KIRALITÁS. Dr. Bakos József egyetemi tanár

KIRALITÁS Dr. Bakos József egyetemi tanár Pannon Egyetem, Kémia Intézet, Szerves Kémia Intézeti Tanszék 8201 Veszprém, Pf. 158 E-mail: [email protected]

ELTE, 2007. október 19.

Kiralitás


Kiralitás a templomokban


Kiralitás a templomokban


Optikailag tiszta

Convolvulus arvensis Lonicera sempervirens


A csigák irányultsága


Racém


Kiszimatolható kiralitás LIMONÉN

(S) citrom illat


(R) narancs illat

Ízlelhető irányultság ASZPARTÁM

ASZPARAGIN O H2N

OH O

H2N

H

(S) keserű O H2N

OH O

H

(R) édes


NH2

Enantiomerek eltérő biológiai hatása DOPA HO

HO

O H H2N

HO

OH

O H2N

HO

OH

H

(R) nincs hatás

(S) vérnyomás szabályozó CONTERGAN

O

O H

O

N O

N

N H

O

O

(S) teratogén ELTE, 2007. október 19.

O

H O

(R) nyugtató

N H

Enantiomerek eltérő biológiai hatása PROPANOLOL

(S) antihypertensive antiarythmic


(R) contraceptive

A dioktil-ftalát metabolizmusa CH2CH3 COOCH2CH(CH2)3CH3 * * COOCH2CH(CH 2)3CH3

(R,R)

COOH

(S,S)

* COOCH2CH(CH 2)3CH3

(R,S)

CH2CH3

CH2CH3

I

II COOH + COOH

III

CH2CH3 CH3(CH2)3CHCH2OH *

IV

Teratogén aktivitás: V > (R)-V (S)-V

II > I teratogén hatástalan

CH2CH3 CH3(CH2)3CHCOOH *

V

R.-S. Hauck, C. Wegner, P. Blumtritt, I. H. Fuhrhop, H.-Nau, Life Science, 46, 513, (1990) ELTE, 2007. október 19.

Gyógyszerek kiralitása és származása Természet és félszintetikus 147 Gyógyszerek 668 Szintetikus 521

Nem királis 2

Királis 145

Nem királis 269

Optikailag tiszta formában forgalmazva 119 Racém formában forgalmazva 8 Optikailag tiszta formában forgalmazva 110

Királis 252

Millership, J.S., Fitzpatrick, A.; Chirality, 5, 573-576, 1993 ELTE, 2007. október 19.

Racém formában forgalmazva 140

Növényvédőszerek kiralitása és származása Természetes 13 Növényvédőszerek 550

Királis 13

Nem királis 447 Szintetikus 537 Királis 90


Optikailag tiszta formában forgalmazva 13

Optikailag tiszta formában forgalmazva 9 Racém vagy izomer elegyként forgalmazva 83

Gazdaságossági szempont • 2,4-pentándiol szintézise: Raney-Ni O

O

100oC, 100 bar H2

HO

0.032 €/1g Arány: 1

OH

3.8 €/1g 118

(S,S)-TA-NaBr-M-Raney-Ni O

100oC, 100 bar H2

O

0.032 €/1g Arány: 1

HO

OH

118.6 €/1g 3706

(R,R)-TA-NaBr-M-Raney-Ni O

O

100oC, 100 bar H2

0.032 €/1g Arány: 1 ELTE, 2007. október 19.

HO

OH

74.3 €/1g 2320

Aszimmetrikus redukció • Használható aminosavak, aminok, alkoholok és βamino-alkoholok előállítására.

X R1

R3 R2

H H2 or hydrogen donor catalyst

where X = C(H), O or N


X R1

R3 H R2

Kiemelkedő jelentőségű királis ligandumok OCH3

CH3O

H

OMe P

P

P

O

H3C

Me

CH2PPh2

H

1 PAMP

CH2PPh2

O

H3C

2 DIPAMP

Ph

O O

Ph2P

O

O

OPh O Ph2P

4 Phenyl-b-GLUP

3 DIOP Ph2P

R Ph2P

P(C6H11)2

R'

PPh2 Ph2P

PPh2

N

PPhAr

CH2PPh2

Fe

O t-BuO

5a R=R'=CH3 Chiraphos 5b R=H, R'=CH3 Prophos 5c R=H, R'= c-hexyl Cycphos

6a Ar=Ph BDPP 6b Ar=m-C6H4SO3-Na+

8 Josiphos

7 BPPM

(RO)2PO PPh2

P H3C

PPh2

P

P CH3

P

H O

CH3 O H

OP(OR)2

H3C

9 BINAP

10 Duphos

11 PennPhos

12 R=3,3'-dimethyl2,2'-biphenyl

Amrani, Y., Lecomte, L., Sinou, D., Bakos, J., Tóth, I., Heil, B.: Organometallics 8, 542 (1989) Bakos, J., Heil, B., Markó, L: J. Organometal. Chem. 253, 249 (1983) ELTE, 2007. október 19.

Knowles katalizátor • Knowles fejlesztette ki Monsanto-nál. • Kitünően alkalmazható arilaminosavakra. • Nem kíván egy alkén izomert. • Általában azlaktonból nyerhető, de más szintézisút is ismert. Ar XHN

H2, 50-60 psig H2O, i-PrOH [Rh(COD)(dipamp)]BF4

CO2R2

P

Dipamp =

OMe OMe P


Ar XHN * CO2R2

Aromás ketonok enantioszelektív hidrogénezése Szubsztituens tolerancia: F, Cl, Br, I, CF3, OCH3, OCH2C6H5, COOCH(CH3)2, NO2, NH2, NR2

R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed. 40, 41 (2001)


Metolachlor Dual

O

O

O

O Cl N

(Rax,1S)

(Sax,1S)

aktív sztereoizomerek

O Cl

Cl

Cl N

O

O

O

N

N

(Rax,1R)

(Sax,1S)

inaktív sztereoizomerek

R. Noyori, T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed. 40, 41 (2001)


Metolachlor Dual O

O

O

Ir-xyliphos NH

N

NH

(RSax,1S) PAr2

Fe PPh2

Ar =

80 bar of H2, 50°°C, konv. 100%, 4 h, ee 79 % S/C 1 000 000, TOF 1 800 000, 1 g katalizátor / 1 t termék, 10 000 t/év F. Spindler, b. Pugin, EP A-0256982 (1988); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 29 , 558 (1990)


A szubsztrátum koordinációja

H

H

C

H +kat*

O O

re-si

si-re

NHCCH3

C

H2

H +kat*

O O

C

NHCCH3 C

O CH2

C

O

H2

O O

C

C CH2

H

(R)

(S)


NHCCH3 O

H

BDPP-Rh komplex lehetséges konformációi [Rh((S,S)-BDPP)NBD]ClO4

P

P

P

P

[Rh((S,S)-BDPP)COD]ClO4

P

P

γ

P

P

δ

Bakos, J., Tóth, I., Heil, B., Markó, L.: J. Organometal. Chem., 279, 23 (1985); Bakos, J.,Tóth, I., Heil, B., Szalontai, G., Párkányi, L., Fülöp, V: J. Organometal. Chem,. 370, 263 (1989).


Mechanizmus MeO2C P Rh P

HN

CO2Me P O Rh P Ph

H N O Ph H

CO2Me

Ph

H2

MeO2C P

H N

H

O Ph

Rh PH

NHCOMe

P S Rh P S

Major manifold

H2

Minor manifold

CO2Me P H O Rh P Ph H

HN

S

S

O S P Rh H

P

NH

HN H N

CO2Me

MeO2C

H N

MeO2C

CO2Me Ph

O

Ph Minor product


Ph

O Major product

Ph

S

O Rh P

P H

(S)-Binafto[d,f][1,2,3] dioxafoszfepin O O

P

Hetes kelátgyűrű Konformációs merevség (sp2 szén atomok) Stabilitás atropizomerizációval szemben Csavart kád konformáció A szintézis kétlépéses A diol és az alkohol rész variálható

Kiralitás BINOL-, H8-BINOL-vázból, vagy az alkoholból.


Dimetil-itakonát aszimmetrikus hidrogénezése H2

CH3OOC

[Rh(COD)2]BF4 + L*

COOCH3

O

O

CH3OOC

COOCH3

O

O

P

P

OCH(CH3)Ph

OCH(CH3)2

M. T. Reetz, G. Mehler, Angew. Chem. Int. Ed. 39, 3889 (2000) I. Gergely, C. Hegedüs, Á. Szöllősy, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron: Asymmetry 14,1087 (2003)


Szubsztrátum katalizátor (S/C) arány növelése O

O P

OR

-R

S/C

t [min]

Konv. [%]

E.e. [%]

-CH(CH3)Ph

10 000

15

100

97.7 (S)

-CH(CH3)Ph

20 000

15

91.9

98.5 (S)

-CH(CH3)Ph

40 000

15

58.9

95.9 (S)

-CH(CH3)2

10 000

15

98.2

96.8 (S)

-CH(CH3)2

20 000

15

96.9

96.5 (S)

-CH(CH3)2

40 000

15

72.9

95.5 (S)

Reakciókörülmények: Oldószer CH2Cl2, 23 °C, p(H2) = 20 bar, P/Rh = 2, c (szubsztrátum) = 0.467mol L-1 Bakos, J., Cserépi-Szűcs, S., Hegedüs, C. Markó, Á. Szöllősy, Can. J. Chem. 73, 725 (2001) Cserépi-Szűcs, S., Bakos, J.: Catalysis for the Fine Chemical Industry” Volume 3, chapter 12.3, John Wiley & Sons Ltd, New York, 238-244 (2004)


Szubsztrátum koncentrációjának növelése O

O P

OCH(CH3)2

S/C

c (S) [mol L-1]

t [min]

Konv. [%]

E.e. [%]

20 000

0.877

20

100

96.5 (S)

20 000

4.166

20

94.9

96.0 (S)

20 000

7,100

20

90.6

95.4 (S)

40 000

5.263

20

95.1

96.9 (S)

80 000

6.060

60

20.9

83.1 (S)

Reakciókörülmények: Oldószer CH2Cl2, 23 °C, p(H2) = 20 bar, P/Rh = 2

I. Gergely, C. Hegedüs, Á. Szöllősy, H. Gulyás, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron: Asymmetry 14,1087 (2003)


Az atropizomerek szerkezete Biaril atropizomer vázváz Biaril atropizomer

Θ OPAr2 OPAr2

P

β M

P


Arilszubsztituensek Aril szubsztituensek

OPAr2 OPAr2

(S)-BINOL-alapú difoszfinitek és ródium- komplexeinek szintézise R2NPCl2

PCl3 + R2NH

OH

Ar2PCl

OH

ArMgBr

R2NPAr2

+

HCl(g)

Ar2 OP

-

OPAr2

(L)2Rh BF4

OPAr2

L = COD

ClPAr2

OP Ar2

+

-

Rh (L)BF4

Ar =

OPAr2 OPAr2 F3C

CF3

CF3

OCH3

Gergely, I., Hegedüs, C., Madarász, J., Szöllősy, Á., Monsees, Bakos, J.: Tetrahedron: Asymmetry 2507 (2004)


H2

CH3OOC

[Rh(COD)2]BF4 + L*

COOCH3

CH3OOC

COOCH3

Ar= OPAr2 OPAr2

F3 C

E.e. (%): Reakcióidő (min):

CF3

OCH3

CF3

50.9

65.6

81.3

81.0

93.8

90

30

17

10

14

Ar=

OPAr2 OPAr2

F3 C

E.e. (%): Reakcióidő (min):

CF3

51.6 90

OCH3

CF3

72.9 20

89.5 7

91.5 9

93.9 5

_____________________________________________________________________________________________________________________

Reakciókörülmények: Oldószer CH2Cl2, 22 °C, p(H2) = 20 bar, P/Rh = 2.2, S/C = 500. I. Gergely, C. Hegedüs, Á. Szöllősy, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron Lett. 44, 9025 (2003)


Difoszfinitek elektronikus hatása COOCH3

COOCH3 NHCOCH3

NHCOCH3

[Rh(COD)2]BF4 + L

Ar= OPAr2 OPAr2

F3 C

CF3

OCH3

CF3

E.e. (%):

30.9

48.7

92.5

95.4

98.6

Reakcióidő (min):

105

50

25

13

6

_________________________________________________________________________________________________

Reakciókörülmények: szubsztrátum/katalizátor = 500, p(H2) = 7 bar, szobahőmérséklet, oldószer CH2Cl2.

I. Gergely, C. Hegedüs, Á. Szöllősy, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron Lett. 44, 9025 (2003)


Az enantiomer arány logaritmusának a változása σ függvényében (S)-BINOL-diphosphinites (S)-BINOL-difoszfinit

(S)-H8-BINOL-diphosphinites (S)-H 8-BINOL-difoszfinit

OPAr2 OPAr2

2

OPAr2 OPAr2

log(R /S )

1,5

1 2

R = 0,9824 0,5

2

R = 0,973 0 -0,4

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Hammett-féle szubsztituens konstansok (σ) σ) Gergely, I., Hegedüs, C., Bakos, J.: Catalysis for the Fine Chemical Industry. Volume 3 , John Wiley & Sons Ltd, New

York, in press (2006)


Az enantiomer arány logaritmusának változása σ függvényében log(R/S)

log(ksubst/kH)

1,75 OPAr2 OPAr2

y = -0,5038x + 0,9379 1,25

2

R = 0,973

0,75

0,25 -0,25-0,4

-0,2 0 0,2 y = -0,6863x + 0,0345

0,4

0,6

2

R = 0,9929 -0,75 Hammett-féle szubsztituens konstansok (s)


0,8

1

Mechanizmus MeO2C P Rh P

HN

CO2Me P O Rh P Ph

H N O Ph H

CO2Me

Ph

H2

MeO2C P

H N

H

O Ph

Rh PH

NHCOMe

P S Rh P S

Major manifold

H2

Minor manifold

CO2Me P H O Rh P Ph H

HN

S

S

O S P Rh H

P

NH

HN H N

CO2Me

MeO2C

H N

MeO2C

CO2Me Ph

O

Ph Minor product


Ph

O Major product

Ph

S

O Rh P

P H

Összefoglalás Nagy aktivitású és szelektivitású homogénkatalitikus rendszerekalakíthatók ki a ligandum szerkezetének finom hangolásával. A ligandum elektronikus jellegének szabályozásával a katalizátor aktivitása és enantioszelektivitása tervezhető.


KIRALITÁS. Dr. Bakos József egyetemi tanár

Recommend Documents