Kardiovaskulární rizika léãby antipsychotiky

16 • 6 • 2006

Kardiovaskulární rizika léãby antipsychotiky MUDr. Ivan Tůma, CSc.1; MUDr. Jiří Masopust1; MUDr. Radovan Malý, Ph.D.2 1 Psychiatrická

klinika FN a LF UK Hradec Králové, 2 1. interní klinika FN a LF UK Hradec Králové

Souhrn Kardiovaskulární komorbidita je u nemocných se schizofrenií podceňována. Nemocní trpící schizofrenií mají vyšší riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnění, je proto nutné vyšetřovat u těchto pacientů stav kardiovaskulárního systému a monitorovat jejich tělesné zdraví. Nemocní se schizofrenií jsou ohroženi častější přítomností faktorů rizikových pro rozvoj kardiovaskulárních chorob. Patří mezi ně obezita, kouření, hypertenze, dyslipidémie a diabetes mellitus 2. typu. V poslední době se pozornost soustředila na skutečnost, že některá antipsychotika mohou prodlužovat QT interval s rizikem vzniku arytmií torsades de pointes a náhlé smrti. Mezi faktory zvyšující riziko torsades de pointes patří bradykardie, minerálová dysbalance, ženské pohlaví a polyfarmakoterapie. Antipsychotiky způsobené torsades de pointes mohou mít letální následky. Myokarditidy a kardiomyopatie jsou vzácně popisované komplikace léčby antipsychotiky. Přestože se obě tyto komplikace vyskytují sporadicky, je důležité na ně myslet vzhledem k jejich potenciálně fatálnímu průběhu. Tento přehled zdůrazňuje roli psychiatra při monitorování suspektních kardiovaskulárních nežádoucích účinků antipsychotik.

Přehledy-názory-diskuse

Tůma I, Masopust J, Malý R. Kardiovaskulární rizika léčby antipsychotiky. Remedia 2006; 16: 587–593.

Klíčová slova: schizofrenie – antipsychotika – kardiovaskulární onemocnění – torsades de pointes – myokarditida – kardiomyopatie.

Summary Tůma I, Masopust J, Malý R. Cardiovascular risk of antipsychotic treatment. Remedia 2006; 16: 587–593. The cardiovascular comorbidity in patients with schizophrenia is generally underrecognized. People suffering from schizophrenia are at increased risk of developing cardiovascular disease (CVD) and there is well advised to screen CVD and monitor patient’s physical health. Patients with schizophrenia are vulnerable to developing risk factors for cardiovascular disease, such as obesity, smoking, hypertension, dyslipidemia, and type 2 diabetes mellitus. There is an increasing concern that some antipsychotics prolong QT interval and this can result in torsades de pointes and sudden death. There are other predisposing factors to drug-induced torsades de pointes including bradycardia, electrolyte imbalance, female sex and polypharmacy. Antipsychotic-induced torsades de pointes carries the risk of lethal consequences. Myocarditis and cardiomyopathy are rarely reported complications of antipsychotic treatment. Despite of rare occurrence, the awareness of these adverse events is important because of their potentially fatal outcome. This review underlines the psychiatrist's role in monitoring of suspected cardiac adverse effects of antipsychotics. Key words: schizophrenia – antipsychotics – cardiovascular disease – torsades de pointes – myocarditis – cardiomyopathy.

Úvod Onemocnûní schizofrenií je spojeno se zv˘‰ením rizika kardiovaskulárních onemocnûní. Riziko pfiedãasné smrti je u nemocn˘ch se schizofrenií 2–4krát vy‰‰í neÏ v bûÏné populaci. Nemocní trpící schizofrenií umírají v prÛmûru o 10 let dfiíve neÏ jejich du‰evnû zdraví vrstevníci [1, 2]. Riziko kardiovaskulární poruchy zvy‰ují rizikové faktory, jejichÏ v˘skyt je mezi nemocn˘mi se schizofrenií ãastûj‰í neÏ v bûÏné populaci. Patfií mezi nû koufiení, obezita, arteriální hypertenze, dyslipidémie a diabetes mellitus 2. typu. V˘znamn˘m rizikov˘m faktorem je inaktivita, která souvisí s negativní symptomatikou schizofrenie, mÛÏe k ní v‰ak pfiispívat také tlumiv˘ efekt antipsychotik. V˘skyt elektrokardiografick˘ch a metabolick˘ch abnormit pfii podávání antipsychotik první i druhé generace vyvolal v posledních letech intenzivní v˘zkum bezpeãnosti pfii antipsychotické léãbû. Posouzení rizik v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ je jedním z nejdÛleÏitûj‰ích aspektÛ pfii zvaÏování preskripce antipsychotik. Monitorování kardiovaskulárních a metabolick˘ch neÏádoucích úãinkÛ pfii dlouhodobém podávání antipsychotik patfií k dobré klinické praxi. Cílem tohoto pfiehledu je zv˘‰it povûdomí o kardiovaskulárních neÏádoucích

úãincích pfii léãbû antipsychotiky. Nûkteré se vyskytují vzácnû, jsou v‰ak klinicky závaÏné, mohou ohrozit Ïivot nemocného.

ProdlouÏení QT intervalu, riziko komorov˘ch arytmíí typu torsades de pointes a náhlé srdeãní smrti Léãba antipsychotiky je ãasto provázena vedlej‰ími kardiovaskulárními úãinky [3]. Kromû relativnû ãasté a ménû závaÏné posturální hypotenze a sinusové tachykardie je tato léãba spojena také s prodlouÏením QT intervalu na povrchovém EKG se zv˘‰en˘m rizikem vzniku polymorfní komorové tachykardie typu torsades de pointes (TdP), které vede k synkopû nebo k obûhové zástavû a nebo k náhlé smrti.

Patofyziologie změn QT intervalu a torsades de pointes (TdP) Zmûny QT intervalu korelují se zmûnou akãního potenciálu. Akãní potenciál je tvofien kfiehkou rovnováhou mezi iontov˘mi proudy oboustrannû procházejícími bunûãnou membránou srdeãních myocytÛ. Po‰kození kteréhokoliv z nich mÛÏe vést k naru‰ení rovnováhy a ke zmûnû trvání akãního potenciálu. ProdlouÏení QT intervalu na základû prodlouÏení akãního potenciálu je teoreticky dáno jak zesílením nebo prodlouÏením depolarizaãních proudÛ (proud sodíku do buÀky a kalciov˘ kanál typu L), tak i oslabením nebo zkrácením repolarizaãních proudÛ. ProdlouÏení trvání repolarizace (prodlouÏení QT intervalu) umoÏÀuje vznik arytmií na podkladû tzv. ãasn˘ch násled-

Tab. 1 HODNOTY QTc V ZÁVISLOSTI NA VùKU A POHLAVÍ QTc interval

dûti 1–15 let

muÏi

Ïeny

normální

< 440 ms

< 430 ms

< 450 ms

hraniãní

440–460 ms

430–450 ms

450–460 ms

prodlouÏen˘

> 460 ms

> 450 ms

> 460 ms

Kardiovaskulární rizika léčby antipsychotiky

587


16 • 6 • 2006

n˘ch depolarizací. Vzniká nepravideln˘ sled rychle po sobû se opakujících depolarizací, jejichÏ obrazem na povrchovém EKG jsou polymorfní komorové tachykardie typu torsades de pointes [4]. Komorové tachykardie se na povrchovém EKG zobrazují komplexy QRS s mûnlivou amplitudou a mûnliv˘m sklonem osy ve frontální rovinû, kter˘ osciluje kolem izoelektrické linie. Obvyklá frekvence TdP je 200–250 tepÛ/ min. Typick˘m nálezem, kter˘ TdP doprovází, je prodlouÏení QT (resp. QTc – korigovan˘ QT interval) na povrchovém EKG. Stanovení QT (QTc) intervalu Interval QTc vztaÏen˘ k základní tepové frekvenci se tradiãnû urãuje podle Bazettova vzorce: QTc = QT (aktuální QT interval na EKG)/druhá odmocnina z R–R intervalu (R–R je délka srdeãního cyklu vyjádfiená v sekundách). Aãkoliv má tato Bazettova formule v˘poãtu QTc urãité limitace (velmi pomalá a velmi rychlá tepová frekvence), je pro orientaãní posouzení uvedeného intervalu dostaãující a ‰iroce akceptovaná [5]. Normální hodnoty QT intervalu jsou závislé na vûku a pohlaví (tab. 1) [6]. Faktory ovlivňující prodloužení QT intervalu a vznik torsades de pointes Etiologie lékového prodlouÏení QT intervalu a vznik TdP je kombinací nûkolika faktorÛ potfiebn˘ch k tomu, aby se arytmie objevila (tab. 2) [7, 8]. Polékovému prodluÏování QT intervalu a riziku TdP, které se net˘ká jen antipsychotik, je v poslední dobû vûnována pozornost fiady kontrolních a regulaãních úfiadÛ a existují i odborné skupiny, které se touto problematikou cílenû zab˘vají. Následující pfiehled v tab. 3, kter˘ není koneãn˘ a vychází ze seznamu vûdeckého poradního v˘boru AZCERT (Arizona Centre for Education and Research on Therapeutics), uvádí léãiva, jejichÏ podávání bylo nejãastûji spojeno s prodlouÏením QT intervalu a/nebo se vznikem TdP [7, 9]. Prevence prodloužení QT intervalu navozeného léčivy Jako úãinná praxe se ukazuje stratifikace rizika a individuální pfiístup k nemocnému pfii zahajování terapie léãivy s moÏn˘m proarytmogenním pÛsobením. V první fiadû je nezbytné prostudovat informace o léãivu poskytované v˘robcem. Podrobnou anamnézou se snaÏíme identifikovat jedince s v˘skytem náhl˘ch úmrtí v rodinû, v osobní anamnéze cílenû pátráme po v˘skytu palpitací, synkop a presynkop, zji‰Èujeme pfiítomnost organického onemocnûní srdce. Rizikovûj‰í skupinou jsou Ïeny a star‰í lidé, nemocní, kter˘m je podávána kombinace léãiv, zejména léãiv metabolizovan˘ch stejnou cestou. Posuzujeme

588


Tab. 2 FAKTORY SPOJENÉ SE ZV¯·EN¯M RIZIKEM PRODLOUÎENÍ INTERVALU QT A ARYTMIÍ TORSADES DE POINTES prodlouÏen˘ QTc Ïenské pohlaví vy‰‰í vûk bradykardie, atrioventrikulární nebo sinoatriální blokáda organické onemocnûní srdce (vrozen˘ syndrom dlouhého QT, ischemická choroba srdeãní, mûstnavé srdeãní selhání, dilataãní kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, myokarditida) metabolické a endokrinní abnormality (hypokalémie < 4 mmol/l, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypotyreóza, sníÏená funkce jater) faktory spojené s léãivy (úzké terapeutické okno, lékové interakce, blokátory iontov˘ch kanálÛ, inhibitory enzymÛ cytochromu P-450, genové polymorfismy enzymÛ odpovûdn˘ch za metabolismus léãiv v játrech)

Tab. 3 LÉâIVA PRODLUÎUJÍCÍ QT INTERVAL antihistaminika

astemizol, terfenadin

antiarytmika

amiodaron*, disopyramid, dofetilid, chinidin*, ibutilid, prokainamid, sotalol*, bretylium

antibiotika, protiinfekãní léãba

klarithromycin*, erythromycin*, sparfloxacin, pentamidin, chlorochin*, moxifloxacin*, trimetoprim-sulfamethoxazol*

antidepresiva

amitriptylin*, amoxapin, klomipramin*, imipramin*, nortriptylin*, protriptylin

antipsychotika

chlorpromazin*, haloperidol*, sertindol*, klozapin*, quetiapin*, risperidon*, ziprasidon*, amisulprid*

diuretika

indapamid*

prokinetika

cisaprid

hormony

fludrokortison, vazopresin

hypolipidemika

probukol

blokátory kalciov˘ch kanálÛ

bepridil

agonisté opiátÛ

levacetylmethadol, methadon

sedativa

droperidol

protinádorová léãba

tamoxifen*

* léãivo bûÏnû dostupné v âR

moÏn˘ v˘skyt minerálov˘ch dysbalancí, pfieváÏnû pokud jsou nemocní léãeni diuretiky s hypokalemick˘mi úãinky (napfi. thiazidová diuretika) nebo pokud se vyskytují onemocnûní gastrointestinálního (zvracení nebo prÛjem) a moãového systému (polyurie), která jsou doprovázena deplecí kalia. U tûchto nemocn˘ch by mûla b˘t rutinnû stanovována hladina sérového draslíku. Velmi úãinná, ale ne stoprocentní je monitorace QT intervalu na 12svodovém povrchovém EKG pfied zahájením léãby antipsychotiky a v jejím prÛbûhu. Jedinci s patologick˘mi hodnotami QTc by mûli b˘t kardiologicky vy‰etfieni [4]. V klinické praxi lze sníÏit riziko prodlouÏení QT intervalu nepfiekraãováním doporuãen˘ch dávek lékÛ.

Terapie TdP navozené podáváním léčiv Pfii prokázané arytmii TdP navozené farmakoterapií je prvním krokem hospitalizace nemocného na nepfietrÏitû monitorovaném lÛÏku (nejãastûji kardiologická jednotka intenzivní péãe) a ukonãení terapie pfiíslu‰n˘m léãivem. Stanovíme, popfiípadû doplÀujeme hladinu sérového draslíku na hodnoty mezi 4,5 aÏ 5,0 mmol/l a nitroÏilnû podáváme magnesium (1–2 g). V rezistentních pfiípadech podáváme k urychlení komorové frekvence (90–100 tepÛ/min), které zpÛsobí zkrácení QT intervalu, isoprenalin kontinuálnû nitroÏilnû, popfi. je indikována doãasná kardiostimulace (stimulace pravé sínû nebo pravé komory).

16 • 6 • 2006

po 3 t˘dnech a dále po 3 mûsících. Léãba sertindolem nesmí b˘t kombinována s léãivy, která prodluÏují QT interval. Hennessy a kol. [15] prokázal ve skupinû více neÏ 90 000 nemocn˘ch se schizofrenií léãen˘ch klozapinem (9 %), haloperidolem (43 %), risperidonem (23 %) a thioridazinem (25 %) 2–3násobnû vy‰‰í riziko srdeãní zástavy a komorové arytmie v porovnání s nemocn˘mi psoriázou (7541) nebo glaukomem (21 545). Celková mortalita byla u nemocn˘ch léãen˘ch antipsychotiky 2–5násobnû vy‰‰í. Autofii prokázali vy‰‰í v˘skyt srdeãní zástavy a komorové arytmie pfii terapii risperidonem ve srovnání s léãbou haloperidolem (tab. 5) a souãasnû potvrdili závislost mezi stoupající dávkou thioridazinu a arytmick˘mi pfiíhodami. Podobné v˘sledky publikoval Ray a kol. [16], kter˘ sledoval v˘skyt náhlé srdeãní smrti u 480 000 nemocn˘ch léãen˘ch antipsychotiky. V této práci byla rovnûÏ prokázána závislost v˘skytu náhlé smrti pfii stoupající dávce lékÛ a zároveÀ zji‰tûno vy‰‰í riziko (3,53násobné) v pfiítomnosti kardiovaskulárního onemocnûní. V populaãní studii pfiípadÛ a kontrol Strausové [17], vycházející z observaã-

Obr. 1 Prodloužení QT intervalu na 520 ms (QTc 495 ms).

Obr. 2 Paroxysmus nesetrvalé polymorfní komorové tachykardie typu torsades de pointes.

Tab. 4 ST¤EDNÍ ZMùNA INTERVALU QTc V PRÒBùHU LÉâBY ANTIPSYCHOTIKY léãivo

prodlouÏení QTc (ms)

haloperidol

4,7

olanzapin

6,4

risperidon

10,0

quetiapin

14,5

ziprasidon

20,6

thioridazin

35,6

ní databáze dobfie definované komunity pacientÛ 150 praktick˘ch lékafiÛ, byla léãba antipsychotiky spojena s trojnásobnû vy‰‰ím v˘skytem NSS. Toto riziko bylo nejvy‰‰í pfii podávání butyrofenonÛ (haloperidol, pipamperon, bromperidol a benperidol) a thioxantinÛ (flupentixol a zuklopentixol) s pomûry ‰ancí (95% CI) 6,1 (2,6–14,1), resp. 3,4 (0,5–32,6). PfiizpÛsobením anal˘zy pro pfiítomnost diabetu mellitu, arytmií a léãbû diuretiky se riziko NSS u terapie butyrofenony zv˘‰ilo na 7,3 (2,8–18,8). Pfiekvapivû nejniÏ‰í riziko NSS bylo prokázáno pfii terapii fenothiaziny (chlorpromazin, levopromazin, perfenazin, thioridazin, prochlorperazin, trifluoperazin, perazin a periciazin), a to 1,7násobné, resp. 0,8násobné, pokud byla zohlednûna pfiítomnost diabetu, arytmií a uÏívání diuretik.


TdP se nejãastûji manifestuje jako synkopální stav. V pfiípadû setrvalé arytmie TdP pfiecházející do fibrilace komor dochází k obûhové zástavû a k náhlé srdeãní smrti (NSS). NSS je jedním z nejvût‰ích problémÛ souãasné akutní medicíny. Roãní v˘skyt NSS se v prÛmyslovû vyspûl˘ch zemích pohybuje kolem 2–2,5 tisíc pfiípadÛ na 1 milion obyvatel [5]. NSS je definována jako obûhová zástava, která vznikla okamÏitû nebo nejdéle do 1 hodiny po vzniku symptomÛ [10]. V 84 % pfiípadÛ byla fatální arytmií komorová tachykardie nebo fibrilace komor a jen v 16 % to byly bradyarytmie [11]. První pfiípady náhlého úmrtí a zmûn EKG v závislosti na vysok˘ch dávkách thioridazinu popsal Kelly a kol. v roce 1963 [12]. Spojitost mezi léãbou antipsychotiky a TdP je nejlépe dokumentována v pfiípadû léãby thioridazinem [7, 13], kter˘ v˘znamnû prodluÏuje QT interval (tab. 4) [14]. Také ostatní antipsychotika mohou potenciálnû vyvolat TdP a lékafii jsou na toto nebezpeãí upozorÀováni v˘robcem. Zvlá‰tní pozornost si zaslouÏí sertindol, kter˘ v˘znamnû prodluÏuje QT interval (o 22–30 ms). V˘robce doporuãuje provádût EKG vy‰etfiení pfied zahájením léãby,

Kazuistika 67letá obézní diabetička (BMI 45,7) bez anamnézy kardiovaskulárního onemocnění byla přijata na interní kliniku pro dekompenzovaný diabetes mellitus k intenzivní inzulinoterapii. V rámci depresivní poruchy užívala dlouhodobě amitriptylin (175 mg/den) a thioridazin (200 mg/den). Vstupní povrchové EKG bylo bez repolarizačních změn, QT interval 400 ms (QTc 420 ms). Terapie hypertenze byla posílena o diuretika. 11. den hospitalizace prodělala nemocná krátkou poruchu vědomí (synkopa). Na povrchovém EKG byla přítomna sinusová bradykardie s nespecifickými repolarizačními změnami (difuzně ploché T) a došlo k prodloužení QT intervalu na 520 ms (QTc 495 ms) (obr. 1). Následně byly dokumentovány paroxysmy nesetrvalé polymorfní komorové tachykardie typu torsades de pointes (obr. 2). Sérová hladina kalia byla v době arytmické příhody 4,4 mmol/l. Amitriptylin a thioridazin byly nahrazeny sertralinem v dávce 50 mg/ den. Paroxysmy komorových arytmií TdP zcela vymizely po dočasné kardiostimulaci pravé komory (urychlení komorové frekvence na 90 tepů/min), při které došlo ke zkrácení QT intervalu. Nemocná byla za


589

16 • 6 • 2006


Tab. 5 SRDEâNÍ ZÁSTAVA, KOMOROVÉ ARYTMIE A CELKOVÁ MORTALITA V SOULADU S UÎÍVAN¯M LÉâIVEM

frekvence srdeãní zástavy a komorové arytmie na 1000 osoborokÛ (95% CI) frekvence v‰ech úmrtí na 1000 osoborokÛ (95% CI)

klozapin

haloperidol

risperidon

thioridazin

2,2 (1,3–3,4)

4,2 (3,5–5,0)

5,0 (3,7–4,7)

3,8 (3,0–4,7)

2,7 (1,7–4,0)

7,3 (6,4–8,3)

7,2 (5,7–9,1)

6,5 (1,8–3,9)

podle [15] – Hennessy, et al., 2002

18 dní od ataky TdP propuštěna domů kardiopulmonálně kompenzovaná, na výstupním EKG byl QT interval v normě (QTc byl 408 ms). V následujících 4 letech byla nemocná bez recidivy arytmií s normálním QT intervalem při ambulantních kontrolách v uspokojivém somatickém i psychickém stavu.

Myokarditida Nejãastûj‰í pfiíãinou myokarditid obecnû je tûÏce probíhající infekãní onemocnûní (chfiipkové viry, coxsakie B, echoviry, toxoplazmóza, borelióza) nebo toxoalergická reakce. Klinicky ménû závaÏné formy se mohou projevit ektopick˘mi stahy myokardu nebo pfievodními poruchami, závaÏnûj‰í formy jsou charakterizovány poruchou systolické funkce levé komory se sníÏenou ejekãní frakcí a dilatací komory. Myokarditida mÛÏe pfiecházet v dilatovanou kardiomyopatii [18]. Myokarditidy indukované farmaky mají nejãastûji hypersenzitivní nebo toxickou etiologii. Léãiva se znám˘m rizikem indukce myokarditidy jsou uvedena v tab. 6. Byly popsány jednotlivé pfiípady myokarditid indukovan˘ch antipsychotiky první i druhé generace (tab. 7). Podle databáze Svûtové zdravotnické organizace (WHO) je relativnû nejvy‰‰í riziko vzniku myokarditidy nebo kardiomyopatie spojené s podáváním klozapinu. Riziko pro vznik myokarditidy znamená v men‰í mífie také léãba chlorpromazinem a haloperidolem [20]. Riziko myokarditidy indukované antipsychotikem zvy‰uje souãasn˘ abúzus amfetaminov˘ch derivátÛ, kokainu a alkoholu [19]. První pfiípady myokarditidy pfii léãbû klozapinem se v literatufie objevily na zaãátku 80. let minulého století. Vesterby a spolupracovníci [21] zaznamenali smrt mladého pacienta v dÛsledku myokarditidy po náhodném pfiedávkování klozapinem. Vût‰í pozornost je vûnována spojení klozapin a myokarditidy od uvefiejnûní práce Kiliana a kol. [22]. Mezi 8000 Australany léãen˘mi klozapinem na‰li 15 pfiípadÛ myokarditidy, z nichÏ 5 skonãilo letálnû.

590


Kardiomyopatii zjistili u 8 nemocn˘ch. Firma Novartis obdrÏela 213 spontánních hlá‰ení v˘skytu myokarditidy indukované klozapinem, z toho 50 pacientÛ zemfielo. V 85 % pfiípadÛ se obtíÏe vyskytly bûhem prvních dvou mûsícÛ léãby. Zpravidla byl lék podáván v doporuãen˘ch denních dávkách. Asi 40 % hlá‰ení se t˘kalo lidí mlad‰ích 30 let [23]. Riziko myokarditidy je u nemocn˘ch léãen˘ch klozapinem 17–322krát vy‰‰í neÏ v obecné populaci. Riziko fatální myokarditidy je 14–161krát vy‰‰í [23]. Celkem bylo evidováno 231 pfiípadÛ myokarditidy a kardiomyopatie pfii léãbû klozapinem. U v‰ech ostatních antipsychotik je hlá‰eno 89 pfiípadÛ [20, 24]. Skuteãné riziko myokarditidy vyvolané léãbou klozapinem je zfiejmû vy‰‰í. DÛvodÛ je nûkolik. Dobrovolná hlá‰ení tvofií asi 1–15 % z celkového poãtu neÏádoucích úãinkÛ. Velká variabilita pfiíznakÛ myokarditidy znesnadÀuje její diagnostiku. StupeÀ klinického podezfiení na klozapinem indukovanou myokarditidu je u psychiatrÛ obecnû nízk˘. Nûkteré pfiíznaky myokarditidy – teplota, tachykardie a únava – jsou bûÏn˘mi obtíÏemi vyskytujícími se na zaãátku podávání a pfii titraci dávky klozapinu [25]. Pacienti se schizofrenií vûnují sv˘m tûlesn˘m obtíÏím vût‰inou malou pozornost. Lehãí formy kardiálního onemocnûní tak mohou probûhnout bez pov‰imnutí. Náhlou srdeční smrt v důsledku hypersenzitivní myokarditidy indukované klozapinem popsal Fineshi a kol. [26]. 29letému muži s farmakorezistentní schizofrenií byl indikován klozapin. Po jednom týdnu léčby dostal pacient horečku a průjem. Neměl chuť k jídlu a byl unavený. Po dalším týdnu nemocný náhle zemřel. Dávka klozapinu byla 400 mg pro die. Pitevní nález určil akutní myokarditidu s eozinofilními infiltráty jako příčinu smrti. Pieroni a kol. [27] zaznamenali klozapinem indukovanou myokarditidu po 11 dnech léčby. Diagnózu podpořil histologický obraz eozinofilních infiltrátů v myokardu. Vzorek získali pomocí endokardiální biopsie levé komory při katetri-

zaci srdce. Nemocný se uzdravil několik dnů po ukončení léčby klozapinem při terapii kortikosteroidy. Merrill a kol. [24] analyzovali ãlánky z databází PubMed a MEDLINE z let 1970–2004. V nalezen˘ch 69 pfiípadech byl medián doby léãby klozapinem do stanovení diagnózy myokarditidy ménû neÏ tfii t˘dny. Polovina pfiípadÛ skonãila smrtí nemocného. Nejãastûj‰ími klinick˘mi symptomy byly febrilie, du‰nost, chfiipkové pfiíznaky, náhlá smrt, bolest na hrudi a únava. PfiibliÏnû u poloviny postiÏen˘ch byla na ultrazvuku srdce patrná hypokinéza levé komory a/nebo sníÏená ejekãní frakce. Jedna tfietina mûla abnormální EKG, zejména zmûny vlny T a periferní eozinofilii. Dal‰ími nálezy byly zv˘‰ená hladina kreatinkinázy v séru, perikardiální v˘potek a srdeãní selhání. Biopsie myokardu je v porovnání s jejím uÏitkem riskantní zákrok. Z laboratorních parametrÛ jsou vysoce senzitivní pro po‰kození myokardu troponiny, kreatinkináza a její MB izoforma. Stanovení poãtu eozinofilÛ nebo eozinofilního kationtového proteinu mÛÏe pfiispût ke stanovení diagnózy myokarditidy. Souhrn nálezÛ pfii myokarditidû indukované klozapinem je uveden v tab. 8. Vztah mezi myokarditidou a léãbou klozapinem je zjevn˘. Pfiíãinná souvislost v‰ak není zcela objasnûna. Podle Kiliana a kol. [22] lze v nûkter˘ch pfiípadech usuzovat na polékovou myokarditidu zpÛsobenou alergickou rekací typu I (hypersenzitivitu zprostfiedkovanou IgE). Spu‰tûna je pak kaskáda tvorby a v˘deje zánûtliv˘ch mediátorÛ a prostaglandinÛ. Hägg a kol. [28] hovofií o hypereozinofilním syndromu indukovaném klozapinem jako o alergické reakci typu I. MoÏná je bioaktivace klozapinu na chemicky reaktivní metabolity, které byly nalezeny v myokardiální tkáni. Ménû pravdûpodobn˘m mechanismem je alergická reakce typu III a pfiím˘ toxick˘ úãinek eozinofilÛ na myokard cestou blokády cholinergních receptorÛ M2. Vysoké plazmatické hladiny klozapinu s moÏn˘m vlivem na srdeãní ãinnost se mohou objevit u lidí s nedostateãnou ãinností jaterních enzymÛ CYP 1A2 a CYP 1A3. Pöllmacher a kol. [29] se domnívají, Ïe klozapin podporuje uvolÀování cytokinÛ, pfiedev‰ím tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Pfii myokarditidû indukované klozapinem je zv˘‰ená hladina TNF-α. Riziko myokarditidy pfii léãbû klozapinem (pfiípadnû dal‰ími antipsychotiky) by mûlo b˘t bráno v úvahu pfii sestavení plánu dlouhodobého sledování nemocn˘ch. Pfied zapoãetím léãby klozapinem je nutné provést fyzikální vy‰etfiení a EKG. Zamûfiíme se na osobní a rodinnou anamnézu onemocnûní srdce. Nejvût‰í riziko vzniku myokarditidy je v prvních dvou mûsících

16 • 6 • 2006

Kazuistika 43letý pacient byl léčen pro koincidenci schizoafektivní poruchy a Parkinsonovy nemoci (PN). V takovém případě je lékem volby klozapin, který významně nezhoršuje motorické příznaky PN. Naše-

mu nemocnému byl klozapin nasazen dvakrát v průběhu půl roku. Podobnost klinického obrazu, laboratorních hodnot, nálezů při ultrazvukovém vyšetření srdce a doby od zahájení léčby klozapinem byla více než nápadná. V obou případech došlo po 11, resp. 12 dnech k rozvoji myokarditidy. V klinickém obraze dominovaly febrilie, dušnost, tachykardie a únava. Laboratorní známky zánětu (CRP) odpovídaly postižení myokardu. Podle ultrazvuku srdce byla dilatovaná levá komora, byla přítomna hypokinéza levé komory a snížená ejekční frakce. Scintigrafické vyšetření srdce ukázalo typický nález pro myokarditidu: zvýšený záchyt radiofarmaka v myokardu. Po vysazení klozapinu obtíže odezněly a nález na echokardiogramu srdce se upravil. Popsané nálezy vedly k závěru, že se velmi pravděpodobně jednalo o klozapinem indukovanou myokarditidu. V současné době je pacient léčen olanzapinem v kombinaci s L-DOPA a amantadinem [32].

Perikarditida Je dokumentováno nûkolik pfiípadÛ perikarditidy, perikardiálního v˘potku a polyserositidy v prvních tfiech t˘dnech po zapoãetí léãby klozapinem. Po jejím ukonãení vût‰inou pfiíznaky ustoupily [24, 31].

Kardiomyopatie Jako kardiomyopatie (KMP) je oznaãována skupina onemocnûní myokardu provázen˘ch poruchou srdeãní funkce. Klasifikují se ve ãtyfiech typech podle dominantní

Tab. 7 ANTIPSYCHOTIKA S MINIMÁLNù DVùMA HLÁ·EN¯MI P¤ÍPADY INDUKOVANÉ MYOKARDITIDY NEBO KARDIOMYOPATIE antipsychotikum

poãet hlá‰en˘ch pfiípadÛ

informaãní komponenta -2 SD

klozapin

231

3,14

ostatní antipsychotika

89

0,40

risperidon

16

-0,01

chlorpromazin

14

0,63

haloperidol

11

-0,31

flufenazin

8

0,62

olanzapin

8

-0,48

thioridazin

5

-0,77

periciazin

2

-0,45

pimozid

2

-0,65

quetiapin

2

-0,79

trifluoperazin

2

-1,41

zuklopenthixol

2

-0,72

Údaje pocházejí z databáze Monitorovacího centra WHO v Uppsale; podle [20] – Coulter, et al., 2001.

Tab. 6 LÉâIVA SE ZNÁM¯M RIZIKEM INDUKCE MYOKARDITIDY léãiva ovlivÀující CNS fenothiaziny tricyklická antidepresiva klozapin lithium sympatomimetika adrenalin noradrenalin fenylpropanolamin efedrin


podávání klozapinu. Zvlá‰tû pozornû je nutno v této dobû sledovat pfiípadné pfiíznaky kardiálního onemocnûní [30, 31]. Diagnóza myokarditidy je obtíÏná. Lze ji stanovit aÏ po vylouãení v‰ech ostatních moÏn˘ch pfiíãin stavu. Z vy‰etfiení je vhodné provést EKG a rtg plic, ultrazvuk srdce a laboratorní vy‰etfiení. Dal‰í postup by mûl b˘t veden ve spolupráci s kardiologem. Endomyokardiální biopsie mÛÏe b˘t v akutní fázi pfiínosná. MÛÏe v‰ak pfiinést fale‰nû pozitivní v˘sledky. Navíc pro nemocného znamená riziko vzniku tamponády. Pfii podezfiení na myokarditidu musí b˘t ukonãena léãba klozapinem (nebo jin˘m antipsychotikem). V léãbû jsou vzhledem k pfiedpokládan˘m imunologick˘m mechanismÛm doporuãovány kortikosteroidy [28]. Podávání inhibitorÛ ACE pfiichází v úvahu pfii dysfunkci, dilataci nebo selhání levé komory. Dále jsou uÏívány β-blokátory v nízk˘ch dávkách (carvedilol, metoprolol sukcinát) pro svÛj antiischemick˘ a antiarytmick˘ efekt. SniÏují nároky myokardu na kyslík a jsou úãinné v prevenci náhlé smrti. Pfii srdeãním selhávání je indikována léãba diuretiky. Pfii stanovení diagnózy hypersenzitivní myokarditidy by jiÏ dan˘ lék nemûl b˘t nemocnému v budoucnu podáván. Byly popsány pfiípady rekurence srdeãního onemocnûní.

amfetaminy dopamin dobutamin cytostatika fluorouracil cyklofosfamid antracykliny prozánûtlivé cytokiny interleukin podle [19] – Ansari, et al., 2003

patofyziologie (KMP dilataãní, hypertrofická, restriktivní a arytmogenní). KMP mohou zpÛsobit rÛzné etiologické faktory (ischémie, chlopenní vady, hypertenze, zánût myokardu, metabolické a endokrinní poruchy, systémová onemocnûní, neuromuskulární poruchy, vliv toxick˘ch faktorÛ vãetnû vlivu farmak) [33]. Z tohoto pfiehledu vypl˘vá, Ïe etiopatogenetick˘ vztah schizofrenie a KMP mÛÏe vznikat na rÛzn˘ch úrovních. Toxická poléková reakce je jen jedna z diferenciálnû diagnostick˘ch moÏností. Pfiíãinou KMP pfii onemocnûní schizofrenií mÛÏe b˘t ischemické po‰kození srdeãního svalu, hypertenzní choroba nebo metabolické a endokrinní poruchy. V‰echny uvedené somatické komorbidní poruchy jsou u nemocn˘ch se schizofrenií ãastûj‰í neÏ v obecné populaci. Pfiíãinou KMP b˘vá chronické zneuÏívání alkoholu. Kardiomyopatie mÛÏe b˘t koneãn˘m, ireverzibilním stadiem chronické myokarditidy. Dlouho trvající zánût srdeãního svalu je pfiíãinou myocytol˘zy. Zaniklé myocyty jsou nahrazovány fibrózní tkání [34]. Nejãastûj‰í formou KMP u schizofrenních nemocn˘ch je dilataãní KMP (obr. 3). Dochází pfii ní k v˘raznému roz‰ífiení srdce, které je pfiíãinou po‰kození systolické i diastolické funkce myokardu komor. Funkãní postiÏení mÛÏe vést k rozvoji srdeãního selhání a ke vzniku plicní hypertenze.


591

16 • 6 • 2006


Tab. 8 NEJâASTùJ·Í NÁLEZY P¤I MYOKARDITIDù INDUKOVANÉ LÉâBOU KLOZAPINEM zahájení léãby klozapinem

nejvy‰‰í riziko v prvních 6 t˘dnech léãby

klinické pfiíznaky

horeãka du‰nost tachykardie únava chfiipkové pfiíznaky bolest na hrudi srdeãní selhání náhlá srdeãní smrt

vy‰etfiovací metody

EKG – sinusová tachykardie, abnormality úseku ST a vlny T, arytmie; ultrazvuk srdce – dysfunkce LK (sníÏená ejekãní frakce), dilatace LK; rtg hrudníku – známky srdeãního selhání, v závaÏn˘ch pfiípadech

laboratorní nálezy

elevace hladiny kreatinkinázy, troponinÛ; známky zánûtu – zv˘‰ení CRP, vysoká sedimentace, leukocytóza, eozinofilie

Klinicky se dilataãní KMP projevuje námahovou du‰ností, která se postupnû prohlubuje do klidové du‰nosti. Obraz mÛÏe b˘t v dal‰ím prÛbûhu komplikován noãní du‰ností (asthma cardiale) a plicním edémem. Selhávání pravé komory zpÛsobí zv˘‰ení náplnû krãních Ïil, hepatomegalii, otoky a ascites. Komplikací mÛÏe b˘t embolizace do plicního nebo systémového obûhu. Klinické známky rozvoje srdeãní nedostateãnosti by mûly vést o‰etfiujícího psychiatra ke konzultaci stavu s internistou. Základními pomocn˘mi vy‰etfieními jsou EKG a ultrazvukové vy‰etfiení srdce. Pfii vyjádfien˘ch projevech srdeãní-

ho selhávání umírá do jednoho roku pfiibliÏnû 20 % nemocn˘ch [33] a do pûti let 50 % nemocn˘ch [24]. Kontraindikována jsou fenotiazinová antipsychotika, haloperidol a klozapin pro jejich kardiotoxicitu [20, 22, 24]. Nemocn˘ by mûl pfiestat koufiit a pít alkohol, mûl by redukovat hmotnost a redukovat pfiíjem solí v dietû. Pro redukci hmotnosti je nejdÛleÏitûj‰í úprava diety. Zv˘‰ená fyzická námaha pfii KMP se známkami srdeãního selhávání není moÏná. Povlsen a kol. [35] popsali neÏádoucí úãinky terapie klozapinem u 216 nemocn˘ch léãen˘ch v letech 1971–1983. U dvou nemocn˘ch do‰lo k srdeãnímu selhání.

Obr. 3 Obraz dilatované kardiomyopatie na sonografickém vyšetření srdce (z archivu 1. interní kliniky FN a LF UK Hradec Králové).

592


U jednoho, 48letého muÏe léãeného klozapinem, byla diagnostikována dilataãní forma KMP, která se zlep‰ila tfii dny po ukonãení léãby klozapinem. Leo a kol. [36] publikovali kazuistiku nemocné s rozvojem dilatační KMP po 4 týdnech léčby klozapinem. Ejekční frakce levé komory byla u nemocné snížena na 18 %. Tři měsíce po ukončení léčby klozapinem se ejekční frakce levé komory zlepšila na 33 %. Merrill a kol. [24] uvedli, Ïe v USA bylo Federálnímu úfiadu pro potraviny a léky (FDA) hlá‰eno 41 pfiípadÛ KMP spojené s léãbou klozapinem. V deseti pfiípadech konãila KMP smrtí nemocného. V˘robce klozapinu firma Novartis uvádí 178 hlá‰ení KMP, z nichÏ 32 skonãilo fatálnû [23]. Délka od poãátku terapie klozapinem do prvních projevÛ KMP mÛÏe b˘t ve velkém rozpûtí 2 t˘dnÛ aÏ 7 let s mediánem 9 mûsícÛ [24]. âastûji se KMP pfii léãbû klozapinem objeví u muÏÛ (80 %) mlad‰ích neÏ 50 let. Tanner a Culling [37] publikovali případ 31letého muže léčeného 6 let klozapinem, který trpěl sinusovou tachykardií (110 tepů/min) a obtížemi s dýcháním. Na EKG byly zjištěny známky hypertrofie levé komory a prodloužený QTc interval. Sonografické vyšetření srdce potvrdilo přítomnost dilatační KMP s ejekční frakcí levé komory sníženou na 9 %. Klinické známky srdeční nedostatečnosti se zlepšily po 6 týdnech při podávání βblokátoru, diuretika, inhibitoru ACE a při převedení z léčby klozapinem na léčbu olanzapinem. Nejen podávání klozapinu, ale i léãba jin˘mi antipsychotiky mÛÏe b˘t spojena s rozvojem kardiomyopatie. Ansari a kol. [19] popsali klinický případ nemocné, která se od svých 35 let léčila pro chronickou paranoidní schizofrenii. V posledních 10 letech užívala kombinaci perfenazinu (2 mg) a amitriptylinu (25 mg). V 66 letech u ní bylo zjištěno srdeční selhávání a blok levého Tawarova raménka. Ultrazvukovým vyšetřením srdce byla zjištěna dilatace komor s mitrální i trikuspidální regurgitací. Hemodynamicky se těžké postižení levé komory projevovalo významně sníženou ejekční frakcí. Po dvou letech přes intenzivní kardiologickou léčbu nemocná zemřela. Pitvou byla prokázána chronická toxická myokarditida s fibrózou a dilatační kardiomyopatie. Brakoulias a kol. [38] publikovali kazuistiku 29letého muže, otce dvou dětí, který se léčil pro schizofrenii, abúzus alkoholu a panickou poruchu. Pro vzestup glykémie byl z léčby olanzapinem převeden na léčbu amisulpridem. Po 7 dnech užívání amisulpridu začal být nemocný dušný, stěžoval si na bolesti na hrudi

16 • 6 • 2006

z nemocn˘ch nebyly nalezeny patologické zmûny na elektrokardiogramu. Koncentrace vy‰etfiovan˘ch enzymÛ byla ve fyziologickém rozmezí u v‰ech nemocn˘ch. Na echokardiogramu byly nalezeny známky hraniãní velikosti srdeãních oddílÛ ve ãtyfiech pfiípadech nemocn˘ch léãen˘ch depotními antipsychotiky. Îádné známky kardiální patologie nebyly nalezeny ve skupinû 14 nemocn˘ch dlouhodobû léãen˘ch klozapinem.

Závûr Zv˘‰ené riziko závaÏn˘ch arytmick˘ch pfiíhod (komorové polymorfní arytmie typu torsades de pointes) a náhlé srdeãní smrti u pacientÛ léãen˘ch pro schizofrenii mÛÏe b˘t zpÛsobeno prodlouÏením QT intervalu léãbou nûkter˘mi antipsychotiky. Riziko náhlé srdeãní smrti je vy‰‰í u Ïen, u pacientÛ s organick˘m onemocnûním srdce (napfi. mûstnavé srdeãní selhání, kardiomyopatie, bradykardie), pfii hypokalémii nebo pfii sníÏení jaterních funkcí. Pfii léãbû antipsychotiky (a to jiÏ pfied zahájením terapie) by

mûl b˘t QT interval sledován a korigován na srdeãní frekvenci (QTc). Lékafi indikující antipsychotika by mûl podrobnû znát somatickou anamnézu nemocného, neÏádoucí úãinky a interakce podávan˘ch léãiv. U nemocn˘ch trpících schizofrenií léãen˘ch antipsychotiky je rovnûÏ zv˘‰ené riziko Ïilního tromboembolismu. Problematika tromboembolick˘ch komplikací pfii léãbû schizofrenie pfiekraãuje rámec tohoto pfiehledu. Psychiatr pfii monitorování tûlesného stavu nemocn˘ch se schizofrenií ãasto zastupuje praktického lékafie. B˘vá nûkdy jedin˘m lékafiem, kterého nemocn˘ nav‰tûvuje. Aãkoliv frekvence v˘skytu myokarditidy, kardiomyopatie nebo perikarditidy je pfii terapii antipsychotiky nízká, je tfieba na tyto kardiální komplikace myslet a vãas konzultovat stav nemocného s internistou. Kardiální komplikace léãby antipsychotiky mohou ohrozit Ïivot nemocného.


a měl zvýšenou teplotu. K hospitalizaci byl přijat pro plicní edém. Ultrazvuk srdce prokázal dilataci levé srdeční komory, výrazné snížení ejekční frakce a lehkou mitrální regurgitaci. U nemocného byla diagnostikována pneumonie. Propuštěn byl po 6 týdnech při léčbě inhibitorem ACE a β-blokátorem. Antipsychotikum nebylo nemocnému podáváno. Sonografický obraz srdce zůstal nezlepšen. Ve vlastním souboru jsme vy‰etfiili 82 nemocn˘ch léãen˘ch pro schizofrenii v ambulanci Psychiatrické kliniky FN Hradec Králové [32]. 68 nemocn˘ch bylo léãeno dlouhodobû (prÛmûrnû 10 let) depotními antipsychotiky první generace (flufenazin, flupentixol, haloperidol), 14 nemocn˘m byl dlouhodobû (prÛmûrnû 16 let) podáván klozapin. Screeningové vy‰etfiení zahrnovalo klidové EKG, ultrazvukové vy‰etfiení srdce a stanovení koncentrací troponinu T a kreatinkinázy MB v séru. V tomto souboru jsme nezaznamenali Ïádn˘ pfiípad myokarditidy. U Ïádného

Práce byla podpofiena v˘zkumn˘m zámûrem Ministerstva zdravotnictví âeské republiky MZO 00179906 a v˘zkumn˘m zámûrem 3. LF UK MSM 0021620816.

Literatura [1] Jeste DV, Gladsjo JA, Lindamer LA, Lacro JP. Medical comorbidity in schizophrenia. Schizophr Bull 1996; 22: 413–430.

Clinical Pharmacology Protocol #128–054. June 14, 2000. Získáno z www.fda.gov/ohrms/dockets/ac00/backgrd/3619b1b.pdf.

[28] Hägg S, Spigset O, Bate A. Myocarditis related to clozapine treatment. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 382–388.

[2] Vieweg V, Levenson J, Pandurangi A, Silverman J. Medical disorders in the schizophrenic patient. Int J Psych Med 1995; 25: 137–172.

[15] Hennessy S, Bilker WB, Knauss JS, et al. Cardiac arrest and ventricular arrhythmia in patients taking antipsychotic drugs: cohort study using administrative data. BMJ 2002; 325: 1070–1072.

[29] Pollmächer T, Schuld A, Kraus T, et al. Zur klinischen relevanz der wirkung von Clozapin auf die freisetzung von zytokinen und löslichen zytokinrezeptoren. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie 2001; 69 (Suppl 2): S65–S74.

[3] Buckley NA, Sanders P. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs. Drug Saf 2000; 23: 215–228. [4] Novotn˘ T, Semrád B. Psychofarmaka, zmûny QT intervalu a riziko arytmií. âes a slov Psychiat 2002; 98: 100–103. [5] Byte‰ník J, âihák R. Arytmie v medicínské praxi. Praha, Triton, 1999. [6] Moss AJ, Robinson J. Clinical features of the idiopathic long QT syndrome. Circulation 1992; 85 (Suppl 1): 1140–1144. [7] Zareba W, Lin DA. Antipsychotic drugs and QT interval prolongation. Psych Q 2003; 74: 291–306. [8] ·vestka J. Antipsychotika a QT interval. Psychiatrie pro praxi 2001; 3: 125–127. [9] Mezinárodní registr lékÛ prodluÏujících QT interval a/nebo zpÛsobujících torsades de pointes. Získáno 24. fiíjna 2006 na www.torsades.org. [10] Vlay SC. Sudden Cardiac Death: An Overview. In: A Practical Approach to cardiac Arrhythmias. Vlay SC (Ed.) Boston, Little, Brown and Company 1996; 1–11. [11] Bayes de Luna A, Coumel P, Leclerq JF. Ambulatory sudden cardiac death: mechanism of production of fatal arrhythmia on the basis on data from 157 cases. Am J Cardiol 1997; 80: 770–774. [12] Kelly HG, Fay JE, Lavery SG. Thioridazine hydrochloride (Mellaril): Its effect on the electrocardiogram and a report of two fatalities with electrocardiographic abnormalities. Can Med Assoc J 1963; 89: 546–554.

[16] Ray WA, Meredith S, Thapa PB, et al. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Arch Gen Psych 2001; 58: 1161–1167. [17] Straus SM, Bleumink GS, Dieleman JP, et al. Antipsychotics and the risk of sudden cardiac death. Arch Intern Med 2004; 164: 1293–1297. [18] Bure‰ J, Horáãek J. Základy vnitfiního lékafiství. Praha, Galén 2003. [19] Ansari A, Maron BJ, Berntson DG. Drug-induced toxic myocarditis. Tex Heart Indy J 2003; 30: 76–79. [20] Coulter DM, Bate A, Meyboom RHB, et al. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study. BMJ 2001; 322: 1207–1209. [21] Vesterby A, Pedersen JH, Kaempe B, Thomsen NJ. Sudden death dutiny treatment with clozapine (Leponex). Ugeskr Laeger 1980; 142: 170–171. [22] Kilian JG, Kerr K, Lawrence CH, Celermajer DS. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet 1999; 354: 1841–1845. [23] Novartis Pharmaceuticals Corporation. Clozaril (clozapine) Tablets [product monograph]. Dezember 2003. [24] Merrill DB, Dec GW, Goff DC. Adverse cardiac effects associated with clozapine. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 32–41. [25] Merrill DB, Ahmari SE, Bradford JME, Lieberman JA. Myocarditis during clozapine treatment. Am J Psych 2006; 163: 204–208.

[13] Ba‰teck˘ J, Kvasniãka J, Vortel J, et al. SebevraÏedné poÏití thioridazinu jako pfiíãina závaÏné poruchy srdeãního rytmu – polymorfní komorové tachykardie. âs Psychiat 1990; 86: 264–268.

[26] Fineschi V, Neri M, Riezzo I, Turillazzi E. Sudden cardiac death due to hypersensitivity myocarditis during clozapine treatment. Int J Legal Med 2004; 118: 307–309.

[14] Gordon M. Memorandum from the Division of CardioRenal Drug Products Consultation Regarding Ziprasidone. NDA # 20825, study report of

[27] Pieroni M, Cavallaro R, Chimenti C, et al. Clozapine-induced hypersensitivity myocarditis. CHEST 2004; 126: 1703–1705.

[30] Wooltorton E. Antipsychotic clozapine (Clozaril): myocarditis and cardiovascular toxicity. Can Med Assoc J 2002; 166: 1185–1186. [31] Wehmeier PM, Heiser P, Remschmidt H. Myocarditis, pericarditis and cardiomyopathy in patients treated with clozapine. J Clin Pharm Ther 2005; 30: 91–96. [32] TÛma I, Masopust J, Mal˘ R. Antipsychotiky indukované myokarditidy a kardiomyopatie. In: Raboch J, Zrzavecká I, Doubek P. Nemocná du‰e – nemocn˘ mozek: klinická zku‰enost a fakta. Sborník pfiedná‰ek a abstrakt VI. sjezdu âeské psychiatrické spoleãnosti s mezinárodní úãastí. Praha, Galén, 2006; 251–253. [33] Aschermann M. Kardiomyopatie. In: Klener P, et al. Vnitfiní lékafiství. Galén, Karolinum 1999: 198–203. [34] Kawai C. From myokarditis to cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death: learning from the past for the future. Circulation 1999; 99: 1091–1100. [35] Povlsen UJ, Noring U, Fog R, Gerlach J. Tolerability and therapeutic effect of clozapine. A retrospective investigation of 216 patients treated with clozapine for up to 12 years. Acta Psych Scand 1985; 71: 176–185. [36] Leo RJ, Kreeger JL, Kim KY. Cardiomyopathy associated with clozapine. Ann Pharmacother 1996; 30: 603–605. [37] Tanner MA, Culling W. Clozapine associated dilated cardiomyopathy. Postgrad Med J 2003; 79: 412–413. [38] Brakoulias V, Bannan E, Cohen P, Geary G. Amisulpride and cardiomyopathy. Aust NZ J Psych 2005; 39: 738.


593

Kardiovaskulární rizika léãby antipsychotiky

Recommend Documents