Különböző stresszorok hatása a QT időre és a T hullámra Doktori tézisek Dr. Andrássy Gábor Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezető: Prof. Dr. Rosivall László, egyetemi tanár, D.Sc. Hivatalos bírálók: Dr. Zima Endre, klinikai orvos, Ph.D. Prof. Dr. Rónaszéki Aladár, egyetemi magántanár, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Keltai Mátyás, egyetemi tanár, D.Sc. Szigorlati bizottság tagjai: Prof. Dr. Borbola József, egyetemi magántanár, kandidátus Dr. Vágó Hajnalka, klinikai gyakornok, Ph.D
Budapest 2007.
1.
BEVEZETÉS
1.1.
A QT idő korrekciója
A felszíni EKG-n mérhető QT idő a szívizom akciós potenciáljának (AP) idejével kapcsolatos. Egy adott pillanatban a QT időt elsősorban a szívfrekvencia határozza meg, pontosabban a megelőző szívciklus (RR) ideje. Így a QT idő értelmezéséhez annak idő szerinti korrekciója szükséges: a korrigálatlan QT időt a 60/perc-es frekvenciára (1 sec-os RR intervallumra) vonatkoztatjuk (korrigált QT idő=QTc), és így a különböző frekvenciákon mért QT idők összehasonlíthatóvá válnak. Elméletileg a QT/RR összefüggés matematikai leírása nem tűnik nehéznek, megfelelő számú QT-RR adatpár regresszió analízise (görbe-illesztés) megadja az adott ponthalmazt modellező egyenletet és a megfelelő numerikus koefficienseket. A helyzet azonban mégsem ilyen egyszerű, a QT/RR összefüggést sokan vizsgálták, és mindannyian más-más eredményt kaptak. A legelterjedtebb korrekciós formulát Bazett írta le 1920-ban egy 72 fős minta alapján, melyben mindkét nem és gyerekek is képviselve voltak. Az összes többi képlettől eltérően a Bazett formula tisztán tapasztalati: a QT/RR összefüggés meghatározásakor a szerző egyáltalán nem végzett matematikai modellezést. Így nem meglepő, hogy minden összehasonlításban a Bazett formula korrigált a legrosszabbul, a QTc érték a maradék frekvencia-dependencia miatt jelentős torzítást tartalmaz, ami annál nagyobb, minél jobban eltér a frekvencia a 60/perc-es referencia értéktől. Habár a mindennapi klinikai gyakorlatban a Bazett képlet jól alkalmazható, kutatásban való alkalmazása messzemenő óvatosságot kíván. Tekintetbe véve, hogy a QT idő megnyúlása aritmogén lehet, nagy jelentősséggel bír az, hogy egy élettani hatásnak (vagy gyógyszernek) van-e QT időt megnyújtó hatása? Az irodalomban számos közlés található, ahol a Bazett módszerrel végeztek összehasonításokat egyes csoportok QTc ideje között, és ezekben a vizsgálatokban sokszor szignifikáns különbséget találtak pl. dohányzók és nem-dohányzók, normális- és túl-súlyosak, stressz alatt állók és stressz alatt nem állók stb. QTc ideje között. Ilyen vizsgálatokban sokszor figyelmen kívül hagyták a Bazett módszer korlátait és így irreleváns következtetésre jutottak, amire néhány szerkesztőségi levélben magunk is rámutattunk: a Bazett képlet frekvencia függőségéből következik, hogy amennyiben az összehasonlított csoportokban az átlag frekvencia különbözik, akkor a QTc is különbözni fog, ami csupán egy élettani ok nélküli műtermék. -1-
Az utóbbi időben nyilvánvalóvá vált, hogy nem csak a Bazett, hanem minden más preformált, általános érvényű formula alkalmazása metodikai hibát rejt magában. Kiderült ugyanis, hogy az egyes vizsgálati mintákban és egyénekben más és más a QT/RR összefüggést leíró egyenlet. Ennélfogva megbízható QT idő korrekció csak az ún. “vizsgálat-specifikus”, illetve még pontosabban csak az “egyén-specifikus” (individualizált) módszerrel lehetséges. Ennek az a lényege, hogy egy bizonyos csoport/egyén QTc értékét a saját formulájával kell számítani, ami a csoport/egyén QT-RR adatpárjainak regresszió analízisével állítható fel. Az is kiderült, hogy habár a QT/RR adathalmazokhoz elméletileg más és más görbe illeszkedik legjobban (legkisebb négyzetek módszere), a gyakorlatban ez elhanyagolható, mivel a kapott görbék közel lineárisak. Így módszertanilag elfogadható az, ha lineáris összefüggéssel dolgozunk, de az egyenes hajlásszögét minden esetben az adott mintában kell meghatároznunk (optimalizálás). 1.2.
A mentális stressz és a dohányzás hatása a QT időre
A szívfrekvencia mellett a QT idő egy másik fontos meghatározója a vegetatív idegrendszeri hatás, a szimpatikus és paraszimpatikus egyensúly pillanatnyi alakulása. Habár az összefüggés nem teljesen tisztázott, a szimpatikus hatás leginkább a QT idő rövidülését okozza, a paraszimpatikus hatás pedig kevéssé jelentős. Számos megfigyelés és kísérlet alapján sem egyértelmű azonban a mentális stressz és a QT idő kapcsolata: Toivonen 1997-ben, Merz és Pardo 2000-ben Holtert használva mentális stressz által előidézett QT megnyúlásról számolt be. Azonban a laboratóriumi vizsgálatok ennek ellenkezőjét mutatták, Hedman és Nordlander 1988-ban, Huang 1989-ben, Haapalahti 2000-ben, Paavonen 2001-ben, Isulander 2003-ban a QT (QTc) idő megrövidüléséről számolt be. Hasonlóképpen ellentmondóak a dohányzás és a QT idő kapcsolatáról szóló közlések: Karjalainen 1996-ban QT idő rövidülésről, Romero Mestre 1996ban semleges hatásról, Fauchier 2000-ben, Ileri és Dilaveris 2001-ben QT idő prolongációról számolt be. A dohányzás akut hatásáról csak egy közlést találtam az irodalomban: Canale 1978-ban a Bazett szerint korrigált QT idő megnyúlásáról számolt be. Tekintettel arra, hogy számos adat ismert a mentális stressz és a dohányzás mortalitást fokozó valamint aritmogén hatásáról, fontosnak tűnik a QT időre gyakorolt hatásuk jobb megértése.
-2-
2.
CÉLKITŰZÉS
Jelen kutatásaim kiindulási pontja annak felismerése volt, hogy a Bazett korrekció torzítása miatt számos, a QT idő összefüggéseire vonatkozó irodalmi adatot tévesen interpretáltak, másrészt az ellentmondásos eredmények hátterében is gyakran a QT korrekció problematikája húzódhat. Az elméleti megfontolásokon túlmenően kísérletekben kívántam bizonyítani azt, hogy a Bazett módszer nem megfelelő a QT idők összehasonlítására frekvencia különbség esetében, egyszersmind tisztázni kívántam a dohányzás és a mentális stressz hatását a QT időre. A mentális stresszen belül alkalmaztam az egyszerű számoltatást (mental arithmetic=MA), a video-játékot (VJ) valamint megkülönböztettem aktív és passzív mentális stresszt (AMS ill. PMS). Téziseim hat egymásra épülő kísérlet eredményein alapulnak, melyek ötvözik a korábbi kísérletek tapasztalatait és az időközben közölt, a QT idő korrekcióra vonatkozó új kutatási eredményeket. 2.1.
A QT idő Bazett szerinti korrekciójának problémája
Az I. kísérletben az akut dohányzás, a II. kísérletben a futószőnyeg terhelés hatását vizsgáltam a QT időre. A QTc időket a Bazett módszer mellett egyéb, a Bazett-nál jobbnak bizonyult preformált korrekciós képletekkel valamint vizsgálat-specifikus, optimalizált módszerrel számítottam. Az I. kísérletben tisztázni akartam a dohányzás akut hatását is a QT időre. 2.2.
A mentális stressz hatása a QT időre
Tisztázni kívántam a mentális stressz hatását a QT időre (III. vizsgálat). 2.3.
A cardiovaszkuláris reaktivitás szerepe a mentális stresszre adott QT válaszban
A III. vizsgálat eredményei alapján úgy tűnt, hogy a mentális stresszre adott QT válasz nem generikus, jelentősek az individuális különbségek. A mentális stresszre adott cardiovaszkuláris válaszban számos egyéni pszichofiziológiai tulajdonság szerepe mutatható ki, ezeknek a tulajdonságoknak mintegy eredője a cardiovaszkuláris reaktivitás (CVR). A CVR viszont egyszerűen, pl. a stressz által kiváltott vérnyomás vagy pulzus válasz alapján jellemezhető. A IV. és V. kísérlettel azt kívántam megvizsgálni, hogy a mentális stresszre adott QT válasz összefügg-e a CVR-rel? -3-
2.4.
Az aktív és a passzív mentális stressz hatása a QT időre
A mentális stressz QT időre gyakorolt hatására vonatkozó ellentmondó irodalmi adatok egyik oka az alkalmazott stresszorok különbözősége is lehet. A VI. kísérletben azt akartam megvizsgálni, hogy milyen különbség van AMS (a kísérleti alany aktívan vesz részt, vagyis a stresszhatás a részvétel intenzitásán keresztül jön létre) és PMS (a vizsgálati személy passzív elszenvedője a stressznek) QT időre gyakorolt hatásában. 2.5.
QT idő változások a mentális stressz kezdetekor
A III. IV. és V. vizsgálat lebonyolítása során megfigyeltem, hogy rövid protokollokkal eredményesebben stresszelhetők a résztvevők és a kardiovaszkuláris jelenségek (vérnyomás és pulzusszám emelkedés, QT válasz) is a stressz kezdetekor a legkifejezettebbek. Ezért a VI. vizsgálatban rövid protokollt alkalmaztam és a regisztrálást kiterjesztettem az első 10 másodpercre. 3. 3.1.
MÓDSZEREK Általános kísérleti protokoll
A hat vizsgálatot 2001 és 2005 között végeztük Budapesten (Szent Ferenc Kórház=SFK) és az angliai Nottinghamben (Human Performance Laboratory, School of Biomedical Sciences, the Nottingham Trent University=NTU). A vizsgálatokba olyan egészséges önkénteseket vontunk be, akik nyugalmi EKG-ja normális volt (kv. III. vizsgálat, ld. 3. 2. 3). A résztvevők beleegyező nyilatkozatot írtak alá, a vizsgálati protokollokat a helyi etikai bizottság jóváhagyta. A résztvevők a vizsgálat előtt legalább 12 órával már nem dohányozhattak, nem fogyaszthattak alkoholt és kávét, valamint nem végezhettek megerőltető fizikai tevékenységet. Két héten belüli gyógyszerszedés kizáró ok volt (kv. III. vizsgálat, ld. 3. 2. 3). A statisztikai számításokat GraphPad Prism programmal (version 4.00 for Windows, GraphPad Software, San Diego, California, USA) végeztük. Az adatokat átlag±SD-ben adtuk meg. Az eredményeket p<0.05 esetében tekintettük szignifikánsnak. A hat vizsgálat fontosabb jellemzőit az 1. táblázatban tüntettem fel.
-4-
1. Táblázat. A 2001 és 2005 között végzett 6 vizsgálat áttekintése N (ffi/nő, kor)
Hely
Stresszor
QT mérés
QT korrekció
I.
19 (8/12, 32±13)
SFK
Dohányzás
K
B, F, S B, F, S, H, K, VS
II.
20 (14/6, 44±15)
SFK
Futószőnyeg
K
III.
31 (3118/13, 74±9)
SFK
MA
K
B, S
IV.
20 (10/10, 35±12)
SFK
MA
K
VS
V.
46 (46/0, 21±1)
NTU
VJ
BP
B, VS
VI.
30 (30/0, 21±2)
NTU
MA, stresszelő képek
BP
IND
SFK=Szent Ferenc Kórház, NTU=Nottingham Trent University, MA=mental arithmetic, VJ=videojáték, K=Képernyő-kézi, BP=EKG beépített program, B=Bazett, F=Fridericia, S=Sagie, H=Hodges, K=Karjalainen, VS=vizsgálat specifikus, IND=individualizált.
3.1.1.
Mental arithmetic
A pszichofiziológiában egyszerűsége és hatékonysága miatt a MA a leggyakrabban használt mentális stresszor. A MA hatását kevert alfa-béta (dominálóan béta) szimpatikus predominancia jellemzi. Vizsgálatainkban 13 perces MA-t alkalmaztunk úgy, hogy a résztvevőknek egy háromjegyű számból kellett sorozatos kivonásokat végezniük a lehető leggyorsabban. 3.1.2.
EKG készítés és adatfeldolgozás
Az EKG-k fekvő (SFK) ill. fél-ülő (NTU) helyzetben készültek (papírsebesség=25mm/sec, hitelesítés=1mV/cm). A szimultán 12elvezetéses EKG felvételeket kinyomtattuk, majd 300 dpi felbontással JPG file-ba szkenneltük. A QT és RR időket II-ben (I. vizsgálat) ill. V3-ban (II. III. és IV. vizsgálat) 3x nagyítás mellett képernyőn Adobe Photoshop programmal vakon mértem, 3-5 ciklust átlagoltam. Az NTU vizsgálatokban az EKG beépített programjának adataival dolgoztam. 3.1.3.
A QT idő frekvencia szerinti korrekciója
A vizsgálatokban a korábban közölt módszerek közül a következőkkel dolgoztam: Bazett: QTBc=QT/RR1/2; Fridericia: QTFc=QT/RR1/3; Hodges: QTHc=QT+1.75(frekvencia–60); Sagie: QTLc=QT+0.154(1-RR) és a Karjalainen féle nomogram eljárás (QTNc). A preformált képletek mellett optimalizált (OPT), vizsgálat specifikus (VS) és egyén specifikus (individualizált=IND) QT-korrekciós eljárásokat is alkalmaztam, aminek lényege az adott csoport vagy egyén kiindulási QT/RR adatai alapján szerkesztett, a ponthalmazt legjobban leíró matematikai képlet alkalmazása. Görbeillesztést a relatíve kevés adatpár és -5-
az elhanyagolható gyakorlati haszon miatt nem végeztem, a mások által legjobbnak tartott lineáris: QTcopt-lin=QT+α(1-RR); parabolikus QTcoptpar=QT/RRα; és eltolt-logaritmikus: QTcopt-shlog=ln(eQT+α(1-RR) generikus egyenletek használtam. Ezen egyenletek együtthatóit Malik szerint úgy optimalizáltam, hogy a kapott QTcopt és az RR adatok között a reziduális korreláció közel zéró legyen (Pearson r≈0.0). 3.2.
Részletes kísérleti protokoll
3.2.1.
I. vizsgálat
Olyan egészséges önkénteseket vontunk be, akik legalább 5 éve minimum napi 10 cigarettát szívtak el (1. táblázat). A vizsgálat random elrendezésű, placebo kontrollos volt: az egyik napon résztvevők dohányoztak, egy másik napon pedig Grassi módszere szerint (sham-smoking) imitálniuk kellett a dohányzást. A kísérletben a reggeli első cigaretta hatását vizsgáltuk, ezért az aznapi esetleges megelőző dohányzást a kilégzett CO mérésével zártuk ki. Tizenkét perces pihenés után 4 percenként történt EKG készítés és vérnyomásmérés. A 3. és 4. EKG/vérnyomásmérés között a vizsgáltak egy 0.9 mg nikotint tartalmazó filteres cigarettából 2 perc alatt 4 cm-t szívtak el, vagy imitálták a dohányzást. Az adatokat varianciaanalízissel (ANOVA) elemeztem. 3.2.2.
II. vizsgálat
A vizsgálat 30 egészséges önkéntesen történt, akik közül 20-nak volt végül értékelhető minőségű EKG-ja (1. táblázat). A vizsgáltak a standard Bruce protokoll szerint 6 perces futószőnyeg terhelésben vettek részt. A nyugalmi mellett a terhelés 2-, 4-, és 6. percében készült EKG. Preformált képletek mellett a QT idő korrekcióját a nyugalmi adatokból optimalizált, parabolikus modellel is elvégeztem. Az adatokat ANOVA-val és Bonferroni poszt-tesztekkel elemeztem. 3.2.3.
III. vizsgálat
A III. vizsgálatba a SFK szívbetegei közül vontunk be önként jelentkezőket (1. táblázat). A résztvevők stabil szinusz ritmusban voltak és a QT idő (T hullámok vége) jól meghatározható volt. Egyéb EKG eltérés nem volt kizáró ok, és a betegek szedhették gyógyszereiket is. A vizsgálat előtt a betegek komplett szívultrahang vizsgálatban vettek részt, ahol meghatároztuk a bal kamra falvastagságát (balkamra hipertrófia: -6-
falvastagság≥11 mm) és az ejekciós frakciót (csökkent balkamra funkció: EF≤50%). A kísérletben résztvevők egy három perces MA-ban vettek részt. EKG-t nyugalomban és a 3. perc végén készítettünk. Az adatokat egymintás Student-féle t-teszttel elemeztem. 3.2.4.
IV. vizsgálat
Az egyperces MA kísérletben résztvevő egészséges önkéntesek adatait az 1. táblázatban adtam meg. A vizsgálat előtt (PRE), a 30. másodpercben (MA) és a vizsgálat végén (POST) készültek EKG-k. Akik szívfrekvenciája MA hatására 5/perc-nél jobban emelkedett azokat stressz reszpondereknek, akik frekvencia emelkedése 5/perc alatt volt azokat non-reszpondereknek tekintettem. A vizsgálat specifikus QT korrekció a résztvevők “poolozott” PRE adataival, a lineáris és parabolikus generikus egyenletek optimalizálásával történt. Az adatokat ANOVA-val elemeztem. 3.2.5.
V. vizsgálat
Az V. vizsgálat egészséges önkéntesesekkel történt (1. táblázat). A vizsgáltak egy egyszerű videojátékban vettek részt (Noah's Ark, Astraware Ltd, Newcastle-u-Lyme, UK): a folyamatosan emelkedő árvíz elől 2 perc alatt a lehető legtöbb állat-párt kellett megmenteni. Három elvezetéses EKG-k készültek a vizsgálat előtt (PRE), alatt (VJ) és után (POST). Az EKG beépített programjának QT és RR adatait a feldolgozás előtt validáltam. Az 5/perc-es pulzusszám emelkedés alapján a résztvevőket reszponderekre és non-reszponderekre osztottam. A QT korrekciót preformált képletek mellett külön a reszponder és non-reszponder csoportra optimalizált lineáris, parabolikus és eltolt-logaritmikus egyenletekkel végeztem. Az statisztikai számítás ANOVA-val történt. 3.2.6.
VI. vizsgálat
Az egészséges önkéntesek adatait ld. az 1. táblázatban. A VI. vizsgálatban keresztezett elrendezésben külön vizsgáltuk egyperces AMS és PMS hatását a QT időre. AMS-ként egyszerű MA-t, PMS-ként stresszelő audio-vizuális effektusokat használtunk Az AMS és PMS között öt perc pihenő volt. A szubjektíven megélt stressz szintjét Likert skálán mértük (1-7 pont). Minden résztvevőről 15 EKG készült (Mason-Likar féle torzó elvezetések): 2 nyugalmi (a vizsgálat előtt és az AMS-PMS közötti pihenőben), 2-2 az egyperces AMS ill. PMS alatt az első és utolsó tíz-tíz másodpercben, valamint 9 további EKG különféle 3 perces izometrikus gyakorlatok utolsó -7-
tíz másodpercében. Ezeknek az izometrikus gyakorlatoknak az volt a célja, hogy kellő számú, megfelelően széles szívfrekvencia-tartományból nyerjünk további QT/RR adatpárokat az individualizált QT korrekcióhoz (2. táblázat).
2. Táblázat. Az EKG készítés protokollja a VI. vizsgálatban 1
Nyugalmi 1
2
AMS I
3
AMS II
4
PMS I
5
PMS II
6
Nyugalmi 2
7
Ülés, karok magastartásban (180°)
8
Ülés, 2 Kg súly oldalsó középtartásban (90°) tartva
9
Állás, karok a törzs mellett
10
Állás, karok magastartásban (180°)
11
Állás, 2 Kg súly oldalsó középtartásban (90°) tartva
12
Síelő guggolás (karok előre nyújtva 90°-ban)
13
Síelő guggolás (karok előre nyújtva 90°-ban), 2 Kg súly tartva
14
Lábujjhegyen állás
15
Lábujjhegyen állás, másik láb a csípőhöz emelve
MA=mental arithmetic, AMS=aktív mentális stressz, PMS=passzív mentális stressz.
Az EKG program által adott értékeket vizuálisan verifikáltam. A QT időt optimalizált lineáris modellel, individualizáltan korrigáltam. Az átlagokat ANOVA-val hasonlítottuk össze. A Likert pontokat Mann-Whitney Uteszttel értékeltem. 4. 4.1.
EREDMÉNYEK A dohányzás akut hatása a QT időre
Az I. vizsgálatban a reggeli első cigaretta hatására a pulzusszám, a vérnyomás és a QTBc szignifikánsan megemelkedett, a QTFc és QTLc értékek nem változtak. Az imitálásnak nem volt szignifikáns hatása a vérnyomásra, a pulzusszámra és a QTc-re. (3. táblázat)
-8-
3. Táblázat. Öt függő változó dohányzás és imitálás közben hat vizsgálati periódusban. A dohányzás ill. az imitálás a 12. és 16. percek között történt Állapot 4-perc 8-perc 12-perc 16-perc 20-perc 24-perc (pre) (pre) (pre) (post) (post) (post) I
FR (1/perc)
67±6†
62±9†
67±10†
67±10† *
67±10†
67±8†
*
D
72±9
69±9
71±8
90±13
I
119±14
118±12
118±12
118±11†
117±11†
D
119±15
118±16
119±14
127±18*
124±20*
123±19
QTBc (ms)
I
413±29
414±25
411±30†
406±26†
414±31†
414±27
D
416±31
412±26
417±27
428±27*
426±25*
423±25
QTFc (ms)
I
406±26
406±23
404±26
399±24
407±27
407±25
D
404±24
402±20
406±22
401±20
405±21
405±20
QTLc (ms)
I
406±26
407±22
404±25
400±24
407±26
408±25
Vérny. (Hgmm)
81±9
78±10 117±12†
D 405±24 403±20 407±22 400±17 406±19 406±18 FR=szívfrekvencia; Vérny=szisztolés vérnyomás. QTBc=Bazett, QTFc=Fridericia, QTLc=Sagie * szerint végzett QT korrekció. I=imitálás, D=dohányzás. =szignifikáns vs. pre ugyanabban az állapotban (p<0.05), †=Szignifikancia az imitálás és a dohányzás között ugyanabban a periódusban (p<0.05).
4.2.
Futószőnyeg terhelés hatása a QT időre
A futószőnyeg terhelés során a szívfrekvencia, és a QTBc szignifikánsan nőtt, a QTFc, QTLc, QTHc, QTNc nem változott szignifikánsan, a QT és a QTcopt-par szignifikánsan megrövidült (4. táblázat). Az optimalizált formulában az α együttható értéke 0.299 volt. 4. Táblázat. A szívfrekvencia és a QT értékek összehasonlítása nyugalomban és terhelés alatt PRE
2-min
4-min
6-min
p
FR (1/perc)
66±10
80±14
90±17
99±14
<0.0001*
QT (ms)
381±44
362±43
345±44
327±40
<0.0001*
QTBc (ms)
398±46
414±49
419±51
418±56
0.0007†
QTFc (ms)
392±43
396±44
393±45
385±48
ns
QTLc (ms)
393±43
397±41
393±40
385±40
ns
QTHc (ms)
392±42
396±42
397±41
397±44
ns
QTNc (ms)
394±42
393±41
397±39
393±43
ns
0.013# 391±43 392±44 387±45 378±47 QTcopt-par (ms) Átlagok±SD. PRE=nyugalmi. QTBc=Bazett; QTFc=Fridericia; QTLc=Sagie; QTHc=Hodges; QTNc=Karjalainen-nomogram szerint történt QT korrekció. QTcopt-par=optimalizált parabolikus egyenlettel korrigált QT. Szignifikancia: *összes, †nyugalmi vs. többi 3 periódus, # nyugalmi vs. 6-perc és 2-perc vs. 6-perc.
-9-
4.3.
Három perces MA hatása a QT időre szívbetegekben
A 31 beteg közül megromlott balkamra funkció 9, balkamra hipertrófia 5, bal szárblokk 3, jobb szárblokk 2 esetben volt kimutatható. A kórelőzményben ISZB 12, korábbi szívinfarktus 9 esetben szerepelt. Amiodaront 14, propafenont 2 és flecainidet 1 beteg szedett. A MA 3. percében a nyugalmihoz képest szignifikánsan emelkedett a frekvencia (70±14 vs. 73±15, 1/perc), a szisztolés és diasztolés vérnyomás (132±19 vs. 137±17 ill. 79±11 vs. 84±11, Hgmm), p<0.05. A QTBc és QTLc nem változott szignifikánsan (460±53 vs. 462±50 ill. 449±52 vs. 448±50, ms). Bontásban elemezve a QTBc és a QTLc 14 betegben nőtt (17±10 ms és 12±8 ms), 17 betegben pedig csökkent (10±10 ms és 12±9). 4.4.
Egyperces MA hatása a QT időre egészségesekben
Az α együttható értéke a stressz reszponderekben 0.1691 (lineáris) és 0.3774 (parabolikus) a non-reszponderekben 0.2195 (lineáris) és 0.4340 (parabolikus) volt. MA alatt stressz reszponderekben szignifikáns szívfrekvencia és QTc emelkedés volt megfigyelhető, míg ezek a paraméterek a non-reszponderekben nem változtak (5. táblázat). 5. Táblázat. Szívfrekvencia és optimalizált QTc adatok 20 egészséges önkéntesben egyperces MA előtt (PRE), alatt (MA) és után (POST) Stressz Reszponderek (n=12) Non-Reszponderek (n=8) PRE
MA
POST
PRE
MA
POST
FR
75±13
90±12*
84±15
89±11
85±14
86±10
QTcopt-lin
401±17
412±19†
405±22
430±15
424±15
425±15
401±18 415±22† 406±26 426±18 419±17 420±18 QTcopt-par FR=szívfrekvencia. QTcopt-lin és QTcopt-par: a lineáris és parabolikus modell szerint optimalizált QTc értékek. *=p<0.0001, †=p<0.05.
4.5.
Videojáték hatása a QT időre
Az 5/perces szívfrekvencia emelkedés alapján 33-an voltak reszponderek és 13-an non-reszponderek. A szívfrekvencia stressz reszponderekben szignifikánsan nőtt (65±12, 69±11 és 70±14/perc a PRE, VJ és POST periódusokban; p<0.0001), míg a non-reszponderekben nem változott (69±12, 69±11, és 70±14/perc, ns). A 6. táblázat mutatja, hogy a reszponderekben VJ alatt minden korrigált QT megnyúlt és nem volt változás a non-reszponderekben. - 10 -
6. Táblázat. Hatféle módon korrigált QT idő (ms) videojáték előtt (PRE), alatt (VJ) és után (POST) egészséges önkéntesekben QTc α PRE VJ POST P
Nonreszponderek (n=33)
Stresszreszponderek (n=13)
QTBc
0.5
395±24
399±14
400±20
0,2085
QTFc
0.3333
385±23
388±22
390±22
0,1006
QTLc
0.154
386±22
390±20
391±20
0,0927
QTcopt-lin
0.1754
389±22
393±19
393±20
0.1165
QTcopt-par
0.4335
390±23
394±20
395±23
0.1527
QTcopt-shlog
0.2554
389±22
393±18
394±20
0.1075
QTBc
0.5
396±23
416±18
401±19
0.0001
QTFc
0.3333
389±19
399±16
391±15
0.0001
QTLc
0.154
390±20
401±15
392±15
0.0003
QTcopt-lin
0.1130
387±19
393±15
387±15
0.0086
QTcopt-par
0.2931
388±19
396±16
389±15
0.0012
QTcopt-shlog 0.1652 387±15 393±15 388±15 0.0088 QTBc=Bazett; QTFc=Fridericia; QTLc=Sagie szerinti QT korrekció. QTcopt-lin, QTcopt-par és QTcopt-shlog: a lineáris, parabolikus és eltolt logaritmikus egyenlekkel optimalizált QTc értékek. α=koefficiens a korrekciós képletekben
4.6.
QT idő és T hullám változások aktív és passzív mentális stresszben
A 450 EKG felvétel közül 37, az izometrikus gyakorlatok alatt készített görbe nem volt alkalmas további feldolgozásra. Így az individualizált QT idő korrekcióhoz egyénenként 11.0±1.9 (minimum=7) EKG-t tudtam felhasználni. A szívfrekvencia változás tartománya elég széles volt minden résztvevőben (átlag: 44±12, min-max: 23-71/perc). A lineáris modell jól illeszkedett a QT/RR adatokhoz (r2=0.63±0.18), a regressziós egyenesek α hajlásszöge jelentős individuális változékonyságot mutatott (átlag: 0.1136±0.0584, min-max: 0.0229-0.1879). A hat vizsgálati periódusban mért szívfrekvencia és QTc értékeket a 7. táblázatban tüntettem fel. A szívfrekvencia az AMS alatt mindkét méréskor szignifikánsan magasabb volt, a QTc csak az AMS I-ben nyúlt meg. A PMS alatt nem volt frekvencia és QTc változás. 7. Táblázat. Aktív és passzív mentális stressz hatása 30 egészséges önkéntesben. Szívfrekvencia (1/perc) és individuálisan korrigált QTc értékek (ms) a hat vizsgálati periódusban Nyug. I AMS I AMS II PMS I PMS II Nyug. II FR
67±12
88±16*
80±11*
67±12
67±12
68±12
QTc
380±26
390±24†
386±25
383±22
384±21
382±22
FR=frekvencia. AMS=aktív mental stressz, PMS=passziv mental stressz.. *= p<0.0001; †p=0.0004.
- 11 -
Nyugalomban minden résztvevőnek normális T hullámai voltak. AMS-ben és/vagy izometrikus gyakorlatokban a T hullám hasadását 14, a T hullám inverzióját 8 résztvevőnél észleltük (1. Ábra).
1. Ábra. Reprezentatív EKG-k a 21. számú résztvevőtől. Az AMS elején (AMS I) jelentős QT idő megnyúlás mutatkozik, ami tart az AMS II idején is. QT idő megnyúlás észlelhető a 9. és 12. izometrikus gyakorlatban is. Az AMS-ben megmutatkozó incipiens T hullám hasadtság tisztán látható 9. izometrikus gyakorlatban.
A Likert pontszám alapján a szubjektíven megélt AMS nagyobb volt, mint a PMS (3.7±1.1 vs. 3.1±1.2, p=0.06; marginális szignifikancia). 5.
KÖVETKEZTETÉSEK
Az értekezés legfontosabb új megállapításai A különböző módszerekkel végzett QT idő korrekció más és más eredményt adhat, és ebben a tekintetben a Bazett módszer kiugróan rossz, könnyen vezet téves megállapításokhoz. Frekvencia különbség esetén a QT idők összehasonlítására a Bazett formula alkalmatlan.
- 12 -
A korrigált QT idő megnyúlás nem tartozik a dohányzás akut hatásai közé. A QTBc megnyúlás egy műtermék, amit a dohányzás által kiváltott szívfrekvencia emelkedés okoz. Megfigyeltem, majd több kísérletben igazoltam, hogy a mentális stressz által kiváltott QT idő változás egyéni változékonyságot mutat, és ez a kardiovaszkuláris reaktivitással függ össze. Kimutattam, hogy stressz-reszponderekben az aktív mentális stressz QT idő megnyúlást okoz, és ez a hatás a stressz kezdetekor a legkifejezettebb. Észleltem, és elsőként közöltük, hogy aktív mentális stresszben és izometrikus gyakorlatokban egészséges, normális nyugalmi EKG-val rendelkező egyének csaknem felében megfigyelhető a T hullám hasadása. Ez a jelenség a mentalis stressz és a ritmuszavarok közötti kapcsolatra utalhat.
6.
SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE Az értekezés témájával összefüggő közlemények
1.
Andrássy G, Dunai A, Simon E, Nagy T, Trummer Zs, Tahy Á. (2002) A dohányzás hatása a QT intervallumra. Magy Belorv Arch, 55: 65-72.
2.
Andrássy G, Simon E, Tahy Á. (2002) A QT intervallum és a szívfrekvencia kapcsolata: a Bazett formula kritikája. Orvostudományi Értesítő, 75(2-3): 176-179.
3.
Andrassy G, Biliczky P, Lengyel C, Szabo A. (2002) Duration and dispersion of QT interval in smokers. Am J Cardiol, 89: 249-250. Letter.
4.
Andrassy G, Szabo A, Dunai A, Simon E, Nagy T, Trummer Zs, Tahy A, Varro A. (2003) Acute effects of cigarette smoking on the QT interval in healthy smokers. Am J Cardiol, 92: 489-492.
5.
Andrássy G, Szabó A, Dunai A, Simon E, Tahy Á. (2005) Heart rate correction of the QT interval during exercise. Cardiol Hung, 35: 17-20.
6.
Andrassy G. (2005) Gender differences in electrophysiologic effects of - 13 -
mental stress and autonomic tone inhibition: a study in healthy individuals. J Cardiovasc Electrophysiol, 16: 679. Letter. 7.
Andrassy G, Trummer Z, Ferencz G, Szabo A. (2006) Is neuroticism really associated with increased arrhythmia risk? J Psychosom Res, 61: 847. Letter.
8.
Andrassy G, Szabo A. (2007) What is the cause of QTc prolongation in patients with alcohol withdrawal syndromes? Swiss Med Wkly, 137: 34. Letter.
9.
Andrássy G, Szabo A, Ferencz G, Trummer Z, Simon E, Tahy Á. (2007) Mental Stress May Induce QT-interval Prolongation and Twave Notching. Ann Noninvasive Electrocardiol, 12: 251-259. Az értekezés témájával összefüggő idézhető absztaktok
1.
Simon E, Andrássy G, Dunai A, Tahy Á. (2002) A QT intervallum változása elektromos kardoverzió után. Cardiol Hung, 31/1(Abstr Suppl): 94.
2.
Andrássy G, Dunai A, Simon E, Nagy T, Trummer Zs, Tahy Á. (2002) A dohányzás hatása a QT intervallumra. Magy Belorv Arch, 55/1(Abstr Suppl): 66.
3.
Andrassy G, Dunai A, Simon E, Nagy T, Trummer Z, Tahy A, Varro A, Szabo A. (2002) Immediate effect of cigarette smoking on the QT-interval in habitual smokers. Eur Heart J, 23/4(Abstr Suppl): 700.
4.
Andrássy G, Dunai A, Simon E, Pászthory E, Tahy Á, Varró A. (2002) A clarithromycin hatása a QT időre. Magy Belorv Arch, 55/2(Abstr Suppl): 54-55.
5.
Andrássy G, Dunai A, Simon E, Trummer Zs, Tóth L,Tahy Á. (2002) A QT-idő frekvencia-korrekciójának problémája. Magy Belorv Arch, 55/3(Abstr Suppl): 38.
6.
Andrássy G, Dunai A, Simon E, Tahy Á. (2003) A terhelés hatása a korrigált QT-időre. Cardiol Hung, 33: A1.
- 14 -
7. 8.
9.
Ferencz Gy, Andrássy G, Trummer Zs, Győző V, Tahy Á. (2003) A habituáció vizsgálata ismételt mentális stressz-teszt esetén. Magy Belorv Arch, 56/2(Abstr Suppl): 50. Andrassy G, Szabo A, Trummer Z, Gyozo V, Tahy A, Varro A. (2003) The application of mental stress to detect impaired myocardial repolarization reserve. Eur Heart J, 24/4(Abstr Suppl): 283. Ferencz Gy, Andrássy G, Trummer Zs, Győző V., Tahy Á. (2004) Az életkor, a korrigált QT-idő és egyes balkamra funkciós paraméterek összefüggése. Cardiol Hung, 34: C63.
10. Andrássy G, Szabo A, Dunai A, Simon E, Tahy Á, Karsai I. (2004) Measurement of the QT interval during exercise. Which correction formula to use? 9th Annual Congress, European College of Sports Science, July 3-6, 2004, Clermont-Ferrand, France. Book of Abstracts: p311. 11. Andrássy G, Szabo A, Buckenham C. (2004) A videojáték hatása a QT időre. Magy Belorv Arch, 57/2(Abstr Suppl): 36. 12. Simon E, Andrássy G, Trummer Z, Kőhalmi Z, Ferencz G, Tahy Á, Szabó A. (2004) A pszichofiziológiai reaktivitás szerepe a mentális stresszre adott QT intervallum változásban. Magy Belorv Arch, 57/2(Abstr Suppl): 118. 13. Andrássy G, Szabó A, Buckenham C. (2005) Videojáték alatti QT-idő változások vizsgálata. Cardiol Hung, 35: A1. 14. Simon E, Andrássy G, Trummer Z, Ferencz G, Tahy Á, Szabó A. (2005) A pszichofiziológiai reaktivitás szerepe a mentális stresszre adott QT-intervallum változásban. A QT-idő „optimalizált” frekvencia korrekciója. Cardiol Hung, 35: A80. 15. Andrassy G, Szabo A, Buckenham C. (2005) The effect of video game on the QT interval. Folia Cardiol, 12(Abstr Suppl)C: 56. 16. Ferencz G, Andrássy G, Trummer Zs, Tahy Á, Takács I. (2005) Hypoparathyreosis, hypokalaemia, hoszú QT-szindróma együttes előfordulása - esetbemutatás. Cardiol Hung, 35: B1.
- 15 -
17. Andrássy G, Szabó A, Spooner R. QT-idő megnyúlás aktív mentál streszben. A QT- idő individualizált frekvencia kontrollja. Cardiol Hung 2006;36: A1 18. Ferencz G, Szabó A, Spooner R, Andrássy G. (2006) A QT-idő változása aktív és paszív mentál streszre. Cardiol Hung, 36: A36. 19. Andrassy G, Szabo A, Spooner R, Ferencz G. (2006) Different types of mental stress elicit different QT responses. Eur Heart J, 27(Abstract Suppl), 321. Egyéb közlemények 1.
Varga Zs, Papp L, Andrássy G. (1995) Hemochron Versus HemoTec Activated Coagulation Time Target Values During Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty. J Am Coll Cardiol, 25: 803-804. Letter.
2.
Andrássy G, Kerkovits Gy, Varga Zs. (1996) Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) Study: What Clinical Implications Does It Have? J Am Coll Cardiol, 27: 1316-1318. Letter.
3.
Tarr F, Somogyi A, Kiss R, Major L, Andrássy G. (1998) Postinfarctusos, instabil angina pectoris kezelése egymás után végzett thrombolysis, PTCA és coronaria bypass graftok segítségével. Cardiol Hung, 28: 232-241.
4.
Andrássy G. (1999) Lipidcsökkentés és ACE-gátlás – Kapcsolat a prevenció és a terápia között. Az iszkémiás szívbetegség modern szemlélete. Kórház, 11: 24-28.
5.
Andrássy G. (2000) Endothel diszfunkció és ACE-gátlás. A BAANF vizsgálat eredményei a klinikum szempontjából. Orvostovábbképző Szemle, 7/3: 53-56.
6.
Andrássy G. (2002) Koszorúér betegség időskorban. Praxis, 11: 29-33.
7.
Gellér L, Szilágyi Sz, Róka A, Gajdácsi J, Andrássy G, Merkely B. (2007) Pitvari flattern lineáris isthmus ablációja vena cava superior persistens esetén. Cardiol Hung, 37: 38-42.
- 16 -
Idézhető absztraktok 1.
Andrássy G. (2000) Endothelial dysfunction and cardiovascular disease: potential mechanisms and interventions. Cardiol, 9(1): K/C2A.
2.
Andrássy G, Dunai A, Gábos L, Kerkovits Gy, Tahy Á. (2000) A kis dózisú amiodaron kezelés hatásossága és biztonságossága a sinus ritmus fenntartására pitvarremegésben és pitvarlebegésben. Cardiol Hung, 29/3(Abstr Suppl.): 12.
3.
Andrássy G, Dunai A, Tóth L, Gábos L, Kerkovits Gy, Tahy Á. (2001) Propafenon alkalmazása perzisztáló pitvarremegés megszüntetésére. Cardiol Hung, 30/3(Abstr Suppl): 98.
4.
Tóth L, Andrássy G, Dunai A, Simon E, Gábos L, Tahy Á. (2002) Flecainid alkalmazásával szerzett tapasztalataink visszatérő pitvarremegésben. Cardiol Hung, 31/1(Abstr Suppl): 15.
5.
Toldy-Schedel E, Tomcsányi J, Andrássy G, Bezzeg P. (2002) A SVES és VES szívfrekvencia turbulenciára gyakorolt hatásának összehasonlítása postinfarktusos betegeknél. Cardiol Hung, 31/1(Abstr Suppl): 40.
6.
Tóth L, Andrássy G, Gábos L, Trummer Zs, Simor T, Tahy Á. (2002) Az echokardiográfus szerepének fontossága konstriktív pericarditis esetén. Magy Belorv Arch 2002, 55/1(Abstr Suppl): 46.
7.
Simon E, Andrássy G, Stangl E, Kerkovits Gy, Kerkovits G, Tahy Á. (2002) Extenzív anterior infarktust utánzó szokatlan lokalizációjú hypertrófiás cardiomyopathia. Magy Belorv Arch, 55/1(Abstr Suppl): 54.
8.
Tóth L, Andrássy G, Tahy Á. (2002) Az emelkedett szérumfibrinogénszint és az ischaemiás szívbetegség gyakoriságának összefüggése intézetünk antikoagulált betegei esetében. Magy Belorv Arch 2002, 55/2(Abstr Suppl): 56-57.
9.
Simon E, Andrássy G, Tóth L, Dunai A, Tahy Á, Merkely B. (2002) - 17 -
Biventricularis pacemaker implantációval szerzett tapasztalataink végstádiumú szívelégtelenségben. Magy Belorv Arch, 55/2(Abstr Suppl): 57. 10. Dunai A, Andrássy G, Simon E, Trummer Zs, Tahy Á. (2002) Amiodaron kezelés hatása a pajzsmirigy-funkcióra. Magy Belorv Arch, 55/3(Abstr Suppl): 49. 11. Tóth L, Andrássy G, Trummer Zs, Simon E, Tahy Á. (2002) A szérum normális káliumszintje melletti halmozott kamrai extrasystolék esetei. Magy Belorv Arch 2002, 55/3(Abstr Suppl): 133. 12. Trummer Zs, Andrássy G, Tóth L, Simon E, Tahy Á, Markóczy Zs. (2002) Amiodaron indukálta pulmonális toxicitás három esete. Magy Belorv Arch 2002, 55/3(Abstr Suppl): 134. 13. Andrássy G, Trummer Zs, Győző V, Tahy Á. (2003) A Tei-index vizsgálata jó balkamra szisztolés funkció és balkamra hipertrófia esetében. Magy Belorv Arch, 56/2(Abstr Suppl): 32. 14. Trummer Zs, Andrássy G, Nagy E, Tahy Á. (2003) Aszpirinrezisztencia és nonreszponzió előfordulása magas kardiovaszkuláris kockázatú betegeink szekunder prevenciója során. Magy Belorv Arch, 56/2(Abstr Suppl): 114. 15. Kőhalmi Z, Andrássy G, Tahy Á.(2004) Balkamrai aszinkróniára utaló EKG és ultrahang markerek. Cardiol Hung, 34: C63. 16. Andrássy G, Győző V, Gábos L, Mohay S, Tóth L, Kerkovits Gy, Tahy Á. (2004) A ciklushossz, a verőtérfogat és a kontraktilitás összefüggésének vizsgálata pitvarremegésben. Cardiol Hung, 34: C36. 17. Ferencz G, Andrássy G, Trummer Z, Tahy Á. (2004) A ciklushossz és a jobb kamrai relaxáció közötti összefüggés vizsgálata pitvarremegésben. Magy Belorv Arch, 57/2(Abstr Suppl): 55. 18. Gábos L, Ferencz G, Andrássy G, Tahy Á. (2004) Carvedilol hosszú távú hatása súlyosan károsodott szisztolés balkamra-funkciójú betegek echokardiográfiás paramétereire. Magy Belorv Arch, 57/2(Abstr Suppl): 60. 19. Győző V, Andrássy G, Tahy Á. (2004) Kis dózisú amiodaron - 18 -
hatásosságának vizsgálata színuszritmus fenntartására. Magy Belorv Arch, 57/2(Abstr Suppl): 65. 20. Kőhalmi Z, Andrássy G, Tahy Á. (2004) Bal kamrai aszinkróniára utaló EKG- és ultrahang markerek. Magy Belorv Arch, 57/2(Abstr Suppl): 86. 21. Trummer Z, Andrássy G, Kőhalmi Z, Tahy Á. (2004) Az ismételt levosimendan-kezelés hatása dilatatív cardiomyopathiához társuló akut szívizominfarktus okozta kardiogén sokkban. Magy Belorv Arch, 57/2(Abstr Suppl): 137. 22. Gábos L, Ferencz G, Andrássy G, Tahy Á, Zámolyi K. (2005) Gender differences in enzyme dynamics in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy. Circulation, 111/4: E-70. 23. Ferencz G, Andrássy G, Trummer Z, Tahy Á. (2005) A ciklushossz és a jobb kamrai kontraktilitás közötti összefüggés vizsgálata pitvarremegésben. Cardiol Hung, 35: A40. 24. Gábos L, Ferencz G, Andrássy G, Tahy Á. (2005) Tartós carvedilol kezelés szignifikáns módon csökkenti a súlyosan károsodott systolés balkamra-funkciójú betegek balkamrai végdiastolés és végsystolés volumeneit. Cardiol Hung, 35: A85. 25. Andrassy G, Ferencz G, Trummer Z, Simon E, Gabos L, Tahy A. (2005) Evidence for an influence of interval-strength relationship on beat-to-beat variations in active relaxation in atrial fibrillation. Eur J Echocariography, 6:S157.
- 19 -
