Antitest-mediált encephalitisek Dr. Simó Magdolna Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinika II.Terápiás Aferezis Konferencia 2013. szeptember 27.
Autoimmun encephalopathiák Antitestek – neuron ill. glia sejtfelszíni
antigénhez (receptor v. csatorna fehérje) kötődnek Leggyakoribb formák: VGKC, ill. NMDA receptor
Minden életkorban előfordulhatnak Immuntherápiára jól reagálnak
Immunmediált encephalomyelitisek Hagyományos paraneoplasiás encephalomyelitisek − Idősebb betegek − nem idegrendszeri tumorhoz társul − intracelluláris antigén − T sejt mediált citotoxikus immunválasz − „onkoneuralis antitestek” jelenléte: nem patogén, biomarkernek tekinthető − immunkezelésre rosszul reagál − rossz prognózis
Antitest-mediált autoimmun vagy paraneoplasiás encephalomyelitisek − Fiatal betegek, gyerekek − sejtfelszíni vagy szinaptikus antigén − az antitestek befolyásolják az adott antigén funkcióját/szerkezetét − az antitest pathogén: a betegség oka − reverzibilis hatás − immunkezelésre jól reagál − jó prognózis − lehet paraneoplasiás vagy autoimmun
Hagyományos paraneoplasiás encephalomyelitisek Paraneoplasiás cerebellaris degeneráció Paraneoplasiás encephalomyelitis Limbikus encephalitis Agytörzsi encephalitis Opsoclonus-myoclonus Stiff-person syndroma Sensoros neuronopathia, stb.
− nem idegrendszeri tumorhoz társul − intracelluláris antigén − T sejt mediált citotoxikus immunválasz − „onkoneuralis antitestek” jelenléte: nem patogén, biomarkernek tekinthető − immunkezelésre rosszul reagál − rossz prognózis
Antitest-mediált autoimmun vagy paraneoplasiás encephalomyelitisek Anti-NMDAR encephalitis Limbikus encephalitis Morvan syndroma PERM (progresszív encephalomyelitis rigiditással és myoclonussal)
− sejtfelszíni vagy szinaptikus antigén − az antitestek befolyásolják az adott antigén funkcióját/szerkezetét − az antitest pathogén: a betegség oka − reverzibilis hatás − immunkezelésre jól reagál − jó prognózis − lehet paraneoplasiás vagy autoimmun
Antitest-mediált encephalomyelitisek („neuronal surface antibody syndromes”) Szindróma
Antitest
Klinikai jellegzetességek
Lehetséges
tumor Anti-NMDAR encephalitis
NMDAR
fiatal nők, psychiátriai tünetek, dyskinesis, epilepszia, MR legtöbbször normális
ovarium teratoma (9-50%)
Limbikus encephalitis
LGI1
idősebb férfiak, faciobrach. dystoniás epi. rohamok (FBDS) megelőzik a LE-t, hyponatremia, MR eltérés
ritka
CASPR2 AMPAR GABABR
izolált psychiátriai tünetek epilepsziás rohamok
70% 60%
Morvan syndroma
CASPR2
encephalitis + peripheriás ideg hyperexcitábilitás, dysautonomia
thymoma
PERM
GlyR
encephalomyelitis rigiditással és myoclonussal, hyperekplexia
thymoma
Zuliani et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83:638-645.
Antitest-mediált limbikus encephalitis Acut-subacut kezdetű amnézia, dezorientáció és epilepsziás rohamok MRI: medialis temporalis jelfokozódás
Antitest-mediált limbikus encephalitisek Anti-AMPA receptor antitest − Elsősorban középkorú nőknél fordul elő − Psychiátriai tünetek állnak előtérben (psychosis) − Gyakori relapsus − 70%-ban tumorhoz társul (emlő, thymus, tüdő) Anti-GABAB receptor antitest − Idősebb nők és férfiak − Epilepsziás rohamok állnak előtérben − 50-60%-ban tumorhoz társul (kissejtes tüdőrák) LGI1 antitest (VGKC komplex) − Klasszikus limbikus encephalitis − Hyponatrémia − Faciobrachialis dystoniás epilepsziás rohamok − Tumor ritka
Feszültségfüggő kálium csatorna (VGKC) komplex: négy különböző antitest-mediált syndroma Faciobrachialis dystoniás rohamok (FBDS) + limbikus encephalitis: LGI1 Limbikus encephalitis: LGI1 Morvan syndroma (limbikus encephalitis + neuromyotonia+ autonom tünetek): CASPR2 Neuromyotonia: CASPR2 Irani SR et al. Arq Neuropsiquiatr 2012;70(4):300-304.
Anti-NMDAR encephalitis: NMDA receptor
NR2
NR1
NR2
• Ionotróp glutamát receptor • Egyik legelterjedtebb excitatoros neurotranszmitter receptor az agyban • NR1 és NR2(A,B,C,D) alegységekből áll • Az antitestek az NR1 alegység ellen termelődnek
NR1
Anti-NMDAR encephalitis: antitestek patogén szerepe • Az antitest hatására lecsökken a posztszinaptikus NMDA receptorclusterek száma: csökkent receptor aktivitás • Ez a hatás reverzibilis, ha az antitestet eltávolítják • Az antitest titer nagysága összefügg a betegség súlyosságával • Intrathecalis antitest szintézis is van, de a szérum titer magasabb
Dalmau et al. Lancet Neurol 2008; 1091-1098.
Anti-NMDAR encephalitis Leggyakoribb fiatal nőknél Tumor 20-40%-ban fordul elő, gyakoribb az autoimmun
eredet Tumor: ovarium teratoma Liquorban kezdetben pleocytosis, később OGP Koponya MRI legtöbbször normális EEG: „extreme delta brush”, FDG-PET:fr-temp.glucose hypermetabolizmus
Serum: antitest kimutatás Lassú javulás Kórházi kezelés átlagos hossza: 160 nap Relapsus előfordulhat, főként, ha nem történt korai immunkezelés
Anti-NMDAR encephalitis: típusosan kétfázisú klinikai lefolyás Első (corticalis) fázis: − vírusszerű prodroma − acut psychosis, amnesia − epilepsziás rohamok − liquorban lymphocytosis 10-20 nap
Második (subcorticalis) fázis: − dyskinesisek − csökkent vigilitás − dysautonómia, centrális hipoventilláció − liquorban OGP − EEG: diffúz lassulás Irani et al. Brain 2010; 1655-1667.
Variánsok: − izolált temporalis lebeny epilepszia − de novo status epilepticus − tisztán psychiátriai tünetek (psychotikus depresszió vagy mánia, katatonia, narkolepszia)
Mikor gondoljunk antitest-mediált encephalomyelitisre? Acut-subacut kezdet (<12 hét) Egyéb okkal nem magyarázható psychiátriai-kognitív tünetek De novo status epilepticus vagy halmozott epilepsziás rohamok Gyulladásra utaló jelek • liquor • MRI Vírusszerű prodroma, megelőző infekció Infektív ok kizárva
Kezelés Tumor eltávolítása (ha van) Elsővonalbeli immunterápia nagydózisú iv. majd per os Medrol Plazmaferezis és/vagy IVIG hosszú távú (1-2 év) Imuran
Másodvonalbeli immunterápia rituximab ciklofoszfamid
Kezelés Melyik immunterápia / kombinált? Általában kombinált immunkezelés
(steroid + PE és/vagy IVIG) Javulás: hetek alatt, DE: NMDARAb – encephalitis: lassabb javulás! Meddig tartson a kezelés - Fenntartó kezelés? 10 kezelés / 5 hét – van der Berg; 3 hetente 1 kezelés (lassan növelve a kezelések közti időt) – Martinelli
Kezelés - plazmaferezis Egyértelműen effektiv kezelés – antitest titer
csökken
A betegek 97%-a reagál NMDA encephalitis, NMT, Morvan sy. – LE (VGKC) –
gyorsan, jól reagálnak lassabban, rosszabbul reagálnak
Kezelés Ritka betegségek: Németország, 10 Neurológiai
Klinikán 30 beteg / 2009-2011 – Echrlich, 2013 2012-ig kezelt betegek: 13 beteg:NMT 13 beteg: LE, 8 beteg: Morvan +5 VGKC Csak esetközlések Klinikai gyógyszervizsgálatok?? Korai kezelés fontossága!! Leépítés: lassan!! (AT szint meghatározás) Saját tapasztalatok
Köszönöm a figyelmet!
