurgova úspěchu či neúspěchu. Fascinovalo mne až hmatatelné napětí a stres v průběhu náročných operací, které v některých případech jsou jedinou nadějí na záchranu života. Vyzývavě na mne působila i naprostá nezbytnost vysoké dávky rozhodnosti a manuální zručnosti při operačních výkonech. Pro počátek mé profesionální kariéry se ukázala jako nanejvýš správná moje původní volba brněnské Masarykovy univerzity pro studium. Ve druhém ročníku studia jsem během povinné praxe v tišnovské nemocnici poznal primáře chirurgického oddělení brněnské Bakešovy chirurgické nemocnice, MUDr. Igora Penku, CSc., který mne pozval na své pracoviště. Tam jsem měl možnost pod jeho vedením a vedením MUDr. Zdeňka Ebera přihlížet a „fiškusovat“ na operačním sále a později pod vedením i ostatních zkušenějších chirurgů menší výkony provádět sám. Jako mladý již atestovaný chirurg jsem si pomalu začal uvědomovat na současné úrovni poznání nezastupitelnou roli chirurgie při léčbě onkologicky nemocných, obor onkochirurgie jsem přijal jako hozenou rukavici a štěstí, které přeje připraveným, mne přivedlo za mými původními učiteli do Masarykova onkologického ústavu. Na novém pracovišti bylo pro mne mnoho nového. Jiné spektrum pacientů, jiná povaha a indikace operačních výkonů i jejich jiný charakter. V této situaci mne zaujalo vysoké procento pacientů s nádorovým postižením jater, u kterých jako ultimum refugium léčby dosud zůstává chirurgická resekce. Smutná skutečnost, že téměř 80 % jaterních metastáz CRC je neresekabilních a většina resekovaných nádorů jater dosahuje pětiletého přežití pouze ve cca 30 % případů, vede k zavádění a zkoušení nových metod multimodální léčby. Jednou z nich je i metoda radiofrekvenční ablace, pro jejíž aplikaci byl v roce 2000 v MOÚ zakoupen radiofrekvenční přístroj Radionics a metoda RFA byla zavedena do klinické praxe v terapii pacientů, kteří z mnoha důvodů nemohli být indikování k resekčnímu výkonu. Nedostatečné informace týkající se indikací, aplikace i výsledků této léčebné metody mne vedly k tomu, že

5

jsem se začal zabývat tímto tématem podrobněji a zvolil si ho po konsultaci se svým školitelem jako téma své disertační práce. Vytýčil jsem si cíl aktivně se podílet na ověření účinnosti a bezpečnosti techniky RFA při léčbě jaterních malignit, posoudit výhody a nevýhody jednotlivých přístupů RFA a v neposlední řadě zhodnotit terapeutickou účinnost této metodiky v souboru takto léčených pacientů. Vytvoření celého souboru a zpracování disertační práce mi trvalo více než tři roky. Bylo to období náročné, ale bylo vykoupeno novými poznatky a zkušenostmi. Velmi bych si přál, aby závěry mého snažení přispěly k upřesnění indikačních kritérií a zavádění léčebných standardů metodiky do léčebných protokolů Masarykova onkologického ústavu. Během své práce jsem se musel potýkat s celou řadou závažných problémů. Některé jsem předpokládal ještě před zahájením práce, o jiných, a těch bylo více, jsem neměl ani nejmenší tušení. Na tomto místě chci poděkovat všem, kteří mi byli při jejich řešení a překonávání nápomocni a bez jejichž pomoci by byla moje situace daleko složitější a obtížnější. Moje upřímné a zcela mimořádné poděkování patří MUDr. Igoru Penkovi, CSc. Nejen proto, že se obětavě ujal úlohy mého školitele a vděčím mu tedy za odborné vedení a cenné rady v průběhu realizace předložené disertační práce, ale zejména proto, že je to především on, kterému vděčím za většinu svých praktických zkušeností a návyků, které mi dnes již jako dvouatestovanému chirurgovi dovolují samostatně provádět i velmi náročné výkony úctyhodného chirurgického povolání. Provází mne citlivě, trpělivě, nezištně a obětavě od mých nejútlejších chirurgických krůčků dodnes, kdy při všech chirurgických výkonech bezprostředně cítím jeho podporu, ať již představovanou přímo umem jeho zkušených rukou nebo jen podporu nepřímou, psychickou. Vedle něho chci poděkovat i kolegovi MUDr. Romanu Šefrovi, PhD., který mne rovněž na mé chirurgické dráze provází a svojí odbornou i psychickou účastí mnohokrát podpořil všude tam, kde jsem to nejvíce potřeboval. Náš tříčlenný operační tým odoperoval naprostou většinu pacientů souboru představeného touto prací i mnoho dalších. Moje poděkování patří i vedení lékařské fakulty MU zejména jejímu děkanovi, Prof. MUDr. Janu Žaloudíkovi, CSc., vedení Masarykova onkologického ústavu v čele s Prof. MUDr. Rostislavem Vyzulou, CSc., všem pracovníkům a kolegům oddělení chirurgie, zejména jeho primáři, MUDr. Vojtěchu Chrenkovi, CSc., primářce radiologického oddělení MUDr. Heleně Bartoňkové, která se zásadní měrou podílela na zavádění metodiky RFA na radiologickém oddělení MOÚ a Mgr. Adamu Svobodníkovi, PhD. z Centra biostatistiky a analýz LF MU za pomoc při statistickém zpracování výsledů. V neposlední řadě chci upřímně poděkovat své rodině za všestrannou pomoc a četné suplování mých rodičovských povinností, které bylo nezbytné v souvislosti se zvýšeným zaneprázdněním plynoucím z mé práce. Zejména děkuji své milované manželce, MVDr. Jolaně Kaplanové, která mi svým obětavým přístupem i materiální podporou vytvořila dobré podmínky pro zpracování i konečné sepsání disertační práce a svému otci, Doc. Ing. Zdeňku Kaplanovi, CSc., za psychickou podporu v průběhu celého zpracovávání disertační práce a pomoc při konečné přípravě jejího textu pro tisk.

V Brně 18. září 2005

MUDr. Zdeněk Kaplan

6

OBSAH PŘEDMLUVA ............................................................................................................. 5 OBSAH ........................................................................................................................... 7 POUŽITÉ ZKRATKY ............................................................................................... 9 1. ÚVOD A CÍL PRÁCE ............................................................................................. 11 1.1 Úvod ......................................................................................................................... 11 1.2 Cíl práce .................................................................................................................. 11

2. SOUČASNÝ STAV PROBLEMATIKY ........................................................... 12 2.1 Epidemiologické charakteristiky nádorů jater .................................................... 12 2.1.1 Primární nádory jater .......................................................................................... 12 2.1.2 Sekundární nádory jater ...................................................................................... 13 2.2 Heterogenita primárních a sekundárních nádorů jater ..................................... 13 2.3 Současné léčebné algoritmy primárních a sekundárních nádorů jater ......... 16 2.3.1 Chirurgická resekce ............................................................................................ 17 2.3.2 Transplantace jater ............................................................................................. 21 2.3.3 Lokálně destrukční metody ................................................................................ 22 2.3.3.1 Alkoholizace (PEI) ........................................................................................ 22 2.3.3.2 Kryoablační metody ....................................................................................... 23 2.3.3.3 Laserová fotokoagulace (LITT) .................................................................... 24 2.3.3.4 Perkutánní mikrovlnná koagulace (PMC) .................................................... 24 2.3.3.5 Ablace vysoce intenzivním fokusovaným ultrazvukem (HIFU) ..................... 25 2.3.4 Regionální chemoterapie ..................................................................................... 25 2.3.4.1 Intraarteriální chemoterapie jaterních metastáz (HAI) ................................. 25 2.3.4.2 Izolovaná jaterní perfůze (ILP) ..................................................................... 26 2.3.5 Embolizační metody ........................................................................................... 26 2.3.6 Dearterializace jater ............................................................................................. 27 2.3.7 Systémová chemoterapie ..................................................................................... 27 2.3.8 Radioterapie ......................................................................................................... 27 2.4 Charakteristika metodiky radiofrekvenční ablace ......................................... 28 2.4.1 Metoda radiofrekvenční termoablace v historii ................................................... 28 2.4.2 Principy a biofyzikální podstata radiofrekvenční ablace ..................................... 28 2.4.3 Současné RF přístroje a jejich specifika ............................................................. 33 2.4.4 Metody navigace ................................................................................................ 36 2.4.4.1 Perkutánní RFA ........................................................................................... 36 2.4.4.2 Peroperační RFA .......................................................................................... 36

3. METODA A SOUBOR PACIENTŮ ............................................................ 40 3.1 Úvod ......................................................................................................................... 40 3.2 Metodiky statistického zpracování dat prezentovaného souboru ............................. 41 3.3 Soubor pacientů ...................................................................................................... 41 3.3.1 Radionavigovaně ošetření pacienti ..................................................................... 41 3.3.2 Operačně ošetření pacienti .................................................................................. 42 3.3.3 Charakteristika pacientů ...................................................................................... 42 3.3.4 Indikační kritéria ................................................................................................. 45 3.3.5 Charakteristika ošetřených nádorových ložisek .................................................. 45 3.3.6 Přístrojové vybavení ............................................................................................ 47 3.3.7 Vlastní provedení RFA ........................................................................................ 49

7

3.3.7.1 Perkutánní RFA s radionavigací .................................................................. 49 3.3.7.2 Peroperační RFA ........................................................................................... 51 3.4 Sledování operovaných nemocných ................................................................... 53 3.4.1 Klinické a biochemické parametry ...................................................................... 54 3.4.2 Zobrazovací metody ve sledování pacientů po RFA ......................................... 54

4. DOSAŽENÉ VÝSLEDKY A KOMPLIKACE RFA ...................................... 57 4.1 Hodnocení celého souboru .......................................................................... 57 4.2 Ovlivnění celkového přežití .......................................................................... 57 4.3 Ovlivnění lokální recidivy .............................................................................. 58 4.4 Ovlivnění jaterní progrese ............................................................................. 58 4.5 Komplikace.................................................................................................... 74

5. DISKUSE ..................................................................................................................... 75 6. SOUHRN ..................................................................................................................... 80 7. ZÁVĚR ......................................................................................................................... 82 7.1 Výsledky disertační práce a nové poznatky ....................................................... 82 7.2 Význam výsledků práce pro klinickou praxi a rozvoj vědy ............................... 83

8. LITERATURA ........................................................................................................... 84 9. VLASTNÍ AKTIVITY .............................................................................................. 91 9.1 Publikace ...................................................................................................... 91 9.2 Aktivní účast na sympóziích, konferencích a seminářích ............................. 92 9.2.1 Odborné přednášky a abstrakta ve sjezdových materiálech ............................. 92 9.2.2 Přednášky domácí – vyzvané ........................................................................... 93 9.2.3 Přednášky mezinárodní v ČR .......................................................................... 93 9.2.4 Přednášky mezinárodní v zahraničí ................................................................ 93 9.2.5 Výukové videofilmy ......................................................................................... 93

8

POUŽITÉ ZKRATKY Zkratka

Význam

5-FUC a. CEA CLIP CRC CT ČR DDŽ FUDR GIT Gy HAI HBsAg HBV HCC HCV HIFU

5-fluorouracil artérie karcinoembryonální antigen (carcinoembryonic antigen) Cancer of the Liver Italian Program (Italský program pro rakovinu jater) kolorektální karcinom (colorectal cancer) počítačová tomografie (computer tomography) Česká republika dolní dutá žíla floxuridin gastrointestinální trakt Gray (jednotka dávky) Intraarteriální chemoterapie jaterních metastáz (Hepatic Arterial Infusion) povrchový antigen viru hepatitidy B hepatitida B virus hepatocelulární karcinom hepatitida C virus Ablace vysoko-intenzivním fokusovaným ultrazvukem (High-Intensity Focused Ultrasound) chemoterapie International Hepato-Pancreato-Biliary Association (Mezinárodní hepatopankreato-biliární společnost)

CHT IHPBA ILP

Izolovaná jaterní perfůze (Isolated Liver Perfusion)

LCSGJ LITT M

n NMR p PEI PET

japonská skupina pro výzkum nádorů jater Laserová fotokoagulace (Laser Induced Intersticial Thermotherapy) parametr popisující přítomnost/nepřítomnoist vzdálených metastáz v TNM kasifikaci Masarykův onkologický ústav parametr popisující stav postižení regionálních lymfatických uzlin metastatickým procesem v TNM klasifikaci počet případů (u statistických analýz) nukleární magnetická rezonance koeficient udávající u statistických analýz pravděpodobnost nulové hypotézy alkohoizace (Percutaneous Ethanol Injection) pozitronová emisní tomografie

PMC

Perkutánní mikrovlná koagulace (Percutaneous Microwave Coagulation)

r R0

poloměr [mm] označení resekčního výkonu bez ponechaného nádorového rezidua

MOÚ N

9

R1 R2 RF RFA T TNF TNM UTZ V v. π

označení resekčního výkonu s ponechaným mikroskopickýcm reziduem nádoru označení resekčního výkonu s ponechaným makroskopickýcm reziduem nádoru radiofrekvenční radiofrekvenční ablace parametr popisující lokální rozsah primárního nádoru v TNM klasifikaci tumor necrosis faktor systém klasifikace stagingu dle Mezinárodní unie proti rakovině ultrazvuk, ultrazvukový objem [mm3] véna Ludolfovo číslo - 3,14

10

1. ÚVOD A CÍL PRÁCE 1.1 Úvod Jaterní parenchym je po lymfatických uzlinách druhým orgánem nejčastěji postiženým metastatickým procesem. Nejvíce jsou zastoupeny metastázy kolorektálního karcinomu, zatímco metastatické postižení u nádorů gynekologických, endokrinních nádorů GIT, karcinomu prsu a nádorů ledvin je v našich podmínkách méně časté. Z primárních nádorů jater je v ČR nejčastější hepatocelulární karcinom. Z takto postižených nemocných je méně než 15 % indikováno k chirurgické resekci, která je s udávanou úrovní pětiletého přežití na hladině 20 - 35 % (dle některých autorů až 50 % při solitárním jaterním postižení) stále považována za zlatý standard v léčebném algoritmu takto pokročilého onemocnění. U nemocných léčených jinými modalitami léčby včetně chemoterapie je udávané pětileté přežití na úrovni nulové nebo nižší než 1% [Blumgart, 1995; Fong, 1997; Tuttle, 1998]. Z výše uvedeného je zřejmé, že zbývá stále ještě značné procento pacientů, kterým nelze nabídnout resekční výkon jako potenciálně kurativní metodu léčby. Tito pacienti jsou vedle systémové a lokoregionální chemoterapie odkázáni na metody ablativní, v rámci kterých je v poslední době stále častěji aplikována metoda radiofrekvenční ablace. 1.2 Cíl práce Na základě výsledku systematického studia celosvětových výzkumných trendů, dlouhodobých potřeb Masarykova onkologického ústavu a po dohodě se školitelem byly stanoveny tyto cíle disertační práce: 1.

Přispět ke stanovení indikačních kritérií metodiky radiofrekvenční ablace a k zavedení léčebných standard RFA do terapeutických algoritmů MOÚ. Hypotéza: RFA jako všechny léčebné metody má svoje limity, které je nutno respektovat v daných indikacích. Je jím zejména počet a velikost ložisek a jejich rozložení v jaterním parenchymu.

2.

Posoudit výhody a nevýhody jednotlivých přístupů a navigačních metodik RFA. Hypotéza: Z hlediska pooperační morbidity a mortality se jeví jako nejvýhodnější využití miniinvazivních přístupů (CT, UTZ, MR navigace, laparoskopie) proti peroperačnímu provedení RFA, kde však lze předpokládat přesnější cílení ložiska a tím tedy i jeho dokonalejší a bezpečnější zničení.

3.

Zhodnotit terapeutickou účinnost metodiky v prezentovaném souboru a časovém horizontu. Hypotéza: RFA jaterních nádorů při správné indikaci a bezchybném provedení je z hlediska dlouhodobých léčebných výsledků metodou srovnatelnou s ostatními ablačními metodami potenciálně indikovanými v dané situaci. Ověřit a zhodnotit účinnost a bezpečnost techniky RFA v terapii jaterních nádorů. Hypotéza: Radiofrekvenční termoablace jaterního nádoru je s využitím konvenčních moderních RF generátorů dostatečně účinná a po jejím provedení dochází k nekróze všech buněk abladovaného ložiska. RFA je metodou relativně bezpečnou s minimem závažných komplikací.

4.

11

2. SOUČASNÝ STAV PROBLEMATIKY 2.1 Epidemiologické charakteristiky nádorů jater 2.1.1 Primární nádory jater Primární zhoubné nádory jater patří ve světě k nejčastějším malignitám. Dle globálních epidemiologických odhadů je HCC pátým nejčastějším maligním onemocněním ve světě. HCC se nejčastěji vyskytuje především v rozvojových zemích, s maximem výskytu v Asii (76 %), dále pak v Africe, nejnižší výskyt je pozorován v severní Evropě. Jeho incidence však v současnosti stoupá i ve vyspělých zemích jako je Japonsko nebo USA [Okuda, 1985]. V České republice, stejně jako v ostatních evropských zemích, jsou primární nádory jater v dospělém věku méně časté. Postižení bývají častěji muži než ženy. Ve většině vyspělých zemí je výskyt HCC u jedinců mladších 40 let nízký, s přibývajícím věkem frekvence tohoto onemocnění stoupá (Tab. 2.1 a Graf 2.1). Tab. 2.1 Incidence a mortalita primárních nádorů jater v ČR v roce 2000. Muži

C22

Ženy

Celkem

Abs.

na 100 000

Abs.

na 100 000

Abs.

na 100 000

Incidence

500

13,2

264

6,4

764

9.7

Mortalita

556

14,7

379

9,2

935

11,8

1000 935 900 764

800 700 600

500

556

500 400

264

300

379

200 100

celkem absolutní mortalita

incidence

0

muži absolutní ženy absolutní

ženy absolutní

muži absolutní

celkem absolutní

Graf 2.1 Incidence a mortalita primárních nádorů jater v ČR v roce 2000

12

Závažným etiologickým faktorem primárních nádorů jater je jaterní cirhóza, která se vyskytuje u 50 - 80 % pacientů s HCC, přičemž frekvence onemocnění HCC je úměrné stupni cirhózy a dysfunkci jaterního parenchymu. V terénu jaterní cirhózy nacházíme více než 90 % všech případů HCC. Celosvětově nejvýznamnějším etiologickým faktorem HCC je pak onemocnění hepatitidou B a C, zvláště v případech chronických aktivních forem. Pro HBsAg pozitivní pacienty je riziko vzniku HCC cca 200 x vyšší ve srovnání s HBsAg negativními pacienty. Průměrný věk nemocných s HCC v důsledku onemocnění HBV je 55 let, průměrný věk nemocných s HCC v důsledku postižení HCV je asi o 10 let vyšší [Okuda, 1985]. Významným etiologickým faktorem je přítomnost aflatoxinu v potravě. Dalšími možnými etiologickými faktory je kouření a abusus alkoholu, hormonální antikoncepce, některá metabolická onemocnění (hereditární hemochromatóza, Wilsonova choroba, tyrosinemie, galaktosemie, deficience alfa-antitrypsinu). 2.1.2 Sekundární nádory jater Sekundární nádory jater jsou nejčastějším maligním jaterním postižením vůbec, metastázy tvoří 90 % zhoubných onemocnění jater. Vytvoří se prakticky téměř u každého třetího pacienta se solidním maligním nádorem. Ze sekčních statistik vyplývá, že cca 40 % zemřelých na maligní onemocnění má metastázy v játrech. Nejčastěji jsou zastoupeny metastázy CRC, karcinomu žaludku, pankreatu, žlučníku následované ovariálním karcinomem, ale i karcinomem prsu či maligním melanomem [Černý, 1996]. 2.2 Heterogenita primárních a sekundárních nádorů jater V případě primárních jaterních nádorů se histologicky nejčastěji jedná o adenokarcinom respektive o některou z jeho níže uvedených forem: •

hepatocelulární karcinom vycházející z jaterních buněk či u žen častější fibrolamelární variantu s lepší prognózou • cholangiokarcinom (intrahepatální karcinom ze žlučových cest) – vyskytuje se ve třech makroskopických formách - infiltrující (skirhus), nodulární a papilární. Nejlepší prognózu má skupina nodulárních karcinomů tvořících uzlovité útvary ve stěně žlučových cest. Tato skupina je však poměrně vzácná. • smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom •

nediferencovaný

Hepatocelulární karcinom představuje asi 90 % primárních jaterních nádorů. Primární mesenchymové nádory jsou až na hemangiom vzácné. Klasifikace HCC a rozdělení do stádií TNM klasifikace T TX T0 T1

primární nádor primární nádor nelze hodnotit bez známek primárního nádoru solitární nádor bez cévní invaze 13

T2 T3 T4

solitární nádor s invazí do cév nebo vícečetné nádory, žádný není větší než 5 cm v největším rozměru vícečetné nádory větší než 5 cm nebo nádor postihující větší větev portálních či jaterních vén nádor(y) s přímou invazí do sousedních orgánů kromě žlučníku nebo nádor(y) s infiltrací viscerálního peritonea

N NX N0 N1

regionální mízní uzliny regionální mízní uzliny nelze posoudit žádné metastázy v regionálních mízních uzlinách metastázy v regionálních mízních uzlinách

M MX MO M1

vzdálené metastázy přítomnost vzdálených metastáz nelze stanovit vzdálené metastázy nejsou přítomny vzdálené metastázy prokázány

Stádium I Stádium II Stádium IIIA Stádium IIIB Stádium IIIC Stádium IV

T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 jakékoliv T, N1 M0 jakékoliv T, jakékoliv N, M1

(Zdroj: TNM klasifikace zhoubných novotvarů, 6. vydání, 2002, Česká verze 2004)

Pro potřebu léčby se primární nádory jater rozdělují na lokalizované resekabilní onemocnění (T1, T2, T3 a selektivně T4; N0; M0), lokalizované neresekabilní onemocnění (selektivně T2, T3 a T4; N0; M0) a pokročilé onemocnění (každé T, N1 nebo M1). Tento stagingový systém založený na makroskopickém nálezu je výhodný zejména v tom, že stádium nádoru (a tedy i algoritmus léčby) může být určen pomocí předoperačních vyšetření, na druhé straně však nevypovídá o reálném stavu pacienta. Některé klasifikace HCC tedy hodnotí jak stádium nádoru tak i jaterní funkce a tím do jisté míry individualizují charakteristiky jednotlivých skupin nemocných. Okudova klasifikace zohledňuje rozsah nádorem postižené tkáně (do 50 resp. nad 50 % jaterního parenchymu) i jaterní funkce (hladina bilirubinu, albuminu a přítomnost ascitu) [Okuda, 1985]. Nezahrnuje však prognosticky důležité parametry jako např. přítomnost angioinvaze. Tento nedostatek odstraňuje klasifikace italského programu pro rakovinu jater (Cancer of the Liver Italian Program – CLIP), který ve své klasifikaci doplňuje Okudovu klasifikaci o zohlednění hodnoty alfa-fetoproteinu a přítomnost či absenci portální nádorové angioinvaze. Na pacientovu prognózu má dále vliv zejména velikost nádoru, počet nádorových ložisek, postižení lymfatických uzlin a přítomnost vzdálených metastáz. Japonská skupina pro výzkum nádorů jater (LCSGJ) rozdělila pacienty do skupin podle velikosti nádoru, počtu ložisek a angioinvazivity (tab. 2.2). Na základě této klasifikace byla na velkém souboru pacientů poměrně přesně stanovena a následně i ověřena prognóza pacientů s HCC po 14

provedeném jaterním resekčním výkonu a proto byla tato klasifikace přijata jako nová klasifikace mezinárodní hepato-pankreatobiliární asociace IHPBA (International HepatoPancreato-Biliary Association). Problémem zůstává pouze zlepšení klasifikace parametru N, avšak prediktivita jednotlivých stádií je dobře diferencována i ve velkých souborech pacientů. Tab. 2.2 Dělení pacientů dle LCSGJ s přihlédnutím k velikosti a angioinvazi jaterního nádoru.

Faktor T 1. Solitární 2. Menší než 2 cm 3. Bez vaskulární invaze (do portální žíly, jaterní žíly nebo žlučovodu) T1

splňuje všechny tři parametry

T2

splňuje dva ze tří parametrů

T3

splňuje jeden ze tří parametrů

T4

nesplňuje žádný ze tří parametrů Stádia

I

T1N0M0

II

T2N0M0

III

T3N0M0

IVA

T4N0M0, některá T N1M0/1

IVB

Některá T/N M1

Heterogenita sekundárních nádorů jater souvisí jednak s typem primárního nádoru a jednak s jeho lokalizací, resp. typem metastazování, které probíhá jako postupný proces, zahájený invazí primárního tumoru do mezibuněčných prostor a do krevních a lymfatických cév s uvolněním nádorových buněk. Tato fáze je následována transportem maligních buněk do vzdálených míst ať už krevními či lymfatickými cévami v případě hematogenních či lymfogenních metastáz, nebo šířením v predisponovaných dutinách v případě metastáz implantačních. Poslední fáze složitého metastatického procesu je charakterizována nidací resp. růstem transportovaných buněk na novém místě. Z tohoto principu rezultují i následující skutečnosti: Nejčastější primární malignitou související s metastatickým procesem jater jsou nádory GIT v povodí portální žíly, kdy při portálním typu metastatického šíření zakládají primární nádory GIT uložené nad peritoneální řasou sekundární ložiska jaterní. Naproti tomu kavální typ metastáz související nejčastěji s karcinomem rekta lokalizovaným pod peritoneální řasou či penetrujícím karcinomem tračníku se šíří dolní dutou žilou a projevuje se spíše metastázami plicními. Synchronní metastázy diagnostikovatelné při primární operaci resp. zjištěné současně s primárním tumorem mají horší prognózu a rovněž horší léčebné výsledky. Za synchronní metastázy považují někteří autoři rovněž metastázy objevující se do jednoho roku od průkazu základního onemocnění [Beckurts, 1997; Sturm, 1997]. 15

Metachronní metastázy jsou metastázy vznikající za určitou dobu po resekci primárního tumoru. Nejčastější příčinou metastatického onemocnění jater je kolorektální karcinom, který je u více něž poloviny nemocných diagnostikován v již pokročilém stadiu, kdy při primárním chirurgickém resekčním výkonu je až u 15 - 40 % operovaných přítomna synchronní jaterní metastáza. Při následné progresi onemocnění se metachronní jaterní metastázy objevují až u 60 - 80 % pacientů. Podstatou těchto nepříznivých statistických údajů je homing fenomén buněk kolorektálního karcinomu, který je dán jednak specifickými vlastnostmi jaterní tkáně umožňující nidaci nádorové buňky a posléze založení sekundárního nádorového ložiska a dále pak portálním typem šíření kolorektálního karcinomu, který je preferován před kavální disseminací plicní. Teprve v dalším sledu této metastatické kaskády jsou cílovými orgány plíce, skelet, ovaria a další orgány. Průměrná doba růstu zjevné metastázy je udávána kolem 3,7 ± 0,9 let, okultních pak 2,3 ± 0,4 let. Tumor doubling time zjevné jaterní metastázy se pohybuje kolem 150 dní, u okultní 85 dní [Elias, 1998a; Pantoflíček, 2003]. Synchronní jaterní metastázy jsou diagnostikovány při operaci karcinomu žlučníku a pankreatu v 50 % případů, u karcinomu žaludku ve 20 % případů [Goëau-Brissoniére, 1984]. Jako metastázy terciární jsou označovány lymfonodální metastázy jaterního hilu při sekundárním postižení jater. Při infiltraci portálních lymfatických uzlin sekundárním jaterním procesem je prognóza takto postižených pacientů špatná [Beckurts, 1997]. 2.3 Současné léčebné algoritmy primárních a sekundárních nádorů jater Léčebné výsledky primárních i sekundárních nádorů jater jsou přes veškeré úsilí stále neuspokojivé. Systémová chemoterapie může prodloužit celkové přežití, ale pouze zcela ojediněle prodlouží život nemocného o více než dva roky, u neléčených nemocných se tato doba pohybuje v řádu několika měsíců. Jedinou léčebnou metodou nabízející reálnou šanci na úplné vyléčení je chirurgický resekční výkon s úrovní pětiletého přežití udávanou mezi 25 - 35 %. Medián přežití takto operovaných pacientů se pohybuje mezi 28 až 40 měsíci [Scheele, 1995; Rees, 1997; Fong, 1999b]. Tyto výsledky potvrzují rovněž dlouhodobé studie s více než desetiletým sledováním pacientů po resekčních výkonech jater pro metastázy kolorektálního karcinomu, které uvádějí desetileté přežití ve 20 % úspěšně operovaných pacientů [Jamison, 1997; Fong, 1999a]. Naproti tomu u neléčených pacientů je pětileté přežití zcela vzácné, medián přežití bývá udáván mezi 6 – 12 měsíci. Výsledky nejlepších chemoterapeutických režimů s udávaným mediánem 12 - 18 měsíců a vzácným pětiletým přežitím doplňují nepříznivé informace o možnostech základních léčebných postupů. Z pohledu těchto informací je zřejmé, že resekce jaterní v případech primárního i sekundárního jaterního postižení nabízí nejlepší výsledky včetně reálné perspektivy trvalého vyléčení a jako taková byla všeobecně akceptována jako standardní léčba resekabilních nádorů jater v příslušných indikacích. U sekundárních jaterních nádorů jsou nejlepší dlouhodobé výsledky dosahovány po resekci metastáz kolorektálního karcinomu, horší výsledky po resekcích metastáz karcinomů jiných primárních lokalizací (prsu, žaludku, 16

pankreatu), kde se pětileté přežití pohybuje na přibližné hladině 10 % [Lang, 1999]. Nejhorší výsledky z hlediska dlouhodobého přežití jsou udávány po resekčních výkonech pro metastázy maligního melanomu, nefroblastomu a anaplastického karcinomu. K resekčnímu výkonu je však indikováno méně než 15 % pacientů s jaterními nádory. Pro zbývající pacienty je dnes k dispozici celý arzenál dalších léčebných modalit, který umožňuje aktivní přístup k tomuto onemocnění a ve vybraných případech pomáhá zlepšit parametry přežití a zmírnit terapeutickou skepsi u takto pokročilého onemocnění. Přehled léčebných možností nádorů jater: Chirurgická resekce Transplantace jater Techniky lokální destrukce nádoru Regionální chemoterapie Ischemizace nádoru Systémová chemoterapie Radioterapie 2.3.1 Chirurgická resekce Ještě před necelými třiceti léty byla primární i sekundární nádorová onemocnění jater takřka neřešitelným terapeutickým problémem indikovaným k paliativní léčbě [Bengmark, 1969; Bengtsson, 1981]. Rovněž iniciálně publikované kazuistiky prvních jaterních resekcí s vysokou pooperační morbiditou a mortalitou nevedly k přílišnému optimismu [Silen, 1989]. V posledních dvou dekádách minulého století však došlo k výraznému snížení pooperačních komplikací spolu s poklesem perioperační mortality, která je dnes ve specializovaných centrech zabývajících se problematikou jaterních resekcí na nižší než 5 % úrovni [Scheele, 1995; Rees, 1997; Jamison, 1997; Fong, 1999a]. Tato příznivá situace je dána několika aspekty. Je to jednak zásadní zdokonalení a zpřesnění preoperační diagnostiky s využitím moderních a dnes již dobře dostupných zobrazovacích metodik rezultující v důkladnější výběr pacientů s možností nejvhodnější volby strategie vlastního resekčního výkonu. Dále jsou to pokroky ve vedení anestézie a bezprostřední pooperační péče u těchto náročných a často mnohahodinových operačních výkonů spojených s nemalou krevní ztrátou. V neposlední řadě je díky zevrubnějšímu poznání jaterní anatomie a fyziologie rovněž zdokonalována chirurgická technika a algoritmus těchto náročných operací, často ve strategicky výhodné kombinaci s novými metodikami lokoregionální terapie RFA nevyjímaje. Díky výše uvedenému se pooperační mortalita ustálila na hranici 4 - 5 % a to i u případů velkých resekčních výkonů zahrnujících odstranění 50 - 80 % jaterního parenchymu. I přes zpřesnění indikačních kritérií, zlepšení operační techniky a pooperační péče je jaterní resekční výkon stále zatížen relativně vysokým procentem komplikací. Velké studie zabývající se problematikou jaterních resekcí popisují závažnější komplikace ve 20 - 50 % případů. Nejobávanější komplikací zůstává jaterní selhání popisované však pouze u cca 17

1 - 5 % velkých resekčních výkonů [Scheele 1995; Fong, 1999a]. Další relativně častou příčinou fatálního pooperačního průběhu je masivní krvácení udávané v 1 - 3 % případů. Ostatní „jaterní“ komplikace zahrnující biliární leak s následnou píštělí se objevují v 3 - 4 % případů, frekvence perihepatického abscesu osciluje mezi 1 - 9 % [Cunningham, 1994; Fong, 1999a]. Z interních komplikací bývá nejčastěji popisována pooperační pneumonie ve 5 - 22 %, následovaná pleurálním výpotkem v 5 - 10 % případů. Závažnější komplikace zahrnující infarkt myokardu či embolizaci plicní se objevují u 1 % pacientů [Fong, 1999a]. Průměrná doba hospitalizace u jaterních resekčních výkonů zahrnující i extenzivní resekční výkony s odstraněním více než poloviny jaterního parenchymu se pohybuje kolem dvou týdnů. Vzhledem k tomu, že otevřené RFA jsou svojí povahou, charakterem, způsobem provedení a nakonec i svými potenciálními komplikacemi nejblíže chirurgickému resekčnímu výkonu rozvedu tuto kapitolu zevrubněji a to zejména v bodech s další návazností. Rovněž tak nomenklatura námi provedených jaterních operačních výkonů v kombinaci s RFA se drží níže uvedených definicí. Chirurgická anatomie jater Játra jsou největší žlázou lidského těla uloženou v pravém subfreniu, kde jsou obalena vazivovým Glissonským pouzdrem a fixována prostřednictvím svých ligament. Rexantlieho čárou (linea principalis) spojující fundus žlučníku s dolní dutou žilou jsou rozdělena na pravý a levý lalok. Každý lalok je rozdělen do 4 anatomicky samostatných jednotek – segmentů. Levý lalok zahrnuje jaterní segmenty I. - IV., pravý pak V. - VIII. segment. Uvedené segmentální uspořádání je důležité jednak pro orientaci při resekčních a intervenčních výkonech a jednak při limitovaných funkčních resekcích. Zatímco ve spojených státech je používáno segmentální dělení Healeyho, v Evropě je zažitější klasifikace Couinaudova, která byla rovněž použita při bližší specifikaci nádorových ložisek pacientů prezentovaného souboru (obr. 2.3.1 a obr. 2.3.2).

Obr.2.3.1 Schematické uspořádání jaterních segmentů dle Couinauda 18

Obr. 2.3.2 Schematické uspořádání jaterních segmentů dle Couinauda s jejich rozdělením v příslušných lalocích Tepenné zásobení jater je dosti variabilní s popisovanými cévními anomáliemi až v 10 %. Společná jaterní tepna vychází nejčastěji z truncus coeliacus a směřuje k hepatoduodenálnímu ligamentu, před kterým se větví na pravou gastrickou arterii a arterii gastroduodenální a pokračuje dále hepatoduodenálním ligamentem jako arteria hepatica propria do jater, kde se větví na pravou a levou větev pro příslušné laloky. Větvení jaterní tepny pro jednotlivé segmenty přibližně sleduje větvení žlučovodů a tyto segmentální jaterní tepénky jsou tepnami konečnými. Jaterní tepna zásobuje játra přibližně z 25 % nutného krevního zásobení, zbývajících 75 % přitéká portální žilou. Jaterní parenchym a malé metastázy jsou živeny především portálním oběhem, zatímco větší metastázy převážně cestou arteriální, čehož se rovněž využívá zejména u embolizačních technik. Žilní zásobení jater je zajišťováno dvěma systémy – portálním a jaterním oběhem. Portální žíla končí v porta hepatis, kde se větví na pravou a levou větev, které se postupně dále větví k jednotlivých jaterním segmentům. Jaterní žíly jsou konečnými žilami, odvádějícími krev z jater do dolní duté žíly. Bývají zpravidla tři – pravá, střední a levá. Biliární systém jater začíná segmentálními žlučovody, které odvádějí žluč z příslušných segmentů a spojují se v ductus hepaticus dexter (drénující pr. lalok jaterní) a ductus hepaticus sinister (drénující l. lalok jaterní). Tyto se v hilu jaterním spojují ve společný ductus hepaticus communis, který po spojení s ductus cysticus vycházejícím ze žlučníku, pokračuje hepatoduodenálním ligamentem jako ductus choledochus ústící v místě Vaterské papily do duodena. Indikace a výběr pacientů k jaterní resekci Při výběru pacienta k resekčnímu výkonu musí být splněna následující indikační kritéria: 1. Radikální resekce jaterního nádoru je technicky možná (proveditelná).

19

2. Plánovaný výkon je potenciálně kurativní (je možná zároveň i radikální léčba primárního nádoru). 3. Absence dalších neresekabilních orgánových metastáz. 4. Přijatelné riziko výkonu. Resekční výkon v případě sekundárního jaterního postižení může být indikován pro synchronní nebo metachronní metastázu. V případě synchronních metastáz někteří autoři dávají přednost jednodobým výkonům, zejména v případech kolorektálního karcinomu, jiní operacím dvoudobým. Dle většiny autorů tento operační timing nemá vliv na celkovou délku přežití ani rekurenci onemocnění [Scheele, 2001]. Preoperační vyšetření Pacienti zvažováni k jaternímu resekčnímu výkonu stejně jako výkonu ablačnímu by měli absolvovat CT vyšetření jater a peritoneální dutiny spolu s CT portografií. Při event. pochybnostech je indikováno došetření NMR. U pacietnů s rizikem disseminace či nejasným nálezem pak PET eventuálně vyšetření laparoskopické. U pacientů s chronickým difuzním jaterním onemocněním je rovněž důležité stanovení jaterní funkce. Nejčastěji používanou klasifikací bývá klasifikace Child-Pugh, z funkčních zkoušek pak stanovení clearance indocyaninové zeleně nebo aminopyrinový test [Leypold, 1998; Lau, 2001]. Tři zásadní kontraindikační postuláty jaterní resekce formulované Ekbergem v roce 1986 (přítomnost 4 a více jaterních ložisek, přítomnost extrahepatálního postižení a potenciální resekční okraj menší než 1 cm) [Ekberg, 1986] již zcela neplatí. Současným všeobecně uznávaným kontraindikačním kritériem je nemožnost kompletního odstranění jaterního ložiska, jako další pak někteří autoři uvádějí přítomnost metastatického postižení lymfatických uzlin jaterního hilu [Scheele, 1995; Minagawa, 2000]. Přítomnost neresekabilního extrahepatálního postižení je uváděno jako další vyřazující kritérium. Typy resekcí O typu finálního resekčního výkonu, resp. jeho eventuální kombinaci s výkonem ablačním, rozhoduje nejen velikost a počet jaterních ložisek, ale především i jejich lokalizace. Základním požadavkem onkologické radikality každého resekčního výkonu je vedení resekční linie ve zdravé tkáni k prevenci eventuální lokální recidivy nádoru. Jaterní R0 resekce (s histopatologicky nedetekovatelnou nádorovou infiltrací resekátu včetně jeho okrajů) je základním předpokladem prognosticky příznivého pooperačního průběhu a zároveň nezbytným faktorem trvalého vyléčení. Dle publikovaných zkušeností je úroveň přežití pacientů po neradikálních (R1, R2) jaterních resekcích srovnatelná s pacienty bez resekční léčby, léčenými ostatními modalitami [Bakalakos, 1998; Scheele, 2001b]. Všeobecně je v případě jaterních resekčních výkonů vyžadována „bezpečnostní zóna“ 1 cm ve zdravé tkáni. Tento striktní požadavek formulovaný již Ekbergem [Ekberg, 1986] je v poslední době výsledky mnoha recentních studií zpochybňován a je kladen důraz spíše na dodržení „volných okrajů“ s provedením R0 resekčního výkonu, který se v mnoha případech jeví jako dostatečně bezpečný [Fong, 1997; Elias, 1998b; Ohlsson, 1998; Minagawa, 2000; Scheele 2001a].

20

Dle statistických údajů se dodržení „margin free“ okrajů resekátu daří cca u 2/3 plánovaných jaterních resekcí. Obdobné požadavky jsou pak kladeny na provedení radiofrekvenčních ablačních výkonů, kde je 10 mm bezpečnostní okraj však naprostou většinou autorů vyžadován [Berber, 2000; Gazelle, 2000; Goldberg, 2000; Wood, 2000; Bilchik, 2001; McGahan, 2001]. Primárním cílem chirurgické jaterní resekce je kompletní odstranění jaterního nádorového ložiska s dodržením volných resekčních okrajů při co nejmenším operačním riziku. Co do rozsahu resekčního výkonu rozlišujeme anatomické a neanatomické resekce. Anatomické resekce respektují anatomické (lobární, segmentální) uspořádání jaterního parenchymu. Jsou prováděny tedy lobektomie či (bi) segmentektomie odstraňující celý lalok či segment(y). Při rozšířených výkonech se resekční zóna posunuje na stranu laloku zdravého. U neanatomických resekcí bývá odstraněn jaterní parenchym spolu s nádorovým ložiskem bez ohledu na anatomické (segmentální) uspořádání jater – jedná se o klínovité či marginální excize jaterní tkáně spolu s nádorem a bezpečnostním lemem zdravého jaterního parenchymu. I v případech extenzivních jaterních resekcí odstraňujících až 80 % jaterního parenchymu se úroveň pooperační mortality pohybuje na úrovni 4 - 5 %. Tyto relativně příznivé statistické údaje opravňují ke stále aktivnějšímu přístupu v operačních indikacích, jakož i agresivnějšímu přístupu ve vlastní resekční technice. Výsledkem těchto snah jsou dnes na specializovaných pracovištích již téměř rutinně prováděné bilobární resekce či resekce do počtu 10 (!) jaterních ložisek, které byly dříve prováděny s výsledkem více než dubiosním [Fong, 1999a]. Jakkoliv je moderní chirurgie jater progresivní a úspěšná, i ona má své limity. Nepříznivé faktory ovlivňující lokální rekurenci resp. disseminaci onemocnění jsou v případech sekundárních nádorů zejména velikost jaterního ložiska (ložisek) větší než 5 cm, nález metachronní metastázy do 12 měsíců od resekce primárního nádoru, více než jedno jaterní ložisko, N1 staging primárního tumoru, hodnota preoperačního CEA vyšší než 200 ng/ml. Žádný z výše uvedených faktorů však není kontraindikací resekčního výkonu, pouze přítomnost některého z nich či jejich kombinace může zvyšovat riziko lokální recidivy či disseminace onemocnění a tak i perpsektivu horšího výsledku operační léčby. Lokalizace primárního tumoru v rektu, přítomnost lymfonodálních metastáz a nízce diferencovaný karcinom jsou další prognostické faktory spojené s horšími léčebnými výsledky [Bakalakos, 1998; Fong, 1999b; Minagawa, 2000]. 2.3.2 Transplantace jater První úspěšná transplantace jater v tehdejším Československu byla provedena v Brně, v roce 1983, na II. chirurgické klinice Fakultní nemocnice u sv. Anny [Kořístek, 1984]. Průkopnické práce popisující soubory transplantovaných nemocných v onkologických indikacích záhy prokázaly, že přenos jaterního štěpu v případě metastatického postižení jater ve většině případů nevedl k prodloužení intervalu přežití. V současné době je metastatické postižení jater v případě nejčastěji přítomných metastáz CRC považováno za absolutní kontraindikaci jaterní transplantace. Transplantace v onkologické indikaci jsou prováděny jednak u primárních jaterních nádorů a dále pak u některých nádorů neuroendokrinních 21

[Ringe, 1996; Hanack 1998]. Správně indikovaná transplantační léčba zhoubných nádorů jater umožňuje 5-ti leté přežití dle nejoptimističtějších publikovaných výsledků až u 35 - 47 % pacientů [Lehnert, 1998]. Dle současných obecných indikačních kritérií jsou u dospělých pacientů k transplantaci indikovány hepatocelulární karcinom v cirhóze I. a II. stádia, fibrolamelární karcinom, epiteloidní hemangioendoteliom a některá metastatická postižení jater neuroendokriními nádory trávícího traktu. Cholangiocelulární karcinom není k transplantační léčbě vhodný [Neuberger, 2001]. Samozřejmostí u pacientů indikovaných k transplantační léčbě je vyloučení vzdálených metastáz. Zkušenosti s transplantační technikou umožnily zlepšení výsledků resekčních výkonů a dále pak zavedení extrakorporální jaterní chirurgie. Metody uvedené níže jsou v současné době užívané samostatně v paliativní event. adjuvantní indikaci při kombinaci s resekčním výkonem. 2.3.3 Lokálně destrukční metody Tyto metodiky bývají též označovány jako metody ablativní. Patří k nim metody perkutánní i peroperační alkoholizace a metodiky kryochirurgické a termoablační (mikrovlnná, resp. laserová a UTZ fotokoagulace, RFA včetně metod stereotakticky navigovaných). 2.3.3.1 Alkoholizace – Percutaneous Ethanol Injection (PEI) Perkutánní alkoholizace byla zavedena v roce 1983 Sugiurou v terapii malých HCC karcinomů jater [Sugiura, 1983]. Principem této metody je perkutánní instilace sklerotizační látky do nádorového ložiska. Sklerotizační látkou je v tomto případě absolutní alkohol způsobující denaturaci bílkovin a dehydrataci buněk nádoru s jejich následnou koagulační nekrózou. Výkon se provádí nejčastěji pod UTZ navigací v několika sezeních. Aplikace může být provedena rovněž peroperačně a bývá nejčastěji indikována u ložisek do velikosti 4-5 cm. Komplikace této metody jsou poměrně vzácné, ojediněle byly popsány implantační metastázy v místě opakovaných inzercí instilační jehly [Hořejšová, 1996]. U neresekabilních metastáz lze pozorovat po alkoholizaci ložiska výraznou neoangiogenezi, která může přispět k potenciaci účinku následné lokoregionální CHT [Chirletti, 1997]. Výhodou této metody je kromě její časové a ekonomické nenáročnosti i jednoduchost její aplikace a možnost jejího opakovaní v případě lokální recidivy. Instilační jehla je naváděna pod UTZ kontrolou případně u menších ložisek peroperačně. Množství aplikovaného etanolu lze přibližně stanovit ze vzorce pro jeho objem [Brown, 2001] 4 3 V = ⋅ π ⋅ (r + 0,5) , 3

v němž r je poloměr ložiska. Tato metodika je výhodná zejména u ložisek HCC, které jsou jednak bohatě vaskularizované a strukturálně odlišné od zpravidla tuhého okolního cirhotického parenchymu. Tato relativně příznivá histopatologická struktura umožňuje velmi dobrou

22

a více méně selektivní distribuci sklerotizační látky (alkoholu) uvnitř patologického ložiska a výsledná nekróza je potencována ischémií ložisek způsobených kontaktem sklerotizační látky s bohatým cévním zásobením nádoru. V případě metastatického postižení jater bývá situace zpravidla opačná s nižším léčebným efektem [Brown, 2001]. Pětileté přežití u pacientů s HCC léčených touto technikou se dle jednotlivých sdělení pohybuje na úrovni 26 - 38 % s lokální rekurencí v 16 resp. 17 % případů [Shiina, 1993; Livraghi, 1995]. 2.3.3.2 Kryoablační metody Kryoablace nádorů jater je paliativní metodou, kterou v žádném případě nelze považovat za alternativu potenciálně kurativní resekční léčby. Ačkoliv technika kryoablace je v onkologických indikacích využívána již poměrně dlouho až moderní a technicky propracované vakuové sondy s tekutým dusíkem či argonem umožnily široký rozvoj těchto principiálně jednoduchých metodik. Celá řada studií dokazuje jednoduchost a bezpečnost této metody ve správných indikacích, přičemž procento závažných komplikací nepřevyšuje procento komplikací resekčních výkonů [Seifert, 1998]. Nejčastější formou kryochirurgické jaterní ablace je peroperační kryalizace v průběhu operačního výkonu event. v kombinaci s resekčním výkonem na játrech. Možný je rovněž laparoskopický přístup. V obou případech je kryoablační sonda navigována pomocí peroperačního UTZ. Perkutánní kryoablace jaterních ložisek je rovněž možná, avšak je limitována relativní velikostí kryoablačních sond, jejichž průměr se pohybuje od 3 do 8 mm. Slabší kryoablační sonda je schopna provést ablaci ložiska do 4 cm, nejsilnější pak do průměru 6 cm. Inzerci sond je možné rovněž kombinovat s úspěšnou ablací až 10 cm ložisek [Ravikumar, 2001]. Kryochirurgické metodiky jsou relativně časově náročné – kryoablační cyklus jednoho ložiska trvá průměrně 8 až 15 minut, někteří autoři doporučují z důvodů dokonalejší ablace marginální zóny jeho opakování [Ravikumar, 2001]. Při rozsáhlejším jaterním postižení tento paliativní výkon neúměrně prodlužuje dobu zákroku až na několik hodin. Rovněž kryoablace v blízkosti velkých cév je problematická – jednak z důvodů možného krvácení, jednak z důvodů nedostatečné ablace při oteplování ložisek krevním proudem, což rovněž nepřispívá ke kvalitě destrukce nádorového ložiska a řadí tuto metodiku spíše do paliativní roviny. Mezi nejčastější komplikace jaterní kryoablace patří koagulopatie, krvácení, termické poškození žlučovodů s následnou biliární píštělí, indukovaný pleurální výpotek a při ablaci většího počtu větších ložisek hypotermie. Jako jedna z nejzávažnějších komplikací spojených s kryoablační metodou je popisován „kryošok“ způsobený kombinací indukované koagulopatie a renálního a plicního selhání. V případech primárních jaterních nádorů léčených pouze kryoablací je pětileté přežití pacientů udáváno na úrovni 25-48 % v závislosti na velikosti ošetřených ložisek a radikalitě provedené ablace [Zhou, 1996]. Podobné léčebné výsledky vykazují studie hodnotící pětileté přežití kryoabladovaných pacientů s metastatickým postižením jater, kde se úroveň přežití dle jednotlivých sdělení pohybuje na hladině 20 - 44 %, přičemž procentuálně vyšší zastoupení přeživších pacientů 23

vykazují studie s přísnou selekcí jak co do velikosti, tak i počtu nádorových ložisek [Ravikumar, 2001]. Až téměř tři čtvrtiny pacientů, kteří podstoupili samostatný kryochirurgický výkon mají elevaci jejich CEA hladiny do 6 měsíců od zákroku s následným klinickým relapsem do pěti let. Z toho důvodu je tato metoda doporučována k ošetření neresekabilních jaterních ložisek spolu v kombinaci s lokoregionální či systémovou chemoterapií zejména u mnohočetných ložisek bilobárního charakteru neindikovaných k resekční terapii. 2.3.3.3 Laserová fotokoagulace (Laser induced intersticial thermotherapy - LITT) Laserem indukovaná intersticiální termoterapie je miniinvazivní metoda lokoregionální destrukce solidních nádorových ložisek charakterizována fototermální ablací nádorového ložiska uvnitř parenchymatózních orgánů s využitím laserových generátorů. V současné době jsou nejčastěji používány zdroje Neodym-YAG laseru. Fokusovaný svazek fotonů je veden do cílového ložiska optickými vlákny ukončenými speciálně vyvinutým difuzérem, který předává vysokou energii koherentního světelného paprsku nádorové tkáni. Nádorové ložisko je nejdříve zacíleno a pod radiologickou kontrolou (UTZ, CT, MR) je do něj zaveden speciální aplikační katétr a po kontrole jeho pozice je poté tímto katétrem zaveden samotný laserový optický vodič (0,2 - 0,6 mm), kterým je do cílového ložiska přiváděn proud fotonů, který je okolní tkání absorbován a přeměněn v teplo, kterým je toto ložisko zničeno. Míra destrukčního efektu je dána jednak nastavitelnou radiační kapacitou laserového generátoru, jeho výkonem, délkou expozice a absorpčními charakteristikami okolní tkáně. Nastavitelné parametry jsou voleny tak, aby bylo destruováno celé nádorové ložisko spolu s 5 - 10 mm bezpečnostním lemem. Průběh laserové fotokoagulace je radiologicky sledován a po docílení potřebného rozsahu ablace je celý výkon ukončen. Laserová fotokoagulace může být prováděna pouze v lokální anestezii a je velmi dobře tolerována. V experimentálních souborech byly komplikace typu pleurálního výpotku, nitrobřišního krvácení či abscesu, poranění biliárního systému popisovány v méně než 1 % případů [Vogl, 2002]. V souladu s většinou ostatních ablačních metod byla formulována obdobná indikační kritéria co do počtu i velikosti jaterních ložisek (maximálně 5 ložisek, každé do velikosti 5 cm). 2.3.3.4 Perkutánní mikrovlnná koagulace (PMC – Percutaneous Microwave Coagulation) Metoda používaná dříve k zástavě krvácení při rupturách HCC a při jeho operacích byla využita rovněž k ablaci nádorových ložisek [Tabuse 1981; Seki 1994]. Principem metody je bipolární molekulární vibrace buněčných substancí (zejména vodních molekul) s produkcí tepla s následnou termální koagulací tkáně. Po lokalizaci ložiska jsou pod UTZ navigací cirkumferenciálně inzerovány mikrovlnné elektrody a poté je zahájen ablační proces. Velikost výsledné ablační zóny je dána počtem aplikovaných elektrod. Při použití 7 elektrod je výsledná velikost až 6 cm [Seki, 1994]. Tato metodika zatím nedoznala širšího uplatnění. 24

2.3.3.5 Ablace vysoce intenzivním fokusovaným ultrazvukem (HIFU – High-Intensity Focused Ultrasound) Metoda nabízí potenciální termoablaci jaterního ložiska bez poškození okolní tkáně traumatizující elektrodou, vpichem jehly či jinou intervencí. Zdrojem termoablace jsou UTZ vlny fokusované speciálním převodníkem cíleně do místa ložiska s přesně definovanou hloubkou a rozsahem ablačního účinku. V této ohniskové zóně dochází k absorpci energie tkání a její přeměny v teplo a tím i ke zničení ložiska. Vedle publikovaných experimentů na zvířeti existuje jen velmi málo sdělení zabývajících se touto metodou [Yang, 1992; Vallancien, 1993]. 2.3.4 Regionální chemoterapie 2.3.4.1 Intraarteriální chemoterapie jaterních metastáz (HAI– Hepatic Arterial Infusion) Intraarteriální chemoterapie jaterních metastáz byla při svém zavádění do klinické praxe v 70. a 80. letech minulého století spojována s velkými nadějemi, nicméně klinické studie z 90. let nepotvrdily očekávané závratné léčebné výsledky a v současné době je uváděna jako jeden z multimodálních přístupů léčby takto pokročilého onemocnění v indikovaných případech. Procento pozitivních léčebných odpovědí na intraarteriální CHT se dle nejoptimističtějších sdělení pohybuje na hladině 42 - 62 % oproti odpovědi na CHT systémovou s 0 - 38 % úrovní. Průměrná délka přežití pacientů v těchto souborech se pohybuje od 13 - 26 měsíců, přičemž u pacientů léčených systémovou CHT je podstatně kratší [Kemeny, 2001]. Podstatou intraarteriální chemoterapie jaterních malignit je implantace jaterního portu, kterým je následně lokoregionálně aplikována chemoterapie. Port se zavádí nejčastěji přes gastroduodenální arterii do a. hepatica. Selektivní kanylace je provedena buď v průběhu otevřeného operačního výkonu nebo Seldingerovou technikou. Někteří autoři zdůrazňují důležitost cholecystektomie jako prevenci postaplikačních cholecystitid s hydropsem žlučníku po lokoregionální chemoterapii. Cestou takto implantovaného katétru jsou podávána chemoterapeutika k lokálnímu účinku v jaterním parenchymu. Principy intraarteriální chemoterapie vycházejí z faktu, že větší jaterní metastázy jsou zásobeny převážně z arteriálního systému a játra jsou schopna některá chemoterapeutika (např. 5-FUC, FUDR, Mitomycin) extrahovat z oběhu ve více jak 90 %. Tímto způsobem je dosaženo vysoké koncentrace chemoterapeutika v cílovém orgánu, kterou bychom konvenčním způsobem nemohli dosáhnout a zároveň jsou minimalizovány vedlejší systémové účinky. Kontraindikací HAI je přítomnost extrahepatálních nádorových ložisek, cholestáza, těžká jaterní insuficience, špatný celkový stav nemocného. Intraarteriální chemoterapie je jednou z modalit léčby metastatického jaterního postižení se signifikantní léčebnou odpovědí, která může být spojena i s výraznou regresí jaterního

25

postižení. Bývá indikována buď samostatně, pro tu část nemocných, jejichž onemocnění není možné chirurgicky ovlivnit, a nebo s výhodou může být užita v kombinaci s resekčním event. ablativním výkonem, jako metoda adjuvantní [Kemeny, 1999]. Regionální intrahepatální chemoterapii lze podat rovněž intraportálně cestou v. portae.

2.3.4.2 Izolovaná jaterní perfůze (ILP– Isolated Liver Perfusion) Izolovaná jaterní perfůze rovněž zajišťuje izolované působení vysoké koncentrace chemoterapeutik v jaterním parenchymu. Principem metody je chirurgická izolace arteriální a portální krve vstupující do jater a zároveň i krevního toku z jater odcházejícího. Za použití přístroje pro extrakorporální oběh jsou játra po selektivní katetrizaci jaterní tepny, žíly a portálního systému spolu s bypasem DDŽ izolována z tělního oběhu a poté perfundována krví s vysokým obsahem cytostatik k potenciaci jejich lokoregionálního účinku a za současné minimalizace nepříznivých důsledků systémových. Tato náročná metoda vyžaduje krom laparotomického přístupu přístroj pro mimotělní oběh a je opodstatněna pouze v případech použití systémově jinak vysoce toxických chemoterapeutických režimů. Nejčastěji je používána v kombinaci s kardiotoxickými chemoterapeutiky jako např. doxorubicin, melphalan či při lokální perfůzi TNF. Jedná se zatím spíše o experimentální metodiku, která pro svoji technickou i ekonomickou náročnost spojenou s nezanedbatelnou pooperační morbiditou zatím nedosáhla většího uplatnění [Alexander, 2001]. 2.3.5 Embolizační metody Embolizační techniky lze rozdělit na prosté embolizace a embolizace s podáním chemoterapie. Samostatné embolizační techniky se pro malou účinnost již používají minimálně, využívá se jich zejména v kombinaci s chemoterapií, kdy výrazným zpomalením průtoku v jaterní tepně potencují účinnost regionálně podaného chemoterapeutika. K embolizaci se používají nejrůznější látky od historicky zmiňovaného albuminu, polyvinyl alkoholu, kolagenových a želatinových mikroglobulí až po lipiodol a polymerizované škrobové či absorbovatelné želatinové mikropartikule. Při použití dnešních moderních mikroembolizačních látek dochází k blokádě krevního toku na arteriolo-kapilární úrovni a v důsledku následného nárůstu arteriálního tlaku k přesměrování krevního toku do původně hypovaskulárních a ischemických oblastí. Přechodná okluze brání vzniku kolaterálního řečiště, redukuje výskyt postembolizačního syndromu a dále pak prodloužením expoziční doby simultánně podaného cytostatika tak zvyšuje jeho terapeutický účinek. Indikace embolizačních technik vyplývají ze samé podstaty této metodiky – jsou to zejména bohatě vaskularizované primární či sekundární nádory jater. Tato kritéria splňují především ložiska primárního HCC, či sekundární ložiska neuroendokrinních nádorů, ale i některá další. Dle cílové cévy je prováděna jednak selektivní embolizace a. hepatika (TAE - Transcatheter Arterial Embolisation) či embolizace v. portae – (PVE - Portal Vein Embolisation).

26

2.3.6 Dearterializace jater Tuto metodiku uvádím pouze pro úplnost – pro nízkou účinnost a vysoké procento komplikací, včetně fatálních byla již opuštěna. Principem metody je úplná dearterializace jaterního parenchymu uzávěrem a. hepatica communis, a. hepatica propria, a. gastroduodenalis, a. gastrica dx., spolu s přerušením lig. coronarium dx. et sin., lig. teres a falciforme hepatis. Minimální efekt této metody je dán časným obnovením cirkulace krve v nádoru otevřením shuntů mezi portálním a kapilárním řečištěm [Králík, 1994]. 2.3.7 Systémová chemoterapie Systémová chemoterapie je další modalitou léčebného algoritmu nádorového onemocnění jater. V případech neresekabilních primárních HCC je častým systémovým chemoterapeutikem doxorubicin s méně než 20 % léčebnou odpovědí. Zahraničními autory je rovněž popisována neoadjuvantní systémová chemoterapie u dětí s nádorovou regresí až do resekabilních forem [Ortega, 1991]. V případech sekudnárního jaterního postižení je volba příslušného chemoterapeutika i výsledného režimu volena povahou primárního ložiska. U nejčastěji se vyskytujících metastáz kolorektálního karcinomu je standardním režimem podávání 5 - fluorouracilu, který je metabolizován na 5 - fluorodeoxyuridin s následnou inhibicí enzymu thymidylátsyntetázy, a poškození syntézy molekul RNA a DNA. 5 - fluorouracil se používá i v kombinaci s metotrexátem k potenciaci cytotoxického účinku. Relativně příznivé jsou výsledky systémové léčby v kombinaci s oxaliplatinou či raltitrexátem. 2.3.8 Radioterapie Radioteapie jater je indikována spíše sporadicky a to zejména jako metoda paliativní k ovlivnění bolestí při metastatickém postižení jater, resp. při expanzi objemných jaterních metastáz. Obvyklá toleranční dávka normálního jaterního parenchymu se pohybuje mezi 25-30 Gy [Ozuga, 1997], dávky vyšší vyvolávají radiační hepatitidu. K posílení efektu zevní radiace a minimalizaci škodlivého působení radioterapie na okolní zdravý parenchym je používána celá řada principů. Jednak vysoce-dávkované ozáření v limitních polích s využitím brzdného záření, konformální záření, hyperfrakcionovaného záření, kombinace s látkami zvyšujícími radiosenzitivitu a v neposlední řadě kombinace radioterapie s chemoterapií či hypertermií při konkomitantních režimech. Slibnou metodou se jeví radioterapie využívající protonového svazku (proton beam radiotehrapy). Pro citlivost jater k radiačnímu poškození se využívá cíleného záření - do objemu 30 % s dávkou do 50 až 70 Gy s celkovou dobrou tolerancí při frakcionované aplikaci. 2.4 Charakteristika metodiky radiofrekvenční ablace 2.4.1 Metoda radiofrekvenční termoablace v historii Historie termoablačních experimentů sahá do konce 19. století, kdy francouzský fyzik Arsene ď Arsonval popsal tepelné účinky vysokofrekvenčního proudu na živou tkáň. Vzhledem k nedostatku přístrojů však nebyly jeho experimenty zavedeny do klinické praxe. 27

První léčebně využitelný generátor vysokofrekvenčního proudu se objevil až o několik let později - začátkem 20. století a byl využíván k termální ablaci drobných kožních lézí. Mezi nejstarší oficiálně dokladované zprávy o využití vysokofrekvenčního proudu v lékařství jsou experimentální záznamy neurochirurga Harveye Cushinga, který využíval radiofrekvenční proudy k léčbě patologických ložisek v centrálním nervovém systému. Spolu s fyzikem Williamem Boviem zkonstruovali první elektrokauter využívaný v chirurgii, kterým Cushing v roce 1926 poprvé v historii neurochirrurgie odňal vaskularizovaný mozkový nádor bez jakéhokoliv krvácení. Tento první komerčně dostupný elektrokauter byl oficiálně představen Cushingem a Boviem roku 1928. Vzhledem k tomu, že proudové vlny generované tímto zařízením byly stejné frekvence jako frekvence rádiových vln byly nazvány radiofrekvenčními vlnami [Cushing, 1928]. Od 50. let 20. století byly radiofrekvenční přístroje využívány v experimentální neurochirurgii a koncem 80. let minulého století zejména v kardiologii k RFA aberantních srdečních drah [Huang, 1988]. Radiofrekvenčního proudu bylo rovněž využíváno k paliativním ablativním hrudním výkonům, při hrudních sympatektomiích [Massad, 1991], v gynekologii k léčbě funkčních metrorrhagií [Phipps, 1990]. Prakticky až v poslední dekádě 20. století byly začleněny do onkologických ablativních metodik. První publikované experimenty s perkutánní RFA v termální ablaci jaterních nádorů jsou experimenty italských onkologů, kteří začali využívat této metodiky v terapii centrálně uložených primárních nádorů jater [Rossi, 1993]. Rossi a McGahan použili UTZ navigovanou RFA k ablaci intraparenchymatózně uložených ložisek jater s minimálním poškozením okolního zdravého jaterního parenchymu. Úspěchy této metody byly dokladovány sledováním takto ošetřených pacientů s dokumentovanou CT a angiografickou regresí takto abladovaných nádorů. Povzbuzeni prvními příznivými výsledky začali další autoři využívat tuto metodiku v onkologické ablační terapii nádorů ostatních parenchymatózních orgánů jako např. plicních nádorů [Karasawa, 1994], mozkových metastáz [Anzai, 1995], nádorů prostaty [Zlotta, 1998] jakož i nádorů kostních [Gangi, 1999]. 2.4.2 Principy a biofyzikální podstata radiofrekvenční ablace Radiofrekvenční energie je definována jako vysokofrekvenční část elektromagnetického spektra [Pearce, 1986]. Stejně jako původní RF generátory využívají moderní radiofrekvenční přístroje stejných principů - tedy generace vysokofrekvenčního proudu (100 - 500 kHz), který je elektrodou různého tvaru a velikosti dopraven do tkáně, kde je měněn v teplo. Vzhledem k tomu, že živé tkáně jsou tvořeny solnými roztoky s relativně špatnou vodivostí, dochází při průchodu radiofrekvenčního proudu tkání k pohybu iontů a molekul vody, což má za následek zahřátí tkáně. Maximum tepelné energie, která vzniká při průchodu RF proudu tkání, je koncentrováno kolem aktivní elektrody a klesá spolu se vzdáleností od elektrody. Buňky v okolí pracovní části elektrody jsou zahřívány na tepotu 50˚ C a vyšší, při této teplotě se začínají rozpouštět buněčné membrány a dále dochází k postupné denaturaci buněčných bílkovin s jejich ireverzibilním poškozením. Vyšší RF proud způsobí větší pohyb iontů a tedy

28

i vyšší tepelnou energii avšak pouze do určité míry dané odporem tkáně. Při velmi vysokých teplotách dochází k odpařování tkáně (vaporizace) a uhelnatění (karbonizaci) buněk v okolí elektrody a sníženému ablačnímu účinku. Strategie termoablačních metod vychází z obecně platného biofyzikálního vztahu mezi elektrickou energií (napětím), proudem a impedancí (odporem) tkáně. Je li aplikován příliš vysoký proud, dochází v okolí elektrody k vaporizaci buněk a tím ke zvýšení elektrického odporu tkáně, což má za následek omezení dalšího toku proudu a tím i zvyšování teploty [Dodd, 2000; Gazelle, 2000]. Při ablaci větších ložisek musí být tedy přesně regulována velikost aplikovaného RF proudu k dosažení maximálního účinku bez "přepálení". V praxi lze toto sledovat dle typu použitého přístroje buď přímým měřením výsledné teploty abladovaného ložiska (RITA), nebo monitoringem impedance v abladované tkáni, která má být v rozmezí 35 - 100 Ω (Radionics, Radiotherapeutics). Hodnoty nad 100 Ω znamenají pálení tkáně s její karbonizací a tedy i snížený ablační účinek. Základním předpokladem úspěšné radiofrekvenční ablace je kompletní zničení nádorového ložiska s minimálním poškozením okolních tkání, přičemž v onkologické indikaci má být respektován požadavek ablace 5 - 10 mm "bezpečnostního" okraje zdravé tkáně v okolí tumoru (obr. 3.3.8), pro předpokládaný výskyt potenciálních maligních buněk ve tkáňových štěrbinách v okolí ložiska [Gazelle, 2000; Wood, 2000; Bilchik, 2001; McGahan, 2001]. Velikost a tvar abladovaného ložiska závisí na: • generovaném teple uvnitř ložiska, • "biotepelných" vlastnostech cílové tkáně, které jsou charakterizovány ztrátou tepla ve tkáni (vedením tepla ve tkáni, vaskularizací tkáně a jejího okolí), • velikosti a tvaru použité elektrody. Vztahy mezi teplotou uvnitř abladovaného ložiska a mírou termálního poškození (a tedy i dokonalostí koagulační nekrózy) se zabýval Cosman [Cosman, 1984]. Dle publikovaných závěrů lze očekávat poškození nádorových buněk tangovaných chemoterapií a radioterapií již při teplotách kolem 42 - 45˚ C, avšak po relativně krátké době dochází opět k reparaci buněčných systémů a nádorové buňky opět expandují [Trembley, 1992]. Ireverzibilní buněčné změny nastávají teprve při dlouhodobé expozici buněk teplotám 46˚ C a dále progredují při dalším teplotním nárůstu [Larson, 1996]. Při teplotách 50 - 100˚ C nastává smrt buněk během 4 - 6 minut. Biologickou podstatou ireverzibilních buněčných termoablačních změn je denaturace buněčného cytosolu a mitochondriálních enzymů spolu s jadernými acid-histon proteiny. Dále dochází k roztavení membránové fosfolipidové dvojvrstvy a při unikání buněčných plynů k jejímu rozpadu [Goldberg, 2000]. Jako optimální teplota RFA je udávána teplota od 50 do maximálně 100° C. Teploty vyšší (nad 105° C) způsobují vaporizaci a karbonizaci tkáně, která extrémně zvyšuje tkáňový odpor a tak snižuje ablační účinnost RF proudu [Goldberg, 1996]. Úspěch všech termálních ablačních metod, RFA nevyjímaje, je závislá na adekvátním předání generovaného proudu cílové tkáni. Schopnost cílové tkáně absorbovat dodanou

29

tepelnou energii je ovlivněna mnoha faktory, které svou biofyzikální rovnicí definoval Pennes [Pennes, 1948]. Formulace těchto složitých "biotepelných“ interakcí později zjednodušil Goldberg [Goldberg 2000], který dle výsledků svých experimentů formuloval základní vztah mezi indukovanou termální ablací a výslednou koagulační nekrózou, jako výsledek interakce aplikované ablační energie (oslabené o tepelnou ztrátu) a lokální tkáňové odezvy:

koagulační nekróza = ablační energie x lokální tkáňová odezva – teplená ztráta. Z tohoto postulátu rezultují snahy o potenciaci ablačního účinku buď zvýšením použité RF energie (které je však vzhledem k hrozícímu „přepálení“ tkáně limitováno) nebo ovlivněním tkáňové odezvy cílového ložiska (lokální aplikací fysiologického roztoku, cytostatik….). Tepelnou ztrátu v okolí abladovaného ložiska lze ovlivnit snížením krevního průtoku v cílové tkáni (např. embolizací nebo vaskulární exkluzí orgánu - Pringle). Reakce tkáně charakterizována jako „tkáňová odezva“ je dána biofyzikálními vlastnostmi tkáně ve které radiofrekvenční ablace probíhá a hraje důležitou roli v účinnosti RFA. Např. primární HCC bývá obvykle měkké konsistence a je obklopen okolním pevným fibrotizujícím cirhotickým jaterním parenchymem. Během RFA tyto okolní rigidní pomyslné stěny cirhotického parenchymu sehrávají izolační roli a tak umožňují vyšší vzestup teploty v cílovém nádorovém ložisku a resp. snižují jeho únik do okolí. Tento efekt, popisovaný jako „oven effekt“ způsobuje dokonalejší ablaci takto ohraničených ložisek [Livraghi, 1999]. Naopak sekundární nádory jater bývají tuhé a denzní než okolní tkáň s neostrými neohraničenými okraji a jsou tak mnohem hůře abladovány než ložiska relativně dobře ohraničeného HCC v cirhotickém terénu. Proto tedy i relativně velká ložiska HCC mohou být účinněji a dokonaleji abladována s lepšími léčebnými výsledky než např. podstatně menší ložiska metastazujícího CRC. Velikost, tvar i rozsah abladovaného ložiska je dán typem použité elektrody, která zajišťuje předání generovaného RF proudu do cílové tkáně nádorového ložiska. Původní monopolární elektrody, využívané v neurochirurgii a invazivní kardiologii k likvidaci hyperaktivních neurologických fokusů nebo přerušení intrakardiálních aberantních drah, dokázaly zkoagulovat okrsek tkáně do velikosti 1,6 cm [Rossi, 1990]. Podobně Goldberg, který experimentoval s různými průměry (12 - 24 gauge) a délkami (0,5 - 8 cm) elektrod, nedosáhl v případě konvenčních nechlazených monopolárních elektrod většího ablačního účinku než 1,8 cm podél aktivní části elektrody. Během těchto experimentů však potvrdil, že průměr výsledné koagulační nekrózy koreluje s průměrem elektrody a průběhem (resp. dobou trvání a zvoleným algoritmem) ablace [Goldberg, 1995]. Délka abladovaného ložiska odpovídá délce neizolované pracovní části elektrody, teplota její pracovní části v průběhu ablace však není v celém rozsahu stejná. Nejvyšší teploty jsou na proximálním a distálním konci pracovní části elektrody. Teplotní rozdíly jsou také přímo úměrné délce pracovní části elektrody, což koreluje s rozsahem a také kvalitou koagulační nekrózy podél pracovní části elektrody. Tyto závěry pak přiměly výrobce ablačních přístrojů a sond k mnoha dalším zkouškám a novým a novým tvarům elektrod se snahou o zvýšení ablačního účinku a dosažení bezpečnější koagulační nekrózy. Výsledkem těchto pokusů je dnes hojně rozšířený expandibilní

30

deštníkový tvar RF elektrody (RITA, Radiotherapeutic – obr. 2.4.1a, 2.4.1b). Podstatou tohoto systému je různě velký počet srpovitě zahnutých tenkých vláken deštníkovitě se rozvětvujících z centrálního kanálu elektrody tak, aby maximální možnou měrou vyplnily potenciální ložisko.

Obr. 2.4.1a Expandibilní radiofrekvenční elektroda deštníkovitého tvaru - Radiotherapeutic

Obr. 2.4.1b Expandibilní radiofrekvenční elektroda deštníkovitého tvaru - RITA Další běžně užívanou elektrodou je elektroda s vnitřním chlazením ("cooled tip"). Jedná se o monopolární elektrodu jejíž pracovní část o průměru 14 - 18 gauge obsahuje dvě oddělené dutiny. Jedním kanálkem je speciální pumpou přiváděn ledový roztok, který je po ochlazení pracovní části elektrody v průběhu termoablace odveden zpět do zásobníku s ledovou tříští mimo vlastní elektrodu (obr. 2.4.2 a 3.3.2).

31

Obr. 2.4.2 Dvoudutinová jednoduchá a clusterová elektroda (Radionics) Tento sytém chlazení zabraňuje nadměrnému zvýšení teplot v průběhu termoablace a přepálení v okolí elektrody s jeho negativními důsledky. Pomocí elektrod s vnitřním chlazením je možné dosáhnout většího průměru koagulační nekrózy než při použití konvenčních monopolárních elektrod. Goldberg v experimentu dosáhl při použití tohoto typu elektrod o délce pracovní části 1, 2, 3 resp. 4 cm koagulační nekrózy o průměrové velikosti 2,5 - 4,5 cm. K obdobným závěrům dospěl i Lorentzen [Lorentzen, 1996]. V případě jaterních metastáz abladovaných in vivo později Solbiati dosáhl ve svých klinických studiích s "cooled tip" sondami velikost koagulační nekrózy v jaterním parenchymu o průměru 2,8 ± 0,4 cm [Solbiati, 1997a]. Dalšího zvýšení průměru koagulační nekrózy je možné použitím "clusterových" elektrod. Jedná se o monopolární "cooled tip" elektrody vzájemně sdružené v pravidelném odstupu do vzdálenosti 10 mm od sebe, přičemž tato vzdálenost, jak bylo prokázáno, je nejoptimálnější jak co do velikosti výsledné koagulační nekrózy, tak i bezpečnosti a rovnoměrnosti výsledné termoablace. S použitím tohoto typu elektrod lze dosáhnout bezpečné termoablace až do průměrové velikosti 5 cm [Goldberg, 1998]. Tento typ „cool tip“ elektrod byl použit k provedení radiofrekvenční ablace u pacientů prezentovaného souboru. V některých experimentech byla RFA prováděna bipolárními sondami. Výsledné ložisko koagulační nekrózy je eliptického tvaru a leží mezi oběma sondami, které jsou inzerované v cílové tkáni 1 - 4 cm od sebe. Pomocí tohoto typu elektrod byly popsány termoablace ložisek o průměrové velikosti do 3 cm, resp. 5 cm při použití perfůze tkáně fysiologickým roztokem před RFA [McGahan, 1996; Burdío, 2003]. Vzhledem k nepravidelnému tvaru a obtížně předvídatelné velikosti výsledné koagulační nekrózy není tento typ elektrod příliš rozšířen, i když v současné době při použití přístrojů i sond nové generace je opět používán (Olympus Celon Bipolar RFITT ®). Podobně jako typ použité elektrody ovlivňuje velikost výsledné koagulační nekrózy i algoritmus generátoru RFA. V souladu s experimentálními závěry jsou dnešní moderní RF generátory vybaveny programem pulsní generace RF proudu, při které dochází ke střídání vysokoenergetických pulsů RF proudu s pulsy o nízké energii, což umožňuje hlubší penetraci do tkáně a její kvalitnější termokoagulaci [Goldberg, 1998]. Při použití háčkovitých elektrod deštníkového tvaru dochází ke střídání velikosti RF proudu na jednotlivých háčcích pracovní části elektrody, což brání přepálení tkáně. 32

2.4.3 Současné RF přístroje a jejich specifika V současné době jsou celosvětově používáno několik typů RF přístrojů lišících se typem elektrod a algoritmem průběhu radiofrekvenční ablace. Každý typ přístroje i použité elektrody má svoji specifickou charakteristiku, která musí být respektována v průběhu ablačního výkonu. Nejrozšířenější a v klinické praxi nejčastěji používané jsou následující: Radionics (Burlington, MA.) Systém využívající "cool tip" elektrody s vnitřním chlazením v jednoduché nebo clusterové podobě (obr. 2.4.2 a 3.3.1). Průměr elektrody je 17 gauge a je zakončena hrotem zajišťujícím dokonalý průnik tkání při perkutánní i peroperační aplikaci. Délka elektrod se pohybuje od 10 - 25 cm s vlastní pracovní ablační částí v délkách od 1 do 3 cm u elektrod jednoduchých, elektrody clusterového typu mají standardní délku ablační pracovní části elektrody 2,5 cm. Elektroda je v průběhu ablačního procesu ochlazována ledovým roztokem ze speciálního zásobníku k zabránění vaporizace a karbonizace tkáně, což umožňuje větší rozsah výsledné koagulační nekrózy, než je tomu u konvenčních monopolárních elektrod (obr. 3.3.2). Pro zvětšení ablační zóny jsou vyráběny elektrody „clusterové“, které jsou tvořeny třemi jednoduchými cool tip elektrodami sdruženými v paralelním triangulárním svazku se středícím prstencem (obr. 2.4.2 a 3.3.3). Za optimálních podmínek je průměrná velikost výsledné sférické koagulační nekrózy až 3 cm při použití jednoduchých elektrod, resp. 5 cm při použití elektrody clusterové. Hrot elektrody je rovněž opatřen teplotním čidlem, které jednak napomáhá řízení ablačního režimu v průběhu automatického režimu nastavení přístroje a dále pak umožňuje kontrolu dosažené teploty ložiska po provedené ablaci. V případech RFA ložisek přesahujících ablační možnosti jednotlivých elektrod lze využít techniky vícenásobné inzerce jednotlivých elektrod k zajištění ablační zóny v celém rozsahu většího ložiska či ložiska nepravidelného tvaru (obr. 3.3.4). Speciální RF elektrodou vyvinutou k ablaci plánovaných resekčních linií při otevřených jaterních resekcích je Habib Sealer. Tento typ clusterové elektrody je kompatibilní s RITA i Radionics systémy a má sloužit k RFA resekčních ploch v místě vedení resekčních linií při standardní chirurgické jaterní resekci. Radiofrekvenční ablací jaterní tkáně v těchto liniích s koagulací cévních a biliárních struktur umožní i méně zkušených chirurgům provést extenzivní jaterní resekční výkon se snížením krevních ztrát a zkrácením celkového operačního času. Generátor Radionics má maximální výkon 200 W s proudovým výstupem 480 kHz. Při klinickém použití je nutné připojit dvě (v případě clusterových elektrod čtyři) zemnící elektrody lepené na stehenní krajinu pacienta. Generátor má automatické či manuální nastavení výšky RF proudu a výkonu s možností pulsní generace. Doporučený interval RFA jednoho ložiska je 12 minut s výslednou optimální ablační teplotou ložiska mezi 60 - 80˚ C. Ke standardnímu radiofrekvenčnímu přístroji Radionics je možné připojit Cool tip RF Switching Controller – což je přístroj umožňující simultánní zapojení celkem až tří Cool tip RF elektrod, to umožňuje např. současnou ablaci až tří nádorových ložisek během jednoho 33

standardního ablačního cyklu přístroje, nebo simultánní ablaci většího ložiska z více inzercí až třemi elektrodami současně. RITA Medical System Přístroj s expandibilní 14 resp. 15 gauge háčkovou elektrodou, jednotlivé háčky se vysouvají z izolovaného centrálního kanálu a deštníkovitě se větví (obr. 2.4.1b). Tento systém umožňuje proměnlivé vysunutí háčků elektrody, které tvoří vlastní ablační část elektrody a tedy přizpůsobení velikosti koagulační nekrózy velikosti ložiska. K termoablaci ložiska dochází ve dvou krocích, kdy nejdříve po částečném vysunutí háčkových elektrod je abladováno centrální "jádro" ložiska o menším průměru a poté po plném vysunutí háčkových elektrod na konečnou délku je dokončena ablace celého ložiska. Starší systém generátoru RITA model 500 s elektrodami starších typů se čtyřmi háčky (model 30) nebo se sedmi háčky (model 70) dosahují sférické ablační zóny o průměru od 3,5 do 4 cm s teplotním režimem cílové tkáně 105˚ C při maximálním výkonu 50 W. Konce elektrod jsou vybaveny termickými čidly s teplotně kontrolovaným režimem ablace. Informace z těchto teplotních čidel monitorujících dosaženou teplotu v místě ablační zóny (tumoru) jsou předávány do centrální jednotky RF generátoru, kde jsou vyhodnocovány a takto je regulována velikost generovaného ablačního proudu předávaného RF elektrodou cílovému ložisku a tím je ovlivňován algoritmus vlastní RFA. Délka ablačního cyklu se pohybuje kolem 5 minut, ablace celého ložiska se pohybuje mezi 7 - 10 minutami. Novější přístroje a sondy druhé generace (RITA Medical Systems, Mountainview, CA, StarBurst XL 90 a generátor RITA model 1500) umožňují při použití elektrod nových typů s 9 háčky v ablační části za optimálních podmínek ablaci až 7 cm ložisek. Je to umožněno jednak inovovanou konstrukcí expandibilní elektrody, která se skládá z centrálního přímého hrotu, čtyř „rovníkových“ háčků a dalších čtyř háčků pokrývající vzdálenější pól abladovaného ložiska. Ablační elektrody jsou dostupné v délce 15 a 25 cm a síle 14 resp. 15 gauge (obr. 2.4.3) Přístroj sám má výkonější 250 W generátor.

Obr. 2.4.3 Jednotlivé typy deštníkových elektrod lišící se počtem a uspořádáním háčků, které charakterizují ablační možnosti dané elektrody

34

Radio Therapeutics Přístroj RF 2000 s monopolární LeVeen expandibilní elektrodou s 10ti resp. 12ti háčky deštníkového tvaru s proměnlivou úrovní RF proudu kolem jednotlivých háčků v závislosti na impendanci okolní koagulované tkáně. Průměr LeVeenovy elektrody je 15 gauge a je dodávána v délkách 12 až 15 cm (obr. 2.4.1.a). Velikost RF proudu se v daném okamžiku skokově mění k zabránění "přepálení" tkáně v okolí části elektrody, což umožňuje kvalitnější a bezpečnější termoablaci tkáně. Celon Power System (Bipolar RFITT ® - systém bipolární radiofrekvenčně indukované termoterapie) Systém multipolární radiofrekvenční ablace navržený firmou Olympus využívá inzerce většího počtu bipolárních elektrod. Radiofrekvenční proud pak probíhá mezi inzerovanými elektrodami a způsobuje termoablační nekrózu. Systém využívá impedanční zpětné vazby s monitorací rychlosti nárůstu tkáňového odporu mezi dvěma právě aktivními ablačními elektrodami při multipolární inzerci. Tak jsou postupně aktivovány všechny inzerované elektrody mezi nimiž dochází k postupné termoablaci patologického ložiska. Maximální velikost abladovaného ložiska je 5 cm s garancí ohraničené 7 cm termoablační nekrózy při multipolární inzerci většího počtu elektrod. Maximální výkon ablačního generátoru je 250W. Sondy s vnitřním chlazením jsou dodávány v délkách 10, 15, 20 a 25 cm, jejich průměr je 15 gauge pro perkutánní ablace, resp. 3 mm pro ablace otevřeným přístupem. Svojí konstrukcí a použitými materiály umožňují Celon ProSurg elektrody stejně jako Radionics Cool tip eletrody manipulaci a navigaci pod NMR. Elektrotom (HITT, Berchtold) Elektrotom je vysokofrekvenční generátor RF proudu s výkonem 60 W. K přístroji jsou dodávány sondy o průměru 15 gauge s 2,5 cm aktivní částí na jejím konci. Sondy jsou opatřeny dutinou, která umožňuje instilaci salinického roztoku v průběhu ablačního výkonu ke zvýšení lokálního ablačního účinku. Přístroj pracuje v režimech impedanční zpětné vazby s automatickou regulací RF proudu dle aktuálního tkáňového odporu. Pro zvětšení výsledné koagulační nekrózy u větších ložisek za použití standardně dostupných moderních RF generátorů lze využít některý z následujících principů: • • • •

pulzní generace RF proudu v ablačním algoritmu přístroje chlazení abladované tkáně fyziologickým roztokem před a v průběhu RFA lokální aplikace látek ovlivňující průběh termoablačního procesu (supraparamagnetické iontové roztoky, cytostatika s využitím efektu hypertermie) snížení prokrvení tkáně a tím i tepelné ztráty v průběhu RFA (embolizační metody, peroperační vaskulární okluze abladovaného orgánu - např. Pringleho manévrem)

K termoablaci ložisek, která svými rozměry zřejmě přesahují ablační možnosti kterékoliv z dostupných elektrod (ložiska nad 5 resp. 7 a více cm), je používána vícenásobná inzerce RF elektrody, která s sebou však přináší vyšší riziko komplikací.

35

2.4.4 Metody navigace Jednou z mnoha výhod RFA oproti konvenčním ablačním metodám je možnost jejího provedení všemi třemi základními "přístupy" - tedy perkutánně, peroperačně laparotomicky či miniinvazivním laparoskopickým přístupem. 2.4.4.1 Perkutánní RFA Perkutánní RFA využívá velké množství pracovišť s příznivými výsledky [Rossi, 1993; Solbiati, 1997b; Livraghi, 2001; Solbiati, 2001]. Výhodou tohoto způsobu aplikace jest krom nízké morbidity také cena a dále možnost ambulantní aplikace související s minimální invazivitou takto provedeného výkonu. Další výhodou je možnost využití všech tří radiologických zobrazovacích modalit (UTZ, CT, NMR) v identifikaci a cílení ložiska, na rozdíl od peroperačních zákroků, kdy je nutné se spoléhat na UTZ navigaci. K perkutánní RFA mohou být rovněž indikováni nemocní s rizikem celkové anestézie (výkon je možno provést v lokální anestézii, event. potencované analgosedací) a dále pacienti s rekurencí či opakovanou progresí nádorového onemocnění [Solbiati, 1997b; Solbiati, 2001]. Nevýhodou tohoto přístupu je některými autory popisovaná nižší přesnost detekce cílového ložiska (a tedy i následné inzerce RF sondy) s větším rizikem poranění okolních struktur. V některých případech musí být perkutánní RFA ukončena pro intolerovanou bolest pacienta což bylo pozorováno i u pacientů v prezentovaném souboru. Z těchto a dalších níže uvedených důvodů indikují některá pracoviště perkutánní RFA pouze v případech menších, dobře přístupných a detekovatelných ložisek s periferní lokalizací [Fornage, 2004]. 2.4.4.2 Peroperační RFA RFA v průběhu otevřených laparotomických operací či v průběhu laparoskopického výkonu vykazuje jednak větší přesnost co do kompletnosti destrukce abladovaných ložisek a zároveň tak i nižší procento lokální rekurence onemocnění [Paterson, 1998; Siperstein, 2000; Fornage, 2004]. Toto souvisí zejména s možností exaktního peroperačního cílení v průběhu operačního výkonu, kdy lze po mobilizaci jater za kontroly peroperačního UTZ přesně lokalizovat a relativně bezpečně zavést RF sondu i do ložisek transabdominálně těžko přístupných. Další nezanedbatelnou předností tohoto přístupu je možné zpřesnění stagingu v průběhu operace (laparotomie resp. laparoskopie) s možným odhalením metastáz preoperačně transabdominálním UTZ či CT, event. NMR neidentifikovatelných. Tento "ultrastaging" je udáván až u 20 % nemocných, v případech operačních revizí pro metastázy CRC dokonce až ve 44 % případů [Cervone, 2000]. Zásadní výhodou peroperační aplikace je však možnost kombinace RFA s jaterním resekčním výkonem. Krom možnosti přesného a bezpečného zavedení RF sondy v průběhu otevřeného výkonu, kdy při kontrole zraku máme možnost exaktně zacílit nádorové ložisko a po uvolnění okolních struktur tyto ušetřit event. termického poškození v průběhu termoablace, lze využít Pringleho manévru při laparotomické RFA s dočasnou vaskulární jaterní exkluzí pro zvýšení ablačního účinku [Patterson, 1998; Goldberg, 2000; Chinn, 2001] s minimalizací „heat sink“ efektu u paravaskulárně uložených ložisek. Metodiku dočasné balónkové arteriální radiointervenční okluze však popisují někteří autoři i při perkutánní 36

aplikaci, vzhledem k duálnímu krevnímu zásobení jater je však její provedení dosti komplikované [Goldberg, 1998; de Baere 2002]. V průběhu operačního výkonu je rovněž možné zavedení intraarteriálního portu k pooperační lokoregionální CHT. Nejčastějším typem relapsu primárních i sekundárních nádorů jater je jejich lokální jaterní recidiva. Prospektivní studie srovnávající systémovou CHT a systémovou CHT kombinovanou s lokoregionální i.a. CHT po kurativních resekcích jater ukazují signifikantní delší přežití v případech kombinace systémových a lokoregionálních aplikací [Kemeny, 1999; Kemeny, 2001], slibné výsledky rovněž jeví kombinace jaterní RFA s lokoregionální intraarteriální chemoterapií [Kesmodel, 2002; Scaife, 2002]. K bezpečné ablaci a kompletnímu zničení nádorového ložiska je nezbytné přesné plánování vlastního ablačního výkonu. Sestává se z několika postupných kroků. Prvním z nich je volba typu resp. velikosti RF sondy, která souvisí s velikostí nádorového ložiska. Při použití expandibilních sond je možná destrukce ložiska do velikosti 5 cm a při použití sond nové generace v kombinaci s instilací salinických roztoků dokonce do 7 cm průměru při jednorázové inzerci. Při použití cool tip sond je doporučována aplikace jednoduché sondy při velikostech ložiska do 3 cm, u sondy clusterové pak do 5 cm průměrové velikosti ložiska. Jednotlivé sondy se rovněž liší jednak svojí délkou a dále pak délkou „pracovní“ ablační části zajišťující předání RF proudu do tkáně. Ta se pohybuje v případě cool-tip sond od 1 do 3 cm. Vzhledem k obecným velikostním indikacím RF výkonu lze s použitím moderních sond provést RFA jednotlivých jaterních ložisek ve většině případů z jediné inzerce. Ložiska, jejichž velikost přesahuje 4 až 5 cm, vykazují v dlouhodobém sledování větší riziko lokální rekurence, což zřejmě souvisí s jejich nedokonalou ablací zejména v oblasti marginální zóny [Curley, 1999; Bowles, 2001]. Dalším krokem je přesné určení ložiska – nejen jeho tvaru, ale i uložení a zejména i určení jeho vztahu k důležitým strukturám jaterního parenchymu, což souvisí s eventualitou nutné opakované inzerce sondy při nepříznivém umístění. Při takto nepříznivé lokalizaci ložiska, nebo při velikosti ložiska přesahující ablační kapacitu RF elektrody lze využít metody opakovaných inzercí, které je nutno plánovat tak, aby došlo k jednoznačnému překrytí jednotlivých ablačních zón a tak i k bezpečné koagulaci. Docílit kompletní RFA takto nepříznivě lokalizovaných ložisek komplikovaných tvarů je možné dvěma způsoby. Cylindrického překrytí je dosaženo postupným povytahováním ablační elektrody po dokončení každého ablačního cyklu (technika pull-back), zatímco nepravidelného překrytí je dosaženo povytažením elektrody a předem definovanou změnou směru jejího vedení po jednotlivých ablačních cyklech (obr. 2.4.4 a 3.3.4). Celkový ablační čas takových velkých ložisek nebo ložisek komplikovaných nepravidelných tvarů se může pohybovat až kolem 2 hodin. Optimální zacílení ložiska spočívá v jeho přesné lokalizaci s následným zavedením RF sondy tak, že je vizualizován celý průběh ablační jehly až do samého centra ložiska (resp. k jeho okraji při použití cool tip sondy). Cílení ložiska je možné buď s pomocí cíliče či UTZ sondy s pracovním kanálem, většina autorů však dává přednost „free hand“ technice, která 37

umožňuje přesnější a rychlejší manipulaci s RF elektrodou v parenchymu jater dle aktuálního UTZ obrazu. Tato technika cílení byla rovněž použita u pacientů našeho souboru. Poté pootočením UTZ sondy o 90 stupňů získáme obraz příčného „řezu“ ložiskem se zavedenou RF elektrodou, dle kterého je kontrolována pozice sondy resp. jejích háčků v centru i mase nádorového ložiska. 3D zobrazovací technika je preferována před zobrazením dvojrozměrným.

A

B

Obr. 2.4.4 Schematicky znázorněna komplikovaná RFA ložiska uloženého v blízkosti vstupu jaterních žil (pravá, střední, levá jaterní žíla - PJŽ, SJŽ, LJŽ) do dolní duté žíly (DDŽ) kombinací pool back techniky a vícenásobné inzerce. A sagitální řez B, transverzální řez Zobrazovací metody peroperačně Určitou nevýhodou peroperačního přístupu je nutnost se spoléhat pouze na UTZ detekci nádorových ložisek. Je tedy nezbytné pečlivé zhodnocení všech provedených zobrazovacích vyšetření (CT, NMR, UTZ, PET, angiografie) se sumarizací jejich výsledků. Všechna ložiska identifikovatelná preoperačně dle výše uvedených zobrazovacích vyšetření musí v případě peroperační ablace jednoznačně korelovat s UTZ nálezem a to nejen co do počtu, ale i tvaru a velikosti ložisek jakož i jejich vztahu k okolním důležitým strukturám. Na druhé straně určitou výhodou tohoto přístupu na rozdíl od přístupu perkutánního je přímý kontakt peroperační UTZ sondy s vyšetřovaným jaterním parenchymem, což může přispět jednak k identifikaci dosud nediagnostikovatelných ložisek jaterních a jednak napomoci v diferenciální diagnostice pomocí simultánně proveditelných tlakových manévrů, které umožní diferenci solidních ložisek od atypických hypoechogenních kavernózních hemangiomů. V případě pochybností o povaze ložiska je možné využít okamžitého peroperačního odběru tenkojehlovou biopsií s následným kryohistologickým vyšetřením. Dle některých publikovaných sdělení peroperační UTZ vyšetření mění strategii léčby jaterních metastáz v případě kolorektálního karcinomu až ve 44 % případů [Cervone, 2000]. 38

Důležitým faktorem peroperačně využívaného UTZ zobrazení je rovněž naprosto aktuální obraz v reálném čase, které nám toto vyšetření přináší. Při zavádění elektrody a následných úpravách její pozice máme v každém okamžiku možnost přímé vizualizace hrotu elektrody a jejího pohybu bez prodlev tak typických pro CT skenování. Lze tedy s RF sondou manipulovat mnohem bezpečněji za současného sledování její aktuální polohy v UTZ obraze. Na druhé straně však vzrůstající echogenita abladovaného nádorového ložiska může zhoršit vizualizaci průběhu RF sondy a tak i znesnadnit identifikaci její přesné polohy. Na vlastní průběh ablace při peroperačním UTZ navigovaném provedení pak lze usuzovat z několika momentů. Jednak dochází k uvolňování mikrobublin dusíku z termicky poškozených buněk, což výrazně zvyšuje echogenitu v okolí ložiska a dále pak lze sledovat prokrvení ložiska barevnou dopplerometrií a to nejen při identifikaci ložiska a jeho diferenciální diagnostické rozvaze, ale i v průběhu a zejména po dokončení ablačního výkonu k jeho kontrole. Hyperechogenita abladovaného ložiska v peroperačním (transabdominálním) UTZ obraze je pouze dočasná a její podstatou jsou plynové mikrobublinky uvolňující se z buněk postižených koagulační nekrózou. Z toho důvodu bývá nepravidelného tvaru a její velikost či tvar NEKORELUJE s rozsahem ablační zóny kterou nezobrazuje. Po další difůzi uvolněných plynů postupně vymizí. S tím také souvisí největší nevýhoda peroperačních ablačních procesů a sice omezené možnosti přesné kontroly abladované zóny resp. jejího srovnání s rozsahem původního ložiska jako je tomu např. u CT či NMR zobrazení. Tento handicap snad vyřeší aplikace UTZ kontrastních látek na konci ablačního výkonu, které mohou napomoci ověření kompletnosti ablace [Solbiati, 1999; Cioni, 2001].

39

3. METODA A SOUBOR PACIENTŮ 3.1 Úvod Primární i sekundární maligní postižení jaterní tkáně zůstává závažným problémem medicíny se špatnými léčebnými výsledky, zvláště pak u nemocných bez možnosti resekční léčby. Celkově špatný stav těchto pacientů, koexistující jaterní cirrhosa, stav po systémové či regionální chemoterapii vedoucí k nedostatečné funkční rezervě jaterního parenchymu, rozsah a pokročilost základního onemocnění či jeho eventuální recidiva – toto všechno jsou faktory bránící indikacím chirurgické resekce. Lokální recidiva poresekčního jaterního výkonu je uváděna až u 75 % pacientů z toho v 66 % případů do jednoho roku po operaci. Možnosti následného reresekčního výkonu jsou potom velmi omezené a představují příležitost pouze pro minimum pacientů. S ohledem na uvedené limitace chirurgické léčby zůstává tedy mnoho pacientů s neresekabilním jaterním postižením pro které se hledají nové možnosti lokálního zásahu, které by byly méně invazivní a pokud možno stejně efektivní jako chirurgická resekční léčba. V popředí zájmu nyní stojí lokální ablační metodiky, jejichž použití nevede k takovému poškození nepostiženého jaterního parenchymu, jako je tomu v případě chirurgických resekcí. Jejich závažným nedostatkem je krom často obtížné aplikace, vysokých nákladů, nedostatečná monitorace vlastního destrukčního procesu i omezená možnost destrukce s rizikem potenciálně nedokonalého usmrcení všech nádorových buněk ložiska. S přihlédnutím k těmto nedostatkům se obzvláště perspektivní metodou jeví metodika RFA. Standardní indikační kritéria RFA nebyla dosud pevně stanovena a dále se vyvíjí. Cílem RFA je kompletní destrukce jaterního nádorového ložiska s dosažením remise onemocnění. Pro zabránění lokální rekurence je nutné především exaktní cílení ložiska a jeho kompletní ablace [Siperstein, 2000]. RFA je indikována buď samostatně jako primární výkon, nebo v kombinaci s chirurgickou resekcí. Udává se, že 20-44 % pacientů indikovaných k elektivní resekci jater jsou v průběhu operační revize nalezena další ložiska, která znemožňují či zásadním způsobem ovlivňují provedení původně plánované chirurgické resekce. Např. u pacienta s objemným tumorem levého jaterního laloku při současném postižení pravého laloku, které není řešitelné rozšířeným resekčním výkonem nebo současnou pravostrannou extraanatomickou resekcí, lze provést levostrannou hemihepatektomii v kombinaci s RFA pravostranné léze. V těchto případech lze tedy s výhodou volit kombinaci obou modalit a to i u pacientů jinak chirurgicky neřešitelných. Další okolností, která vybízí k indikaci RFA, jsou případy incidentálního nálezu jaterní metastázy v průběhu primární extrahepatální resekce k dosažení potenciálně kurativního výkonu v jedné době (např. při primární resekci rekta či tračníku s incidentálním nálezem jaterního postižení v průběhu operační revize) u pacientů kontraindikovaných k jaterní resekci. Diskutovanou zůstává indikace RFA jaterních metastáz v případě primárně extraperitoneálních malignit (karcinom mamy, plic, jícnu, pankreatu...), které zpravidla nejsou 40

indikovány k chirurgické resekci. Dle některých autorů i v těchto případech lze prostřednictvím RFA účinně kontrolovat postižení jaterní tkáně s výsledným benefitem pro tyto nemocné [Livraghi, 2001; Chung, 2001], stejně jako v případech neresekabilních primárních HCC [Curley, 2000; Buscarini, 2001]. Další indikací je provedení RFA ložisek HCC u pacientů čekajících na vhodného dárce, tedy před elektivní transplantací. Jako všechny léčebné metody má i RFA svoje limity. Je jím zejména velikost ložiska indikovaného k ablačnímu výkonu. Dle předběžných závěrů je zřejmé, že RFA ložisek větších než 5 cm je zatížena velmi vysokým procentem lokálních rekurencí [Curley, 1999; Bowles, 2001; Solbiati, 2001]. Dalším omezením RFA představuje počet jaterních ložisek. Publikované závěry jednotlivých autorů se různí. Někteří provádějí RFA bez početního omezení, jiní stanovují pomyslnou početní hranici na 4 až 5 lézí [Wood, 2000; McGahan, 2001; Roh, 2004]. 3.2 Metodiky statistického zpracování dat prezentovaného souboru Při deskriptivním popisu dat byl pro spojitá data vypočten průměr, medián, SD a rozsah hodnot, pro kategoriální data byl vypočten relativní a absolutní podíl nastání jevů v definovaných kategoriích. Data typu přežití byla hodnocena standardní metodikou dle Kaplan-Meier a rozdíly v přežití mezi skupinami pacientů byly hodnoceny log rank testem. Všechny statistické hypotézy byly testovány na hladině významnosti p = 5 % a všechny použité statistické testy byly oboustranné. 3.3 Soubor pacientů V prezentovaném souboru je zahrnuto celkem 60 pacientů. RFA byla u 22 pacientů provedena radionavigovaně perkutánním přístupem, 42 pacientů bylo ošetřeno operačně (4 z těchto operačně ošetřených nemocných byli ošetřeni taktéž radionavigovaně a jsou již početně v této skupině zahrnuti). Celkově bylo tedy ošetřeno 60 pacientů. 3.3.1 Radionavigovaně ošetření pacienti Od ledna roku 2002 do února roku 2005 bylo radionavigovaně ošetřeno celkem 22 pacientů. Pro recidivu či lokální progresi onemocnění byla radionavigovaná RFA indikována Tab. 3.3.1 Přehled počtu pacientů, procedur a ložisek abladovaných jednotlivými přístupy Typ přístupu

Počet pacientů

Počet procedur

Počet ložisek

RFA laparotomicky

38

41

68

RFA laparoskopicky

4

4

4

CT

15

20

24

UZ

7

7

12

64

72

108

RFA radionavigovaně Celkem

41

u některých pacientů opakovaně, jeden pacient byl ošetřen celkem 3x, tři pacienti 2x, čtyři pacienti z této skupiny byli následně pro progresi onemocnění indikováni k laparotomické RFA. Celkem tedy bylo provedeno 27 radionavigovaných termoablačních zákroků, při kterých bylo abladováno celkem 36 ložisek u 22 pacientů. RFA pod CT navigací byla provedena u celkem 15 pacientů ve 20 sezeních, pod UTZ navigací pak bylo provedeno 7 ablačních výkonů u 7 pacientů (tab. 3.3.1). 3.3.2 Operačně ošetření pacienti Ve stejném období bylo provedeno celkem 45 operačních RFA jater u celkem 42 pacientů (3 pacienti byli pro recidivu onemocnění operováni 2x), u kterých bylo ošetřeno celkem 72 nádorových ložisek jater (tab. 3.3.1). Z tohoto počtu 4 pacienti s celkem 4 jaterními ložisky byli ošetřeni laparoskopicky, 38 pacientů peroperačně laparotomicky buď samostatně nebo v kombinaci s jaterní resekcí (17 pacientů). Ve čtyřech případech byla RFA kombinována s alkoholizací, u 2 pacientů pak se zavedením i.a. portu spolu s následnou lokoregionální CHT a jeden pacient byl ošetřen RFA v kombinaci s resekčním výkonem spolu se zavedením i.a. portu s následnou lokoregionální CHT jater. Přehled počtu ablačních výkonů u daného počtu pacientů spolu s počtem takto ošetřených ložisek v jejich kombinaci s ostatními modalitami léčby ukazuje tabulka tab. 3.3.2. V celém souboru je tedy zahrnuto celkem 60 pacientů (22 ošetřených radionavigovaně, 42 operačně, 4 z těchto operačně ošetřených nemocných byli již ošetřeni taktéž radionavigovaně a jsou již početně v této skupině zahrnuti), u kterých bylo provedeno 72 ablačních výkonů (27 radionavigovaně a 45 operačně) s ošetřením 108 nádorových ložisek jater. Přehled pacientů, metodik navigace a kombinaci RF terapie s ostatními léčebnými postupy v prezentovaném souboru podávají tabulky tab. 3.3.1 a tab. 3.3.2, věkové složení pacientů dle typu přístupu pak graf 3.3.1. 3.3.3 Charakteristika pacientů Ve sledovaném souboru bylo od ledna roku 2002 do února roku 2005 ošetřeno RFA celkem 60 nemocných z toho 35 mužů a 25 žen. Nejmladší pacient byl ve věku 33 roků, nejstaršímu bylo 80 roků, průměrný věk nemocných byl 60 roků, věkový medián pak 60 let. U těchto pacientů bylo celkem ošetřeno 108 jaterních nádorových ložisek. Do souboru byli zařazeni pacienti s histologicky ověřeným primárním nebo sekundárním nádorem jater. U všech těchto pacientů se jednalo o neresekabilní jaterní postižení (lokalizací nádoru či počtem a uložením ložisek při bilobárním postižení) či RFA byla provedena v kombinaci s jaterním resekčním výkonem. U 10 pacientů (17 %) se jednalo o primární jaterní postižení, u 50 pacientů (83 %) pak o nádor sekundární. Zastoupení jednotlivých histologických typů primárních i sekundárních nádorových ložisek s jejich procentuálním zastoupením ukazuje tabulka tab. 3.3.3 a výsečový graf (graf 3.3.2). Všichni pacienti obdrželi informovaný souhlas schválený etickou komisí jehož podepsáním vyjádřili souhlas s protokolem léčby.

42

Tab. 3.3.2 Přehled a rozdělení provedených RFA s počty ošetřených ložisek a pacientů. Typ výkonu

Počet procedur

Počet ložisek

Počet pacientů

RFA samostatně

48

72

36

RFA s alkoholizací

4

8

4

anatomická

2

2

2

extraanatomická

15

22

15

RFA s intraarteriální chemoterapií

2

3

2

RFA s i.a. chemoterapií a resekcí

1

1

1

Celkem

72

108

60

RFA s resekcí

90

80

70

60

věk

50

40

30

20

10

0 1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42

počet operačně

perkutánně

Graf 3.3.1 Věkové zastoupení pacientů ve skupinách ošetřených operačně a radionavigovaně. Všichni pacienti před zákrokem absolvovali anamnestické, klinické a laboratorní vyšetření zaměřené na hodnoty krevního obrazu a biochemické parametry (hodnoty jaterních testů transaminázy vč. bilirubinu a hladiny albuminu, hemokoagulační status, hladiny odpovídajících onkomarkerů – nejčastěji alfa fetoproteinu a karcinoembrionálního antigenu CEA spolu s Ca 19-9) a kompletní interní předoperační vyšetření. Ze zobrazovacích vyšetření všichni pacienti absolvovali CT vyšetření, které ve sporných případech bylo doplněno nukleární magnetickou rezonancí a při pochybnostech rovněž pozitronovou emisní tomografií.

43

Tab. 3.3.3 Zastoupení jednotlivých histologických typů primárních i sekundárních nádorových ložisek Typ nádoru

Procentuální počet ložisek [%]

Histologická povaha ložiska

Počet pacientů

CRC

37

81

75,00

ca ovaria

4

4

3,70

ca mammy

2

2

1,85

Sekundární

ca ledviny

2

2

1,85

nádory

ca pankreatu

1

1

0,93

ca prostaty

1

1

0,93

GIST

2

2

1,85

ca žaludku

1

1

0,93

Primární

HCC

8

11

10,19

nádory

cholangiogenní ca

2

3

2,78

60

108

100,00

Celkem

CRC 75,00 %

Počet ložisek

ca ovaria 3,70 %

ca m am m y 1,85 % ca ledviny 1,85 % ca pankreatu 0,93 % ca pros taty 0,93 % GIST 1,85 % ca žaludku 0,93 %

HCC 10,19 %

cholangiogenní ca 2,78 %

Graf 3.3.2 Graf znázorňující procentuální zastoupení histologických typů jednotlivých nádorů indikovaných k RFA ve sledovaném souboru

44

U všech nemocných byla povaha jaterního nádoru verifikována histologicky ať už preoperační radionavigovanou core biopsií či peroperačním kryohistologickým odběrem v průběhu operačního výkonu. Všichni pacienti indikování k RF výkonu (operačním i perkutánním přístupem) byli hospitalizováni. Medián délky hospitalizace byl 3 dny, nejkratší doba činila 24 hodin – po perkutánní RFA, nejdelší délka hospitalizace pak 28 dní při komplikovaném pooperačním průběhu u RFA kombinované s jaterním resekčním výkonem. Komplex laboratorních vyšetření byl standardně odebírán 1., 5., a 10. den po zákroku a při normalizaci hodnot dále vždy při dispenzární kontrole po třech měsících včetně odběru onkomarkerů. Kontrolní CT (UTZ) vyšetření bylo provedeno za 6 týdnů od RF zákroku a poté vždy po třech měsících. 3.3.4 Indikační kritéria K RFA byli indikováni nemocní s lokalizovaným primárním a sekundárním jaterním postižením neřešitelným chirurgickou resekcí s vyloučenou extrahepatální disseminací. Pro peroperační RFA bylo stanoveno početní omezení ložisek na maximálně 5, s maximální velikostí ložiska do 6 - 7 cm, pro perkutánní radionavigovanou RFA maximálně 3 ložiska o velikosti do 5 cm. V ostatních případech přesahujících výše uvedená početní či velikostní kritéria byl výkon indikován a hodnocen jako paliativní. Za absolutní kontraindikaci RFA byl považován celkově špatný stav nemocného s infaustní prognózou základního onemocnění, dále pak difůzní nádorové postižení jaterního parenchymu a všeobecné kontraindikace jakýchkoliv invazívních zákroků (infarkt myokardu, plicní embolie, koagulopatie, floridní infekční onemocnění a podobně). Jako relativní kontraindikace byl stanoven větší počet ložisek než uvedeno výše a velikost ložiska přesahující 7 cm. Dle počtu a polohy jaterních ložisek byli pacienti rozděleni do dvou skupin. U pacientů s maximálně třemi ložisky do 5 cm a jejich povrchovým uložením byl indikován minimálně invazivní výkon stejně jako u pacientů s kontraindikací celkové anestezie. Pacienti s větším počtem ložisek a jejich větší velikostí, nebo s jejich nepříznivým uložením v kraniálních jaterních segmentech pak byli indikováni k peroperačnímu provedení RFA v průběhu laparotomického resp. laparoskopického operačního výkonu. Rovněž tak pacienti, u nichž byl ablační výkon kombinován s jaterní resekcí nebo plánovanou lokoregionální chemoterapií byli ošetřeni laparotomicky. 3.3.5 Charakteristika ošetřených nádorových ložisek V prezentovaném souboru bylo metodou RFA ošetřeno celkem 108 jaterních nádorových ložisek u 60 pacientů v celkem 72 sezeních. Průměrně bylo ošetřeno 1,5 ložiska u jednoho pacienta (nejméně 1 ložisko, maximálně 4). Velikostní medián ložisek činil 4 cm (velikostní

45

rozpětí 1,5 - 14,5 cm). Celkem 13 pacientů (22 %) bylo ošetřeno RFA pro bilobární postižení jaterního parenchymu, 47 pacientů (78 %) pak pro postižení unilobární (tab. 3.3.4). Tab. 3.3.4 Rozložení abladovaných nádorových ložisek u pacientů našeho souboru. Typ postižení

Počet pacientů

Procentuální podíl

RFA bilobární

13

22

RFA unilobární

47

78

Celkem

60

100

Počet abladovaných ložisek v jednotlivých procedurách zachycuje tabulka tab. 3.3.5, segmentální rozložení jaterních ložisek pak dokládá tabulka tab. 3.3.6, ze které je zřejmé, že maximální počet ložisek či jejich kombinací je zastoupeno v „centrálních“ a pro resekční léčbu problematických segmentech jaterních sousedících s oblastí jaterního hilu. Při topické charakteristice lobárního a segmentálního postižení je užita Couinaudova chirurgická segmentální resp. lobární klasifikace jater jak uvedeno v kapitole 2.3.1. Tab. 3.3.5 Počet provedených RFA v rámci jednoho zákroku. Počet abladovaných ložisek/proceduru

Počet procedur

Procentuální podíl [%]

1 ložisko

46

64

2 ložiska

17

24

3 ložiska

8

11

4 ložiska

1

1

Celkem

72

100

Tab. 3.3.6 Segmentální lokalizace abladovaných nádorů. Číslo segmentu

Počet ložisek

Procentuální podíl [%]

S1

1

1

S2

10

9

S3

4

4

S4

20

19

S5

18

17

S6

22

20

S7

12

11

S8

21

19

Celkem

108

100

46

Z histologického hlediska se nejčastěji jednalo o sekundární jaterní nádory – celkem 94 ložisek, z nichž nejpočetnější skupinu tvoří metastázy CRC ve 81 (75 %) případech. Ostatní sekundární nádorová ložiska jsou nejpočetněji zastoupena ovariálním, mammárním a renálním karcinomem, dále gastrointestinálním stromálním sarkomem, karcinomem prostaty, pankreatu a žaludku. Primární nádorová ložiska v celkovém počtu 14 (12,9 %) jsou nejpočetněji zastoupena ložisky HCC v počtu 11 (10,2 %) a primárního cholangiocelulárního karcinomu ve 3 případech (2,7 %). Histologickou povahu s procentuálním rozložením histologických typů jednotlivých nádorových ložisek v přehledu dokumentuje tabulka 3.3.3 a graf 3.3.2 3.3.6 Přístrojové vybavení K RFA byl použit RF přístroj „Radionics Cool-tip RF System“ sestávajícího se z RF generátoru s možností proměnlivé volby výkonu až do 200 W a využívající RF elektrod s vnitřním chlazením v jednoduché či clusterové podobě (obr. 3.3.1). Generátor Radionics umožňuje jednak manuální nastavení ablačního proudu nebo automatický režim s průběžným vyhodnocováním proměnlivé impedance v abladované tkáni s přizpůsobením ablačního proudu generátorem. Tento automatický režim jednak maximalizuje účinnost pulzního ablačního proudu ve tkáni a tak i snižuje celkovou dobu nutné RF expozice. Při RFA ložisek velikostně odpovídajících indikační charakteristice sondy bylo dosaženo kompletní RFA ložiska do 12 minut.

Obr. 3.3.1 Radiofrekvenční přístroj Radionics se třemi RF sondami

47

Cool-tip elektrody s vnitřním chlazením využívané systémem Radionics jsou tvořeny kanálky s cirkulující vodou poháněnou rotační pumpou z připraveného zásobníku s ledovou tříští k ochlazení povrchu elektrody a docílení vyššího ablačního účinku v cílové tkáni.

Obr. 3.3.2 Dvoudutinová Cool-tip elektroda s oddělenými kanálky s vnitřním chlazením

Hrot elektrody je opatřen teplotním čidlem, které hraje důležitou roli v řízení ablačního režimu v průběhu režimu automatického nastavení přístroje a dále pak umožňuje kontrolu

Obr. 3.3.3 Znázorňuje Cool tip elektrodu clusterového typu inzerovanou v jaterním parenchymu při peroperačním radiofrekvenčním výkonu.

48

dosažené teploty ložiska po provedené ablaci. Průměr elektrody 17 gauge zajišťuje dokonalý průnik tkání při perkutánní i peroperační aplikaci. Jednoduché sondy zaručující výrobcem bezpečnou ablační zónu o průměru 3 cm jsme použili u menších ložisek, v případě ložisek 3 cm a větších jsme použili elektrody clusterové, které umožňují ablaci do průměrové velikosti 5 cm (obr. 3.3.3). V případech RFA ložisek přesahujících ablační možnosti jednotlivých elektrod jsme použili techniku vícenásobné inzerce jednotlivých elektrod k zajištění ablační zóny v celém rozsahu většího ložiska či ložiska nepravidelného tvaru (obr. 3.3.4). Celkový čas potřebný k RFA takto komplikovaného ložiska se tak prodloužil až na 48 minut. Délka elektrod se pohybuje od 10 do 25 cm s vlastní pracovní ablační částí v délkách od 1 do 3 cm.

Obr. 3.3.4 Příklady možných algoritmů překrývání vícenásobné inzerce.

Peroperační UTZ V průběhu operační RFA bylo k lokalizaci ložiska a přesné inzerci sondy využíváno peroperačního UTZ. Byl používán přistroj SONOACE PICO firmy Medison s peroperační 7,5 MHz sondou zajišťující velmi dobrou manipulovatelnost v peritoneální dutině včetně subfrenického prostoru, jakož i dostatečnou citlivost v diferenciální diagnostice jaterních ložiskových lézí. Přístroj je krom 2D a 3D modu vybaven barevnou i pulsní dopplerometrií využívanou ke kontrole krevních toků po ablačním výkonu. 3.3.7 Vlastní provedení RFA 3.3.7.1 Perkutánní RFA s radionavigací Každý výkon byl proveden za dohledu anesteziologa v lokální anestezii kombinované s i.v. analgosedací. Po zacílení ložiska pod CT (UTZ) s naplánováním optimálního přístupu je předpokládané místo zavedení na kůži označeno brokem (obr. 3.3.5), poté po kontrole je v tomto místě zavedena tenká jehla k okrskové anestezii ve směru totožném s předpokládaným zavedením RF elektrody (obr. 3.3.6) a při příznivém směru a poloze byla následně po lokální anestezii příslušného okrsku tělního povrchu provedena inzerce RF elektrody přímo do středu patologického ložiska pod CT (UTZ) kontrolou (obr. 3.3.7a,b). U větších ložisek případně ložisek nepravidelného tvaru, kdy byla nutná opakovaná inzerce RF elektrody byla použita „pull back“ technika, kdy je elektroda nejprve zavedena ke vzdálenějšímu okraji tumoru a po jeho ablaci je povytažena k dalšímu ablačnímu cyklu nebo 49

byl celý postup ablace rozplánován s využitím „překrývacích schémat“ k docílení ablační zóny potřebného tvaru a velikosti (obr. 3.3.4.).

Obr. 3.3.5 Nádorové ložisko jaterní v CT obraze. Místo na kůži předpokládaného perkutánního zavedení RF sondy je označeno brokem.

Obr. 3.3.6 Perkutánní zavedení jehly patrné v CT obraze s určením optimálního směru RF sondy v označeném místě

Obr. 3.3.7a Jednoduchá RF sonda zavedená perkutánním přístupem pod kontrolou CT.

Obr. 3.3.7b Jednoduchá Cool tip sonda zavedená do jaterního nádorového ložiska v CT obraze.

Při optimálním průběhu ablace byla provedena kompletní ablace ložiska spolu s bezpečnostním 10 mm lemem okolního zdravého parenchymu (obr. 3.3.8). Po skončení výkonu byly provedeny kontrolní skeny s porovnáním abladované (hypodenzní) zóny s předchozím obrazem a se změřením denzity ložiska a změřením jeho délky ve dvou největších na sebe kolmých průměrech. V případě UTZ navigace byla pro posouzení kvality ablace použita metodika pulsní dopplerometrie k posouzení resp. srovnání krevních toků před a po ablačním výkonu. V automatickém ablačním režimu přístroje, kdy je výstupní RF proud pulsně generován dle velikosti tkáňové impedance abladovaného ložiska se délka ablační

50

procedury pohybuje kolem 12 minut. Ke kontrole dosažené teploty uvnitř ložiska byla RF elektroda po skončení ablačního výkonu ponechána uvnitř ložiska s vypnutím chladící pumpy a následným měřením výsledné teploty termoablace. Při teplotách nižších než 50 stupňů (v našem souboru pozorováno pouze ve dvou případech) byl celý výkon prodloužen o dalších 6 minut.

Obr. 3.3.8 Plánovaný rozsah RFA jaterního ložiska s 10 mm bezpečnostním lemem na okrajích tumoru.

3.3.7.2 Peroperační RFA Pacienti indikovaní k peroperační RFA byli připravováni jako ke standardnímu laparotomickému resekčnímu výkonu na játrech. Absolvovali interní předoperační vyšetření, před operací byli ortográdně vyprázdněni a byla jim podána profylaktická dávka antibiotik. RFA byla provedena z laparotomie za kontroly zrakem a po palpační lokalizaci abladovaných ložisek. Po uvolnění jater z jejich závěsného aparátu a jejich mobilizaci bylo uvolněno hepatoduodenální ligamentum, na které byl naložen turniket k provedení Pringleho manévru v průběhu ablačního výkonu. Následně byla provedena peroperační sonografie jaterního parenchymu se systematickým vyšetřením všech jaterních segmetnů. Po identifikaci jaterních ložisek byla RF sonda inzerována do jaterního parenchymu způsobem, jako při perkutánní navigaci. Při jeho větší velikosti a nutnosti opakované inzerce pak za respektování překrývacích algoritmů vícenásobné inzerce (obr. 3.3.4). Peroperační UTZ vyšetření umožnilo jednak přesnou lokalizaci nádorových ložisek, verifikaci jejich počtu i velikosti a vyloučení dalšího preoperačně nezjištěného postižení. Dále usnadnilo bezpečné cílení obtížně palpovatelných ložisek uložených hluboko v jaterním parenchymu. Rovněž tak přispělo k bezpečnému cílení centrálně uložených nádorů v nebezpečné blízkosti důležitých hilových struktur. U žádného z našich pacientů nedošlo k poranění hilových jaterních cév či biliárního systému s následným krvácením či vznikem biliární píštěle. Peroperační UTZ lokalizaci ložiska v průběhu ablačního výkonu dokumentuje obr. 3.3.9.

51

Obr. 3.3.9 Peroperační UTZ obraz RFA jaterního nádoru. Patrné drobné bublinky plynu uvolňující se z abladovaného ložiska.

Velikost elektrody byla volena s přihlédnutím k velikosti ložiska a dále k hloubce jeho intraparenchymatózního uložení. Dlouhé elektrody byly voleny pro laparoskopické či perkutánní výkony, kratší pak při laparotomickém způsobu provedení, kdy byla s výhodou využita jejich větší manipulovatelnost, zejména v hůře přístupných kraniálních segmentech jaterních lokalizovaných vysoko pod brániční klenbou. V případech kombinace RFA jaterního ložiska s resekčním výkonem v oblasti dolních oddílů GIT u synchronních metastáz byla RF sonda zaváděna perkutánně v horních kvadrantech stěny břišní, aniž by bylo nutné rozšíření operační rány kraniálním směrem (obr. 3.3.10).

Obr. 3.3.10 Patrné transparietální zavedení RF sondy k RFA jaterního ložiska simultánně při primárním resekčním výkonu na GIT s přístupem dolní střední laparotomií. 52

V průběhu prvních peroperačních RFA byly po provedení RFA z ložisek opakovaně odebrány vzorky tkáně k testu viability, který v 90 % případů vyšel s výsledkem dokonalého zničení všech živých buněk v ablační zóně. Rovněž tak u prvních RFA bylo k ověření dokonalosti ablačního účinku provedeno několik RFA u ložisek indikovaných k resekčnímu výkonu a tato ložiska byla po provedení RFA následně resekována standardní anatomickou resekcí s následným zhodnocením viability abladovaného ložiska (obr. 3.3.11).

Obr. 3.3.11 Ložisko jaterního tumoru po provedené RFA s následnou resekcí před odesláním k testu viability. V 9 z 10 provedených vyšetření vyšel test viability negativní – tj. ablační zóna neobsahovala žádné živé buňky a to ani v bezpečnostních marginálních zónách. K laparoskopicky navigovaným RFA byli pacienti připraveni obdobným způsobem jako k operaci otevřené. Po založení kapnoperitonea a laparoskopické revizi peritoneální dutiny s ozřejmením jaterního nálezu byla RF sonda zavedena transparietálně do jaterního ložiska pod laparoskopickou kontrolou. Při nejednoznačném jaterním nálezu bylo provedeno opět peroperační UTZ vyšetření. Celý průběh ablace pak byl sledován v laparoskopickém obraze (obr. 3.3.12). 3.4 Sledování operovaných nemocných Operovaní nemocní ošetření perkutánním přístupem byli po nekomplikovaném ablačním výkonu umístěni na standardním chirurgickém oddělení, pacienti po operačně provedených RFA či po ablačních výkonech kombinovaných s jaterní resekcí byli zpravidla hospitalizováni na JIP. Kromě monitorování klinického stavu, odpadu ze drénů a sledování hojení operační 53

Obr. 3.3.12 Transparietální zavedení v laparoskopickém obraze.

RF

sondy

do

jaterního

nádorového

ložiska

rány byly hodnoceny rovněž biochemické parametry (KO, JT, hladina bilirubinu, sedimentace, hemokoagulační status). V případě komplikací byla provedena příslušná cílená vyšetření (rtg plic spolu s CT hrudníku při suspekci pleurálního výpotku, CT peritoneální dutiny při podezření na nitrobřišní absces či kolekci tekutiny). 3.4.1 Klinické a biochemické parametry Klinickým vyšetřením se hodnotil jednak celkový klinický stav nemocného, jednak lokální nález (stav a hojení operační rány, hojení punkčního místa po perkutánním provedení RFA). Z biochemických vyšetření jsme sledovali zejména JT včetně hladiny bilirubinu, krevní obraz, hemokoagulační status, hladiny onkomarkerů charakteristických pro odpovídající typ nádoru. K nejčastějším a nejmarkantnějším změnám v laboratorním nálezu patřila elevace transamináz do 10 umol/l a elevace bilirubinu spolu s prodloužením hemokoagulačních parametrů. U naprosté většiny pacientů došlo k úpravě laboratorních hodnot do dvou týdnů od ablačního výkonu. 3.4.2 Zobrazovací metody ve sledování pacientů po RFA Zobrazovací metody hrají klíčovou roli ve sledování pacientů po provedené jaterní RFA. S jejich pomocí je možné včas diagnostikovat eventuální reziduum či potenciální rekurenci onemocnění. Nezastupitelnou roli mají rovněž v diagnostice a léčbě eventuálních komplikací.

54

Metodou volby při sledování rozsahu ablace, srovnávání ložisek před a po ablačním výkonu je počítačová tomografie (CT) a nukleární magnetická rezonance (NMR) doplněná v indikovaných případech pozitronovou emisní tomografií (PET). Ve svých výsledcích jsou CT i NMR srovnatelné, avšak vzhledem k dostupnosti je na většině našich i zahraničních pracovišť k dispenzarizaci nemocných léčených RFA využíváno převážně CT zobrazení [Choi, 2001; Chopra, 2001]. NMR bývá indikována v případě alergické reakce na jodové kontrastní látky nebo je spolu s PET využívána k posouzení dle CT suspektních a nejednoznačných nálezů, či v případě diskrepance výsledků klinických a ostatních paraklinických vyšetření [Choi, 2004]. Ultrazvukové vyšetření hojně vyžívané při navigaci ložisek během RF zákroků má omezené možnosti posouzení reziduální choroby a vitality okrajů abladovaných ložisek a zejména při srovnávání stávající ablační zóny s předchozími nálezy má minimální význam, i když některé studie využívající UTZ kontrastních látek při dopplerometrickém vyšetření k popisu vaskularizace tumorů v průběhu a po ablaci jeho validitu zvyšují [Solbiati, 1999; Cioni, 2001]. Při sledování pacientů prezentovaného souboru pomocí zobrazovacích metod jsme se zaměřili dva základní aspekty: • •

posouzení dokonalosti a rozsahu nekrózy abladovaného ložiska včasné rozpoznání inkompletní ablace a lokální rekurence jaterního nádoru U naprosté většiny (95 %) našich pacientů bylo v rámci dispenzárního plánu indikováno CT vyšetření, které bylo indikováno při nekomplikovaném pozákrokovém průběhu za 6 týdnů od RFA jaterních ložisek a poté v rámci dispenzarizačního plánu vždy po třech měsících. Kontrolní CT vyšetření jater bylo hodnoceno v nativní fázi, poté v arteriální fázi a portální fázi spolu s hodnocením pozdních skenů za 3 - 4 minuty po i.v. aplikaci kontrastní látky. V průběhu kontrolního CT vyšetření byla standardně měřena velikost ošetřených ložisek ve dvou na sebe kolmých průmětech, dále byla měřena denzita a míra sycení ložisek abladovaného ložiska ve stejném místě nativně, v portální fázi i na zpožděných skenech.

Po úspěšné RFA se v oblasti původního tumoru zobrazoval kompletně postkontrastně se nesytící ložisko stejného nebo většího průměru než původní léze (obr. 3.3.13a, b). Tento výsledek CT vyšetření byl považován za negativní a v případě příznivých i ostatních nálezů byl pacient dále pouze sledován. Rekurence v podobě dalšího růstu ložiska byla indikací k opakování RFA v případech časných limitovaných nálezů. UTZ vyšetření jsme využívali v dispenzárním plánu pacientů ošetřených |RFA pouze minimálně zejména pro nižší výpovědní hodnotu tohoto vyšetření bez možnosti sledování změn v průběhu kontrastního zobrazení, jak je tomu v jednotlivých fázích CT skenování. UTZ vyšetření bylo sledováno pouze 5 % nemocných a to v případech, kdy bylo ložisko a jeho změny touto technikou podstatně lépe identifikovatelné než v CT zobrazení. Dále bylo používáno jako metoda první volby při suspekci na komplikace v místě ošetření (absces, hematom, tekutina) nebo v kombinaci s dopplerometrií k vyloučení eventuální vaskularizace ložiska suspektního z lokální recidivy.

55

Vyšetření PET indikované v případě nejednoznačných nálezů či pro diskrepanci klinických, laboratorních a zobrazovacích metod bylo indikováno u deseti (17 %) pacientů. Metoda NMR při sledování pacientů vzhledem k možnosti využití PET při suspektních či nejistých nálezech použita nebyla.

(a)

(b)

Obr. 3.3.13a, b, Nádorové ložisko jaterní před (a) radiofrekvenční ablací, a po (b) provedené radiofrekvenční ablaci v CT obraze. Patrné zvětšení původního rozměru abladovaného ložiska o bezpečnostní lem okolní abladované tkáně.

56

4. DOSAŽENÉ VÝSLEDKY A KOMPLIKACE RFA Během více než tříletého období bylo v prezentovaném souboru ošetřeno technikou RFA 60 pacientů s peroperační či perkutánní ablací celkového počtu 108 primárních a sekundárních jaterních nádorových ložisek. Výběr pacientů odpovídal výše uvedeným indikačním kritériím metodiky RFA, bez další selekce (kap. 3.3). Rozsahem onemocnění, počtem i histologickou povahou ošetřených ložisek i kombinací s dalšími léčebnými modalitami pacienti sledovaného souboru nijak nevybočují z rámce pacientů s takto pokročilým onemocněním. U více než tří čtvrtin pacientů byla v průběhu léčby metoda RFA kombinována s ostatními léčebnými modalitami, ať už se systémovou či lokoregionální chemoterapií, chemoembolizací, nebo standardní chirurgickou resekcí. Celkem bylo provedeno 45 ablačních výkonů operačním přístupem u 42 pacientů a 27 radionavigovaných RFA u 22 pacientů s ošetřením celkového počtu 108 jaterních nádorů, 4 pacienti byli ošetřeni operačně i radionavigovaně a jsou v obou skupinách početně zahrnuti (tab. 3.3.1). Medián sledování našich pacientů činí 12,7 měsíce (rozsah 3 až 36 měsíců). Parametry přežití, lokální rekurence i jaterní progrese byly hodnoceny standardní metodikou dle Kaplan - Meier a rozdíly v přežití mezi skupinami pacientů byly hodnoceny log rank testem. Tyto tři parametry byly hodnoceny jednak komplexně v celém souboru bez rozdílu typu přístupu, velikosti a rozložení abladovaných ložisek a jsou prezentovány v níže uvedených grafech a tabulkách (tab. 4.1, graf 4.1, tab. 4.2, graf 4.2, tab. 4.3, graf 4.3). Všechny statistické hypotézy byly testovány na hladině významnosti p = 5 % a všechny použité statistické testy byly oboustranné. Dále byly hodnoceny jednotlivé parametry samostatně s klasifikací jejich závislosti na faktorech přístupu, velikosti a rozložení abladovaných ložisek, jak je uvedeno v samostatných kapitolách (grafy 4.4 až 4.15 a tab. 4.4 až 4.15). Pro nízký počet laparoskopicky ošetřených pacientů, nebyla tato skupina hodnocena samostatně, ale společně s ostatními operačně ošetřenými pacienty. 4.1. Hodnocení celého souboru Při statistickém zpracování celého sledovaného souboru činí medián celkového přežití pacientů 22 měsíců (tab. 4.1 a graf 4.1). Časový medián recidivy jaterní v místě abladovaného ložiska po RFA bez rozdílu ablačního přístupu činí 13,5 měsíce (tab. 4.2 a graf 4.2). Medián progrese jaterních metastáz v ostatním jaterním parenchymu činí 12 měsíců (tab. 4.3 a graf 4.3). 4.2 Ovlivnění celkového přežití Při hodnocení parametru celkového přežití byla sledována jeho závislost na způsobu přístupu (operační nebo radionavigovaný ablační výkon - graf 4.4), počtu abladovaných ložisek u jednoho pacienta (jedno nebo více ložisek – graf 4.5), na jejich rozložení v jaterním parenchymu (unilobárně nebo bilobárně – graf 4.6) a v neposlední řadě i závislost na velikosti

57

abladovaných ložisek (ložiska velikosti 3 cm a menší nebo ložiska jejichž kterýkoliv rozměr tuto hranici překračoval – graf 4.7). V našem hodnocení se statisticky významně projevila závislost délky celkového přežití na způsobu ablačního přístupu, který jak ukazuje srovnání jednotlivých křivek přežití (graf 4.4) vychází příznivěji pro pacienty operované proti strmějšímu sklonu křivky s kratším intervalem přežití u pacientů ošetřených radionavigačně. Ostatní sledované faktory (počet abladovaných ložisek, jejich velikost a rozložení v jaterním parenchymu) parametr přežití statisticky významně neovlivnily. Z celkového počtu 60 ošetřených pacientů za hodnocené období přežívá celkem 38 pacientů, což představuje 63 % pacientů sledovaného souboru. 4.3 Ovlivnění lokální recidivy Celková úroveň lokální rekurence po RF výkonu u 108 abladovaných ložisek ve sledovaném více než tříletém období činí 20 % (22 ložisek), z toho u operovaných nemocných se pohybuje na úrovni 18 %, u radionavigovaných výkonů na hladině 25 %. Početní i procentuální zastoupení lokálních recidiv dle typů přístupu provedených ablačních výkonů přehledně zobrazuje tabulka tab. 4.7. Při statistickém hodnocení vlivu jednotlivých faktorů (způsob přístupu, počet a rozložení jaterních ložisek a jejich velikost) na parametru lokální recidivy jaterních ložisek ošetřených RFA jsou zřejmé dva důležité závěry. Je to zejména statisticky významně delší období do případné jaterní recidivy u operačně provedených ablačních výkonů oproti radionavigovaně ošetřeným pacientům (graf 4.8 a tab. 4.8) a navíc i v o 7 % nižší úroveň lokální rekurence u ložisek ošetřených operačním přístupem (tab. 4.7). Dalším faktorem, který se statisticky významně podílel na ovlivnění parametru lokální rekurence byla velikost abladovaných ložisek, kdy nádorová ložiska velikosti 3 cm a menší vykazovala statisticky významně delší období do případné lokální rekurence než ložiska větší (graf 4.9) s mediánem lokální recidivy u ložisek větších než 3 cm na úrovni 11 měsíců. Časový medián lokální recidivy u ložisek menších nebylo možné pro malý počet recidiv u těchto ložisek statisticky stanovit. Ostatní sledované parametry (počet ošetřených ložisek a jejich bi resp. unilobární rozložení v jaterním parenchymu) období lokální rekurence statisticky významně neovlivnilo, i když u pacientů pouze s jedním ložiskem ošetřeným RFA byl zjištěn trend delšího přežití do jaterní recidivy. Tento trend se neprojevil jako statisticky významný (tab. 4.10 a 4.11, grafy 4.10 a 4.11). 4.4 Ovlivnění jaterní progrese Při hodnocení jaterní progrese žádný ze čtyř parametrů (typ přístupu, počet a rozložení jaterních ložisek a jejich velikost) statisticky významně neovlivnil dobu nádorové progrese v jaterním parechnymu a z níže uvedených grafů je zřejmé, že tvar i strmost časových křivek je obdobná stejně jako hodnoty mediánů jaterní progrese v jednotlivých tabulkách (tab. 4.12 až 4.15, grafy 4.12 až 4.15).

58

Tab. 4.1 Medián celkového přežití pacientů sledovaného souboru.

Kumulativní podíl přežívajících

Celkové přežití

N

Medián přežití v měsících

60

22,0

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.1. Křivka celkového přežití pacientů sledovaného souboru stanovenou dle Kaplan Meierovy metodiky.

59

Tab. 4.2 Dopočet celkového mediánu jaterní recidivy ložisek po RFA.

Kumulativní podíl přežívajících

Recidiva jaterní

N

Medián recidivy jaterní v měsících

60

13,5

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

Čas (měsíce) Graf 4.2 Časová závislost jaterní recidivy po RFA.

60

35

40

Tab. 4.3 Dopočet celkového mediánu jaterní progrese u všech pacientů sledovaného souboru.

Kumulativní podíl přežívajících

Progrese jaterní

N

Medián jaterní progrese v měsících

60

12,0

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.3 Vývoj nádorové progrese nových jaterních ložisek u pacientů sledovaného souboru.

61

Tab. 4.4 Medián celkového přežití pacientů s radionavigovanou RFA je 14,8 měsíce. Medián celkového přežití operačně provedených RFA nebylo možné určit pro nízký počet úmrtí v této skupině. N

Medián přežití v měsících

Operace

42

nebylo možné určit

Radionavigovaně

18

14,8

Kumulativní podíl přežívajících

Typ přístupu

radionavigovaně operace

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0

5

10

15

20

25

30

35

Čas (měsíce) Graf 4.4 Statisticky významná závislost délky přežití na způsobu ablačního přístupu (p = 0,011).

62

40

Tab. 4.5 Obdobný medián přežití u pacientů s abladovaným jedním resp. více ložisky. N

Medián přežití v měsících

1 ložisko

39

22,0

Více ložisek

21

20,9

Kumulativní podíl přežívajících

Počet abladovaných ložisek

více ložisek 1 ložisko

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.5 Závislost celkového přežití na počtu abladovaných ložisek u jednoho pacienta. Přibližně stejný sklon obou křivek přežití naznačuje obdobný vývoj v obou případech s podobným mediánem přežití u těchto dvou skupin, avšak bez statistické významnosti (p = 0,790).

63

Tab. 4.6 Medián přežití u pacientů s unilobárním postižením na úrovni 21 měsíců, medián přežití pacientů s postižením bilobárním nebylo možné pro jejich nízký počet stanovit. N

Medián přežití (měsíce)

Unilobární

47

21

Bilobární

13

nebylo možné určit

Kumulativní podíl přežívajících

Charakter postižení

1.0

bilobární unilobární

0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.6 Statisticky nevýznamná závislost celkového přežití na typu jaterního postižení (unilobární nebo bilobární rozložení jaterních nádorů). Medián přežití u pacientů s unilobárním jaterním postižením je 21 měsíců, u pacientů s postižením bilobárním nemohl být pro nízký počet pacientů medián stanoven (p = 0,090).

64

Tab. 4.7 Úroveň lokální recidivy dle typu ablačního přístupu. Typ přístupu

Počet abladovaných ložisek

z toho lokálních recidiv

Operačně

72

13 (18 %)

Radionavigovaně

36

9 (25 %)

108

22 (20 %)

Kumulativní podíl přežívajících

Celkem

více než 3 cm méně nebo rovno 3 cm

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf. 4.7 Statisticky nevýznamná závislost celkového přežití na velikosti abladovaných ložisek. Medián přežití u pacientů s ložisky většími než 3 cm byl 21,3 měsíce, medián přežití pacientů s ložisky menšími než 3 cm nemohl být pro jejich malý počet statisticky stanoven (p = 0,212).

65

Tab. 4.8 Patrný rozdíl mediánů přežití lokální recidivy u obou skupin v řádech 6 měsíců ve prospěch operačně abladovaných ložisek. N

Medián přežití v měsících

Operace

42

17,3

Radionavigovaně

18

11,0

Kumulativní podíl přežívajících

Typ přístupu

radionavigovaně operace

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.8 Časová závislost lokální recidivy na způsobu ablačního přístupu s patrným příznivějším sklonem křivky u operačně abladovaných ložisek na hladině statistické významnosti (p = 0,047).

66

Tab. 4.9 Časový medián jaterní recidivy dle velikosti ložisek N

Medián přežití v měsících

≤ 3 cm

22

nebylo možné určit

> 3 cm

38

11,0

Kumulativní podíl přežívajících

Velikost abladovaných ložisek

více než 3 cm méně nebo rovno 3 cm

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.9 Časová závislost lokální recidivy na velikosti abladovaných ložisek se statisticky významným rozdílem ve prospěch ložisek menších rozměrů (p = 0,013).

67

Tab. 4.10 Mediány lokální recidivy u pacientů s jedním, resp. více abladovanými ložisky. N

Medián přežití v měsících

1 ložisko

39

14,6

Více ložisek

21

9,0

Kumulativní podíl přežívajících

Počet abladovaných ložisek

více ložisek 1 ložisko

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.10 Časová závislost lokální recidivy na počtu abladovaných ložisek bez statistické významnosti (p = 0,255).

68

Tab. 4.11 Mediány lokální recidivy dle charakteru jaterního postižení. N

Medián přežití v měsících

Unilobární

47

12,0

Bilobární

13

15,3

Kumulativní podíl přežívajících

Charakter postižení

bilobární unilobární

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.11 Časová závislost lokální recidivy na charakteru jaterního postižení resp. způsobu rozložení abladovaných ložisek v jaterním parenchymu s podobným sklonem obou křivek bez statisticky významného rozdílu (p = 0,308).

69

Tab. 4.12 Mediány progrese v jaterním parenchymu dle počtu abladovaných ložisek N

Medián jaterní progrese v měsících

Jedno

39

14,7

Více

21

8,6

Kumulativní podíl přežívajících

Počet ložisek

více ložisek 1 ložisko

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.12 Časová závislost jaterní progrese na počtu abladovaných ložisek v jaterním parenchymu. Patrný trend časnější nádorové jaterní progrese u pacientů s větším počtem ložisek (medián 8 měsíců) oproti pacientům s menším jaterním postižením (14,7 měsíce) avšak bez statistické významnosti (p = 0,306).

70

Tab. 4.13 Podobné hodnoty mediánů jaterní progrese u obou skupin lišících se velikostí abladovaných ložisek. N

Medián jaterní progrese v měsících

≤ 3 cm

22

10,6

> 3 cm

38

12,4

Kumulativní podíl přežívajících

Velikost ložisek

více než 3 cm méně nebo rovno 3 cm

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.13 Časová závislost jaterní progrese na velikosti abladovaných ložisek v jaterním parenchymu s obdobnými sklony křivek bez statisticky významného rozdílu (p = 0,374).

71

Tab. 4.14 Podobné hodnoty mediánů jaterní progrese u obou skupin lišících se typem ablačního přístupu. N

Medián jaterní progrese v měsících

Operace

42

12,0

Radionavigovaně

18

11,8

Kumulativní podíl přežívajících

Typ přístupu

radionavigovaně operace

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.14 Časová závislost jaterní nádorové progrese na způsobu ablačního přístupu s přibližně stejným časovým mediánem v obou případech bez statisticky významného rozdílu (p = 0,723).

72

Tab. 4.15 Obdobné hodnoty mediánů jaterní progrese u obou skupin pacientů lišících se rozdílným rozložením nádorových ložisek v jaterním parenchymu. N

Medián jaterní progrese v měsících

Unilobární

47

12,0

Bilobární

13

10,7

Kumulativní podíl přežívajících

Charakter postižení

1.0

bilobární unilobární

0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0

5

10

15

20

25

30

35

40

Čas (měsíce) Graf 4.15 Časová závislost jaterní progrese na typu rozložení abladovaných ložisek v jaterním parenchymu s přibližně stejným časovým mediánem progrese jaterního nálezu bez statisticky významného rozdílu (p = 0,666).

73

4.5 Komplikace Celkově bylo evidováno 5 komplikací, což při celkovém počtu provedených 72 radiofrekvenčních ablačních výkonů činí 6,9 %, resp. 4,6 % z celkově 108 abladovaných ložisek. Charakter jednotlivých komplikací s jejich celkovým procentuálním podílem udává tabulka tab. 4.16. Ve dvou případech se jednalo o postablační intrahepatální absces v místě postablačně nekrotického ložiska, v jednom případě bylo abscesové ložisko uloženo subhepatálně. U jedné pacientky došlo k popálení kožního krytu v místě nalepených femorálních elektrod a u další k popálení parietálního peritonea v průběhu radionavigované ablace. U žádné z abscesových komplikací nebyla nutná chirurgická revize, všechny byly řešeny radiointervenčním výkonem se zavedením perkutánní drenáže pod CT s postupnou evakuací abscesové kolekce s cílenou antibiotickou medikací. Kožní popáleniny v místě dvou ze čtyř nalepených femorálních elektrod byly I. a místy II. stupně. Byly ošetřovány konzervativně, bez nutnosti chirurgické intervence s postupným zhojením. Posledním typem komplikace bylo popálení parietálního peritonea v průběhu radionavigovaného ablačního výkonu u povrchově uložené metastázy VI. jaterního segmentu. Toto se projevilo výraznou bolestivostí s algickou reakcí pacientky, pro kterou byl výkon předčasně ukončen a následně byla provedena laparoskopická revize břišní dutiny s ozřejmením příčiny bolestí – popálení přilehlé části parietálního peritonea v rozsahu cca 2 x 2 cm. Vzhledem k malé velikosti popálené plochy nebylo nutné její chirurgické ošetření. Při laparoskopické revizi nebyla zjištěna další patologie, ostatní orgány peritoneální dutiny byly bez známek termického poškození. Z důvodů nedokončené radiofrekvenční ablace při primárním radionavigovaném ablačním výkonu byla následně provedena RFA laparoskopicky navigovaně. U žádného ze sledovaných pacientů nedošlo k úmrtí v souvislosti s provedením RFA jater. Tab. 4. 16 Přehled komplikací dle typu přístupu s jejich celkovým procentuálním podílem. Způsob přístupu

Typ komplikace

Počet

Celkový procentuální podíl [%]

Intrahepatální absces

2

2,7

Subhepatální absces

1

1,4

Popálení kožního krytu

1

1,4

Popálení peritonea

1

1,4

5

6,9

Laparotomická RFA

Radionavigovaná RFA

Celkem komplikací

74

5. DISKUSE V současné době je RFA jaterních nádorů možnou metodou volby u pacientů, u kterých není indikován resekční výkon. Při hodnocení parametru celkového přežití byla sledována závislost na následujících faktorech. Byl to zejména způsob přístupu (operační x radionavigovaný ablační výkon), dále počet abladovaných ložisek u jednoho pacienta (jedno nebo více ložisek), jejich rozložení v jaterním parenchymu (unilobárně nebo bilobárně) a v neposlední řadě i jejich velikost (ložiska velikosti 3 cm a menší nebo ložiska, jejichž kterýkoliv rozměr tuto hranici překračoval). V závěrečném hodnocení se statisticky významně projevila závislost délky celkového přežití na způsobu ablačního přístupu, který jak ukazuje srovnání jednotlivých křivek přežití (graf 4.4) vychází příznivěji pro pacienty operované proti strmějšímu sklonu křivky s kratším intervalem přežití u pacientů ošetřených radionavigačně. Tato skutečnost může být ovlivněna jednak nižší věkovou skladbou operovaných nemocných, kteří měli rovněž méně interkurencí a byli v celkově lepší kondici, což byl také jeden z důvodů, proč mohli být indikováni k chirurgickému výkonu. Na druhé straně však rovněž nižší procento lokálních rekurencí u operačně provedených RFA oproti radionavigovaným výkonům (tab. 4.7) dokládá zřejmě dokonalejší ablaci nádorového ložiska, která nesporně s tímto pro pacienta zásadním parametrem souvisí. Tento náš závěr potvrzují i sdělení některých dalších zahraničních autorů [Paterson, 1998; Siperstein, 2000; Bilchik, 2001]. Přibližně stejný medián přežití srovnávaný u skupin pacientů s různým počtem abladovaných ložisek (jedním nebo více) spolu s obdobným sklonem křivky přežití v grafu 4.5 dokládá minimální dopad tohoto faktoru na délku celkového přežití, avšak bez statistické významnosti. Rovněž tak vliv velikosti abladovaných ložisek a jejich unilobárního resp. bilobárního rozložení se na celkovém přežití pacientů satisticky významně neprojevily (graf 4.6 a 4.7). Ze statistického hodnocení parametru lokální recidivy jaterních ložisek ošetřených RFA jsou zřejmé dva důležité závěry. Je to zejména statisticky významně delší období jaterní recidivy u operačně provedených ablačních výkonů oproti radionavigovaně ošetřeným pacientům (tab. 4.8 a graf 4.8) a navíc i o 7 % nižší úroveň lokální rekurence u pacientů ošetřených operačním přístupem. Dalším faktorem, který se statisticky významně podílel na ovlivnění parametru lokální rekurence byla velikost abladovaných ložisek, kdy nádorová ložiska velikosti 3 cm a menší vykazovala statisticky významně delší období do případné lokální rekurence než ložiska větší (graf 4.9). K obdobným závěrům dospěli i zahraniční autoři [Curley, 1999; Bowles, 2001; Elias, 2004; Berber, 2005]. Ostatní sledované parametry (počet ošetřených ložisek a jejich bi resp. unilobární rozložení v jaterním parenchymu) období lokální rekurence statisticky významně neovlivnilo, i když u pacientů pouze s jedním ložiskem ošetřeným RFA byl zjištěn trend delšího přežití do jaterní recidivy. Tento trend se neprojevil jako statisticky významný (tab. 4.10 a 4.11, grafy 4.10 a 4.11).

75

Uvedené závěry potvrzují jednak vhodnost velikostního omezení ložisek indikovaných k RFA, kdy nejdelší období případné lokální rekurence lze očekávat od ložisek malých, což je v souladu s logickým předpokladem i výsledky zahraničních sdělení. Dále vzhledem k významně příznivějším výsledkům operačních RFA bude zřejmě vhodné větší ložiska abladovat právě tímto operačním přístupem a minimalizovat tak vyšší riziko lokální rekurence větších ložisek. Počet abladovaných ložisek období lokální rekurence statisticky významně neovlivnil, což je opět v souladu s logickou úvahou, kdy při masivnějším postižení jaterního parenchymu větším počtem nádorových ložisek lze spíše očekávat rychlejší progresi onemocnění, což se projevilo v našem souboru rychlejší jaterní nádorovou progresí s přibližně polovičním mediánem jaterní progrese po ablaci více než jednoho ložiska, i když ne statisticky významně (tab. 4.12 a graf 4.12). Při hodnocení jaterní progrese žádný ze čtyř parametrů (typ přístupu, počet a rozložení jaterních ložisek a jejich velikost) statisticky významně neovlivnil dobu progrese a z uvedených grafů je zřejmé, že tvar i strmost časových křivek je obdobná (tab. 4.12 až 4.15 a grafy 4.12 až 4.14). Časový medián jaterní progrese při minimálním jaterním postižení byl sice téměř dvojnásobný (nádorová progrese po 8 měsících u postižení větším počtem nádorů oproti téměř 15 měsíční progresi jaterní při postižení pouze jedním nádorem), rozdíl však nedosáhnul hladiny statistické významnosti. Časový medián v případech ostatních sledovaných faktorů se pohyboval na úrovni 11 - 12 měsíců do jaterní progrese a vzájemně se téměř se nelišil. Tuto skutečnost lze vysvětlit mimo jiné i tím, že u naprosté většiny pacientů našeho souboru se jednalo o sekundární postižení jater (50 pacientů), jehož jaterní progrese je ovlivněna zejména celkovým stavem pacienta a jeho imunitního systému a zejména pak aktivitou primárního onemocnění bez zvláštního vztahu k lokálnímu jaternímu nálezu, jako je tomu například u nádorů primárních. Jednoznačná indikační kritéria RFA dosud nebyla stanovena. Dle prvních zkušeností jsou však již formulována určitá doporučení poukazující na limity a indikační omezení RFA v léčbě neresekabilních jaterních nádorů. Jedná se zejména o velikostní a početní omezení abladovaných ložisek, dále doporučení týkající se ablace ložisek uložených nepříznivě blízko důležitých hilových struktur. Na základě těchto předběžných doporučení byla před více než třemi léty zformulována indikační kritéria u pacientů našeho souboru (kapitola 3.3, str. 41) a nyní, na základě našich vlastních výsledků a seriozních hodnocení zahraničních studií, lze tato kritéria upřesnit. Dle výsledného hodnocení vlivu jednotlivých faktorů na časové období lokální recidivy, jaterní progrese i úroveň délky přežití lze formulovat následující postuláty: 1. Nádorová ložiska velikosti 3 cm a menší vykazovala v závěrečném hodnocení statisticky významně nižší úroveň lokální rekurence, než ložiska větší. Tyto závěry potvrzují vhodnost velikostního omezení abladovaných ložisek, kdy nejnižší úroveň lokální rekurence lze očekávat od ložisek malých, což je v souladu s logickým předpokladem i výsledky zahraničních sdělení [Bowles, 2001; Elias, 2004]. 76

2. Dalším statisticky významným faktorem ovlivňující parametr lokální rekurence byl způsob přístupu RFA. Ložiska ošetřená operačním (v našem souboru v naprosté většině laparotomickým přístupem s peroperační UTZ navigací) vykazovala statisticky významnou nižší úroveň lokální rekurence než ložiska ošetřena pod CT (UTZ) navigací. Vzhledem k významně příznivějším výsledkům operačních RFA bude zřejmě vhodné větší ložiska abladovat operačním přístupem a minimalizovat tak vyšší rizika jejich lokální rekurence. Při vyhodnocování parametru jaterní progrese se žádný ze čtyř sledovaných faktorů statisticky významně neprojevil na jeho ovlivnění. V hodnocení celkového přežití se způsob přístupu prováděné RFA projevil statisticky významně příznivěji u pacientů peroperačně ošetřených, kteří vykazovali významně delší úroveň přežití, než pacienti ošetření radionavigovaně (tab. 4.4 a graf 4.4). Statisticky významně byl způsobem přístupu rovněž ovlivněn důležitý parametr lokální rekurence, který byl podstatně delší u pacientů operovaných (medián 17,3 měsíce) než u radionavigovaných RFA (medián 11 měsíců – tab. 4.8 a graf 4.8). Tyto příznivější výsledky u operačně provedených ablačních výkonů jsou dány jednak přesnějším cílením v průběhu peroperační RFA, kdy operující chirurg má možnost uvolnění jater z jejich závěsného aparátu a podstatně lepšího přístupu, a dále pak i možnost relativně snadné cévní okluze v průběhu RFA Pringleho manévrem s minimalizací „heat sink“ efektu u paravaskulárně uložených ložisek a tím i dosažení lepší a dokonalejší ablace v blízkosti velkých cév. U operačně ošetřených pacientů se vyskytly celkem tři závažnější komplikace (2x intrahepatální absces a 1x absces perihepatální) což vzhledem k celkovému počtu 45 operačně provedených RFA činí 6,6 %. Z celkového počtu 27 radionavigovaných RFA se komplikace vyskytly ve dvou případech (popálení parietálního peritonea a spálení kůže v místech femorálních elektrod) což je 7,4 %. U radionavigovaných RFA jsme pozorovali příznivější pooperační průběh s rychlejší rekonvalescencí a podstatně kratší hospitalizací (hospitalizační medián 2 dny) ve srovnání s nemocnými ošetřenými operačním (laparotomickým) přístupem (medián 8 dní). Oba typy přístupů jsou při hodnocení našeho souboru přibližně srovnatelné co do úrovně komplikací s nižší pooperační morbiditou, kratší dobou hospitalizace a rychlejší rekonvalescencí po radionavigovaných výkonech, avšak statisticky významně delším přežitím i mediánem lokální rekurence u operovaných nemocných. Ablační účinnost radiofrekvenční techniky byla in vivo ověřena opakovaným testem viability abladovaných ložisek, které měly zhodnotit účinnost a dokonalost termokoagulační nekrózy v místě provedené radiofrekvenční ablace. Ke zhodnocení viability nádorového ložiska po provedené RFA byly prováděny dva typy testů. Prvním byl test s trypanovou modří, což je typ difůzního nevitálního barviva, živou buňkou vylučovaného extracelulárně s následným mikroskopickým vyhodnocením vzorku. Dalším testem použitým ke zhodnocení viability ložiska byl Promega cell viability test „CellTiter-Glo ® Luminescent Cell Viability Assay“, kdy k rozdrcené suspenzi buněk

77

abladovaného ložiska byl přidán specifický reagent, který živé buňky metabolizují a který po metabolizaci způsobuje bioluminiscenci, která byla následně měřena luminometrem. Celkem bylo takto vyhodnoceno 10 nádorových ložisek po prodělané RFA, v 9 z 10 případů (90 %) byla výše uvedenými testy potvrzena kompletní nekróza abladovaného ložiska bez nálezu živých buněk. Tyto příznivé výsledky testů viability spolu s výsledky zobrazovacích metod (CT, UTZ, Dopplerometrie) po provedených ablačních výkonech potvrzují kvalitu a dokonalost termokoagulační nekrózy po RFA a tím i ablační účinnost této metodiky in vivo. Ze závěrů těchto experimentů a v souladu s publikovanými zkušenostmi zahraničních autorů je metoda RFA při dodržení standardních postupů a doporučených algoritmů pro daný RF přístroj resp. sondu dostatečně účinná k devitalizaci ložiska příslušné velikosti. Toto tvrzení je navíc podpořeno výsledky in situ rekurencí u pacientů našeho souboru, srovnatelných s výsledky ostatních publikovaných studií, kde se úroveň lokální rekurence pohybuje na hladině 2 - 39 % [Elias, 2004]. Za více než tříleté období bylo provedeno celkem 72 radiofrekvenčních výkonů. Celkově bylo evidováno 5 komplikací, jejichž charakter udává tabulka tab. 4.16. Procentem komplikací, které v našem souboru činilo 4,6 % se metoda RFA jaterních ložisek blíží nepoměrně náročnějšímu chirurgickému resekčnímu výkonu, který je však vzhledem ke svým indikačním kritériím omezen pouze pro relativně malou část pacientů. Nicméně povaha prezentovaných komplikací umožňovala jejich komfortní a relativně bezpečné řešení, bez nutnosti chirurgické intervence s brzkým zlepšením kvality života takto těžce nemocných a komplikovaně se hojících pacientů. Při srovnání s publikovanými výsledky ostatních studií je rozsah závažných komplikací udáván v rozmezí 0 - 33 % [Machi 2001; Sutherland, 2003]. Nejčastějšími uváděnými komplikacemi je poškození biliárního systému s jeho stenózou, perforace žlučníku, ranná a nitrobřišní infekce a krvácení. Vysoká četnost komplikací popisovaná u některých studií však zřejmě souvisí s malým počtem provedených radiofrekvenčních výkonů v některých z nich. V rozsáhlejších studiích s ošetřením řádově stovek nemocných se úroveň komplikací pohybuje na úrovni 2 - 3 % [Curley, 1999; Livraghi, 2003]. V našem souboru jsme nezaznamenali žádné úmrtí v souvislosti s provedenou RFA. Rovněž tak mortalita uváděná v ostatních studiích se pohybuje v rozmezí 0 - 1,7 % [Choi, 2001; Machi, 2001; Livraghi, 2003; Elias, 2004]. Vzhledem k počtu komplikací v našem souboru i publikovaným závěrům větších zahraničních studií lze soudit, že RFA jaterních metastáz je bezpečnou metodou s minimem závažných komplikací. Při hodnocení terapeutické účinnosti metodiky RFA v prezentovaném souboru a časovém horizontu dospějeme k následujícím závěrům. Během více než tří let bylo v prezentovaném souboru ošetřeno technikou RFA 60 pacientů s peroperační či perkutánní ablací celkového počtu 108 primárních a sekundárních jaterních nádorových ložisek. Výběr pacientů odpovídal výše uvedeným indikačním kritériím metodiky RFA, bez další selekce. Rozsahem

78

onemocnění, počtem i histologickou povahou ošetřených ložisek i kombinací s dalšími léčebnými modalitami pacienti našeho souboru nijak nevybočují z rámce pacientů s takto pokročilým onemocněním. U více než tří čtvrtin pacientů byla v průběhu léčby metoda RFA kombinována se systémovou či lokoregionální chemoterapií, chemoembolizací, nebo standardní chirurgickou resekcí ať už před provedením ablačního výkonu nebo po něm. Při srovnání věkové skladby těchto dvou skupin je zřejmé, že miniinvazivní radionavigované výkony byly preferovány u pacientů vyšších věkových skupin, zatímco agresivnější laparotomický přístup kombinovaný případně s náročnou chirurgickou resekcí byl indikován u pacientů mladších (graf 3.3.1). RFA byla provedena v MOÚ v Brně jedním chirurgickým (resp. radiointervenčním) týmem. Medián sledování našich pacientů činí 12,7 měsíců (interval 3 - 36 měsíců). Dle statistického zpracování celého souboru činí celkový medián přežití našich pacientů 22 měsíců (tab. 4.1 a graf 4.1), medián recidivy jaterní v místě abladovaného ložiska po RFA 13,5 měsíce (tab. 4.2 a graf 4.2). Medián jaterní nádorové progrese v ostatním jaterním parenchymu je 12 měsíců (tab. 4.3 a graf 4.3). Lokální recidiva po RFA jaterních ložisek se vyskytla celkem ve 22 případech abladovaných ložisek (u 13 operačně a 9 radionavigovaně ošetřených) což při celkovém počtu 108 abladovaných ložisek činí za více než tříletém období 20 % (tab. 4.7). Z celkového počtu 60 pacientů za hodnocené období přežívá celkem 38 pacientů, což představuje 63 % pacientů sledovaného souboru, úroveň 3 letého přežití pak je 36 %. Při srovnání našich výsledků přežití a lokální rekurence se závěry publikovanými v zahraničí zjistíme značné rozdíly mezi jednotlivými autory. Parametr přežití se dle různých sdělení pohybuje na hladině 30 až 77 %. Takovéto srovnání jednotlivých studií z různých pracovišť je dosti ošidné a může vést k zavádějícím závěrům – jednotlivé studie se dosti liší jednak počtem pacientů i ošetřených ložisek, jednak velikostním zastoupením abladovaných nádorů (velikostní medián od 2 do 4 cm) a rovněž tak použitým vybavením, typem přístroje i technikou provedení a způsobem navigace. Z tohoto mohou rezultovat značné rozdíly v publikovaných výsledcích, což je to způsobeno jednak krátkým intervalem hodnocení (ve většině případů se jedná o přežití tříleté) a dále pak i relativně přísnou selekcí pacientů v těchto studiích jak co do velikosti tak i počtu ložisek, která u pacientů indikovaných např. k resekční léčbě není prioritní. Při srovnání úrovně lokální rekurence, přežití a komplikací s ostatními ablačními technikami lze konstatovat, že metodika RFA je nejen srovnatelná s konvenčními ablačními metodami, ale ve správných indikacích a při pečlivé volbě přístupu je v mnoha směrech dokonalejší.

79

6. SOUHRN V období od ledna roku 2002 do února roku 2005 bylo v hodnoceném souboru ošetřeno 60 pacientů u kterých bylo provedeno celkem 72 radiofrekvenčních ablačních výkonů s ošetřením 108 primárních a sekundárních nádorových ložisek jater. Medián sledování pacientů prezentovaného souboru činí 12,7 měsíce, úroveň lokální rekurence po radiofrekvenčním výkonu byla 20 %, medián celkového přežití pak 22 měsíců. Ze sledování vlivu jednotlivých faktorů na ovlivnění parametrů celkového přežití, lokální rekurence a jaterní progrese vyplývá: 1. Parametr celkového přežití byl statisticky významně ovlivněn způsobem ablačního přístupu s příznivější křivkou přežití u operačně provedených RFA oproti radionavigovaným RFA. Ostatní sledované faktory (počet, velikost a rozložení abladovaných ložisek) parametr přežití statisticky významně neovlivnily. 2. Medián lokální rekurence byl statisticky významně ovlivněn rovněž způsobem ablačního přístupu, s příznivějšími výsledky u operovaných nemocných ve srovnání s pacienty ošetřenými radionavigovaně. Dalším faktorem, který statisticky významně ovlivnil parametr lokální rekurence byla velikost abladovaných ložisek, kdy ložiska velikosti 3 cm a menší vykazovala významně delší období lokální rekurence, než ložiska větších rozměrů. Ostatní sledované paramtery (počet a rozložení nádorových ložisek) se na ovlivnění lokální rekurence statisticky významně neprojevilo. 3. Parametr jaterní progrese pak nebyl statisticky významně ovlivněn žádným ze sledovaných faktorů. Důležitým záměrem této disertační práce bylo přispět ke stanovení indikačních kritérií této metodiky. Ze závěrů vyplývajících ze sledování závislosti parametrů lokální rekurence, jaterní progrese i délky celkového přežití na jednotlivých faktorech byla formulována následující doporučení. Je to jednak vhodnost indikačního omezení velikosti abladovaných ložisek - kdy nenižší úroveň lokální rekurence lze očekávat od ložisek malých u kterých lze s využitím konvenčních ablačních přístrojů i navigačních metodik docílit nejdokonalejší ablaci a tím i maximální lokální kontrolu onemocnění. Pakliže je nutné provést RFA většího ložiska (ložisek) je důležitá pečlivá volba přístupu při ablaci jednotlivých ložisek, kdy ložiska větší či obtížněji přístupná, nebo ložiska uložená v blízkosti velkých cév je dle prezentovaných výsledků vhodnější abladovat otevřeným laparotomickým přístupem s čímž souvisí úvaha o výhodách a nevýhodách jednotlivých přístupů a navigačních metodik RFA. V hodnocení celkového přežití se způsob přístupu prováděné RFA projevil příznivěji u pacientů ošetřených operačně, kteří vykazovali významně delší úroveň přežití, než pacienti ošetření radionavigovaně (graf 4.4, tab. 4.4). Rovněž tak důležitý parametr lokální rekurence, byl statisticky významně delší u pacientů operovaných (medián 17,3 měsíce) než u radionavigovaných RFA (medián 11 měsíců, tab. 4.8 a graf 4.8 ), zatímco parametr jaterní progrese nebyl způsobem přístupu ovlivněn. Procentem komplikací se oba rozdílné přístupy zásadněji nelišily (6,6 % závažnějších komplikací u operačně provedených RFA versus 7,4 % komplikací u radionavigovaných výkonů). Oba typy přístupů jsou při hodnocení našeho souboru srovnatelné co do úrovně komplikací s nižší pooperační morbiditou, kratší dobou 80

hospitalizace a rychlejší rekonvalescencí po radionavigovaných výkonech, avšak statisticky významně delším přežitím i mediánem lokální rekurence u operovaných nemocných. Zhodnocení terapeutické účinnosti metodiky RFA v prezentovaném souboru a časovém horizontu bylo provedeno s využitím metodik deskriptivní statistiky a metodik statistického testování hypotéz. Data typu přežití byla hodnocena standardní metodikou dle Kaplan-Meier a rozdíly v přežití mezi skupinami pacientů byly hodnoceny log rank testem. Během více než tří let bylo v prezentovaném souboru ošetřeno technikou RFA 60 pacientů s peroperační či perkutánní ablací celkového počtu 108 primárních i sekundárních jaterních nádorových ložisek. Medián celkového přežití našich pacientů činí 22 měsíců (tab. 4.1 a graf 4.1), medián recidivy jaterní v místě abladovaného ložiska po RFA 13,5 měsíce (tab. 4.2 a graf 4.2). Medián progrese jaterních metastáz v ostatním jaterním parenchymu 12 měsíců (tab. 4.3 a graf 4.3). Lokální recidiva po RFA jaterních ložisek se vyskytla celkem ve 22 případech abladovaných ložisek (u 13 operačně a 9 radionavigovaně ošetřených) což při celkovém počtu 108 abladovaných ložisek činí za více než tříletém období 20 % (tab. 4.7). Z celkového počtu 60 pacientů za hodnocené období přežívá celkem 38 pacientů což představuje 63 % pacientů našeho souboru. Otázka ověření a zhodnocení účinnosti a bezpečnosti techniky RFA v terapii jaterních nádorů byla zodpovězena testy viability, které opakovaně zhodnotily účinnost a dokonalost termokoagulační nekrózy v místě provedené radiofrekvenční ablace. Jejich příznivé výsledky spolu se závěry zobrazovacích metod provedených po RFA ložisek (CT, UTZ, Doppler, PET) potvrzují dokonalost termokoagulační nekrózy po RFA. Důležitým úkolem disertační práce bylo posoudit bezpečnost metodiky RFA. Za více než tříleté období bylo provedeno celkem 72 radiofrekvenčních výkonů, u kterých bylo evidováno celkem 5 komplikací což činí 4,6 % ze 108 abladovaných lošisek (tab 4.16). U žádného ze sledovaných pacientů nedošlo k úmrtí v souvislosti s provedenou radiofrekvenční ablací. Vzhledem k nízkému počtu komplikací po RFA u našich pacientů, a v souladu s publikovanými výsledky ostatních zahraničních autorů lze soudit, že RFA jaterních metastáz je bezpečnou metodou s minimem závažných komplikací [Choi, 2001; Machi, 2001; Livraghi, 2003; Elias, 2004]. Svými výsledky a pro svoje perspektivy se RFA jeví jako slibná metoda potenciálně indikovaná u mnoha pacientů, u kterých není indikován jaterní resekční výkon.

81

7. ZÁVĚR 7.1 Výsledky disertační práce a nové poznatky Srovnání jednotlivých léčebných přístupů v uvedeném souboru ukázalo přesnější a dokonalejší ablaci ložisek ošetřených operačním přístupem prezentující se významně nižší lokální rekurencí ošetřených ložisek spolu s významně delší úrovní celkového přežití takto ošetřených nemocných. Radionavigované radiofrekvenční výkony svojí nižší invazivitou, kratší rekonvalescencí mohou být preferovány u ložisek menších a dále pak u polymorbidních a starších pacientů, pro něž by operační přístup s nutnou celkovou anestezií představoval neúměrné riziko. Hodnocení terapeutické účinnosti metodiky RFA v prezentovaném souboru a časovém horizontu vyplývá z vyhodnocených parametrů přežití, lokální rekurence a jaterní progrese zmíněných výše. Medián celkového přežití takto léčených pacientů byl 22 měsíců s 20% lokální recidivou po RFA jaterních ložisek ve sledovaném mediánu 12,7 měsíců. Z celkového počtu 60 pacientů za hodnocené období přežívá celkem 38 pacientů což představuje 63 % pacientů celého souboru. Prezentované výsledky a závislosti sledovaných parametrů celkového přežití, lokální recidivy a jaterní nádorové progrese napomohly zpřesnění indikačních kritérií metodiky RFA v léčbě jaterních nádorů. Je to nutnost zejména velikostního omezení abladovaných ložisek kdy nejnižší úroveň lokální rekurence lze dle prezentovaných výsledků očekávat od ložisek malých. Dále je důležitá volba přístupu při ablaci jednotlivých ložisek, kdy ložiska větší či obtížněji přístupná, nebo ložiska uložená v blízkosti velkých cév je dle výše uvedených výsledků vhodnější abladovat operačním přístupem s potenciálně dokonalejší ablací v těchto případech. Otázka ověření a zhodnocení účinnosti a bezpečnosti techniky RFA v terapii jaterních nádorů byla zodpovězena provedenými testy viability, které opakovaně zhodnotily účinnost a dokonalost termokoagulační nekrózy v místě provedené radiofrekvenční ablace. Výsledky testů viability spolu s klinickými výsledky takto léčených pacientů uvedeného souboru potvrzují dokonalost termokoagulační nekrózy po provedené RFA. Ze závěrů provedených experimentů a v souladu s již publikovanými zkušenostmi je metoda RFA při dodržení standardních postupů a doporučených algoritmů pro daný RF přístroj resp. sondu dostatečně účinná k devitalizaci ložiska příslušné velikosti. Toto tvrzení je navíc podpořeno příznivou úrovní in situ rekurencí pacientů nejen sledovaného souboru, ale i v zahraničních sděleních [Curley, 1999; Choi, 2001; Machi, 2001; Livraghi, 2003; Elias, 2004]. Bezpečnost metodiky RFA byla ověřena a mnohokráte potvrzena v průběhu všech námi provedených radiofrekvenčních výkonů s celkovou 4,6 % úrovní komplikací a nulovou mortalitou u našich pacientů. Povaha prezentovaných komplikací navíc umožňovala jejich komfortní a relativně bezpečné řešení, bez nutnosti chirurgické intervence s brzkým zlepšením kvality života těchto komplikovaně se hojících pacientů.

82

7.2 Význam výsledků práce pro klinickou praxi a rozvoj vědy Dle našich zkušeností a závěrů je radiofrekvenční ablace jednou z možných paliativně léčebných metodik indikovaných u pacientů s neresekabilním maligním nádorem jater. V současné době máme možnost provedení kompletní ablace ložiska při použití standardního RF vybavení. Rozdílené výsledky této techniky, prezentované dnes již mnoha zahraničními autory, ukazují na rozdílnou úroveň vlastního provedení, nejednotnost v indikaci i různorodou selekci takto léčených pacientů, rozdílné zkušenosti operačního týmu jakož i rozdílné typy použitých přístrojů i navigačních metodik. Závěry vyplývající z hodnocení pacientů sledovaného souboru vedly ke zjištění nových informací týkající se této relativně nové léčebné metodiky, dále k získání nových zkušeností s indikací, vlastním provedením i dispenzarizací u pacientů léčených touto technikou a potvrzují či ujasňují některá dosud nejednoznačná stanoviska. Rovněž tak v neposlední řadě přispěla ke zlepšení kvality života námi léčených pacientů uvedeného souboru s prodloužením jejich života. Zkušenosti získané při zpracování zadání této práce byly rovněž využity při formulování léčebných standard pro RFA v jednom z nejkomplexnějších onkologických ústavů v naší republice – v Masarykově onkologickém ústavu v Brně. Lokální kontrola neresekabilního jaterního postižení zlepšuje charakteristiky celkového přežití a ačkoliv dosud nejsou k dispozici údaje s dlouhodobým sledováním takto ošetřených pacientů, zdá se metoda RFA bezpečnou a efektivní alternativou v multimodálním léčebném přístupu komplikovaného nádorového onemocnění jater.

83

8. LITERATURA 1. Alexander, H.R., Libutti, S.K. Isolated hepatic perfusion for extensive liver metastases. In: Blumgart, L.H. Surgery of the liver and biliary tract. Edinburgh: Churchil Livingstone, 2001, p.1607-1636. ISBN 0-7020-25011. 2. Anzai, Y., Lufkin R., DeSalles, A., et al. Preliminary experience with MR guided thermal ablation of brain tumors. Am Jos Neuroradiology. 1995, vol. 16, no. 1, s. 39-48. 3. Bakalakos, E.A., Kim, J. A., Young, D.C., et al. Determinants of survival following hepatic resection for metastatic colorectal cancer. W J Surg. 1998, vol. 22, no. 4, p. 399-404. 4. Beckurts, K.T., Holscher A.H., Thorban S. Significance of lymph node involvement at the hepatic hilum in the resection of colorectal liver metastases. Br J Surg. 1997, vol. 84, no. 8, p. 1081-1084. 5. Bengmark, S., Hafstrom, L. The natural history of primary and secondary malignant tumors of the liver: The prognosis for patients with hepatic metastases from colonic and rectal carcinoma by laparotomy. Cancer. 1969, vol. 23, no. 1, p. 198-202. 6. Bengtsson, G., Carlsson, G., Hafstrom, L., et al. Natural history of the patients with untreated liver metastases from colorectal cancer. Am J Surg. 1981, vol. 141, no.1, p. 586-589. 7. Berber, E., Flesher, N.L., Siperstein, A.E. Initial clinical evaluation of the RITA 5centimeter radiofrequency thermal ablation catheter in the treatment of liver tumors. Cancer J. 2000, vol. 6, no. 5, p. 319-329. 8. Berber, E., Pelley.R., Siperstein, A.E. Predictors of survival after radiofrequency thermal ablation of colorectal cancer metastases to the liver: a prospective study. J Clin Oncol. 2005, vol. 23, no. 7, p.1358-1364. 9. Bilchik A.J., Wood, T.F., Allegra, D.P. Radiofrequency ablation of unresectable hepatic malignanties: lessons learned. Oncologist. 2001, vol. 6, no. 1, p. 24-33. 10. Blumgart, L.H., Fong, Y. Surgical options in the treatment of hepatic metastases from colorectal cancer. Curr Probl Surg. 1995, vol. 32, no. 5, p. 333-421. 11. Bowles, B.J., Machi, J., Limm, W. M., et al. Safety and efficacy of radiofrequency thermal ablation in advanced liver tumors. Arch Surg. 2001, vol. 136, no. 8, p. 864-869. 12. Brown, K.T., Brody, L.A. Percutaneous methods for ablation of hepatic neoplasms. In: Blumgart, L.H. Surgery of the liver and biliary tract. Churchil Livingstone, Edinburgh, 2001, p.1566-1575. ISBN 0-7020-25011. 13. Burdío, F., Guemes, A., Burdío, J.M., et al. Bipolar Salin-enhanced Electrode for Radiofrequency Ablation: Results of Experimental Study of in Vivo Porcine Liver. Radiology, 2003, vol. 229, no. 2, p. 447-456. 14. Buscarini, L., Buscarini, E., Di Stasi, M., et al. Percutaneous radiofraquency ablation of small hepatocellular carcinoma: long-term results. Eur Radiol. 2001, vol. 11, no. 6, p. 914-921. 15. Cady, B., Jenkins, R.L., Steele, G.D., et al. Surgical margin in hepatic resection for colorectal metastasis: a critical and improvable determinant of outcome. Ann Surg. 1998, vol. 227, no. 4, p. 566-571. 16. Cervone, A., Sardi, A., Conavay, G.L. Intraoperative ultrasound (IOUS) is essential in the management of metastatic colorectal liver lesions. Am Surg. 2000, vol. 66, no. 7, p. 611-615.

84

17. Cioni, D., Lencioni, R., Rossi, S., et al. Radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma: using contrast-enhanced harmonic power doppler sonography to asses treatment outcome. AJR. 2001, vol. 177, no. 4, p. 783-788. 18. Cosman, E.R., Nashold, B.S., et al. Theoretical aspects of radiofrequency lesions in the dorsal rootentry zone. Neurosurgery. 1984, vol. 15, no. 6, p. 945-950. 19. Cunningham, J.D., Fong, Y., Shriver, C., et al. One hundred consecutive hepatic resections: Blood loss, transfusion and operative technique. Arch Surg. 1994, vol. 129, no. 10, p. 1050-1056. 20. Curley, S., Izzo, F., Ellis, L., et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg. 2000, vol. 232, no. 3, p. 381-391. 21. Curley, S.A., Izzo, F., Delrio, P., et al. Radiofrequency ablation of unresectable primary and metastatic hepatic malignancies: results in 123 patients. Ann Surg. 1999,vol. 230, no. 1, p. 1-8. 22. Cushing, H. Electro-surgery as an aid to the removal of intracranial tumors. Surg Gynecol Obsted. 1928, vol. 47, p. 751-784. 23. Černý, J. et al. Špeciálna chirurgia: Chirurgia brušných organov a retroperitonea. Bánská Bystrica: Osveta, 1996, p. 58-104. ISBN 80-88824-25-7. 24. de Baere T., Bessound, B., Dromain, C., et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic tumors during temporary venous oclusion. Am J Roentgenol. 2002, vol. 178, no. 1, p. 53-59. 25. Dodd, G.D., Soulen, M.C., Kane, R.A., et al. Minimally invasive treatment of malignant hepatic tumors: at the threshold of a major breakthrough. Radiographics. 2000, vol. 20, no. 1, p. 9-27. 26. Ekberg, H., Tranberg K.G., Anderson, R., et al. Determinants of survival in liver resection for colorectal secondaries. Br J Surg. 1986, vol. 73, no. 9, p. 727-731. 27. Elias, D. L´impact du temps de doublement tumoral sur la stratégie thérapeutique: application aux métastases dites synchrones des cancers colorectaux. Annales Chirurgie, 1998a, vol. 52, p. 413-420. 28. Elias, D., Baton, O., Sideris, L. at al. Local recurrences after intraoperative radiofrequency ablation of liver metastases: a comparative study with anatomic and wedge resections. Ann Surg Oncol. 2004, vol. 11, no. 5, p. 500-505. 29. Elias, D., Cavalcanti, A., Sabourin, J.C., et al. Results of 136 curative hepatectomies with safety margins of less than 10 mm for colorectal metastases. J Surg Oncol. 1998b, vol. 69, no. 2, p. 88-93. 30. Fong, Y. Surgical therapy of hepatic colorectal metastases. CA Cancer J Clin. 1999a, vol. 49, no. 4, p. 231-255. 31. Fong, Y., Cohen, A.M., Fortner, J.G., et al. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol. 1997, vol. 15, no. 3, p. 938-946. 32. Fong, Y., Fortner, J., Sun, R., et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: Analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999b, vol. 230, no. 3, p. 309-318. 33. Fornage, B.D., Ellis, L.M. Sonographic Guidance for Radiofrequency Ablation of Liver Tumors. In: Lee M. Ellis, Radiofrequency Ablation for cancer – current indications, techniques, and outcomes, 2004, Springer-Verlag New York, Inc. p. 227-252. ISBN 0387-95564-X.

85

34. Gall, F. P., Scheele, J. Die operative Therapie von Lebermetastasen. In: Schildberg F.W. (eds) Chirurgische Behandlung von Tumormetastasen. Bibliomed, 1986, Melsungen, p. 223-40. 35. Gangi, A. The treatment of osteoid osteoma: a multitude of choice: surgery, percutaneous resection, alcohol injection or thermocoagulation. J Radiol. 1999, vol. 80, no. 5, p. 419420. 36. Gazelle, G.S., Goldberg, S.N., Solbiati, L., et al. Tumor ablation with radiofrequency energy. Radiology. 2000, vol. 217, no 3, p. 633-646. 37. Goëau-Brissoniére, O., Patel, J.C. Le traitment des metastases hepatiques. Presse med. 1984, vol. 13, p. 611-614. 38. Goldberg, S.N., Gazelle, G.S., Compton, C.C., et al. Treatment of intrahepatic malignancy with radiofrequency ablation: radiologic-pathologic correlation. Cancer. 2000, vol. 88, no. 11, p. 2452-2463. 39. Goldberg, S.N., Gazelle, G.S., Dawson, S.L. Tissue ablation with radiofrequency: effect of probe size, ablation duration and temperature on lesion volume. Acad Radiol. 1995, vol. 2, no. 8, p. 399-404. 40. Goldberg, S.N., Gazelle, G.S., Halpern, E.F. Radiofrequency tissue ablation: importance of local temperature along the electrode tip exposure in determining lesion shape and size. Acad Radiol. 1996, vol. 3, no. 3, p. 212-218. 41. Goldberg, S.N., Hahn, P.F., Tanabe, K.K., et al. Percutaneous radiofreuency tissue ablation: does perfusion mediated tissue cooling limit coagulation necrosis? J Vasc Interv Radiol. 1998, vol. 9, no. 1, p. 101-111. 42. Goldberg, S.N., Solbiati, L., Hahn, P.F., Large volume tissue ablation with radiofrequency by using a clustered, internally-cooled electrode technique: laboratory and clinical experience in liver metastases. Radiology. 1998, vol. 209, no. 2, p. 371-379. 43. Hanack, U., Lorf, T., Braun, F., et al. Surgical treatment of primary liver tumors. Clin Exp Surg. 1998, vol. 6, p. 186-193. 44. Henne-Bruns, D., Vogel, I., Schroder, S., et al. Resektion von Lebermetastasen kolorektaler Karcinome. Ergebnisse und prognostische Faktoren. Chirurg. 1993, vol. 64, no. 4, p. 283-287. 45. Hořejšová, M. Léčba primárních tumorů jater aplikací etanolu. Lékařské listy. 1996, vol. 23, p. 3-5. 46. Huang., S.K., Graham, A.R., Wharton, K. Radiofrequency catheter ablation of the left and right ventricles: anatomic and electrophysiologic observation. Pacing Clin Electrophysiol. 1988, vol. 11, no. 4, p. 449-459. 47. Chin S.B., Lee, F.T. Jr., Kennedy, G.D., et al. Effect of vascular occlusion on radiofrequency ablation of the liver: results in a porcine model. Am J Roentgenol. 2001, vol. 176, no. 3, p. 789-795. 48. Chirletti, P., Caronna, R., Bonifacino, A., et al. Intraoperative alcoholization of unrersectable hepatic metastases: effectivness of postoperative locoregional chemotherapy. Br J Surg. 1997, Suplement 2, p. 94-98. 49. Choi, H., Loyer, E.M., DuBrow, R.A. et al. Radio-frequency ablation of liver tumors: assesment of therapeutic response and complications. Radiographics. 2001, vol. 21, no. 10, p. 41-54. 50. Choi, H., Loyer, E.M., Charnsangavej, C., et al. Radiographic imaging following radiofrequency ablation of liver tumors. In: Lee M. Ellis, Radiofrequency Ablation for

86

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58. 59.

60. 61.

62. 63. 64. 65.

66.

cancer – current indications, techniques, and outcomes. 2004, Springer-Verlag New York, Inc. p. 253-267. ISBN 0-387-95564-X. Chopra, S., Dodd G.D., Chintapalli K.N., et al. Tumor recurrence after radiofrequency thermal ablation of hepatic tumors: spectrum of findings on dual-phase contrast-enhanced CT. Am J Roentgenol. 2001, vol. 177, no. 2, p. 381-387. Chung, M.H., Wood, T.F., Tsioulias, G.J., et al. Laparoscopic radiofrequency ablation of unresectable hepatic malignancies. A phase 2 trial. Surg Endosc. 2001, vol. 15, no. 9, p. 1020-1026. Jamison, R.L., Donohue, J.H., Nagorney, J.R., et al. Hepatic resection for metastatic colorectal cancer results in cure for some patients. Arch Surg. 1997, vol. 132, no. 5, p. 505-511. Karasawa, K., Muta, N., Nakagawa K., et al. Thermoradiotherapy in the tratment of locally advanced non small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994, vol. 30, no. 5, p. 1171-1177. Kemeny, N.E., Huang, Y., Cohen, A.M., et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. N Engl J Med. 1999, vol. 34, no. 27, p. 2039-2048. Kemeny, N.E., Sigurdson, E.R., Paty, P.B. Intra-arterial chemotherapy for liver tumors. In: Blumgart, L.H., Surgery of the liver and biliary tract. Churchil Livingstone, Edinburgh, 2001, p.1617-1636. ISBN 0-7020-25011. Kesmodel, S.B., Canter, R.J., Ray, D.J. et al. Survival following regional treatment for metastatic colorectal cancer to the liver using radiofrequency ablation and hepatic artery infusion pump placement. Ann Surg Oncol. 2002, vol. 9, no. 11, p. 568-572. Kořístek, V., Černý, J., Gregor, Z. First experience with clinical transplantation of the liver. Cas Lek Ces. 1984, vol. 123, no. 4, p. 93-96. Králík, J., Čechová, I., Jezdínská,V., et al. Kompresivní zařízení na jaterní tepnu pro paliativní léčbu jaterních metastáz přerušovanou ischemizací. Rozhl chir. 1994, vol. 73, no 5, p. 229-231. Lang, H., Nussbaum, K.T., Weimann, A., et al. Ergebnisse der resektion nichtkolorektaler nichtneuroendokriner Lebermetastasen, Chirurg. 1999, vol. 70, no. 4, p. 439-446. Larson, T.R., Bostwick, D.G., Corcia, A. Temperature-correlated histopathologic changes following microwave thermoablation of obstructive tissue in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology. 1996, vol. 47, no. 4, p. 463-469. Lau, W. Y. Primary hepatocellular carcinoma. In: Blumgart, L.H. Surgery of the liver and biliary tract.Churchil Livingstone, Edinburgh, 2001, p. 1423-1450. ISBN 0 7020-25011. Lehnert, T. Liver transplantation for metastatic neuroendocrine carcinoma: an analysis of 103 patients. Transplantation, 1998, vol. 66, no. 10, p. 1307-1312. Leypold, J., Piskač, P., Horváth, V., Ondrůšková, et al. Resekce jater u chronických difůzních jaterních onemocnění, Rozhl. Chir. 1998, vol. 77, no. 6, p. 276-278. Livraghi, T., Giorgio, A., Marin, G., et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients: Long-term results of percutaneous ethanol injection. Radiology. 1995, vol. 197, no. 1, p. 101-108. Livraghi, T., Goldberg, S., Solbiati, L., et al. Percutaneous radiofrequency ablation of liver metastases from brest cancer: inicial experience in 24 patients. Radiology. 2001, vol. 220, no.1, p. 145-149.

87

67. Livraghi, T., Goldberg, S.N., Lazzaroni S. et al. Small hepatocellular carcinoma: treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology. 1999, vol. 210, no. 3, p. 655-661. 68. Livraghi. T., Solbiati L., Meloni, M.F., et al. Treatment of focal liver tumors with percutaneous radio-frequency ablation: complications encountered in a multicenter study. Radiology. 2003, vol. 226, no. 2, p. 441-451. 69. Lorentzen, T. A cooled needle electrode for radiofrequency tissue ablation: thermodynamic aspects of improved performance compared with conventional needle design. Acad Radiol. 1996, vol. 3, no. 7, p. 556-563. 70. Machi, J., Uchida, S., Sumida, K. Ultrasound-guided radiofrequency thermal ablation of liver tumors: percutaneous, laparoscopic and open surgical approches. J Gastroint Surg. 2001, vol. 5, no. 5, p. 477-489. 71. Massad, M., Lo Cicero, G., Mataro, J., et al. Endoscopic thoracic sympatectomy: evaluation of pulsatile and non pulsatile laser and radiofrequency-generated thermocoagulation. Lasers Surg Med. 1991, vol. 11, no. 1, p. 18-25. 72. Massad, M., LoCicero, J., Matano, J. et al. Endoscopic thoracic sympathectomy: evaluation of pulsatile laser, non-pulsatile laser, and radiofrequency-generated thermocoagulation. Lasers Surg Med. 1991, vol. 11, no. 1, p. 18-25. 73. McGahan, J.P. Radiofrequency ablation of the liver: Current status. Am J Rad. 2001, vol. 176, no. 1, p. 3-16. 74. McGahan, J.P., Wei-Zhong, G., Brock, J.M., et al. Hepatic ablation using bipolar radiofrequency electrocautery. Acad Radiol. 1996, vol. 3, no. 5, p. 418-422. 75. Minagawa, M., Makuuchi, M., Torzilli, G., et al. Extension of the frontiers of surgical indications in the treatment of liver metastases from colorectal cancer: long term results of our experience. Ann Surg. 2000, vol. 23, no. 4, p. 487-499. 76. Mornex, F., Gerard, F., Ramuz, O. Late effects of radiations on the liver Cancer Radiother. 1997, vol. 1, no. 6, p. 753-759. 77. Neuberger, J., McMaster, P. Liver transplantation: indications. In. Blumgart, L.H., Surgery of the liver and biliary tract. Churchil Livingstone, Edinburgh. 2001, p. 14231450. ISBN 0-7020-25011. 78. Ohlsson, B., Stenram, U., Tranberg, K.G., et al. Resection of colorectal liver metastases: 25 year experience. World J Surg. 1998, vol. 22, no. 3, p. 268-276. 79. Okuda K., OhTsuki T., Obata H., et al. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to tratment. Cancer. 1985, vol. 56, no. 4, p. 918-928. 80. Ortega, J.A., Krailo, M.D., Haans, J.E. Effective treatment of unresectable or metatstatic hepatoblastoma with cisplatin and continuous infusion of doxorubicin chemotherapy: a report from the Childrens cancer study Group. J Clin Oncol. 1991, vol. 9, no. 12, p. 2167-2176. 81. Pantoflíček J, Ryska M., Bělina F., et al. Poločas růstu – rozhodující faktor chirurgické léčby jaterních metastáz z nekolorektálních tumorů. Rozhl Chir. 2003, vol. 82, no. 1, p. 37-42. 82. Patterson, E.J., Scudamore, C.H., Owen, D.A., et al. Radiofrequency ablation of porcine liver in vivo: effects of blood flow and treatment time on lesion size. Ann Surg, 1998, vol. 227, no. 4, p. 559-565. 83. Pearce, J.A. Review of electrical field relations. In: Electrosurgery. New York: Wiley medical Publications, 1986, p. 224-234.

88

84. Pennes, H.H. Analysis of tissue and arterial blood temperatures in the resting of human forearm. J Appl Physiol. 1948, vol. 85, no. 1, p. 93-122. 85. Phipps, J.H., Lewis, B.V., Prior, M.V., et al. Experimental and clinical studies with radiofrequency-induced thermal endometrial ablation for functional menorrhagia. Obstet Gynecol. 1990, vol. 76, no. 5, p. 876-881. 86. Ravikumar, T.S., Jones, M., Serrano, M., et al. The role of PET scanning in radiofrequency ablation of liver metastasis from colorectal cancer. Cancer J. 2000, vol. 6, no. 4, p. 330-343. 87. Ravikumar, T.S., Kaleya, R.N. Cryotherapy for liver tumors. In: Blumgart, L.H., Surgery of the liver and biliary tract. Churchil Livingstone, Edinburgh, 2001, p.1577-1588. ISBN 0-7020-25011. 88. Rees, M., Plant, G., Bygrave, S. Late results justify resection for multiple hepatic metastases from colorectal cancer. Br J Surg. 1997, vol. 84, no. 8, p. 1136-1140. 89. Ringe, B., Canelo, R., Lorf, T. Liver transplantation for primary liver cancer. Transplant Proc. 1996, vol. 28, no. 3, p. 1174-1175. 90. Roh, M.S., Deciding when to use resection or radiofrequency ablation in the treatment of hepatic malignancies. In: Lee M. Ellis Radiofrequency Ablation for cancer – current indications, techniques, and outcomes. 2004, Springer-Verlag New York, Inc. p. 67-77. ISBN 0-387-95564-X. 91. Rossi, S. Percutaneous ultrasound-guided radiofrequency electrocautery for the treatment of small hepatocellular carcinoma. J Intervent Radiol. 1993, vol. 9, no. 2, p. 97-103. 92. Rossi, S., Fornari, F., Pathies, C., et al. Thermal lesions induced by 480 kHz lokalized current field in guinea pig and pig liver. Tumori. 1990, vol. 76, no. 1, p. 54-57. 93. Scaife C.L., Cutley S.A., Patt, Z., et al. Feasibility of adjuvant hepatic arterial infusion (HAI) of chemotherapy folloving radiofrequency ablation (RFA) + /- resection in patients with hepatic metastasis from colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2002, vol. 9 no. 11, p. 526-530. 94. Seifert J.K., Junginger, T., Morris, D.L., et al. A collective review of the world literature on hepatic cryosurgery. J R Coll Surg Edinb. 1998, vol. 43, no. 3, p. 141-153. 95. Seki, T., Wakabayashi, M., Nakagawa, T., et al. Ultrasonically guided percutaneous microwave coagulation therapy for small hepatocellular carcinoma. Cancer. 1994, vol. 74, no. 3, p. 817-825. 96. Shiina, S., Tagawa, K., Niwa, Y., et al. Percutaneous ethanol injection therapy for hepatocellular carcinoma: Results in 146 patients. AJR Am J Roentgenol. 1993, vol. 160, no. 5, p. 1023-1028. 97. Scheele, J., Altendorf-Hofmann, A. Surgical treatment of liver metastases. In: Blumgart, L.H., Surgery of the liver and biliary tract. Churchil Livingstone, Edinburgh, 2001a, p.1475-1502. ISBN 0-7020-25011. 98. Scheele, J., Altendorf-Hofmann, A., Grube, T., et al. Resektion kolorektaler Lebermetastasen: Welche prognosefaktoren bestimmen die patientenselektion. Chirurg. 2001b, vol. 72, no. 5, p. 547-560. 99. Scheele, J., Stang, R., Altendorf-Hofmann, A., et al. Resection of colorectal liver metastases. World J Surg. 1995, vol. 19, no. 1, p. 59-71. 100. Silen, W. Hepatic resection for metastases from colorectal carcinoma is of dubious value. Arch Surg. 1989, vol. 124, no. 9, p. 1021-1022.

89

101. Siperstein, A., Garland, A., Engle, K., et al. Local recurence after laparoscopic radiofrequency thermal ablation of hepatic tumors. Am Surg Oncol. 2000, vol. 7, no. 2, p. 106-113. 102. Solbiati, L., Goldberg, S.N., Ierace, T., et al. Radiofrequency ablation of hepatic metastases: postprocedural assesment with a US microbubble contrast agent. Radiology. 1999, vol. 211, no. 3, p. 646-649. 103. Solbiati, L., Ierace, T., Goldberg, S.N., et al. Hepatic metastases: percutaneous radiofrequency ablation with cooled-tip electrodes. Radiology. 1997a, vol. 205, no. 2, p. 367-374. 104. Solbiati, L., Ierace, T., Goldberg, S.N., et al. Percutaneous US-guided radio-frequency tissue ablation of liver metastases: treatment and follow up in 16 patients. Radiology. 1997b, vol. 202, no. 1, p. 195-203. 105. Solbiati, L., Livraghi, T., Goldberg, S.N., et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long term results in 117 patients. Radiology. 2001, vol. 221, no. 1, p. 159-166. 106. Stangl, R., Altendorf-Hofmann, A., Cernley, R.M., et al. Factors influencing the natural history of colorectal liver metastases. Lancet. 1995, vol. 343, no. 8910, p. 1405-1410. 107. Sturm, J., Ihle, V., Trede, M. Resection of colorectal Liver metastasis factors influencing long term prognosis. Br J Surg. 1997, Suppl. 2, p. 100-107. 108. Sugiura, N., Takara, K., Ohto, M., et al. Percutaneous intratumoral injection of ethanol under ultrasound imaging for treatment small hepatocellular carcinoma. Acta Hepatologica Japonica. 1983, vol. 24, p. 920-924. 109. Sutherland, L., Middleton, P., Simpson, B., Radiofrequency ablation of liver tumors. Canberra: MSAC applications, 2003. 110. Tabuse, K., Katsumi, M. Application of microwave tissue coagulator to hepatic surgery. The hemostatic effects on spontaneous rupture of hepatoma and tumor necrosis. Nippon Geka hokan. 1981, vol. 50, no. 4, p 571-579. 111. Trembley, B.S., Ryan, T.P., Strohbehn, J.W. Interstitial hyperthermia: physics, biology and clinical aspects. In: Urano M, Hyperthermia and Oncology. vol. 3. Utrecht: VSP, 1992, p. 11-98. 112. Tuttle, T., Curley S.A. Hepatectomy for noncolorectal liver metastases. Liver cancer. 1998, vol. 30, p. 201-211. 113. Vallancien, G., Chartier-Kastler, E., Bataille, N., et al. Focused extracorporeal pyrotherapy. Eur Urol. 1993, vol. 23, suppl. 1, p. 48-52. 114. Vogl, T.J., Straub, R., Eichler, K., et al. Malignant liver tumors treated with MR imagingguided laser-induced interstitial termotherapy: experience with complications in 899 patients (2520 lesions). Radiology. 2002, vol. 225, no. 2, p. 367-377. 115. Wood, T.F., Rose, D.M., Chung, M., et al. Radiofrequency ablation of 231 unresectable hepatic tumors: indications, limitations and complications. Ann Surg Oncol. 2000, vol. 7, no. 8, p. 593-600. 116. Yang, R., Sanghvi, N., Rescorla, F., et al: 1992, Extracorporeal liver ablation using sonography guided high-intensity focused ultrasound. Ivest Radiol. 1992, vol. 27, no. 10, p. 796-703. 117. Zhou, X., Tang, Z., Yu, Y. Ablative approach for primary liver cancer. Surg Oncol Clin N Am. 1996, vol. 5, no. 2, p. 379-390. 118. Zlotta, A.R., Djavan, B., Matos, C., et al. Percutaneous transperineal radiofrequency ablation of prostatae tumor: safety, feasibility, and patological effects on human prostatae cancer. Br J Urol. 1998, vol. 81, no. 2, p. 265-275. 90

9. VLASTNÍ AKTIVITY 9.1 Publikace 1. Šefr, R., Penka, I., Jagoš, F., Kaplan, Z.: Přínos laparoskopie u onkologicky nemocných. Rozhl. Chir., 1998, 77, s. 199-202. 2. Šefr, R., Kaplan, Z., Penka, I.: Pokračující loop steh v sutuře laparotomie v jedné vrstvě. Rozhl. Chir., 1999, 78, s. 163-165. 3. Penka, I., Šefr, R., Řehořka, J., Kaplan, Z., Uher, T.: Endoskopická vizualizace BAR (biofragmentabilní anastomozy). Rozhl. Chir., 1999, 78, s. 465-469. 4. Penka, I., Šefr, R., Kaplan, Z., Němec, L.: Kompresivní anastomosa u akutní resekce tračníku. Rozhl. Chir., 2000, 79, s. 81-83. 5. Penka, I., Kaplan, Z., Šefr, R., Šimoník, I.: Pozdní pooperační stenosa BAR anastomosy tračníku. Rozhl. Chir., 2000, 79, s. 429-432. 6. Penka, I., Kaplan, Z., Šefr, R., Šimoník, I.: Endoskopická strikturotomie – možnost řešení stenózy kolorektální anastomosy založené staplerovou technikou. Rozhl. Chir. 2000, 79, s. 442-445. 7. Kaplan, Z., Šefr, R., Penka, I., Hermannová, M., Němec, L.: Adenokarcinom appendixu – kazuistika. Rozhl. Chir., 2000, 79, s. 446-449. 8. Penka, I., Šefr, R., Kaplan, Z., Němec, L., Šimoník, I. Význam gastroskopie biofragmentabilní anastomozy žaludku v pooperačním období. Miniinv. Terapie 2000, 5, s. 44 9. Šefr, R., Puszkailer, K., Kaplan, Z., Penka, I. Pulsní oximetrie u gastroskopie – prospektivní studie. Miniinv. Terapie 2000, 5, s. 48. 10. Penka, I., Kaplan, Z., Němec, L., Šefr, R., Šimoník, I. Užití papilotomu ke kolonoskopické strikturotomii stenózy kolorektální anastomozy. Miniinv. Terapie 2000, 5, s. 46 11. Kaplan, Z., Šefr, R., Fait, V., Coufal, O.:Význam peroperační identifikace a zhodnocení sentinelové biopsie u kolorektálního karcinomu – review. Rozhl Chir., 2002, roč. 81, č. 9, s. 450-453. 12. Coufal, O., Žaloudík, J., Svobodník, A., Šefr, R., Penka, I., Kaplan, Z., Tomášek, J., Fait, V.: Standardní klasifikace kolorektálních karcinomů - realita nebo iluze? Klinická onkologie, 2002, 15, s. 219-225. 13. Coufal, O., Žaloudík, J., Svobodník, A., Šefr, R., Penka, I., Kaplan, Z., Tomášek, J., Fait, V.:Respektujeme standard klasifikace stadia kolorektálního karcinomu po kurativní resekci? Rozhl Chir., 2003, 82, s. 17-24. 14. Šefr, R., Penka, I., Coufal, O., Vagundová, M., Fait, V., Kaplan, Z., Staníček, J., Žaloudík, J.: Biopsie sentinelové uzliny u kolorektálního karcinomu – pilotní studie. Rozhl Chir., 2003, 82, s. 486-491. 15. Šefr, R., Penka, I., Jagoš, F., Kaplan, Z., Tvarůžek, J.: Double biofragmentable ring anastomoses after digestive tract resections. Chirurgia, 2003, 16, s. 135-138. ISSN 0394-9508 16. Pavlovský, Z., Habanec, B., Hermanová, M., Penka, I., Kaplan, Z.: Segmentální chybění střevní svaloviny. Čes.-slov. Patol., 39, 2003, č. 2, s. 85-87. 17. Kaplan, Z.: Chirurgické metody léčby kolorektálního karcinomu a jeho metastáz. Onkologická péče 2003, roč. 7, č. 1, s. 10-13.

91

18. Kaplan, Z., Ondrák, M., Jelínek, P. Radiofrekvenční ablace jaterních malignit - review. Klinická onkologie. 2004, roč. 17, č. 5, s. 151-156. 19. Ondrák, M., Kaplan, Z.:Venózní porty - zlatý stadndard dlouhodobého centrálního žilního vstupu. Braunoviny. 2005, 3, s. 4-6. 20. Ondrák, M. Kaplan, Z., Fait, V., Sýkorová, Z.: Implantace venózních portů - vývoj v posledních letech. Rozh. Chir., 2005, 84, č. 3, s. 142-147. 21. Šefr, R., Coufal, O., Penka, I., Fait, V., Kaplan, Z., Ondrák, M., Fabian, P., Žaloudík, J.: Metoda lymfatického mapování a biopsie sentinelové uzliny u karcinomu tračníku. Klinická Onkologie 2005, 18, s. 10-14. 22. Jelínek, P., Vyzula, R., Kaplan, Z., Umlauf, J., Buřilová, H., Parenterální glutamin v intenzivní onkologické léčbě, Klinická onkologie 2005, roč. 18, č. 1, s. 2-4. 23. Penka,I., Kaplan, Z., Šefr, R., Ondrák, M., Pavlovský, Z. Neobvyklý případ chronického ileózního stavu – absence muskularis střevní stěny, Rozhl Chir., 2005, 84, s. 363-365. 9.2 Aktivní účast na sympóziích, konferencích a seminářích 9.2.1 Odborné přednášky a abstrakta ve sjezdových materiálech 1. Kaplan, Z., Penka, I. Naše zkušenosti s použitím biofragmentabilní střevní anastomózy v chirurgii gastrointestinálního traktu. Konference mladých lékařů FN U svaté Anny v Brně, Brno, 1998 2. Penka, I., Šefr, R., Kaplan, Z., Sihotský, V.: Akutní hemoperitoneum jako komplikace pokročilého maligního onemocnění. IX. Bedrnův den, Hradec Králové, 19.-20. 9. 2002. 3. Penka, I., Šefr, R., Kaplan, Z., et al.: Masivní krvácení do dutiny břišní u onkologických pacientů. MEFA, Brno, 6.11. 2002 4. Penka I., Šefr, R., Kaplan, Z., Coufal, O., Kocáková, I. Současné problémy léčby kolorektálního karcinomu z pohledu chirurga. IX. Pařízkův den, Nový Jičín, 28.2.2003. 5. Penka, I., Šefr, R., Kaplan, Z., Eber, Z., Bartoňková, H., Buřilová, H. Užití metody RFA u jaterních malignit – klinické zkušenosti. Edukační sborník BOD 2003, No. 98, s.174. 6. Žaloudík, J., Šefr, R., Kaplan, Z., Kocáková, I., Šlampa, P., Vyzula, R. Umíme předcházet recidivám kolorektálního karcinomu ? Edukační sborník BOD 2003, No. 105, s.182. 7. Šefr, R., Penka, I., Coufal, O., Fait, V., Kaplan, Z., Vagundová, M., Žaloudík, J. Biopsie sentinelové uzliny v chirurgii kolorektálního karcinomu. Edukační sborník BOD 2003, No. 108, s.185. 8. Šefr, R., Penka, I., Kaplan, Z., Coufal, O., Fait, V., Ondrák, M., Fabian, P. Metoda lymfatického mapování a sentinelové biopsie u karcinomu tračníku. Edukační sborník BOD 2004, No. 69, s.135. 9. Penka, I., Šefr, R., Kaplan, Z., Buřilová, H., Bartoňková, H., Bolčák, K. Algoritmus léčby jaterních malignit z pohledu chirurga.. Edukační sborník BOD 2004, No. 95, s.172. 10. Šefr R., Penka, I., Kocáková, I., Šlampa, P., Kaplan, Z., Ondrák, M. Chirurgie lokálně pokročilého adenokarcinomu středního a dolního rekta po neoadjuvantní chemoradioterapii. Edukační sborník BOD 2004, No. 101, s.180. 11. Kaplan, Z., Penka, I., Šefr, R., Bartoňková, H., Eber, Z. Využití metody radiofrekvenční ablace v terapii jaterních malignit – předběžné výsledky. Edukační sborník BOD 2004, No. 160, s. 283.

92

12. Kaplan, Z., Penka I., Šefr, R., Ondrák, M., Bartoňková, H., Jelínek, P. RFA jako potenciální léčebná metoda neresekabilních nádorů jater? Edukační sborník BOD 2005, No 79, s. 144 13. Penka, I., Šefr, R., Kaplan, Z., Ondrák, M., Buřilová, H., Gálová, M. Možnosti radiofrekvenční ablace při maligním jaterním postižení. XII. Zlínské setkání chirurgů 21.22.4.2005 14. Šefr, R., Penka, I., Kaplan, Z., Eber, Z., Kocáková, I., Horová, H. Chirurgie pokročilého karcinomu rekta po neoadjuvantní chemoradioterapii. XII. Zlínské setkání chirurgů 21.22.4.2005 15. Ondrák, M., Šefr, R., Penka, I., Čapov, I., Kaplan, Z., Pacal, M. Selhání zobrazovacích metod v diagnostickém algoritmu – kazuistika. Edukační sborník BOD 2005, No. 62, s. 120. 16. Penka, I., Šefr, R., Kaplan, Z., Kocáková, I., Gálová, M., Buřilová, H. Limity onkologické radikality chirurgického výkonu u karcinomu rekta. Edukační sborník BOD 2005, No 90, s. 156. 9.2.2 Přednášky domácí – vyzvané 1. Kaplan, Z. Stomie jako chirurgova volba. Sjezd stomiků, Brno, březen 2003. 2. Kaplan, Z., Ondrák, M., Silák, J. Kolorektální karcinom. Katedra ošetřovatelství NCO NZO, záři 2005. 9.2.3 Přednášky mezinárodní v ČR 1. Šefr, R., Puszkailer, K., Kaplan, Z., Penka, I. Pulsní oximetrie u gastroskopie – prospektivní studie. 4. mezinárodní konference CMCIE, Brno, 15.-16.6.2000. 2. Penka, I., Šefr, R., Kaplan, Z., Němec, L., Šimoník, I. Význam gastroskopie biofragmentabilní anastomozy žaludku v pooperačním období. 4. mezinárodní konference CMCIE, Brno, 15.-16.6.2000. 3. Penka, I., Kaplan, Z., Němec, L., Šefr, R., Šimoník, I. Užití papilotomu ke kolonoskopické strikturotomii stenózy kolorektální anastomozy. 4. mezinárodní konference CMCIE, Brno, 15.-16.6.2000. 4. Penka, I., Šefr, R., Kaplan, Z., Ondrák, M., Buřilová H., Pacal, M. Postavení radiofrekvenční ablace v chirurgické léčbě jaterních metastáz. Poster. 2. kongres chirurgie jater, žlučových cest a pankreatu s mezinárodní účastí, Plzeň 23. –24. 6. 2005. 9.2.4 Přednášky mezinárodní v zahraničí 1. Šefr, R., Penka, I., Kaplan, Z., Fait, V., Eber, Z., Vagundová, M. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in colon cancer. Poster. 12th Congress of the European Society of Surgical Oncology (EJSO). Budapest, 31 March – 3 April, 2004. 2. Penka I, Šefr R, Kaplan Z, Ondrák M, Bartoňková H, Buřilová, H. Radiofrequency ablation of primary and metastatic hepatic tumors. 12th Congress of the European Society of Surgical Oncology (EJSO), Budapest, 31 March – 3 April, 2004. 9.2.5 Výukové videofilmy 1. Kaplan, Z., Ondrák, M., Penka, I. Radiofrekvenční ablace jaterních malignit. Výukový videofilm. Masarykova univerzita v Brně. Lékařská fakulta.- ve stříhárně 2. Penka, I., Kaplan, Z., Ondrák, M. Radiofrekvenční ablace jaterních malignit perkutánním přístupem. Výukový videofilm. Masarykova univerzita v Brně. Lékařská fakulta.- ve stříhárně 93