Antitest-mediált encephalitisek Dr. Arányi Zsuzsanna Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinika Kötelező szinten tartó tanfolyam 2013. január 16.
Anti-NMDAR encephalitis esete
B. I. 20 éves lány Kórelőzmény negatív Klinikai állapot 2010. dec. 01.
2010. dec. 02.
Influenza szerű prodroma
Acut psychoticus tünetek, agitáltság, kórházi felvétel
Vizsgálati eredmények és kezelés Drogteszt: negatív Koponya MRI (2X): releváns eltérés nincs Liquor: mérsékelt pleocytosis HSV PCR: negatív
2010. dec. 03-20.
Agitált és gátolt állapot váltakozása, frontalis tünetek Dyskinesisek
EEG (dec. 02): alpha háttértevékenység Antipsychotikus kezelés
Encephalitis? Induló schizophrenia?
2010. dec. 20.: átvétel klinikánkra
Klinikai állapot és vizsgálati eredmények átvételkor: 2010. dec. 20.: Klinikai állapot
Vizsgálati eredmények
• Kataton stuporos (akinetikus-rigidmutisztikus) állapot
• EEG: súlyos fokú diffúz lassulás
• Éber, de tudata nem hozzáférhető (‘unresponsive’) • Perioralis dyskinesisek és végtagokban choreoathetoid mozgások • Nyugalmi tachycardia
• Liberációs jelek • Egyéb neurológiai eltérés nincs
• Kontroll koponya MRI (3.): negatív • Labor: anemia, emelkedett CK • Hasi UH: negatív
2010. dec. 20.
Fp2-F8 50 µV
F8-T4 50 µV
T4-T6 50 µV
T6-O2 50 µV
Fp1-F7 50 µV
F7-T3 50 µV
T3-T5 50 µV
T5-O1 50 µV
Fp2-F4 50 µV
F4-C4 50 µV
C4-P4 50 µV
P4-O2 50 µV
Fp1-F3 50 µV
F3-C3 50 µV
C3-P3 50 µV
P3-O1 50 µV
A klinikai diagnózis elemei Fiatal lány
+ Influenzaszerű prodroma
+ Acut psychoticus tünetek előzmény nélkül
Diffúz organikus agyi betegség
+ Dyskinesisek
+ Liquorban pleocytosis
+ EEG diffúzan lassult
+ Infekció és egyéb okok kizárva
Anti-NMDAR encephalitis alapos gyanúja
Kezelés a feltételezett diagnózis alapján 2010. dec. 21-től Immunkezelés: plasmapheresis 5 alkalommal (2-3 naponta) + nagydózisú szteroid: 1 g iv. három napon keresztül, majd fokozatosan csökkentve 1 mg/kg per os adagig Tüneti kezelés: ECT kétnaponta, benzodiazepin, majd epilepsziás rohamok miatt valproát
Klinikai állapot változása Psyches tünetek gyors javulása (két héten belül) 2011. jan. 06.: • kontaktusba vonható, kérdésekre adekvátan válaszol, meglassult, indítékszegény • beszéd során perszeveráció, echolália, phasiás komponens? • kognitív deficit • EEG-én lassulás megszűnt • Kontroll liquorban normális sejtszám • Kontroll MRI (4.): negatív • Hasi és mellkas CT: negatív
Első epilepsziás rohamok december végén, már javuló állapotban: először GTKR, majd komplex parciális rohamok
2010. dec. 27.
Fp2-F8 50 µV
F8-T4 50 µV
T4-T6 50 µV
T6-O2 50 µV
Fp1-F7 50 µV
F7-T3 50 µV
T3-T5 50 µV
T5-O1 50 µV
Fp2-F4 50 µV
F4-C4 50 µV
C4-P4 50 µV
P4-O2 50 µV
Fp1-F3 50 µV
F3-C3 50 µV
C3-P3 50 µV
P3-O1 50 µV
szemnyitas
2011. jan. 19.
Fp2-F8 50 µV
F8-T4 50 µV
T4-T6 50 µV
T6-O2 50 µV
Fp1-F7 50 µV
F7-T3 50 µV
T3-T5 50 µV
T5-O1 50 µV
Fp2-F4 50 µV
F4-C4 50 µV
C4-P4 50 µV
P4-O2 50 µV
Fp1-F3 50 µV
F3-C3 50 µV
C3-P3 50 µV
P3-O1 50 µV
dec. 20. Fp2-F8
dec.27. Fp2-F8
50 µV
Fp2-F8 50 µV
F8-T4
F8-T4
F8-T4
T4-T6
T4-T6
T6-O2
T6-O2
Fp1-F7
Fp1-F7
F7-T3
F7-T3
T3-T5
T3-T5
T5-O1
T5-O1
Fp2-F4
Fp2-F4
F4-C4
F4-C4
C4-P4
C4-P4
P4-O2
P4-O2
Fp1-F3
Fp1-F3
F3-C3
F3-C3
C3-P3
C3-P3
P3-O1 50 µV
50 µV
50 µV
50 µV
P3-O1
50 µV
50 µV
50 µV
C3-P3
50 µV
50 µV
50 µV
F3-C3
50 µV
50 µV
50 µV
Fp1-F3
50 µV
50 µV
50 µV
P4-O2
50 µV
50 µV
50 µV
C4-P4
50 µV
50 µV
50 µV
F4-C4
50 µV
50 µV
50 µV
Fp2-F4
50 µV
50 µV
50 µV
T5-O1
50 µV
50 µV
50 µV
T3-T5
50 µV
50 µV
50 µV
F7-T3
50 µV
50 µV
50 µV
Fp1-F7
50 µV
50 µV
50 µV
T6-O2
50 µV
50 µV
50 µV
T4-T6
jan. 19.
50 µV
P3-O1 50 µV
50 µV
Klinikai állapot 2011. január végén • éber, orientált, fennjáró beteg • adekvátan, konvencionálisan viselkedik, kooperál • frontalis deficit: meglassult, indítékszegény, közömbös, absztrakció zavara • egyéb corticalis tünetek: ujjagnosia, számolási, olvasási és írási nehezítettség • beszédére inkább a perszeveráció jellemző, min. phasiás zavar • poz. palmomentalis jel • hosszúpályatünet nincs • Kezelés: per os Medrol (1 mg/kg), Convulex (epilepsziás rohamok uralhatók)
Távozás rehabilitációra
Diagnózis véglegesítése: 2011. január 31: szérum anti-NMDAR antitest pozitív
Klinikai állapot 2011. február végén • Kb. 10 kg hízás • Jelentős kognitív-affektív javulás • Meglassultság megszűnt, motivációja javult • Írás, olvasás, absztrakt gondolkodás rendben • Komplex számolási feladatokban téveszt • Beszéd: perszeveráció megszűnt • Új tünet: pár percenként ismétlődő a jobb szájzug clonisatiojával járó simplex parcialis motoros epilepsziás rohamok • A rohamok után közvetlenül súlyos dysarthria, szótalálási nehézség, amely fokozatosan oldódik
Kezelés: Medrol 1 mg/kg, Imuran beállítás megkezdése, valproát mellé carbamazepin adjuválása Epilepsziás rohamok kb. 10 nap alatt fokozatosan szűnnek
2011. feb. 23.
Fp2-F8 50 µV
F8-T4 50 µV
T4-T6 50 µV
T6-O2 50 µV
Fp1-F7 50 µV
F7-T3 50 µV
T3-T5 50 µV
T5-O1 50 µV
Fp2-F4 50 µV
F4-C4 50 µV
C4-P4 50 µV
P4-O2 50 µV
Fp1-F3 50 µV
F3-C3 50 µV
C3-P3 50 µV
P3-O1 50 µV
2011. feb. 23.
Fp2-F8 50 µV
F8-T4 50 µV
T4-T6 50 µV
T6-O2 50 µV
Fp1-F7 50 µV
F7-T3 50 µV
T3-T5 50 µV
T5-O1 50 µV
Fp2-F4 50 µV
F4-C4 50 µV
C4-P4 50 µV
P4-O2 50 µV
Fp1-F3 50 µV
F3-C3 50 µV
C3-P3 50 µV
P3-O1 50 µV
2011. feb. 23.
Fp2-Fp1 50 µV
F8-F4 50 µV
F4-Fz 50 µV
Fz-F3 50 µV
F3-F7 50 µV
T4-C4 50 µV
C4-Cz 50 µV
Cz-C3 50 µV
C3-T3 50 µV
T6-P4 50 µV
P4-Pz 50 µV
Pz-P3 50 µV
P3-T5 50 µV
O2-O1 50 µV
Jelenlegi klinikai állapot : 2 évvel a kezdet után Panasz és tünetmentes Főiskolai tanulmányait 2011. szeptemberben folytatta, vizsgáit sikeresen vette (kezdetben kissé lassabb tanulásról számolt be) Fokozatos leépítés után a Medrolt 2011. végén elhagytuk, egy éve 100 mg Imuran (azatiopirin) monoterápia Convulexet elhagytuk, epilepsziás roham 2011. február óta nem ismétlődött 400 mg Tegretol (carbamazepin) mellett Háromszor megismételt mellkas és hasi MRI tumort, ovarium teratomát nem igazolt Végleges diagnózis: autoimmun anti-NMDAR encephalitis Kontroll anti-NMDR antitest mérés (2012. december): nyomokban van jelen Imuran és Tegretol elhagyása 2013. januárban
Megválaszolatlan kérdések Monofázisos vagy krónikus autoimmun betegség? Mi váltja ki a betegséget?
Teljes kognitív restitució? Krónikus epilepszia kialakulása?
Immunmediált encephalomyelitisek Hagyományos paraneoplasiás encephalomyelitisek − nem idegrendszeri tumorhoz társul − intracelluláris antigén − T sejt mediált citotoxikus immunválasz − „onkoneuralis antitestek” jelenléte: nem patogén, biomarkernek tekinthető − immunkezelésre rosszul reagál − rossz prognózis
A tumor és a neurológiai betegség megjelenése között <5 év telik el (a megjelenés sorrendje nem számít)
Immunmediált encephalomyelitisek Hagyományos paraneoplasiás encephalomyelitisek − nem idegrendszeri tumorhoz társul − intracelluláris antigén − T sejt mediált citotoxikus immunválasz − „onkoneuralis antitestek” jelenléte: nem patogén, biomarkernek tekinthető − immunkezelésre rosszul reagál − rossz prognózis
Paraneoplasiás cerebellaris degeneráció Paraneoplasiás encephalomyelitis Limbikus encephalitis Agytörzsi encephalitis Opsoclonus-myoclonus Stiff-person syndroma Sensoros neuronopathia, stb.
Rosenfeld et al. Continuum 2012; 18:366-383.
Immunmediált encephalomyelitisek Hagyományos paraneoplasiás encephalomyelitisek
Antitest-mediált autoimmun vagy paraneoplasiás encephalomyelitisek − sejtfelszíni vagy szinaptikus antigén − az antitestek befolyásolják az adott antigén funkcióját/szerkezetét − az antitest pathogén: a betegség oka − reverzibilis hatás − immunkezelésre jól reagál − jó prognózis − lehet paraneoplasiás vagy autoimmun
Immunmediált encephalomyelitisek Hagyományos paraneoplasiás encephalomyelitisek
Anti-NMDAR encephalitis Limbikus encephalitis
Antitest-mediált autoimmun vagy paraneoplasiás encephalomyelitisek
Morvan syndroma PERM (progresszív encephalomyelitis rigiditással és myoclonussal)
Antitest-mediált encephalomyelitisek („neuronal surface antibody syndromes”) Szindróma
Antitest
Klinikai jellegzetességek
Lehetséges tumor
Anti-NMDAR encephalitis
NMDAR
fiatal nők, psychiátriai tünetek, dyskinesis, epilepszia, MR legtöbbször normális
ovarium teratoma (950%)
Limbikus encephalitis
LGI1
idősebb férfiak, faciobrach. dystoniás epi. rohamok (FBDS) megelőzik a LE-t, hyponatremia, MR eltérés
ritka
izolált psychiátriai tünetek epilepsziás rohamok
70% 60%
CASPR2 AMPAR GABABR Morvan syndroma
CASPR2
encephalitis + peripheriás ideg hyperexcitábilitás, dysautonomia
thymoma
PERM
GlyR
encephalomyelitis rigiditással és myoclonussal, hyperekplexia
thymoma
Zuliani et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83:638-645.
VGKC komplex
limbicus encephalitis
Rosenfeld et al. Continuum 2012; 18:366-383.
VGKC komplex
limbicus encephalitis
Rosenfeld et al. Continuum 2012; 18:366-383.
Anti-NMDAR encephalitis: NMDA receptor
NR2
NR1
NR2
• Ionotróp glutamát receptor • Egyik legelterjedtebb excitatoros neurotranszmitter receptor az agyban • NR1 és NR2(A,B,C,D) alegységekből áll • Az antitestek az NR1 alegység ellen termelődnek
NR1
Anti-NMDAR encephalitis: antitestek patogén szerepe • Az antitest hatására lecsökken a posztszinaptikus NMDA receptorclusterek száma: csökkent receptor aktivitás • Ez a hatás reverzibilis, ha az antitestet eltávolítják • Az antitest titer nagysága összefügg a betegség súlyosságával • Intrathecalis antitest szintézis van, de a szérum titer magasabb
Dalmau et al. Lancet Neurol 2008; 1091-1098.
Anti-NMDAR encephalitis Leggyakoribb fiatal nőknél Tumor 20-40%-ban fordul elő, gyakoribb az
autoimmun eredet Tumor: ovarium teratoma Liquorban kezdetben pleocytosis, később OGP Koponya MRI legtöbbször normális Lassú javulás Kórházi kezelés átlagos hossza: 160 nap Relapsus előfordulhat, főként, ha nem történt korai immunkezelés
Anti-NMDAR encephalitis: típusosan kétfázisú klinikai lefolyás Első (corticalis) fázis: − vírusszerű prodroma − acut psychosis, amnesia − epilepsziás rohamok − liquorban lymphocytosis 10-20 nap
Második (subcorticalis) fázis: − dyskinesisek − csökkent vigilitás − dysautonómia, centrális hipoventilláció − liquorban OGP − EEG: diffúz lassulás Irani et al. Brain 2010; 1655-1667.
Variánsok: − izolált temporalis lebeny epilepszia − de novo status epilepticus − tisztán psychiátriai tünetek (psychotikus depresszió vagy mánia, katatonia, narkolepszia)
Antitest-mediált limbikus encephalitis Acut-subacut kezdetű amnézia, dezorientáció és epilepsziás rohamok MRI: medialis temporalis jelfokozódás
Antitest-mediált limbikus encephalitis Anti-AMPA receptor antitest − Elsősorban középkorú nőknél fordul elő − Psychiátriai tünetek állnak előtérben − Gyakori relapsus − 70%-ban tumorhoz társul (emlő, thymus, tüdő)
Anti-GABAB receptor antitest − Idősebb nők és férfiak − Epilepsziás rohamok állnak előtérben − 50-60%-ban tumorhoz társul (kissejtes tüdőrák) LGI1 antitest (VGKC komplex) − Klasszikus limbikus encephalitis − Hyponatrémia − Faciobrachialis dystoniás epilepsziás rohamok − Tumor ritka
Feszültségfüggő kálium csatorna (VGKC) komplex: négy különböző antitest-mediált syndroma Faciobrachialis dystoniás rohamok (FBDS) + limbikus encephalitis: LGI1 Limbikus encephalitis: LGI1 Morvan syndroma (limbikus encephalitis + neuromyotonia): CASPR2 Neuromyotonia: CASPR2
Irani SR et al. Arq Neuropsiquiatr 2012;70(4):300-304.
Mikor gondoljunk antitest-mediált encephalomyelitisre? Acut-subacut kezdet (<12 hét) Egyéb okkal nem magyarázható psychiátriai-kognitív tünetek De novo status epilepticus vagy halmozott epilepsziás rohamok Gyulladásra utaló jelek • liquor • MRI Vírusszerű prodroma, megelőző infekció Infektív ok kizárva
Antitest mediált encephalomyelitisek kezelése Tumor eltávolítása (ha van) Elsővonalbeli immunterápia plasmapheresis + nagydózisú iv. majd per os Medrol hosszú távú (1-2 év) Imuran
Másodvonalbeli immunterápia IVIG rituximab ciklofoszfamid
Köszönöm a figyelmet!
