Mutace
Klasifikace mutací Z hlediska lokalizace mutací v genotypu Genové mutace Chromozomální mutace Genomové mutace
Vznik genových mutací Tranzice pyrim. za pyrim. C na T T na C
purin za purin A na G G na A
Příklad: A-T
A-C
mutace
T-A
normální
Vznik genových mutací Transverze pyrim. za purin T na A, G C na G, A
purin za pyrim. A na T, C G na C,T A-T A-T T-A
T-C
mutace
A-T
normální
...
Mechanismus vzniku mutací - příklad genové mutace - delece
ZLOM
FRAGMENT
YPERIT Alkylace Porušení diesterových vazeb
ZLOM
Mechanismus vzniku mutací - příklady genové - KOFEIN KOFEIN Porucha replikace DEFICIENCE (DELECE)
Mechanismus vzniku mutací - příklady genových mutací Změna komplementarity Substituce analogy bází Inzerce
A C T C G A C G C G C T A A Bu G C T A G C
T G A C G A T G C G C T A A T G C G C
Vznik genových mutací Ve stabilní DNA
mutagen
A
T
A Bu
Vznik genových mutací Při replikaci
mutagen
Vznik genových mutací Při translaci
mutagen
U-G-G
U-C-G
serin
prolin
Vznik genových mutací Při transkripci
mutagen mRNA
Vznik chromozomových mutací Intrachromozomální
Delece A B C D
B C D
Deficience A B C D
A C D
Vznik chromozomových mutací Intrachromozomální Inverze A B C D
A C B D
Rig. chr.
A B C D
Duplikace
A BC BC D
Vznik chromozomových mutací Interchromozomální
Robertsonská translokace (chr. fuse)
Tandemová translokace
Mechanismus vzniku mutací Genomové – t. aneuploidie a) nondisjunkce při meiose
Normální meiosa
Meiosa s nondisjunkcí
Mechanismus vzniku mutací Gemómové – t. aneuploidie b) anafáze lag při meiose
Normální meioza
Meioza anafáze lag
Mechanismus vzniku mutací Genomové – t. aneuploidie aa) při mitoze
Mitoza s nondisjuncí
bb) při mitoze
Mitoza anafáze lag
Mechanismus vzniku mutací Genomové – t. euploidie a) endomitosou MITOZA
ENDOMITOZA
TETRAPLOIDIE
Mitotická polyploidie
Mechanismus vzniku mutací Gemómové – t. euploidie b) oplozením diploidní gamety TRIPLOIDIE
+
diploidní vajíčko
haploidní spermie
Meiotická polyploidie
Abnormální karyotypy Změny v počtu chromozomů Polyploidie
- násobky celé sady chromozomů - vznikají endomitózou (dělení chromozomů bez rozdělení buňky)
Aneuploidie
- změna počtu jednotlivých chromozomů - vznikají poruchou mitózy (nondisjunkcí, anafází lag)
Abnormální karyotypy Frekvence nejčastějších trisomií Na 1000 živě narozených dětí Trisomie 21
1,2
Downův syndrom
Trisomie 18
0,2
Edwardsův syndrom
Trisomie 13
0,1
Patauův syndrom
(delece na 5. chr.
0,05
Syndrom kočičího křiku)
Abnormální karyotypy Závislost VCA na věku matky Počet na 1000 narozených dětí (otec v podstatě neovlivňuje) u 20 letých matek u 30 letých matek u 36 letých matek u 40 letých matek u 45 letých matek
1 1,5 7 15 50
Abnormální karyotypy Četnost vrozených chromozomálních anomálií (VCA) -
nese ji 30 - 50% fertilizovaných vajíček 0,5% tj. 1 z 200 narozených dětí 2,5% nedonošených dětí cca 5% mrtvě narozených dětí většina plodů s chrom. anomálií je potracených aberace pohlavních chromozomů u chlapců je cca 2x vyšší
Abnormální karyotypy Početní zastoupení VCA ve spontánních potratech Monosomie
19 %
Trisomie
51 %
Triploidie
18 %
Teraploidie
6%
Strukturální přestavby
6%
Abnormální karyotypy Anomálie pohlavních chromozomů
Nese je 0,21 % novorozenců 0,14 % dívek 0,27 % chlapců
Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
Turnerův syndrom (monosomie X) X
chybění jednoho ze dvou X chromozomů ženy 0,08/1000 porodů - infertilita - mentální retardace - nízký vzrůst - absence sekundárních pohlavních znaků - degenerace ovarií - aj.
Turnerův syndrom (monosomie X)
Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
Supersamice (trisomie X) XXX jeden chromozom X navíc u ženy 0,5/1000 porodů - snížená inteligence - často schizofrenie - někdy neplodnost - poruchy menstruace a klimakteria
Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
Klinefelterův syndrom
XXY jeden chromozom X navíc u muže 1,0/1000 porodů - podobnost Downovu syndromu ale normální vzrůst - mentální retardace - infertilita - eunuchoidní vzhled
Klinefelterův syndrom
13 letý pacient s Klinefelterovým syndromem a karyotypem 47XXY
Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
Supersamec (polysomie Y) XYY jeden chromozom Y navíc u muže 0,8/1000 porodů - nadprůměrná výška - plodnost zachována - agresivita - zločinnost
Přehled nejvýznamnějších chromozomálních aberací ANEUPLOIDIE AUTOSOMŮ Downův syndrom - trisomie chromosomu 21 - 47, XY, +21 (nebo 47, XX, +21) - incidence 1/600 – 1/800 novorozenců - okrouhlá tvář, psychomotorická retardace, hypertelorismus, mongoloidní směr očních štěrbin, epikantus, vrozené srdeční vady, zvětšený jazyk - makroglosie (otevřená ústa), Bruchfieldovy skrny na duhovce
Downův syndrom
Karyotyp pacienta s Downovým syndromem
Přehled nejvýznamnějších chromozomálních aberací ANEUPLOIDIE AUTOSOMŮ
Edwardsův syndrom - trisomie chromosomu 18 - 47, XY, +18 (47, XX, +18) - incidence 1 / 3 000 – 1 / 5000 (1 / 10 000) - syndaktylie, polydaktylie, dolichocefalie, mnohačetné malformace - těžce postižené dítě, které neprospívá a umírá zpravidla několik týdnů až měsíců po narození
Přehled nejvýznamnějších chromozomálních aberací ANEUPLOIDIE AUTOSOMŮ
Patauův syndrom - trisomie chromosomu 13 - 47, XY, +13 (47, XX, +13) - incidence 1 / 10 000 novorozenců - translokační formy [46,XX, t(13,13)] jsou velmi vzácné - rozštěp rtu a patra, polycystické ledviny - těžce postižené neprospívající děti - přežívají pouze několik dní až týdnů po narození
Přehled nejvýznamnějších chromozomálních aberací STRUKTURNÍ CHROMOZOMÁLNÍ ABERACE
DELECE CHROMOZOMŮ Cri du chat syndrome (= cat cry syndrome), respektive syndrom kočičího pláče - incidence 1/40 000 (novorozenců) - delece krátkého raménka chromozomu 5 - 46, XX, del (5p) nebo 46, XX, del 5p- (starší způsob zápisu) - u novorozenců pláč připomínající mňoukání kočky
Karyotyp spontánně potraceného plodu těžce postiženého vrozenými vývojovými vadami. Cytogetickým vyšetřením byla prokázána triploidie
Klasifikace mutací Z hlediska typu buněk, ve kterých mutace vznikají Gametické mutace Somatické mutace
Klasifikace mutací Z hlediska praktického
Spontánní mutace Indukované mutace
Klasifikace mutací Podle nadřazenosti nebo podřazenosti mutované alely vůči původní Přímé mutace Zpětné mutace
Klasifikace mutací Podle účinku na fenotyp nositele se člení na mutace Vitální mutace Letální mutace
Klasifikace mutací Z evolučního hlediska Preferované mutace Neutrální mutace Zakázané mutace
Klasifikace mutací Z hlediska sekvencí v molekule DNA
Mutace kódujících sekvencí Mutace nekódujících sekvencí
Klasifikace mutací Podle účinku mutované alely na množství, aktivitu nebo absenci enzymů Hypomorfní mutace Amorfní mutace Neomorfní mutace Antimorfní mutace Hypermorfní mutace
Mutace a reparace Mutagen Gen (chromozom)
Reparační mechanismy mutant
Absorbce mutagenu Gen (chromozom) Premutační změna reparovaný normální gen (chromozom)
Mutace a reparace - příklad reparací - endonukleáza DNA polymeráza
endonukleáza
A Bu A
A Bu
T DNA ligáza
Mutace a reparace - příklad reparací - endonukleáza
A
A
T
Bu
A
T
Mutace a reparace - příklad reparací - endonukleáza
A
Bu
Mutace a reparace - příklad reparací - endonukleáza
Světlo
A Bu
A
Aktivace fotoreaktivních enzymů
T
