HYPERPROLAKTINEMIE PŘI LÉČBĚ ANTIPSYCHOTIKY
MUDr. Dita Kalnická
PROLAKTIN
jednořetězový polypeptidový hormon
199 aminokyselin, 24 000 daltonů
strukturou podobný STH a hPL
secernován laktotropními buňkami
přední hypofýzy
produkován také imunitními bb a deciduou těhotné dělohy
pulzatilní sekrece (13-14 pulzů za den á 95 min.)
diurnální (spánkem indukované) a ovulační cykly
PROLAKTIN /funkce/
(cca 1920 – extrakt z hypofýzy injekčně podán mladým králíkům vyvolal laktaci)
PROLAKTIN /funkce/ PRL receptor – nejvyšší denzita v játrech, ovariích, prsu (v mozku hypotalamus)
indukce lobuloalveolárního růstu prsní žlázy tvorba mléka po porodu (+inzulin+kortizol = stimulace transkripce genů kódujících mléčné proteiny)
mateřské chování u zvířat
příjem potravy, očista
modulátor imunitních reakcí
odpověď na akutní stres (anxiolytický efekt)
krevní srážlivost (agregace destiček)
PROLAKTIN /fyziologie u lidí/
výrazně odlišná než u potkanů (např. význam estrogenů) laktotropní buňky (poslední se diferencují) – znatelné v 1517 gestačním týdnu hl. PRL u fetu stoupá, max. po porodu, poté pokles žádné rozdíly mezi pohlavími do puberty po pubertě u žen 2x vyšší hladiny v době porodu 10x vyšší hl. (signál z cervixu ↑ hl. u por.) decidua – produkce PRL do amniové tekutiny (odlišná regulace, nejasný význam) u nekojících klesá hl. PRL 2-3 týdny po porodu vliv taktilní stimulace prsu (kojení) časem slábne (chybí u mužů)
PROLAKTIN /regulace sekrece/ INHIBICE:
dopamin (TIDA, THP)
acetylcholin
T3 (TRH opak)
PRL (negativní zpětná
vazba „short loop“) - PRL zvyšuje aktivitu TIDA neuronů /nefunguje u prolaktinomu, v těhotenství a u kojení/
PROLAKTIN x DOPAMIN TH (tyrozin hydroxyláza) enzym limitující množství dopaminu jedině v hypotalamu trvale aktivní (jinak nutná fosforyl.) v hypotalamu chybí zpětná vazba na TIDA neuronech TIDA (tuberoinfundiulární dráha) pod vlivem ncl. suprachiazmatikus (SCN) dopamin secernován do portální krvi (sekret. neurony) vyšší aktivita u žen, klesá po ovarektomii Dopamin – účinek přes D2 receptory na laktotropech - přímá inhibice PRL /iontové kanály/ + antimitotický efekt na laktotropní buňky
PROLAKTIN /regulace sekrece/ STIMULACE:
VIP
oxytocin
THR
Modulátory:
estrogeny (regulace PRL genové exprese, ↓ D2 rec, VIP)
opioidy (inhibice TIDA neuronální aktivity)
serotonin (5-HT1A, 5-HT2, VIP, OC)
HYPERPROLAKTINÉMIE Fyziologická /gravidita, laktace, reakce na stres, hypogl., ../ Habituální prolaktinom, adenom hypofýzy (nad 200 ng/ml) organické procesy v hypotalamu hypothyreóza/hyperthyreóza renální insuficience jaterní cirhóza postižení přední stěny hrudní (HZV, Ca prsu, poranění) Addisonova nemoc idiopatická
HYPERPROLAKTINÉMIE Farmakogenní: psychofarmaka (AP, SSRI, alprazolam) estrogeny metoklopramid cimetidin verapamil alfametyldopa fenfluramin opiáty, narkotika prostaglandiny
HYPERPROLAKTINÉMIE Klinické účinky: poruchy menstruačního cyklu snížení fertility sexuální dysfunkce galaktorea zvýš. riziko rakoviny prsu, tu hypofýzy osteoporóza zvýš. riziko kardiovaskulárních onemocnění, TEN úzkost, deprese, hostilita zvýš. riziko TD?, imunitní dysfunkce?
HYPERPROLAKTINÉMIE Mechanizmus vzniku NÚ:
PRL suprimuje pulzatilní výdej GnRH z hypotalamu → porucha funkce LH, FSH → hypoestrogenismus u žen, snížení testosteronu u mužů - dysmenorrhea, poruchy ochlupení, obezita, osteoporóza, kardiovaskulární morbidita, sex. dysfunkce osteoporóza – BMD – T-skóre (-2.5 SD) - riziko fraktury se zdvojnásobí s každou SD - u ↓ estrogenů převažuje resorbce nad formací kosti (výměna 25% trab. a 3% kortik. kosti ročně) přímý účinek na sexuální funkce (vzrušení, orgasmus)
HYPERPROLAKTINÉMIE a AP Antipsychotika 1. generace
blokují D2 rec. na laktotropech nástup účinku několik hodin po podání návrat k normě - 3 týdny u p.o. preparátu - 6 měsíců u depotní injekce zvýšení hladin cca 10x korelace s dávkou léku částečná tolerance u chronického užívání u žen výraznější
HYPERPROLAKTINÉMIE a AP Atypická antipsychotika klozapin, olanzapin, quetiapin – dle studií pouze přechodná mírná elevace (Compton and Miller, 2002) risperidon, amisulprid – výrazná elevace hladiny prolaktinu Gruender et al (1999): amisulprid (1000mg) > flupentixol (25mg), 4t, n=32 Kleinberg et al (1999): risperidon = haloperdol (20mg) > haloperidol (10mg)> placebo, 8t, n=259 žen Turrone et al (2002): risperidon > olanzapin, klozapin, >8t, n=18mužů Wang et al (2007): risperidon 2-8mg, 8t, n=118 – elevace PRL u všech pac. - nekorelovala s plazm. hl. risperidonu ani klin. odpovědí /cave délka studií – amenorrhea=absence menses 3měsíce!!!/
HYPERPROLAKTINÉMIE a AP Sex. dysfunkce Westheide et al (2007): n= 119 PRL↑AP, 109 PRL neutrální AP, 105 kontrol – 75% pac. sex. NÚ v dotazníku – mnohočetní regrese nepotvrdila asociaci s medikací Eberhard et al (2007): n=128M, 90Ž, 5let od nasazení risperidonu sledování – risp. ↑PRL. 45% změnilo za jiné AAP=normalizace. Hl. PRL nekorelovala se sex. NÚ, PANNS. U risp. část. pokles v čase.
Osteoporóza Meaney et al (2007): 25 žen=amisulprid, risp., depot, 13 žen=olanzapin, BMD měřená á 3m 1rok. U 1.skup. úbytek kostní hmoty bez reakce na ter.osteopor. U olanz. stabilní, u terapie nárůst.
Nádory hypofýzy Murali et al (2007): amisulprid a risperidon měli nejvyšší počet záznamů o tu hypofýzy ve „WHO adverse drug reaction“ databáze
PROLAKTIN /odběr hladin/ cave jednotky! Hradec Králové: Ž > 600, M > 480 mU/l PL HB: Ž: 4.8-23.3, M: 4-15.2 ng/ml
protože laboratoře používají rozdílné standardy, faktor konverze mezi jednotkami se liší
Ovlivnění hladiny při odběru snížení: kouření před odběrem (20%), alkohol, hladovění, tělesný stres zvýšení: jídlo před odběrem, pohl. styk, dráždění bradavek, tělesné cvičení, hypertermie, hypoglyk., psychický stres - doporučeno odebrat 2 hodiny po probuzení
Charakteristika souboru Počet pacientů: 34 (22 mužů a 12 žen) Průměrný věk: 38 let Charakteristika: pacienti hospitalizovaní na prim. 6/6A PL HB v říjnu 2007 Medikace: olanzapin – 6 pac./4M+2Ž/, 36 let risperidon – 6 pac./5M+1Ž/, 38 le amisulprid – 7 pac./4M+3Ž/, 31 let aripiprazol – 4 pac./2M+2Ž/, 39 let quetiapin – 7 pac./4M+3Ž/, 42 let klozapin – 4 pac. /3M+1Ž/, 42 let * častá kombinace s klasickými AP + somatická med.
DOTAZNÍK
DOTAZNÍK
Průměrné hladiny prolaktinu (ng/ml) u jednotlivých antipsychotik + průměrné skóre v dotazníku klinických příznaků hyperprolaktinémie Zavislost hladiny PRL, NU a medikace 100
hl. PRL(ng/ml), NU
90 80 70 60
hl. prolaktinu NU
50 40 30 20 10 0 olanzapin
risperidon
amisulprid
aripiprazol
antipsychotika
quetiapin
klozapin
Počet pacientů s normální hladinou prolaktinu a s hyperprolaktinémií u jednotlivých antipsychotik. Poměr pacientů na jednotl. AP 8
7
6
5
hyperprolakt. normoprolakt.
4
3
2
1
0 olanzapin
risperidon
amisulprid
aripiprazol
quetiapin
klozapin
Průměrné skóre v dotazníku klinických známek hyperprolaktinémie (min. 4body – max. 12 bodů) Klin. zn. hyperprolaktinemie 12
10
8
NU patologie NU norma
6
4
2
0 olanzapin
risperidon
amisulprid
aripiprazol
quetiapin
klozapin
Počet pacientů s gynekomastií nebo abnormální menstruací /ženy/ u jednotlivých antipsychotik. Gynekomastie/dysmenorrhea 4
3
G/M 2
1
0 olanzapin
risperidon
amisulprid
aripiprazol
quetiapin
klozapin
HYPERPROLAKTINÉMIE /léčba/
převedení na klozapin, quetiapin, olanzapin, ziprasidon bromocriptin – ergot. alkaloid, parc. agonista a antagon. - 5 – 12mg/den v rozdělených dávkách - nízké riziko zhoršení psychózy amantadin – antiparkinsonikum, agonista dopaminu - 100mg 3x denně - pouze otevřené studie, cca 10 pacientů cabergolin – syntetický, selektivní, dl. úč. D2 agonista Pollice et al (2007): snížení hl. PRL u 6M a 4Ž na risperidonu po 16 týdnech (0.125-0.25mg/týden)
DOPORUČENÍ PRO PRAXI Doporučení pro monitoraci hyperprolaktinémie u pacientů léčených AP
dotaz na příznaky hyperprolaktinémie 1x ročně u AP 1.generace, amisulpridu, risperidonu (příp zotepinu, sertindolu, olanzapinu) dotaz na příznaky každou návštěvu 3 měsíce, poté 1x ročně odběr na hl. prolaktinu při klinických příznacích hyperprolaktinémie při hyperprolaktinémii spojené s amenoreou po dobu jednoho roku provést kostní denzitometrii
REFERENCE
http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/endocrine/hypopit/prolactin.html
http://en.wikipedia.org/wiki/Prolactin
Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopamine as a prolactine inhibitor. Endocrine reviews 2001, 22: 724-63. Compton MT, Miller AH. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia and sexual dysfunction. Gen Psychopharmacol 2002, 36: 143-164. Emiliano A, Fuge JL. From galactorrhea to osteopenia: Rethinking serotonin-prolactin interactions. Neuropsychopharmacology 2004, 29: 833-46. Masopust J, Malý R, Kalnická D. Praktické typy pro sledování bezpečnosti při dlouhodobé léčbě antipsychotiky. Psychiatrie pro praxi 2007, 4: 134-7. Urban A, Masopust J, Malý R. Prolaktin jako faktor zvýšené agregace destiček. Psychiatrie 2005, 9: 54-7. Turrone P, Kapur S, Seeman MV, Flint AJ. Elevation of prolactin levels by atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2002, 159: 133-5. Wieck A, Haddad PM. Antipsychotic induced hyperprolactinaemia in women: pathophysiology, severity and consequences. Brit J Psych 2003, 182: 199-204.
