Kata Kunci : Regresi Hazard Aditif, Waktu Tunggu, Kejadian Berulang, Cause specific

Model Regresi Hazard Aditif untuk Waktu Tunggu Kejadian Berulang dengan Cause Specific Hayuning Puji Lestari1, Lienda Noviyanti2, Gatot R. Setyanto3 Universitas Padjadjaran

Program Pendidikan Magister Program Studi Statistika Terapan, Konsentrasi Statistika Sosial 2 Email : [email protected] , [email protected] ,3 [email protected]

Abstrak. Penelitian ini mengkaji mengenai pemodelan aditif Hazard pada data kekambuhan (recurrent) dari pasien penderita stroke berulang dengan melibatkan cause specific. Waktu ketahanan hidup pasien yang digunakan adalah waktu tunggu (gap time) antar kejadian. Tujuan analisis adalah untuk menaksir parameter koefisien regresi model yaitu besar pengaruh kovariat dengan cause specific untuk setiap interval kejadian berulang. Model yang digunakan adalah aditif Hazard dimana merupakan perluasan dari model Cox yang dikembangkan oleh Lin & Ying (1995). Pada model Hazard aditif Lin & Ying, koefisien regresi bersifat konstan, nilainya tidak bergantung pada waktu, sehingga dapat dicari langsung dan memiliki kemudahan dalam hal interpretasi pengaruh dari masing-masing variabel. Penaksiran parameter model dilakukan dengan menyerupai maximum partial likelihood pada regresi Cox. Estimasi dari koefisien regresi dapat diperoleh dari persamaan score yang didapat dengan meniru score equation model Cox. Score equation model Cox merupakan turunan dari log partial likelihood-nya. Kata Kunci : Regresi Hazard Aditif, Waktu Tunggu, Kejadian Berulang, Cause specific

1. Pendahuluan Analisis waktu antar kejadian sering digunakan untuk menghubungkan faktor risiko dengan peristiwa-peristiwa klinis, contohnya peristiwa kambuh. Kejadian berulang termasuk ke dalam multivariat failure event, karena adanya korelasi antara waktu berulang. Untuk itu, jika ingin memodelkan hubungan event yang terjadi dengan faktor risiko, tidak bisa dilakukan dengan regresi linier biasa saja melainkan dengan analisis survival. Dalam pemilihan model, perlu memperhatikan hal-hal berikut : (1) Apakah data mencakup pengamatan tersensor atau tidak, (2) Bentuk distribusi waktu survival apakah bersifat parametrik atau nonparametrik, (3) Apakah faktor risiko yang mendapat perhatian univariat atau multivariat. Masalah pertama adalah adanya data tersensor. Data tersensor adalah data yang tidak pasti kapan terjadi suatu event. Adanya observasi yang tidak lengkap itulah yang mengakibatkan analisis regresi linier biasa tidak bisa digunakan. Masalah kedua adalah mengenai bentuk distribusi dari waktu survival. Jika distribusi waktu survival didasarkan pada pengetahuan dan asumsi tertentu tentang distribusi populasinya, maka waktu survival tersebut termasuk dalam fungsi parametrik (Lawless, 1982). Berkaitan dengan hal tersebut, dalam penelitian ini diketahui distribusinya tidak diketahui, maka waktu survival bukan merupakan fungsi parametrik. Analisis yang dipakai adalah Cox Proportional Hazard. Masalah ketiga adalah apakah faktor risiko mendapat perhatian univariat atau multivariat. Pada kasus data recurrent, faktor risiko yang diamati saling bergantung setiap antar kejadian, sehingga termasuk dalam data multivariat failure. Data multivariat failure tidak dapat dianalisis menggunakan regresi linier biasa karena adanya korelasi antar waktu kegagalan recurrent. Dalam perkembangan ilmu biomedis, adanya multivariat failure tersebut membuat beberapa peneliti untuk menggunakan alternatif metode lain, dimana mempelajari perluasan dari Cox Proportional Hazard, salah satunya dengan model aditif Hazard. Dalam Model Cox

Proportional Hazard, hanya dapat memberikan pemahaman tentang hubungan penyebab penyakit, sedangkan model Hazard aditif ini lebih berguna untuk perencanaan kesehatan masyarakat dan pencegahan. Hal tersebut dikarenakan Cox Proportional Hazard lebih fokus pada Hazard ratio, sedangkan aditif Hazard fokus pada estimasi dari koefisien regresi, sehingga apabila risiko penyakit menjadi perhatian utama maka model aditif Hazard lebih cocok. Model aditif yang dikenalkan ada dua, yang pertama dikenalkan oleh Aalen, dimana koefisien regresi adalah fungsi yang nilainya berubah setiap waktu. Model aditif kedua dikenalkan oleh Lin & Ying dimana koefisien regresinya adalah fungsi yang nilainya konstan (Azizah, 2013). Pada regresi hazard Aalen, koefisien regresi tidak dapat dicari langsung, sedangkan kelebihan dari regresi hazard Lin & Ying adalah estimasi koefisien regresinya dapat dicari langsung dengan menggunakan metode maximum likelihood seperti pada model Cox, sehingga lebih mudah dalam mengintepretasikannya. Seringnya penyakit yang timbul dikarenakan tidak hanya satu penyebab saja melainkan banyak penyebab, terutama pada penyakit kronis, sehingga perlu mencari akar penyebab penyakit. Hal tersebut menarik karena terdapat interaksi antar faktor-faktor yang nantinya dapat memiliki dampak yang tak terduga. Inilah mengapa penelitian ini dinamakan multivariat survival. Tujuan untuk mempelajari teknik ini adalah agar lebih memahami bahwa perubahan penyebab penyakit seringnya akan menghasilkan perubahan dalam risiko juga, untuk itu perlu upaya dalam mengendalikan faktor risiko dengan mengetahui faktor risiko yang dapat memicu timbulnya serangan stroke berulang. Faktor risiko inilah yang akan dianalisis menggunakan cause specifik, yaitu penyebab khusus yang mengakibatkan serangan stroke berulang. Di dalam kasus penelitian ini, penyebab terjadinya stroke berulang adalah adanya beberapa penyakit, seperti kelainan jantung, infeksi paru-paru dan dislipidemia. Atas dasar inilah penulis ingin membahas kajian tentang pemodelan regresi Hazard aditif Lin & Ying untuk waktu tunggu kejadian berulang dengan cause specific. 2. Model Regresi Hazard Aditif Model aditif yang dikenalkan oleh Lin & Ying (1995) dimana mengganti i  t  dengan  i . Untuk mengestimasi model ini berdasarkan pada persamaan estimasi yang diperoleh dari persamaan skor. Metode yang digunakan menyerupai maximum partial likelihood pada regresi Cox. Menurut penelitian Rahma (2013), Hazard aditif model Lin & Ying memiliki kelebihan dibandingkan dengan model Aalen, dikarenakan koefisen regresinya dapat diestimasi secara langsung sehingga lebih mudah dalam mengintepretasikannya. Berbeda dengan Hazard aditif model Aalen, koefisien regresi tidak dapat dicari secara langsung. Berikut akan dibahas sedikit tentang Model Hazard Aditif Lin dan Ying. Model Hazard Aditif Lin dan Ying yang koefisien regresinya konstan dengan laju Hazard bersyarat pada individu j dengan vector kovariat Z ij  t  , yaitu :

 t Z j  t    0  t    i 1 i Zij  t  , p

dengan

i

= parameter tidak diketahui, dengan i  1,..., p .

0  t  = fungsi baseline.

(1)

Jika proses counting N j  t  didefinisikan sebagai kumpulan individu sebanyak n dengan individu ke-j dicatat sebagai event yang terjadi sampai waktu t, maka fungsi intensitas untuk N j  t  diberikan : Y j  t  d   t ; Z j   Y j  t  d  0  t    0' Z j  t  dt

(2)

dengan Y j  t  bernilai 1 jika individu j berisiko pada waktu t, sebaliknya Y j  t  bernilai 0 jika individu j tidak berisiko pada waktu t. Misalkan N  t  sebuah proses Counting dan Kumulatif baseline Hazard didefinisikan oleh : t

t

0

0

 0  t    0  u  du . Jika diketahui N  t    0  u  du adalah suatu proses Martingale, maka

0  t  disebut intensitas dari N  t  . Dari proses Counting dan proses intensitas tersebut, dapat dibentuk proses Martingale, yaitu M  t   N  t     t  . Proses Martingale mempunyai sifat ekspektasi selisih dari proses tersebut bila diberikan informasi sampai sesaat sebelum t, sama dengan nol atau E dM  t  Ft   0 . (Aalen, 2008).





Fungsi kumulatif Hazard  0  t  dapat diestimasi sebagai berikut dengan menggunakan maksimum likelihood : n ˆ' t  j 1 dN j  u   Y j  u   Z j  u  du ˆ t    (3) 0 n 0  j 1Y j  u 





Fungsi skor partial likelihood untuk mengestimasi  0 adalah :



n

 ˆ   , t   Y  t   ' Z  t  dt U       Z t  t  dN j  t   Y j  t  d  0 j j j 1

0

n



j 1

0

U     

Z t   Z t dN t   Y t   Z t  dt '

j

j

j

j

 (4)

Dengan Z  t  yang merupakan rata-rata dari kovariat pada waktu t, yaitu :

 Z t    n

j 1 n

Z jY j  t 

j 1

Yj t 

Hasil estimasinya adalah : 1

 n    n   2 ˆ     Yi  t  Z i  t   Z  t  dt     Zi  t   Z  t dNi  t    i 1 0   i 1 0 

(5)

3. Model Regresi Hazard Aditif untuk Kejadian Berulang Diberikan sebanyak n individu  j  1,..., n  dan setiap individu mengalami kejadian berulang sebanyak K dengan  k  1, 2..., K  , kemudian Y jk  t  diketahui sebagai indikator apakah individu ke-j berisiko pada waktu t . Jika diketahui sampel T jk , Z jk  , dengan T jk merupakan waktu

individu ke-j mengalami kejadian berulang ke-k atau tersensor kanan dan Z jk = Z1 jk ,..., Z pnK  adalah vektor kovariat fixed dengan ukuran p, maka dengan mengikuti persamaan (2.20), akan diketahui model Hazard Aditif Lin dan Ying untuk kejadian berulang, yaitu : p

 t Z jk  t    0 k  t    i Zijk  t  ,

(6)

i 1

dengan i

= koefisien regresi, dengan ukuran i  1,..., p .

0k  t  = fungsi baseline untuk kejadian ke-k

3.1 Estimasi Baseline Hazard Untuk mencari estimasi koefisien regresinya, perlu dicari terlebih dahulu estimasi untuk fungsi baseline Hazard kumulatifnya. Estimator ini dapat dicari menggunakan teori proses Counting. Proses Counting N  t   M  t     t  dapat dijabarkan sebagai berikut : t

N jk  t   M jk  t    Y jk  u  0 jk  u    jk' Z jk  u   dt ,

(7)

0

dengan M jk  t  merupakan Martingale. (Klein & Moeschberger, 2003) Estimator dari fungsi regresi Hazard Aditif kumulatif dapat diperoleh dari penjabaran proses counting yaitu dengan menurunkan persamaan (3.2) menjadi :

 dN  t    dM  t    Y  t    t    n

n

jk

j 1

Setelah t

n

jk

j 1

diturunkan,

j 1

kemudian

jk

0 jk

persamaaan

' jk



Z jk  t   dt

tersebut

diintegralkan

agar

didapat

n

    u  du , sebagai berikut : 0 j 1

t

0 jk

t

n

    u  du   0 j 1



n j 1

 dN

0 jk

0

   t

dengan

0

n

j 1 n

dM jk  u 

jk

 u   Y jk  u   jk' Z jk  u   du   t  nj 1 dM jk  u   n n 0  j 1 Y jk  u   j 1Y jk  u 

,

merupakan komplemen error, di mana E  dM jk  t    0 akan dapat

Y u  j 1 jk t

diperoleh estimasi dari  0 jk  u  du   0 k  u  sebagai berikut : 0

t

ˆ t    0k  0



n j 1





 dN jk  u   Y jk  u   jk' Z jk  u  du    n  j 1Y jk  u 

(8)

(Klein & Moeschberger, 2003) Estimasi fungsi Hazard akan disubstitusikan pada persamaan skor yang akan diperoleh pada langkah berikutnya. 3.2 Estimasi Koefisien Regresi Untuk mengestimasi koefisien regresi, Lin dan Ying meniru persamaan skor dari model regresi Cox, dengan mengganti fungsi Hazard pada persamaan skor yang diperoleh dari

penurunan log partial likelihood-nya. Langkah-langkah mencari persamaan skor model Cox adalah sebagai berikut. Diketahui K sebagai banyaknya event  k  1, 2,..., K  , Partial Likelihood dari model regresi Cox adalah : dN jk  t 

 Y  t  exp  ' Z  t   jk jk  L        n (9) '  Y t exp  Z t k 1 j 1 0t          jk jk  j 1  Akan dicari logaritma dari partial likelihood pada persamaan (9) didapat sebagai berikut : dN jk  t     Y  t  exp  ' Z  t   K n jk jk    log L      log    n  Y jk  t  exp  ' Z jk  t   k 1 j 1 0 t      j  1     K

n



  k 1  j 1  log Y jk  t    ' Z jk  t   log K

n



0

n j 1



Y jk  t  exp  ' Z jk  t   dN jk  t  

(10)

Untuk mendapatkan persamaan skor model Cox dengan kejadian berulang K , dapat diperoleh dengan menurunkan log L    terhadap  , sebagai berikut :

U   

 log L     



  k 1  i 1   Z jk  t  dN jk  t   Z jk  t  Y jk  t  exp  ' Z jk  t   K

n



0

(11)

  n '  Y t exp  Z t        i1 jk jk 



dN jk  t  i 1 n

dengan,





n i 1

dN jk  t 

Y  t  exp  Z jk  t  i 1 jk n

'

ˆ t,    d 0k

(12)

Persamaan (12) adalah estimator Breslow untuk baseline Hazard pada model Cox. Jika ˆ  t ,   pada persamaan (12) disubstitusikan ke dalam persamaan (11), maka akan d 0k diperoleh persamaan skor model regresi Cox sebagai berikut : 

U      k 1  j 1   Z jk  t  dN jk  t   Z jk  t  Y jk  t  exp   ' Z jk  t   K

n

0



n





dN jk  t 

  n '  j 1Y jk  u  exp   Z jk  t    j 1

ˆ t,     k 1  j 1  Z jk  t  dN jk  t   Z jk  t  Y jk  t  exp   ' Z jk  t   d  0k K

n

0 



K n ˆ t,     k 1  j 1  Z jk  t  dN jk  t   Y jk  t  exp   ' Z jk  t   d  0k 0



 (13)

Seperti yang dijelaskan sebelumnya, bahwa Lin & Ying meniru persamaan skor U   

 exp   Z  t   d ˆ  t,    dengan  t  dt  sesuai persamaan (2.21) didapat :  t    Z  t  dt   . '

di atas dengan cara mengganti fungsi Hazard Cox



ˆ t    'Z fungsi Hazard Aditif Lin & Ying d  0k jk 



ˆ U      k 1  j 1  Z jk  t   dN jk  t   Y jk  t  d  0k  K

n

0 

jk

0k

'

jk

K n ˆ  t   Y  t   ' Z  t  dt  ,   k 1  j 1  Z jk  t   dN jk  t   Y jk  t  d  0k jk jk 

(14)

0

dengan  sebagai koefisien regresi yang akan diestimasi. ˆ  t  dapat dilakukan penjabaran untuk memperoleh persamaan skor Diketahui bahwa  0k

ˆ  t  , sehingga diperoleh model Hazard Aditif Lin & Ying dengan mensubstitusikan  0k persamaan sebagai berikut : n  Z  t  Y jk  t    K n j 1 jk   dN jk t   Y jk t   ' Z jk  t  dt  (15) U      k 1  j 1  Z jk  t   n    0  j 1Y jk  t    dengan Z jk  t 

 

n j 1

Z jk  t  Y jk  t 



n j 1

Y jk  t 

Estimasi dari koefisien regresi ߚመ, diperoleh dengan menyelesaikan persamaan U     0 sebagai syarat perlu untuk memaksimumkan fungsi log likelihood, maka dilakukan penjabaran sehingga didapat : n  Z  t  Y jk  t    K n j 1 jk   dN jk  t   Y jk  t  Z jk ' t   dt , U      k 1  j 1  Z jk  t   n  0  j 1Yjk  t    n  Z  t  Y jk  t    K n j 1 jk   dN jk  t   Y jk  t  Z jk '  t   dt , 0   k 1  j 1  Z jk  t   n  0  j 1Y jk  t    akan didapat persamaan    K K n n Z t  Z t dN t  k         k 1  j 1  Y jk  t  Z jk  t   Z k  t   k 1  j 1  jk jk 0 0 























 Z jk  t   Z k  t  dt  '

(16)

dari persamaan di atas dapat diperoleh persamaan  , yaitu :   K  n     k 1  j 1  Z jk  t   Z k  t  dN jk  t   0  





 '  K  n    k 1  j 1  Y jk  t  Z jk  t   Z k  t  Z jk  t   Z k  t  dt  0  







1

(17)

3.3 Aditif untuk Cause Specific Jika diasumsikan bahwa setiap kejadian berulang dari individu ke-j adalah renewal, maka diberikan Tjk* sebagai waktu event ke-  k  1 sampai ke-k atau disebut waktu tunggu (Gap Times => T jk*  T jk  T j , k 1 ). Jika diasumsikan ada sebanyak C penyebab kejadian berulang, maka model Hazard aditif untuk data waktu tunggu dengan cause specific adalah: p

kl  t Z k   0 kl  t     ikl Z ijk

(18)

i 1

didapat fungsi kumulatif baseline seperti pada persamaan (3.3) sebagai berikut :



t

ˆ t    0 jk 

n j 1

 dN

ijk

0

 u   Yijk  u   jk' Z jk  u   dt  n  j 1Yijk  u 

,

(19)

dengan mengikuti langkah Aditif Lin dan Ying pada pembahasan sebelumnya, maka dapat diperoleh U     0 untuk waktu tunggu sebagai berikut : 





U      k 1  j 1  Z jk  t   Z jk  t    j dN jk  t   Y jk  t  Z jk '  t   dt  K

n

0



U      k 1  j 1  Z jk  t   j dN jk  t   Z jk  t   j dN jk  t   Z jk  t  Z jk '  t  Y jk  t  K

n

0

(20)

 Z jk  t  Z jk  t  Y jk  t  '

dengan Z jk  t 

 

n j 1

Z jk  t  Y jk  t 



n j 1

Y jk  t 

Dari persamaan (20), diperoleh estimasi dari koefisien regresi  , yaitu :   K  n     k 1  j 1  Z jk  t   Z jk  t   j dN jk  t   0  





 '  K  n    k 1  j 1  Y jk  t  Z jk  t   Z jk  t  Z jk  t   Z jk  t  dt  0  







1

(21)

4. Data dan Hasil Penaksiran Data yang digunakan dalam penelitian ini adalah laporan data kejadian berulang untuk pasien rawat inap penyakit stroke di RS Pusat Pertamina (RSPP) Jakarta pada tahun 2008-2013. Sampel yang diambil untuk penelitian ini adalah penderita stroke berulang periode Januari 2008 dan diamati selama 5 tahun sampai tahun 2013, dimana data ini diperoleh dari rekam medis pasien saat subjek penelitian mengalami stroke pertama kali. Periode pengamatan 5 tahun diambil berdasarkan wawancara dengan dokter. Analisis dalam penelitian ini dengan menggunakan bantuan software R. Package yang dipakai adalah survival dan ahaz, dikarenakan pengerjaan dalam ahaz mengikuti langkah Aditif Lin & Ying (Anders, 2013). Analisis dilakukan per periode kejadian stroke berulang untuk suatu individu. Hasil penaksiran, dapat dilihat pada Tabel 4.1, Tabel 4.2 dan Tabel 4.3 di bawah ini.

Tabel 4.1 Hasil Output software R untuk recurrent 1 Cause 1 pada Recurrent 1 Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|) Umur 3.244e-06 7.513e-06 0.432 0.6659 Jenis Kelamin 2.776e-04 1.502e-04 1.847 0.0647 Hipertensi -8.579e-05 1.717e-04 -0.500 0.6173 Diabetes -3.261e-04 2.465e-04 -1.323 0.1859 Tipe Stroke 1.185e-04 2.279e-04 0.520 0.6031 Cause 2 pada Recurrent 1 Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|) Umur 1.564e-05 9.021e-06 1.734 0.083 Jenis Kelamin -5.397e-05 1.780e-04 -0.303 0.762 Hipertensi -1.090e-04 2.023e-04 -0.539 0.590 Diabetes -7.119e-06 2.446e-04 -0.029 0.977 Tipe Stroke -2.135e-04 3.465e-04 -0.616 0.538 Cause 3 pada Recurrent 1 Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|) Umur -1.322e-05 9.894e-06 -1.336 0.1814 Jenis Kelamin 4.091e-04 1.765e-04 2.317 0.0205 Hipertensi -2.028e-05 1.997e-04 -0.102 0.9191 Diabetes -6.904e-05 2.541e-04 -0.272 0.7858 Tipe Stroke 4.590e-05 2.908e-04 0.158 0.8746 Tabel 4.2 Hasil Output software R untuk recurrent 2 Cause 1 pada Recurrent 2 Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|) Umur -7.118e-05 6.740e-05 -1.056 0.291 Jenis Kelamin 1.441e-04 8.135e-04 0.177 0.859 Hipertensi 1.054e-04 7.388e-04 0.143 0.887 Diabetes 2.026e-05 6.822e-04 0.030 0.976 Tipe Stroke 7.713e-04 4.421e-04 1.745 0.081 Cause 2 pada Recurrent 2 Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|) Umur 2.946e-05 3.095e-05 0.952 0.3412 Jenis Kelamin 1.049e-05 2.901e-04 0.036 0.9712 Hipertensi -2.678e-04 3.933e-04 -0.681 0.4960 Diabetes 6.867e-04 3.512e-04 1.955 0.0506 Tipe Stroke -1.286e-03 1.741e-03 -0.739 0.4602 Cause 3 pada Recurrent 2 Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|) Umur 1.433e-05 2.475e-05 0.579 0.5627 Jenis Kelamin 1.505e-04 4.938e-04 0.305 0.7605 Hipertensi 3.335e-04 4.709e-04 0.708 0.4787 Diabetes 6.393e-04 5.084e-04 1.257 0.2086 Tipe Stroke 9.830e-04 4.134e-04 2.378 0.0174

Tabel 4.3 Hasil Output software R untuk recurrent 3 Cause 1 pada Recurrent 3 Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|) Umur 4.808e-05 5.292e-05 0.908 0.364 Jenis Kelamin -8.448e-05 8.925e-04 -0.095 0.925 Hipertensi -1.468e-03 9.969e-04 -1.473 0.141 Diabetes -1.141e-05 1.148e-03 -0.010 0.992 Tipe Stroke 1.681e-03 9.044e-04 1.859 0.063 Cause 2 pada Recurrent 3 Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|) Umur 2.799e-06 2.334e-05 0.120 0.905 Jenis Kelamin 6.600e-04 3.564e-04 1.852 0.064 Hipertensi 6.113e-04 4.018e-04 1.521 0.128 Diabetes 4.064e-04 3.602e-04 1.128 0.259 Tipe Stroke -1.566e-03 1.038e-03 -1.509 0.131 Cause 3 pada Recurrent 3 Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|) Umur -1.241e-05 3.233e-05 -0.384 0.7010 Jenis Kelamin -1.371e-03 8.396e-04 -1.633 0.1024 Hipertensi 1.658e-03 8.093e-04 2.048 0.0405 Diabetes -2.378e-03 1.678e-03 -1.417 0.1564 Tipe Stroke -1.875e-03 1.321e-03 -1.419 0.1559 Kriteria uji yang digunakan yaitu H 0 ditolak jika nilai Z  Z / 2 atau p  value   . Nilai Z /2 yang diperoleh dari Tabel Normal Baku adalah 1,64 , maka berdasarkan nilai-nilai Z dan p-value yang diperoleh pada Tabel 4.6 dapat disimpulkan bahwa untuk recurrent 1 dengan cause 1, H 0 ditolak untuk variabel jenis kelamin, yang artinya jenis kelamin mempengaruhi penyebab kelainan jantung. Untuk cause 2, variabel jenis kelamin, hipertensi, diabetes tipe stroke, H 0 diterima, sedangkan untuk variabel umur, H 0 ditolak yang artinya umur signifikan mempengaruhi waktu survival pasien stroke berulang. Untuk cause 3, variabel jenis kelamin, secara signifikan mempengaruhi waktu survival dari stroke berulang. Semua variabel pada recurrent 2 dengan cause 1, variabel tipe stroke menunjukkan H 0 diterima. Sedangkan pada cause 2, H 0 ditolak untuk variabel diabetes, yang artinya secara signifikan mempengaruhi waktu survival dari stroke berulang. Untuk dengan cause 3, H 0 yang ditolak adalah untuk variabel tipe stroke, jadi tipe stroke juga secara signifikan mempengaruhi waktu survival dari stroke berulang. Pada recurrent 3 dengan cause 1, tipe stroke secara signifikan mempengaruhi waktu survival dari stroke berulang. Untuk recurrent 3 dengan cause 2, H 0 yang ditolak adalah untuk variabel jenis kelamin. Sedangkan untuk recurrent 3 dengan cause 3, H 0 ditolak untuk variabel hipertensi, yang artinya secara signifikan mempengaruhi waktu survival dari stroke berulang.

5. Saran Sering munculnya kejadian kematian pada data recurrent untuk kasus penyakit kronis, maka sebaiknya perlu dihitung juga bagaimana model bersama antara recurrent dengan terminal event (kematian). Pendekatan umum yang digunakan adalah model frailty. Pemodelan frailty untuk menghubungkan recurrent dengan terminal event (kematian) dapat digunakan untuk penelitian selanjutnya. 6. Daftar Pustaka Aalen, O.O., O. Borgan, & Gjessing. 2008. Survival and Event History Analysis. New York : Springer. Azizah, R. A. 2013. Analisis Regresi Hazard Aditif dengan Model Lin dan Ying. Yogyakarta : Universitas Gadjah Mada. Anisha .P. & P.G. Sankaran. 2012. Additive Hazard Models for Gap Time Data with Multiple Causes. Journal : Statistic & Probability Letter vol 82, Issue 7, 1454-1462. Cook, R. J. & J. F. Lawless. 2007. The Statistical Analysis of Recurrent Events. New York : Springer. Harnowo, A. P. 2012. Kenapa Kalau Kena Stroke Bisa Kena Lagi?. Diakses pada tanggal 23 Maret 2014. http://health.detik.com. Kelly, P. J. & L. Lim. 2000. Survival Analysis for Recurrent Event Data : An Application to Childhood Infectious Disease. Journal : Statistic in Medicine 19, 13-33. Kleinbaum, D. G., & M. Klein. 2005. Survival Analysis A Self Learning Tex). Springer : New York. Klein, J. P. & M. L. Moeschberger. 2003. Survival Analysis Techniques for Censored and Truncated Data. Springer : New York. Lawless, J.K. 1982. Statistics Model and Methods for Lifetime Data. John Willey and Sons : New York. Lee, A. H. 2003. Factors Influencing Survival After Stroke in Western Australia. Journal : Medical Journal Australia 179(6), 289-293. Lim, H. J. & X. Zhang. 2011. Additive and Multiplicative Hazard Modelling for Recurrent Event Data Analysis. Artikel : Medical Research Methodology, 11:101. Lin, D. Y. & Ying, Z. L. 1994. Semiparametric Analysis af The Additive Risk Model. Journal Biometrika vol 81, 61-71. Mardhiyah, Siti. 2007. Maximum Likelihood Estimation untuk Menaksir Model Shared Gamma Frailty pada Data Tersensor Kanan dan Terpancung Kiri. Universitas Indonesia : Depok. Siswanto, Y. 2005. Beberapa Faktor Risiko yang Mempengaruhi Kejadian Stroke Berulang (Studi Kasus di RS Dr. Kariadi Semarang). Universitas Diponegoro: Semarang. Sun, L., D. H. Park, & J. Sun. 2006. The Additive Hazard Model for Recurrent Gap Times. Journal : Statistica Sinica 16, 919-932. Xie, X., Howard D. S, & X. Xue. 2013. Additive Hazard Regression Models : An Application to the Natural History of Human Papillomavirus. Artikel : Computational and mathematical Methods in Medicine.