5.
ÉVFOLYAM,
JOURNAL
2.
OF
SZÁM
–
2009.
ÁPRILIS
CLINICAL ONCOLOGY
SZERKESZTÔSÉGI KÖZLEMÉNY
Kétféle antitest egyidejû alkalmazása az elôrehaladott colorectalis rák terápiájában Charles D. Blanke Division of Medical Oncology, University of British Columbia Cancer Agency, Vancouver, British-Columbia, Kanada
A vaszkuláris endothelialis növekedési faktor (VEGF, vascular endothelial growth factor) és az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGF-receptor; EGFR, epidermal growth factor receptor) elleni antitestek egyértelmûen hatékonyak az áttétes colorectalis rák kezelésében. Elsô és második vonalban alkalmazva a VEGF antagonistájaként ható bevacizumab növeli az irinotecan és az oxaliplatin alapú kemoterápia hatékonyságát, ami különösen a progressziómentes túlélés meghosszabbodásában nyilvánul meg.1–3 A cetuximab és a panitumumab (EGF-receptor elleni antitestek) önmagukban is hatásosak áttétes colorectalis carcinoma esetén; emellett a cetuximab legalább három terápiás vonalban képes fokozni az irinotecan alapú kemoterápia hatékonyságát.4–7 Természetesen mindannyian jól tudjuk, hogy az onkológiában „a több mindig jobb”. A VEGF és az EGF közvetítette jelátviteli utak közötti átfedés miatt az említett kétféle antitest egyidejû alkalmazásával elérhetô kettôs gátlás vonzó stratégiának tûnik. A gyakorlati alkalmazhatóság vizsgálatára irányuló II. fázisú, véletlen besorolásos BOND-2 (Bevacizumab and Irinotecan Compared With Cetuximab and Bevacizumab Alone in Irinotecan-Refractory Colorectal Cancer) tanulmányban valóban kimutatták, hogy az irinotecan, a cetuximab és a bevacizumab hármas kombinációjával meglepôen jó eredmények érhetôk el az irinotecanra refrakter áttétes colorectalis rák terápiájában: az objektív hatásarány 37%-nak, a progresszióig eltelt idôtartam 7,3 hónapnak, a teljes túlélés mediánértéke 14,5 hónapnak adódott.8 Az eredeti kiadvány 2009. februári számának két közleményében az antitestek terápiás alkalmazásának különféle módjait tárgyalják az áttétes colorectalis carcinoma vonatkozásában. Mindkét tanulmány szerzôi számos fontos kérdésre adnak választ, ám ezzel együtt még több megválaszolandó kérdést vetnek fel.9,10 Bokemeyer és munkatársai9 egy olyan véletlen besorolásos, II. fázisú tanulmány eredményeirôl számolnak be, amelyben cetuximabbal együtt vagy anélkül alkalmaztak oxaliplatin alapú kemoterápiát, és arra a megállapításra jutottak, hogy az elsô vonalban kezelt betegek egyik alcsoportjánál drámai változásokat hoz, ha az adott antitest is része a terápiás protokollnak. Hecht és mun-
66
kacsoportja10 egy III. fázisú véletlen besorolásos vizsgálat eredményeit teszi közzé, amelyben oxaliplatin vagy irinotecan alapú kemoterápiát egészítettek ki bevacizumabbal, és a betegek egy részénél az EGF-receptor elleni antitesttel, a panitumumabbal is. Azoknál a korábban nem kezelt betegeknél, akiket a citotoxikus kemoterápia mellett mindkét antitesttel kezeltek, rosszabb kimenetelt tapasztaltak. Az OPUS (Oxaliplatin and Cetuximab in First-Line Treatment of mCRC) tanulmányban a cetuximabbal kiegészített és az anélkül alkalmazott fluorouracil–leucovorin– oxaliplatin (FOLFOX-4) kombinációt vetették össze korábban nem kezelt, gyógyíthatatlan metasztatikus colorectalis rákban szenvedô betegek körében. A vizsgálat elsôdleges célja annak felderítése volt, javítja-e a kérdéses antitest kiegészítô alkalmazása a teljes hatásarányt az önmagában alkalmazott kemoterápiával összevetve. A fôbb másodlagos végpontok között a potenciálisan kuratív metastasectomia gyakorisága, a hatás fennmaradásának idôtartama, a progressziómentes túlélés, a teljes túlélés és a kezelés biztonságossága szerepelt. Egy „hatósági kérésre” elvégzett retrospektív alcsoportelemzés keretében azt is megvizsgálták, milyen kapcsolatban áll a progressziómentes túlélés, illetve a teljes hatásarány a daganatbeli KRAS gén mutációs státusával. Az adatok némi manipulálásának tekinthetô, hogy a hatékonysági elemzésbe csak azok adatait vonták be, akiket a vizsgált gyógyszerkombináció legalább egy dózisával kezeltek (az elterjedtebb standard módszer helyett, amikor is a véletlen besorolásra került betegek mindegyikét figyelembe veszik a beválasztás szerinti elemzésben), valamint szokatlanul tág tartományt – 2,33-os esélyhányadost – jelöltek meg a cetuximabbal kiegészített terápia kedvezô hatásának jelzôjeként. Az eredeti betegpopulációban a kemoterápia cetuximabbal történô kiegészítése 10 százalékponttal (36%-ról 46%-ra) növelte a teljes hatásarányt, ami alapján a kezelés nem érte el eredeti célját (az elért esélyhányados 1,52 volt). A progressziómentes túlélés mediánértéke mindkét ágon egyformán 7,2 hónapnak adódott. Mindazonáltal, a betegek azon alcsoportjában, akik daganata a KRAS gén vad típusát hordozta, haté-
Szerkesztôségi közlemény
konynak bizonyult a cetuximab-kezelés: a teljes hatásarány 37%-ról 61%-ra nôtt (esélyhányados: 2,544; p = 0,011), és a progressziómentes túlélés is javult. A progressziómentes túlélés mediánértéke nem változott jelentôsen: 7,2-rôl 7,7 hónapra emelkedett. Mindazonáltal, a pusztán kemoterápiával és a cetuximabbal kiegészített FOLFOX-4 kombinációval kezelt betegek progressziómentes túlélésének görbéit szemügyre véve azok korai – és lehetséges, hogy klinikai szempontból szignifikáns –, mindvégig fennmaradó szétválása figyelhetô meg, 0,570-es relatív kockázat mellett. Szembetûnô, hogy a KRAS gén mutáns formáját hordozó betegek körében a teljes hatásarány, a progressziómentes túlélés mediánértéke és az összesített progressziómentes túlélés egyaránt számottevôen kedvezôtlenebbül alakult, ha az illetô cetuximabot is kapott. Jóllehet ez esetlegesen adódhat abból, hogy a mutáns gént expresszáló tumort hordozók csoportja a betegek általános állapota szempontjából kiegyensúlyozatlan, ami az önmagában alkalmazott kemoterápia javára billenti el a mérleget, nem zárható ki annak a lehetôsége sem, hogy e betegpopulációban gátló kölcsönhatás lép fel a kemoterápia és a cetuximab között. A szerzôk – helyesen – arra a következtetésre jutottak, hogy a kemoterápia cetuximabbal történô kiegészítése érdemben növeli a teljes hatásarányt az áttétes colorectalis rák azon eseteinek elsô vonalbeli terápiájában, amikor a daganat a KRAS gén vad típusát expresszálja. A PACCE (Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation) tanulmányban társbetegségektôl mentes, de elôrehaladott stádiumú és korábben még nem kezelt, áttétes colorectalis carcinomában szenvedô betegeket kezeltek a véletlen besorolásnak megfelelôen bevacizumab és kemoterápia, illetve bevacizumab, kemoterápia és panitumumab kombinációjával. A kemoterápia a vizsgálatot végzô orvosok választása szerint oxaliplatin vagy irinotecan alapú citotoxikus kezelést jelentett, elôzetesen nem rögzített dózisok és adagolási rend szerint. A vizsgálat elsôdleges célja annak megállapítása volt, javítja-e az EGF-receptor elleni antitest kiegészítô alkalmazása a progressziómentes túlélést az oxaliplatin alapú terápiában részesülôk körében. Az irinotecan alapú kezelésben részesülô csoport várhatóan (és ténylegesen is) kis létszáma miatt e kohorszban csak az elsôdleges biztonságossági végpontot vizsgálták, míg a hatékonysági végpontok mindegyikét a teljes populációra vonatkozóan elemezték. Az elôzetesen tervezett nagyszámú biztonságossági és hatékonysági elemzés egyike után a panitumumab alkalmazását az oxaliplatin és az irinotecan alapú citotoxikus kezelés ágán is felfüggesztették, mivel a szer adása kapcsán a progressziómentes túlélés megrövidülését észlelték és fokozott toxicitást tapasztaltak. E vizsgálatról is elmondható, hogy a statisztikai hipotézisek nem voltak kifejezetten jól megválasztottak – a kontrollcsoportban meglehetôsen hosszú, 12 hónapos progressziómentes túlélést feltételeztek a kutatók (összehasonlításképpen: a bevacizumabbal együtt vagy anélkül alkalmazott capecitabin–oxaliplatin, illetve FOLFOX kombináció összevetésére irányuló NO16966 jelzésû tanulmányban a
www.jco.org
progressziómentes túlélés mediánértéke 9,4 hónapnak adódott a bevacizumabbal kiegészített kemoterápia ágán3). Az OPUS vizsgálathoz hasonlóan a PACCE esetén is optimista elvárás, hogy a vizsgált szer, azaz a panitumumab kiegészítô alkalmazása 30%-kal javítsa a progressziómentes túlélést. A vizsgálati eredményeket befolyásolhatta, hogy a protokoll számos különbözô kezelési séma alkalmazását engedélyezte, és a daganatos kórfolyamat alakulását csak ritkán (12 hetente) ellenôrizték. Mindazonáltal, nem a statisztikai hipotézisek, a kemoterápia alkalmazásának módja vagy a kontrollvizsgálatok idôpontjának megválasztása okolhatók azért, hogy a PACCE tanulmányban nem sikerült elérni az elsôdleges végpontot. Annak ellenére, hogy a progresszióval kapcsolatos végpont szerepelt a vizsgálatban, a PACCE résztvevôinek mintegy kétharmadánál a daganatos betegség súlyosbodásától független egyéb okok miatt fel kellett a kezelést függeszteni. A panitumumabbal kezelt betegek körében mindkét csoportban gyakrabban jelentkeztek 3–4. fokú toxikus hatások, és a kemoterápia dózisintenzitása is kisebb volt a panitumumabbal kezelt vizsgálati alanyok körében, ami feltehetôen a nemkívánatos hatások miatt elhalasztott vagy a tervezettnél kisebb adagokkal végzett kezelésekkel állhat összefüggésben. A progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikánsan rövidebbnek bizonyult a panitumumabbal kiegészített oxaliplatin alapú kezelés ágán, és a leíró statisztikai elemzés az irinotecan alapú kemoterápiában részesülô betegcsoportban is a progressziómentes túlélés kedvezôtlenebb alakulását jelezte akkor, ha a kezelést panitumumabbal egészítették ki. Az oxaliplatinnal kezelt csoportban határozottan csökkent a teljes túlélés mediánja azok körében, akik kezelését panitumumab egészítette ki, míg az irinotecan alapú kemoterápia ágán lényegében azonos volt a teljes túlélés mediánértéke, függetlenül attól, hogy részesültek-e a betegek kiegészítô panitumumab-terápiában vagy sem. A további elemzések rámutattak, hogy a progressziómentes túlélés a daganat KRAS-státusától függetlenül kedvezôbben alakult a kontrollcsoportban (mindkét fajta kemoterápia esetén). A szerzôk arra a következtetésre jutottak, hogy a PACCE vizsgálat eredményei nem támasztják alá a bevacizumabbal kombinált oxaliplatin, illetve irinotecan alapú kemoterápia panitumumabbal történô kiegészítését, és ilyen formában helyes is e konklúzió. Milyen tanulságokat szûrhetünk le e vizsgálatokból, és milyen kérdések várnak még megválaszolásra? Kezdjük a kézenfekvô tanulságokkal. Napjainkra számos tanulmányban, köztük az OPUS keretében is kimutatták, hogy EGF-receptor elleni antitesttel kiegészítve a standard kemoterápiát javítható az elôrehaladott stádiumú, áttétes colorectális rákban szenvedô betegek egy válogatott csoportjának progressziómentes túlélése.6,9 Konkrétan, szilárd bizonyítékaink vannak arra vonatkozóan, hogy úgy az oxaliplatin, mint az irinotecan alapú kemoterápiás sémákat cetuximabbal kiegészítve kedvezô hatást tapasztalunk. Az OPUS vizsgálat eredményeivel egybecsengôek egyebek mellett a CRYSTAL tanulmány elôzetes
67
Charles D. Blanke
eredményei is (amelyben a fluorouracil, a leucovorin és az irinotecan [FOLFIRI] cetuximabbal kiegészített vagy anélküli kombinációját alkalmazzák a mindaddig nem kezelt, áttétes colorectalis carcinoma terápiájában), amelyek szerint a cetuximab kedvezô hatásai kizárólag azok esetében nyilvánulnak meg, akik daganata a KRAS gén vad típusát expresszálja.7,9 Ma már egyértelmûen állíthatjuk, hogy a cetuximabot és a panitumumabot csakis a vad típusú KRAS gén jelenlétében szabad alkalmazni. Az, hogy a mutáns KRAS gént expresszáló daganatok terápiájában pusztán hatástalanok (ahogy azt a CRYSTAL tanulmány eredményei jelzik) vagy egyenesen káros hatásúak (ahogy az OPUS vizsgálatban láttuk) az EGF-receptor elleni antitestek, nem számít: a lényeg, hogy alkalmazásuk ellenjavallt. Ez kétségkívül azt is jelenti, hogy az onkológusnak meg kell vizsgálnia a daganat KRAS státusát, mielôtt e gyógyszercsoport képviselôit alkalmazza, függetlenül attól, hányadik terápiás vonalra kerül sor. Szerencsére e szûrés ma már az Egyesült Államok gyógyszer-felügyeleti hatósága (US Food and Drug Administration) által engedélyezett vizsgálómódszerek közé tartozik, és széles körben hozzáférhetô, így a kellô idôben elvégezhetô. Hogyan tovább? Valószínû, hogy a KRAS mellett más markerek is be fognak lépni a képbe, lehetôvé téve, hogy tovább alakítsuk az áttétes colorectalis rák személyre szabott terápiáját jelentô új korszak e sokat ígérô kezdetét. Várhatóan ezek közé tartozhat a foszfatáz- és tenzinhomológ (phosphatase and tensin homolog) PTEN tumorszuppresszor gén és a BRAF.11,12 Természetesen az OPUS tanulmány sem ad választ arra a kérdésre, hogy a cetuximab vagy a bevacizumab hatékonyabb-e az elôrehaladott stádiumú, de kezeletlen colorectalis carcinoma terápiájában. Néhány éve még arról folytak heves viták, hogy a FOLFOX vagy a FOLFIRI kemoterápia hatékonyabb-e az áttétes colorectalis rák elsô vonalbeli kezelésében. Ma már tudjuk, hogy a két kemoterápiás séma azonos hatékonyságú, így az onkológusok a leginkább elfogadható vagy a leginkább kiküszöbölendô toxikus hatások alapján döntenek arról, melyik gyógyszerkombinációt tartják alkalmasabbnak a kezelés céljára.13,14 Hasonló cipôben járunk most is, amikor azt próbáljuk meghatározni, melyik legyen az elsôként választandó biológiai ágens, észre kell azonban vennünk, hogy a rendelkezésre álló szerek két külön gyógyszercsoport képviselôi, amelyek eltérôen befolyásolhatják a teljes hatásarányt, a progressziómentes túlélést és a teljes túlélést. Észak-Amerikában jelenleg kétségkívül a bevacizumab a leggyakrabban alkalmazott biológiai támadáspontú szer a colorectalis rák ellátásában, mindazonáltal a cetuximab is bizonyítottan hatékony a FOLFIRI (CRYSTAL) és – legújabb ismereteink szerint – a FOLFOX (OPUS) kiegészítôjeként.7,9 Egyelôre nincsenek a birtokunkban olyan III. fázisú vizsgálatok eredményei, amelyekben a bevacizumabot és a cetuximabot vetik össze. Ez azonban az egyik célkitûzése a North American Intergroup folyamatban lévô, C80405 jelzésû, III. fázisú vizsgálatának, amelyben áttétes colorectalis carcino-
68
mában szenvedô betegek elsô vonalbeli kezelésére alkalmazzák az említett szereket.15 E dilemma természetesen csak azok esetében merül fel, akik daganata a KRAS gén vad típusát expresszálja, hiszen a bevacizumab kedvezô hatása függetlennek látszik a tumor KRAS státusától. Azok a betegek, akik daganatában a KRAS gén mutáns formája mutatható ki, és elsô vonalban részesülnek kezelésben, egyértelmûen jobban járnak a kemoterápia és a bevacizumab kombinációjával (de természetesen újabb gyógyszereket is célszerû kipróbálni e betegcsoportban).16 Úgy tûnik ugyanakkor, hogy a modern kemoterápiát cetuximabbal kiegészítve szignifikánsan javítható a hatásarány, a bevacizumabról azonban nem mondható el ugyanez.3,7 Azok esetében tehát, akik daganata sebészetileg kezelhetô lenne akkor, ha szignifikánsan csökkenne a tumor kiterjedése, érdemes lehet egy EGFR elleni antitestet alkalmazni. Mind az OPUS, mind a CRYSTAL tanulmányban nagyobb arányban végeztek potenciálisan kuratív metastasectomiát a cetuximabbal kiegészített kemoterápiában részesülôk, mint a pusztán kemoterapeutikomokkal kezelt betegek körében.7,9 E mérlegelési szempontok hiányában jelenleg még a toxicitás kérdése és esetlegesen a kezelés anyagi vonatkozásai vezérelhetik azon döntéshozatalt, hogy melyik biológiai támadáspontú szert kombináljuk a kemoterápiával. Nehezebben megválaszolható kérdés, vajon egyértelmûen bizonyított-e, hogy a VEGF és az EGFR elleni antitestek együttes alkalmazása – legalábbis a citotoxikus kemoterápia kiegészítôiként – káros vagy legalábbis nem kedvezô hatású. A PACCE vizsgálatban a toxikus hatások felerôsödésérôl és a betegek nagyobb halálozási arányáról számoltak be a panitumumab, a bevacizumab és a kemoterápia együttes alkalmazása kapcsán, és a KRAS gén vad típusát hordozók körében a progressziómentes túlélés megrövidülését tapasztalták. Egy másik közelmúltbeli tanulmány, a CAIRO-2 során a capecitabin, az oxaliplatin és a bevacizumab hármas kombinációjának cetuximabbal kiegészített és anélküli változatát vizsgálták mindaddig kezeletlen, de áttétes colorectalis carcinomában szenvedô betegek körében; elsôdleges végpontként azt vizsgálták, meghosszabbodik-e a progressziómentes túlélés a kétféle antitest együttes alkalmazásakor.17 Ebben a tanulmányban a cetuximab kiegészítô alkalmazása a teljes populációban rontotta a progressziómentes túlélést. Az alcsoportelemzés rámutatott, hogy a KRAS gén vad típusát expresszáló daganatos betegek esetében nem volt kimutatható hatása a kérdéses szernek, a KRAS mutáns formájának jelenlétében viszont kifejezetten káros hatás volt megfigyelhetô. A panitumumab alkalmazása mellett érvelôk felvethetik, hogy a PACCE negatív eredményei a dózismódosításra vonatkozó szigorú irányelvek lefektetésének hiányával magyarázhatóak. A PACCE résztvevôinek nagy hányada lépett ki a vizsgálatból a kezelés toxikus hatásai miatt, így ôk valószínûleg az elôirányzottnál kisebb mennyiségben kapták a kemoterápiát. Elképzelhetô, hogy ha a protokoll szigorúbb irányelveket definiált volna a dózismódosításra vonatkozóan, akkor e betegek valamivel hosszabb ideig maradhattak volna a vizsgálatban anélkül,
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Szerkesztôségi közlemény
hogy a kórfolyamat progrediált volna. A PACCE tanulmánytól eltérôen a CAIRO-2 vizsgálatban a hármas kombináció kisebb hatékonyságát tapasztalták. Nem változott viszont szignifikánsan azon betegek százalékos aránya, akik a toxikus hatások miatt a kezelés felfüggesztésére szorultak, így a kétféle antitesttel végzett terápia kudarcáért valójában nemigen okolható az a tény, hogy a vizsgálati alanyok egy része a kórfolyamat progressziója nélkül kilépni kényszerült a vizsgálatból. Nem zárható ki a bevacizumab és az EGF-receptor elleni antitest, illetve a kétféle antitest és a kemoterápia közötti gátló kölcsönhatás lehetôsége, jóllehet e potenciális interakciók semmilyen ismert mechanizmussal nemigen magyarázhatók. Jelenleg tehát rendelkezésünkre áll egy véletlen besorolásos, II. fázisú tanulmány (BOND-2) tetszetôs, és legalább két III. fázisú vizsgálat (PACCE és CAIRO-2) negatív eredménye.8,10,17 Egy jó tanács ismét könnyen megfogalmazható: jelenlegi ismereteink alapján a bevacizumab és a kemoterápia (legyen az akár oxaliplatin, akár irinotecan alapú) EGFR elleni antitesttel történô kiegészítése a klinikai vizsgálati kereteket leszámítva ellenjavallt. E döntést a KRAS státus sem befolyásolja, jóllehet az EGF-receptor elleni antitestekkel végzett bárminemû kezelésre csak a KRAS gén vad típusát hordozó betegek lehetnek megfelelô jelöltek. Mi legyen hát azokkal a folyamatban lévô vizsgálatokkal, amelyek egyik kezelési ágán mindkét típusú antitestet kapják a vizsgálati alanyok? Teljesen biztosak vagyunk abban, hogy a kétféle antitest egyidejû alkalmazása káros lehet (vagy kerülendô), így tehát etikátlan ilyen módon kezelni a betegeket a klinikai vizsgálatokban? A C80405 jelzésû tanulmány a North American Intergroup azon vizsgálata, amelyben a bevacizumabbal, a cetuximabbal, illetve a két antitest együttesével kiegészített FOLFOX és FOLFIRI alapú kemoterápiát hasonlítják össze (a kemoterápia jellegérôl a vizsgálók döntenek) a nem kezelt, de elôrehaladott stádiumú, áttétes colorectalis carcinoma ellátásában.15 Az American Society of Clinical Oncology 44. éves kongresszusát (2008) követôen a vizsgálat változatlan csoportok bevonásával történô folytatásáról döntöttek, azzal a módosítással, hogy a továbbiakban csak a KRAS gén vad típusát hordozó betegek vehetnek részt a tanulmányban. E döntés azt jelzi, hogy legalábbis a szakértôk egy része úgy érzi, ebben a betegpopulációban még elbírálás alatt áll a kétféle antitesttel végzett kezelés létjogosultságának kérdése. A vizsgálat vezetô kutatóinak egyikeként jómagam nagyon is tisztában vagyok vele, milyen hosszas és alapos tanácskozások vezettek e döntés meghozatalához. Szabad-e a betegjogi képviselôknek és a kutató orvosoknak továbbra is támogatniuk e vizsgálat végzését? A válasz: igen. Bár jelenleg úgy tûnik, hogy a teljes túlélés javítása mint végpont elérése túlzottan nagy elvárás, a kétféle biológiai támadáspontú terápia kombinációjának ágán még mindig megnyilvánulhatnak bizonyos elônyök, például a nagyobb hatásarány (és ennek következtében esetlegesen több beteg válhat alkalmassá a kuratív metastasectomiára a daganat szignifikáns megkisebbedése révén). Lehetséges továbbá, hogy az e tanulmányba
www.jco.org
ágyazott korrelációs vizsgálatok eredményeként definiálni tudunk egy olyan egyedülálló betegcsoportot, amelynek ellátásában kifejezetten elônyösnek bizonyul a VEGF és az EGFR elleni antitestek együttes alkalmazása. A PACCE tanulmányban a kétféle antitest kombinációjával végzett kezelés a vártnál rosszabb kimenetelt hozott a KRAS gén vad típusát hordozó betegek körében, más vizsgálatokban azonban nem írtak le ilyet. Mindezek alapján a C80405 tanulmányban továbbra is nagy szükség lesz a hatékonyság és a biztonságosság mielôbbi értékelését magában foglaló aktív monitorozásra. Mostanáig 1474 beteget vontak be a tanulmányba, és a biztonságosság ellenôrzéséért felelôs bizottság (Data Safety and Monitoring Board) mindeddig egyik vizsgálati ág lezárását sem kezdeményezte toxicitási aggályok miatt. Végezetül az is elképzelhetô, hogy a PACCE és a CAIRO-2 tanulmányban a kétféle antitest és a citotoxikus kemoterápia között fellépô valamiféle gyógyszerkölcsönhatás eredményezte a kedvezôtlen kimenetelt. Kifejezetten célszerû lenne olyan vizsgálatokat is végezni, amelyek csak a kétféle antitest kombinációjának vizsgálatára irányulnak, elsôsorban a betegség fenntartó terápiájában. Az S0600 jelzésû tanulmányban más döntés született. A North American Intergroup e vizsgálatában az irinotecan alapú kemoterápia cetuximabbal alkotott kombinációja mellé kéthetente adott 5 vagy 10 mg bevacizumab hatásait vizsgálták olyan betegek második vonalbeli kezelésében, akiknél az oxaliplatin alapú kemoterápia és a bevacizumab kombinációja korábban hatástalannak bizonyult.18 A National Cancer Institute szakembereivel egyetértésben a kutatók arra az álláspontra jutottak, hogy a VEGF és az EGFR elleni antitesteket párhuzamosan alkalmazó vizsgálati ágakat megszüntetik. Volt bármiféle bizonyítéka is annak, hogy a kétféle antitest egyidejû alkalmazása a második vonalban veszélyesebb vagy kisebb valószínûséggel hatékony, mint az elsô vonalban? Nem. Utalt bármi is arra, hogy az oxaliplatin alapú kemoterápiával ellentétben az irinotecan alapú kemoterápia kifejezetten hatástalan/káros hatású vagy toxikusabb, ha a kétféle antitesttel együtt alkalmazzák? Valószínûleg éppen ellenkezôleg. A C80405 és az S0600 jelzésû vizsgálatok folytatásáról azonban más-más idôpontban, és (többségében) nem ugyanazon kutatók hoztak döntést, ami jelzi, hogy az idô elôrehaladtával valamelyest átalakult a kétféle antitest egyidejû alkalmazásával kapcsolatos felfogás, és némiképp eltérôen értékelték a döntéshozatal elôtt röviddel lezárult definitív klinikai vizsgálatokat. Jómagam mindkét döntéshozatali folyamatban részt vettem, és – anélkül, hogy részletesebb indoklásba bocsátkoznék – annyit mondhatok, hogy akkor és ott mindkét döntés megfelelônek tûnt. Az áttétes colorectalis rák biológiai terápiájának koncepciója ma egyértelmûen része számos kezelési paradigmának. Kétségtelen, hogy a célzott terápia céljára önmagukban alkalmazva akár a VEGF, akár az EGF-receptor elleni antitesteknek helyük van az elôrehaladott stádiumú, áttétes colorectalis carcinoma ellátásában. A PACCE és az OPUS tanulmány hozzájárult ismereteink pontosításához, és a jövôben bizo-
69
Charles D. Blanke
nyára hatással lesznek a biológiai terápia – és ezen belül a kétféle antitest alkotta kombináció – gyakorlati alkalmazására. Ahogy minden malignus kórkép, úgy az áttétes colorectalis carcinoma terápiás lehetôségeinek fejlôdése során felmerülô tények és talányok helyességét is szigorú elvek szerint végzett vizsgálatok keretében kell ellenôrizni, és a kutatóknak készen kell állniuk arra, hogy az újabb bizonyítékok birtokában újragondolják, megváltoztassák, sôt esetenként visszavonják addigi elképzeléseiket. Bár nem lehetetlen, hogy egyszer még újraéled, az áttétes colorectalis rák vonatkozásában gyengélkedik a kétféle antitesttel végzett terápia koncepciója. A C80405 jelzésû tanulmány még egy utolsó lehetôséget kínál a kemoterápia VEGF és EGFR elleni antitestekkel történô egyidejû alkalmazására az áttétes colorectalis carcinoma elsô vonalbeli terápiájában, holnapra azonban már a múlté lehet e kezelési paradigma.
3. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol 26:2013-2019, 2008 4. Jonker DJ, O’Callaghan CJ, Karapetis CS, et al: Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 357:2040-2048, 2007 5. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al: Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25:1639-1641, 2007 6. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 351:337-345, 2004 7. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al: Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: The CRYSTAL trial. J Clin Oncol 25:164s, 2007 (suppl; abstr 4000) 8. Saltz LB, Lenz HJ, Kindler HL, et al: Randomized phase II trial of cetuximab, bevacizumab, and irinotecan compared with cetuximab and bevacizumab alone in irinotecan-refractory colorectal cancer: The BOND-2 study. J Clin Oncol 25:4557-4561, 2007 9. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al: Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 27:663-671, 2009 10. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al: Randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 27:672680, 2009 11. Frattini M, Saletti P, Romagnani E, et al: PTEN loss of expression predicts cetuximab efficacy in metastatic colorectal cancer patients. Br J Cancer 97:1139-1145, 2007 12. Di Nicolantonio F, Martini M, Molinari F, et al: Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol [epub ahead of print on November 10, 2008] 13. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al: FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study. J Clin Oncol 22:229-237, 2004 14. Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al: Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: A multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell’Italia Meridionale. J Clin Oncol 23:4866-4875, 2005 15. National Cancer Institute: Phase III randomized study of cetuximab and/or bevacizumab in combination with either oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin calcium (FOLFOX) or irinotecan hydrochloride, fluorouracil, and leucovorin calcium (FOLFIRI) in patients with previously untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum. http://www.cancer.gov/search/ ResultsClinicalTrialsAdvanced .aspx?protocolsearchid_5463125 16. Ince WL, Jubb AM, Holden SN, et al: Association of k-ras, b-raf, and p53 status with the treatment effect of bevacizumab. J Natl Cancer Inst 97:981989, 2005 17. Punt CJ, Tol J, Rodenburg CJ, et al: Randomized phase III study of capecitabine, oxaliplatin, and bevacizumab with or without cetuximab in advanced colorectal cancer: The CAIRO2 study of the Dutch Colorectal Cancer Group. J Clin Oncol 26:180s, 2008 (suppl; abstr LBA 4011) 18. National Cancer Institute: Phase III randomized study of irinotecan hydrochloridebased chemotherapy and cetuximab with versus without bevacizumab in patients with metastatic colorectal cancer that progressed on first-line therapy. http://www.cancer.gov/search/ResultsClinicalTrialsAdvanced.aspx? protocolsearchid_5463203
ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK
Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az „U” jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a „C” jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: Charles D. Blanke, Oncothyreon (C), Novartis (C), Genentech (C), Sanofi-aventis (C) Részvényes: N/A Díjazás: N/A Kutatási támogatás: Charles D. Blanke, Novartis Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A HIVATKOZÁSOK 1. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350:2335-2342, 2004 2. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 25:1539-1544, 2007 ■ ■ ■
Az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2008. december 28-án jelent meg a www.jco.org honlapon.
70
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
