Kemoterápiás szerek, és a kemoterápia indikációi MÁOK Fıvárosi Szervezete Továbbképzı Konferencia 2011. November 12-13.
Vajdovich Péter
A konzervatív terápia célja 1) A daganatos betegek életminıségének javítása 2) A betegek élettartamának meghosszabbítása A konzervatív terápia lehetıségei • • • • • •
kemoterápia radioterápia, izotópterápia hipertermia immun-, vagy biológiai daganatterápia fotodinamikus terápia (szabadgyök képzés induk.) kiegészítı és alternatív terápia (retinoidterápia, antioxidáns terápia (Gingko, Aloe, falvin stb.), B17vitamin, DD-víz, Avemar, Celladam, Béres csepp)
Elırehaladott, metasztatikus emlıdaganat túlélési idık: Európa: 26-41 hó USA: 7.7-35.6 hó Tüdıdaganat (nem mőthetı): Európa: 3.5-22 hó USA: 4.1-95 hó Prosztata karcinóma: Európa: 7.7-22.3 hó USA: 8.7-30 hó
http://www.cancermonthly.com
Daganatos beteg 50%-a gyógyul Sebészeti kezeléssel: 50% Radioterápiával: 40% Kemoterápiával: 10%
Prof. Janos Butinar
Túlélés 2: stádium: 9,71 hó, 3. stádium: 2,7 hó, 4. stádium: 1,59 hó
Túlélés Kemo-val: 3.41 hó Kemo nélkül: 11.59 hó
TDK-dolgozat: Horváth Andrea
Gyermekkori daganatos betegségek epidemiológiája Prevalencia: Mo.-on nem ismert pontosan de kb. minden 1000.fiatal felnıtt korba lépı ember daganatot túlélı páciens Túlélés: kb 2/3 jelenleg; betegség csoportonként változatos.
Dr. Bárdi Edit DEOEC Gyermekklinika, HaematológiaiOnkológiai Osztály
Dr. Bárdi Edit DEOEC Gyermekklinika, HaematológiaiOnkológiai Osztály
http://www.webbeteg.hu/cikkek/daganat/7029/rakkezeles
Dr. Tóth Judit: - Találkoztam olyan beteggel, aki egyszerre 5-6 hasonló összetételő vitaminkészítményt szedett. Ez mindenképpen káros, hiszen a daganatsejt, mint a növı gyermek igényli az „építıköveket”, tehát mint olaj a tőzre, életre is kaphat, míg a normál sejt akár a vitaminhiányt is kibírja hosszabb ideig.
A kemoterápia alkalmazása
1) Elsıdlegesen választandó haemopoieticus eredető (myelo-, lympho- proliferativ) daganatok kezelésében.
Ilyen volt
T-zóna lymphoma
Ilyen lett
Ilyen volt
Ilyen lett
Krónikus kislymphocytás leukemia (CLL)
Kezelés elıtt
Két hónapos kezelés után
A kemoterápia alkalmazása 1) Elsıdlegesen választandó haemopoieticus eredető (myelo-, lympho- proliferativ) daganatok kezelésében. 2) Másodlagosan választandó • Kereksejtes, és egyéb epithelialis eredető daganatok (pl. mastocytoma, melanoma) kezelésében; • sarcomák és metasztázisaik kezelésében; • carcinomák és metasztázisaik kezelésében. Ezekben elsıdleges a sebészeti és a radioterápiás beavatkozás.
Ilyen volt
Ilyen lett
Laphámcarcinoma
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei Megfelelı beteg gyógyszer dózis intervallum beadási mód
ideális
túl nagy dózis
sejtszám
sejtszám idı
ritka
idı túl gyakori
sejtszám
sejtszám
idı ép szövet
daganatos szövet
idı kemoterápiás kezelés ideje
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei I. 1) Biztos diagnózis (szövettan, citológia) alapján kezdjünk kezelést!
nyirokcsomó citológia szövettan
Mastoytoma
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei II. 1) Biztos diagnózis (szövettan, citológia) alapján kezdjünk kezelést! 2) Tájékoztassuk a beteg tulajdonosát: a célokról, a várható eredményekrıl, a kezelés végrehajtásáról, a várható költségekrıl, a biztonsági elıírásokról!
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei III. 1) Biztos diagnózis (szövettan, citológia) alapján kezdjünk kezelést! 2) Tájékoztassuk a beteg tulajdonosát: a célokról, a várható eredményekrıl, a kezelés végrehajtásáról, a várható költségekrıl, a biztonsági elıírásokról! 3) A lehetı leghamarabb kezdjük a kezelést: a. a diagnózis meghozatala után; b. a mikrometasztázisok detektálása után; c. a sebészeti beavatkozás után – 10 nappal.
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei IV. 4) Lehetıleg nagy dózisokat alkalmazzunk! 5) Az iniciáló terápia elıtt ne kezeljünk! (A “szteroidok” rezisztenciát okozhatnak.) 6) Ne utolsó esélyként alkalmazzuk!
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei V. 7) Kombinációs protokollokat használjunk: a. egy készítményre csak néhány sejt érzékeny; b. szerzett rezisztencia egy készítményre hamarabb kialakul; c. egy készítmény nagyobb adagban, és gyakoribb alkalmazásban egyféle ép szövetet is jobban károsít!
Fibrosarcoma
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI. Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest • Részletes tájékoztatás szükséges a gazdi részére.
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI. Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest • Biztonsági elıkészítés szükséges (védelem, biztonsági kamra).
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI. Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest • Testfelületre számított dózisokat alkalmaznk.
T.D. Ambrisko and T. Nemeth A computer program for calculation of doses and prices of injectable medications based on body weight or body surface area Can J Vet Res. 2004 68(1): 62–65.
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI. Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest • Csak képzett szakember adhatja.
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI. Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest • Hagyományos gyógyszerbeadás (védelem nélküli) nem alkalmazható.
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI. Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest • A gyógyszerbeadás módja nagy szakértelmet igényel.
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI. Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest • Túladagolás veszélye jelentıs.
A kemoterápiás kezelés általános irányelvei VI. Különbségek egyéb gyógyszerekhez képest • Minden betegrıl visszajelzés, és folyamatos kapcsolattartás szükséges.
A citotoxikus szerek osztályozása
Antiproliferatív szerek csoportosítása • Alkiláló szerek (mustárnitrogének, alkil szulfonátok, nitrozoureák)
• Antimetabolitok (pirimidin-, purinanalógok, fólsav antagonisták)
• Természetes anyagok (vinca alkaloidok, epipodofillotoxinok, antibiotikumok, enzimek, taxánok, monoklonális ellenanyagok)
• Hormonok (adrenokortikoszteroidok, amonoglutetimid, ösztrogének, androgének, anti ösztrogének, GRH analógok
• Immunszupresszív anyagok (azathioprin, ciklosporin)
• Egyéb antiproliferatív szerek (ciszplatin, karboplatin, prokarbazin, hidroxiurea, mitotán)
33
34
Újabb citotoxikus készítmények I. Melanoma vakcina Humán melanoma tirozináz gén DNS-plazmidban, amely ellen ellenanyag termelıdik, és egyben a kutya melanoma tirozin-kinázát is károsítja.
Melanoma Philip J. Bergman, Joanne McKnight, Andrew Novosad, Sarah Charney, John Farrelly, Diane Craft, Michelle Wulderk, Yusuf Jeffers, Michel Sadelain, Ann E. Hohenhaus, Neil Segal, Polly Gregor, Manuel Engelhorn, Isabelle Riviere, Alan N. oughton, and Jedd D. Wolchok Long-Term Survival of Dogs with Advanced Malignant Melanoma after DNA Vaccination with Xenogeneic Human Tyrosinase A Phase I TrialClin Cancer Res April 2003 9; 1284
Újabb citotoxikus készítmények II. Fehérje-tirozin-kináz inhibitorok
http://www.csorg.org/page26_drugsSm allMolecules.html
Polimer gyógyszer beadás Biodegradációra alkalmas nyílt-sejtes poli-tejsav (open cell polylactic acid, OPLA) – ciszplatinnal kombinálva (OPLA-Pt): 80,6 mg/m2 30x nagyobb dózis érhetı el a tumor környékén, mintha iv. adnánk ciszplatint
Liposzóma A liposzómák spontán szervezıdı kolloidális mérető részecskék . Nagyságuk 0,025-2,5 mm A kismérető liposzóma gömböket kettıs membránréteg veszi körül. A liposzómákat foszfolipidek alkotják, amelyek molekulájukban hidrofil és lipofil elemeket tartalmaznak.
Lokális kemoterápia Intranasalisan
TDK-dolgozat: Szalay Barbara
A nasopharynx-on keresztül hátulról elıre felé
TDK-dolgozat: Horváth Andrea
Electroporation Dinamikus folyamat, amely befolyásolja a transzmembrán feszültéget (0.5 V - 1 V). A gyógyszerbejuttatás elısegítésére használható.
http://medgadget.com/2005/06/electroporat ion.html
A klinikai tünetekben megnyilvánuló mellékhatások oka: Tumor helyezıdés, növekedés, vagy –lízis Bakteriális (esetleg más mikroorganizmus) infekció Myeloszuppresszió - neutropenia okozta, Okkult fertızés, Súlyos immunszuppresszió
A készítmények direkt hatása a hányásközpontra és a kemoreceptor trigger zónára A citosztatikumok gastrointestinális direkt károsító hatása A citosztatikumok speciális hatása
A készítmények toxikus hatásai I. Anaphylaxis L-aszparagináz, doxorubicin, cisplatin
GI-traktust és csontvelıt károsító hatás általában valamennyi
Hánytató hatás cisplatin, doxorubicin
Nephrotoxicus hatás (cave: aminoglikozid ab.) cisplatin, methotrexat, cyclophosphamid
Helyi irritáció doxorubicin, Vinca alkaloidok
Haemorrhagiás cystitis ciklofoszfamid
Cardiotoxicitás doxorubicin
Bakteriális fertızıdés általában valamennyi
A készítmények toxikus hatásai II. Csontvelıt károsító hatások Potenciálisan valamennyi okozhatja. A kezelés kezdetétıl számított 7-10 nap múlva alakul ki (kontroll vérvétel ideje). 21 nap múlva regeneráció jelentkezik. fvs.- szám < 3x 109/l -antibiotikumos profilaxis! fvs.- szám < 2x 109/l -a terápiát szüneteltessük! thrc.- szám < 50x 109/l -vérzések lehetnek. Antibiotikumos terápia profilaxisra potenciált szulfonamid??? - amoxycillin, láz esetén iv. ab. kezelés (a fertızést okozó góc helyi kezelése is!!): gentamycin, cefalosporin, penicillin (beta-lakt. reziszt.), enrofloxacim.
Élettani
Myeloszuppresszió
Csontvelı funkció
Bakteriális fertızés Leggyakoribb fertızési forrás: GI tarktus, urogenitalis, légzıszervek, sebek – Ha nem, akkor fontos a fertızési források keresése: korábbi injekció, húgyúti katéterezés, phlebitis, decubitus, intravénás katéter helye,szájüreg (fogak állapota), egyéb sérülések
Gastrointesinalis tünetek Hányás Oka: a kemoterápiás szerek a, centralisan a hányásközponton és a CTZ-n hatnak b, perifériásan a gyomor-, bélnyálkahártyán Az akut hányást a serotonin mediálja, amely a GItraktus enterokromaffin sejtjeiben termelıdik.
Hasmenés Ok: direkt GI mucosa károsodás a kemoterápiás kezelés 3-7. napjától, kripta-sejtek károsodása, bakteriális migráció a mucosába, bakteriális transzlokáció a bél nyirokszövetébe – Itt részben elpusztulnak a saját védekezés révén, proinflammatorikus citokinek (vazoaktív anyagok, komplementek, más mediátorok) elválasztását fokozzák.
A kezelés eredménytelensége • Nem a megfelelı készítmény kiválasztása • Az idülten fejlıdı daganatok kevésbé érzékenyek azokra a készítményekre, amelyek a szaporodásban lévı sejtekre hatnak. • Nem a megfelelı dózis alkalmazása. • Az állat nem tolerálja a készítményt. • A daganatos szövet rossz vérellátása. • Nagyteriméjő daganatok esetén kifejezett. • Genetikus, vagy szerzett rezisztencia alkilálók X antibiotikumok, cisplatin cisplatin X alkilálók, antibiotikumok antibiotikumok X Vinca alkaloidok.
Az MDR kialakulására vezetı belsı és külsı tényezık a. kemoterápia aluldozírozása, vagy nem megfelelı ütemezése; b. nem megfelelı abszorpció vagy hasznosulás a po. adott gyógyszerek esetében; c. csökkent gyógyszeraktiválódás; d. fokozott enzimatikus degradáció (pl. cytochromeP450-rendszer) e. fokozott DNS-repair mechanizmus; f. a gyógyszer rossz penetrációja a daganatszövetbe; g. a gyógyszer fokozott kijuttatása a sejtbıl. (Bergmann P.J., Kirk’s Curr. Vet. Ther. XIII. Ed: J.D. Bonagura, 2000)
A citosztatikus szerekkel való kontamináció elleni védekezés • Az állatokat, rögzítsük, ha kell szedáljuk!
A citosztatikus szerekkel való kontamináció elleni védekezés • A tablettákat ne törjük! • Gyógyszerbeadáshoz (tablettához is) kesztyőt, il. más védıöltözetet (pl. maszk, szemüveg) is vegyünk (vettessünk) fel! • A gyógyszereket elszívófülkében készítsük elı!
A citosztatikus szerekkel való kontamináció elleni védekezés
• A gyógyszereket megfelelı jelzéssel lássuk el! • A kezelésben ne vegyenek részt gyerekek, terhes nık! • A hulladékot “veszélyesként” kezeljük! • Kézmosás minden kezelés után!
Köszönöm a figyelmet
