Kanker is een ziekte van het genoom: Wat anders!?
Mijnheer de rector, dames en heren. Kanker is een ziekte van het genoom. Wat anders! Wat anders? is de kern van mijn leeropdracht ‘Tumorgenoomanalyse’. Het doel is zoveel mogelijk van het zieke tumorgenoom te leren door te analyseren wat er anders is ten opzichte van het normale gezonde genoom. De leerstoel is daarom ook ondergebracht bij de afdeling Pathologie, ziekteleer. Het genoom is alle erfelijke informatie van de cel tezamen, dat wat je van je ouders hebt meegekregen en grotendeels bepaalt wie en wat je bent. Ik ben een mens, heet Bauke en heb specifieke eigenschappen. De erfelijke eigenschappen van de mens liggen opgeslagen in de kern van zijn cellen. In die kern bevinden zich 23 chromosoomparen, die tezamen “het genoom” vormen. (De genomen van de organellen worden buiten beschouwing gelaten). Het genoom bestaat uit DNA dat is opgebouwd uit vier chemische bouwstenen die basen worden genoemd. De vier basen, afgekort met de letters T, C, G en A vormen tezamen de genetische code. Het genoom van de mens bevat in totaal 3 miljard basenparen. Een van mijn niet specifieke eigenschappen: ’ik ben een mens’, heeft te maken met dé fenomenale eigenschap van alle levende organismen, dat is celdeling. Niet zomaar delen, maar daar waar nodig. Door gecontroleerde celdelingen zijn ‘groei’ (ik ben 1 meter 93) en ‘onderhoud’ (ik ben 48 jaar) voor mij de afgelopen decennia gewaarborgd geweest. Nu heb ik echter een kans van ongeveer 50% om kanker te ontwikkelen. 1 op de 2 mensen in de westerse wereld ontwikkelt kanker, die overigens niet altijd levensbedreigend is. Kanker is een ziekte van het genoom die leidt tot een soort ‘wildgroei’. Die wildgroei is een gevolg van ongecontroleerde celdelingen waardoor groei en onderhoud niet meer normaal zijn. Het kankergenoom is ‘anders’ dan het gezonde genoom. Soms zien we in het kankergenoom slechts 1 in plaats van 2 kopieën van een bepaald chromosoom. Andere keren zien we 3 of 4 chromosomen. Het tumorgenoom kent echter nog vele andere dimensies met complexe benamingen als puntmutaties, translocaties, hyper- en hypomethylaties, verlies van heterozygotie, genetische intra- en intertumorheterogeniteit. Omdat kanker een ziekte is van het genoom kunnen we de volgende vraag stellen: Is de analyse van het tumorgenoom in al zijn dimensies voldoende om voor iedere patiënt de meest effectieve therapie te kunnen bepalen? Voldoende om het beloofde toekomstbeeld te realiseren; ‘therapie op maat’? 1
De eerste aanzet tot die genoomanalyse is misschien wel gemaakt door Antoni van Leeuwenhoek. De microscoop die hij ontwikkelde gaf een destijds onovertroffen vergroting van wel 250 maal, genoeg om als eerste bloedcellen, bacteriën en zaadcellen te zien. Maar nog niet voldoende om chromosomen te kunnen zien. Het heeft toen nog 300 jaar geduurd totdat Tjio en Levan aan de universiteit van Lund, het exacte aantal chromosomen wisten te bepalen. Zij bevestigden ook dat chromosomen in tumorcellen vaak anders zijn in vorm en aantal. Met de lichtmicroscoop konden uiteindelijk afwijkingen van tenminste 10 miljoen basenparen worden waargenomen. Er was dus behoefte om technieken te ontwikkelen met een nog hoger oplossend vermogen. Toen ik in 1996 in Californië aankwam was het de tijd van de grote opkomst van Silicon Valley. Gelijktijdig met de computer chips, werden daar ook biochips ontwikkeld, we noemden ze arrays. In 1998 heb ik mij bij het team Albertson en Pinkel aan de Universiteit van Californië in San Francisco aan mogen sluiten en ontwikkelden wij een array die een tumorgenoom direct met het normale gezonde genoom kon vergelijken. Biochips of arrays zijn miniatuur laboratoria waarmee duizenden biochemische reacties parallel uitgevoerd kunnen worden. De array wordt opgebouwd uit duizenden stukjes DNA die samen het gehele humane genoom vertegenwoordigen. Het genoom van de tumor wordt vervolgens ook in kleine stukjes geknipt en over de array verdeeld. DNA met een complementaire basenvolgorde wordt herkend en er wordt een dubbel helix gevormd. Een afwijkend signaal betekent een afwijking van het tumorgenoom met die specifieke basenvolgorde. Met de array techniek, die wij in 2000 publiceerden, konden afwijkingen van slechts één miljoen basen worden aangetoond. Na mijn aantreden aan het VUmc hebben we de techniek hier verder geoptimaliseerd door arrays te produceren met korte synthetische stukjes DNA. Het oplossend vermogen werd opnieuw 10x verhoogd. Binnen commerciële bedrijven werd die techniek nog verder geoptimaliseerd. Vandaag de dag kunnen met arrays submicroscopische chromosomale afwijkingen tot duizend basenparen aangetoond worden. Rond 2007 werden als gevolg van het hoge oplossende vermogen van deze arrays 2 nieuwe fenomenen ontdekt. Enerzijds de enorme variatie tussen genomen van gezonde mensen die zich manifesteerde als submicroscopische extra of ontbrekende stukjes chromosoom. Anderzijds werden ook veel submicroscopische afwijkingen gevonden in tumoren. Promovendi Rebecca Brosens, Josien Haan, Mariska Bierkens en Oscar Krijgsman hebben die afwijkingen verder onderzocht. De afwijkingen kunnen zo klein zijn dat ze soms direct verraden welk gen aan de
2
ontwikkeling van de tumor bijdraagt. Belangrijke en voor ons onverwachte ontdekkingen en een waar eureka moment toen wij ze voor het eerst herkenden. Welke genomische afwijkingen heeft de tumor verder nog in petto? Kunnen we technieken ontwikkelen met een nog hoger oplossend vermogen en kijken naar de diepste geheimen van het tumorgenoom? U raad het al, we zijn de methodes verder gaan ontwikkelen. Tegelijkertijd met de array ontwikkelingen was ook het ‘humane genome sequencing project’ in volle gang. De techniek om de genetische code van het menselijke genoom in kaart te brengen was dezelfde als gebruikt om het eerste genoom te ontcijferen, die van bacteriofaag Φ-X174 met slechts 5.386 basenparen. Voor die techniek ontving Fred Sanger in 1980 zijn tweede Nobelprijs. De techniek die Sanger ontwikkelde was zeer arbeidsintensief. In 1990 werden de 23 chromosomen over verschillende laboratoria in de wereld verdeeld zodat deze base voor base konden worden afgelezen. Eén miljard dollar en 10 jaar later was rond de eeuwwisseling het klusje geklaard! 3 miljard basenparen waren in kaart gebracht en daarmee de genetische code van het menselijk genoom gekraakt. Die genetische code werd voor iedereen toegankelijk gemaakt, op het internet. De weg lag nu open om te bepalen wat er in het tumorgenoom anders is. Zullen wij bij tumor 1, gen 1 beginnen en zo het hele genoom met zijn 22.000 genen en 3 miljard basenparen afwerken totdat we afwijkingen ten opzichte van het normale genoom vinden? En de ziektekosten verzekering vragen om 1 miljard dollar? En 10 jaar later de patiënt de uitslag geven voor de beste behandeling? Gerede kans dat die prachtige ‘therapie op maat’ dan post mortem komt. Om een idee te krijgen van de omvang van het humane genoom stelt u zich van ieder chromosoom 100 boeken voor met elk zo’n 400 pagina’s beschreven met die letters T, C, G en A, de basen van het menselijk genoom; 100 boeken keer 400 pagina’s zijn 40.000 pagina’s, keer 23 chromosomen, zijn haast een miljoen pagina’s. Eén persoon zou met een snelheid van 10 basen per seconde 10 jaar lang dag en nacht nodig hebben om alle basen van het genoom te kunnen lezen. In 2005 werd een nieuwe sequencing techniek op de markt gebracht waarmee niet duizenden, zoals bij de array, maar miljoenen biochemische reacties parallel uitgevoerd konden worden. Die parallelle reacties zijn écht de kracht van het genomics veld. Allereerst wordt het genoom in vele kleine stukjes geknipt. In plaats van al die knipsels door één persoon af te laten lezen worden de knipsels door velen tegelijk afgelezen. Zo zijn we een stuk sneller klaar. Elk van deze kleine stukjes wordt vervolgens vergeleken met het humane genoom, zoals dat op het internet gepubliceerd is. Als we met deze parallelle sequencing techniek een tumorgenoom 3
analyseren, kunnen nu alle afwijkingen in die 3 miljard basen, snel, met ultieme nauwkeurigheid en voor een fractie van de oorspronkelijke kosten opgespoord worden. Om in de beeldspraak van boeken te blijven; tikfouten, extra of missende bladzijden of boekdelen kunnen zo snel opgespoord worden. Van ieder van die ‘afwijkingen’ kunnen we vervolgens gaan kijken naar bijvoorbeeld de consequenties voor de patiënt en de relatie met de behandeling. Als we het tumorgenoom analyseren vanuit vers weefselmateriaal, direct uit de operatiekamer verkregen, zullen we vaak pas vele jaren later weten hoe de behandeling aangeslagen is. Over de hele wereld zijn echter archieven vol met tumormateriaal wat door pathologen opgeslagen wordt. In een goed georganiseerd land als Nederland is het ziektebeloop van veel van de patiënten, waarvan het archiefmateriaal afkomstig is, van diagnose tot behandeling goed te achterhalen. Grote series tumoren kunnen zo worden samengesteld. Dit garandeert een hoge statistische significantie van de bevindingen en schept de mogelijkheid deze te bevestigen in onafhankelijke patiënten series. Onder toeziend oog van de medisch ethische commissie en met toestemming van de patiënt mag in voorkomende gevallen onderzoek worden gedaan met het archief materiaal. Ik wil nu direct van de gelegenheid gebruik maken alle artsen te bedanken die steeds weer bereid zijn het klinische materiaal met ons te delen en alle patiënten bedanken zonder wie tumorgenoomanalyse aan het CCA niet mogelijk was geweest. Enkele jaren geleden zijn bio-informatici Daoud Sie en Ilari Scheinin ons komen versterken met het doel de nieuwe parallelle sequencing techniek toe te passen om chromosomale afwijkingen in gearchiveerde tumoren te detecteren. Een mooie uitdaging, met een paar lastige obstakels; Allereerst is veelal geen normaal gezond weefsel van de patiënten in het archief aanwezig en mogelijk het grootste obstakel is dat tumorweefsel gearchiveerd wordt in paraffine, een soort kaarsvet. Formaline fixatie gevolgd door het inbedden in paraffine is de standaard methode die sinds jaar en dag in pathologische laboratoria wordt gebruikt om de structuur van cellen te fixeren zodat de patholoog een tumor microscopisch kan karakteriseren. De fixatie is nooit gericht geweest op het conserveren van het genoom, maar de chromosomen worden natuurlijk wel mee-gefixeerd. Dit veroorzaakt chemische dwarsverbindingen en afbraak van het DNA waardoor de analyse bemoeilijkt wordt. Door onze jarenlange ervaring en het nauwkeurige werk van de analisten Paul Eijk en Danielle Israeli werd het evenwel toch mogelijk in ons laboratorium de chromosomale afwijkingen te bepalen vanuit archiefmateriaal en met een ongeevenaarde resolutie.
4
Met het archiefmateriaal kunnen profielen van grote hoeveelheden tumorgenomen in kaart gebracht worden waarvan behandeling en ziektebeloop van de patiënt bekend is. Als dan een nieuwe patiënt het ziekenhuis binnenloopt kan het tumorprofiel vergeleken worden met de vele tumorprofielen uit het archief en zo ziektebeloop en de meest optimale behandeling beter voorspeld worden. Ons laboratorium vervult internationaal een voorlopersrol in genoomanalyse vanuit archiefmateriaal. Inmiddels zijn chromosomale afwijkingen van meer dan 1000 monsters uit de archieven van meer dan 25 verschillende ziekenhuizen uit 5 verschillende landen door ons geanalyseerden met de parallelle sequencing techniek. We hadden nauwelijks nog experimentele uitvallers, zoals met de arrays wel dikwijls gezien werd. Hier zien we een afbeelding van ruim een half miljard data punten verkregen met de parallelle sequencing techniek van een hersentumor van een kind uit de archieven van het AMC. De meeste chromosomen zien er vrij normaal uit. Behalve chromosoom 7, die heeft bijzondere afwijkingen. Chromosoom 7 laat een regionale clustering van afwijkingen zien. U zult wel denken, dat lijkt me niet best! Enkele vakgenoten in de zaal zullen u daarin zeker bijvallen. Edoch, het tegendeel is waar! Dit type pediatrische tumoren is zeer indolent en kent juist een goede prognose. Het fenomeen dat we hier zien heet ´chromotripsis´. Chromotripsis is slechts zeer recent ontdekt, middels de parallelle sequencing techniek. Er is nog niet heel veel over bekend, wel is duidelijk geworden dat er er een plotselinge gebeurtenis heeft plaatsgevonden, vroeg in de ontwikkeling van de tumor, waardoor het chromosoom versnipperd is. Terwijl we volop bezig waren methodes te ontwikkelen om de genomische afwijkingen in het archief materiaal in kaart te brengen loopt een bevlogen neurooncoloog mijn kantoor binnen, Jaap Reijneveld. Hij vertelde mij dat het ziektebeloop van patiënten met een hersentumor van het laaggradige type vaak erg onvoorspelbaar is. Sommige patiënten kunnen 2 en andere 30 jaar met deze ziekte leven. Door vooraf te herkennen welke patiënten het beter en welke het slechter gaan doen, zouden we in een vroeg stadium kunnen bepalen welke patiënten gebaat zijn bij een meer agressieve behandeling en welke patiënten bijwerkingen van de behandeling zo lang mogelijk bespaard kunnen blijven, middels 'waakzaam afwachtend beleid’. Therapie op maat! Samen met collega's van der Valk, van de Wiel en Heimans hebben we subsidie aanvragen geschreven voor KWF en STOPhersentumoren zodat we konden bepalen wat genomisch ‘anders’ is in de tumoren tov normaal. Hinke van Thuijl begon voortvarend aan het onderzoek en verzamelde tumor materiaal van 100 patiënten uit de archieven van 5 verschillende Nederlandse ziekenhuizen. De patiënten samples werden gereviseerd door collega’s Aronica en 5
Wesseling. Ik laat een grafische afbeelding zien van het genoom van één die 100 tumoren. We zien een verlies van de chromosomen 1, 4 en 19......................en een beetje verlies op chromosoom 10. Een beetje verlies, dat was ons vreemd. Er mist een bladzijde uit een boek, een deel van een bladzijde of niet. Dat ‘beetje’ afwijking kwam vaker voor en Hinke vroeg zich af hoe dit te rapporteren! Een beetje chromosoom 10 verlies. Is het chromosoom nu wel of niet weg? De hypothese was dat sommige tumorcellen dit chromosoom wel en anderen dit chromosoom niet misten. De parallelle sequencing techniek liet het toe met hele kleine hoeveelheden archief materiaal te werken. Analist Dirk van Essen wist aparte onderdelen van de tumor verder in kaart te brengen. Het bleek dat verschillende delen binnen de tumor verschillende afwijkingen hadden. Zo zien we in het ene deel van de tumor wel een verlies van chromosoom 10 en in het andere deel van de tumor niet. Het tumorgenoom van patiënt 240 is genetisch heterogeen. In feite wordt er op verschillende locaties een verschillend ‘ziektebeeld’ gezien. Het ene deel van de tumor zou zomaar resistent voor een bepaalde therapie kunnen zijn, terwijl het andere deel dat niet is. Deze afwijking van chromosoom 10 bleek een slecht teken wat betreft overleving in onze serie laaggradige hersentumoren. Om deze bevindingen te staven mochten wij in de data van een onafhankelijke serie laaggradige hersentumoren kijken geproduceerd door Franse collega’s. Ook dan zagen wij dat chromosoom 10 verlies een slecht teken is voor overleving wat onze bevindingen bevestigde. U begrijpt dat we zo een afwijking in geen geval mogen missen, omdat het indicatief is voor het ziektebeloop en daarmee voor de behandeling van de patiënt. Met collega’s Wurdinger en Pegtel en de hulp van analist François Rustenburg buigen wij ons in de komende jaren over niet-invasieve genoomanalyse methodes. Doel is vanuit lichaamsvloeistoffen als bloed of urine, of ontlasting de karakteristieke afwijkingen van het tumorgenoom te herkennen. Een tumor is vaak goed doorbloed. U kan zich voorstellen dat cel materiaal van levende- en dode tumorcellen zo in de bloedsomloop terecht kunnen komen. Daar willen we graag gebruik van gaan maken. Zo kan niet alleen de ontwikkeling van de tumor en zijn zieke genoom tijdens het ziektebeloop worden gevolgd, maar voorzien wij ook dat de uitdagingen die intratumor heterogeniteit aan de genoomanalyse stelt, met deze methodes in ieder geval deels aangepakt kunnen worden. Door de technieken die we in de afgelopen 10 tot 15 jaar ontwikkeld hebben is het kankeronderzoek in een enorme stroomversnelling terecht gekomen. In rap tempo komen gegevens beschikbaar over welke afwijkingen samenhangen met welke type tumoren. Ook worden door het steeds hoger oplossend vermogen van de technieken 6
keer op keer onvoorziene ontdekkingen gedaan; zoals de enorme variatie tussen genomen van gezonde mensen, de grote hoeveelheid submicroscopische chromosomale afwijkingen in tumoren, genetische heterogeniteit en chromotripsis. Eén voor één belangrijke ontdekkingen die onontbeerlijk zijn voor de vooruitgang in de gezondheidszorg. Ik zeg met nadruk gezondheidszorg in het algemeen. Antoni van Leeuwenhoek bijvoorbeeld ontwikkelde destijds zijn microscoop als lakenhandelaar in Delft, om de dichtheid van de garens in de stoffen te kunnen tellen. Uiteindelijk ontdekte hij cellen en werd zijn techniek elementair in de biologie. De arrays hadden we weliswaar binnen een Cancer Center ontwikkeld, maar de techniek was zo krachtig dat deze al snel werd ingezet om ook genoomanalyse buiten het kankerveld te doen. De arrays werden ingezet voor onderzoek en diagnostiek bij kinderen met een aangeboren syndroom. Het getooonde voorbeeld laat zien dat met de array techniek, bij kinderen met het zogenaamde Cri du Chat syndroom, exact kon worden vastgesteld welk deel van chromosoom 5 ontbrak. De array techniek heeft de dagelijkse praktijk van het genetica laboratorium radicaal veranderd en heeft de oorzaak van veel aangeboren syndromen blootgelegd die tot dan toe onverklaard waren gebleven. Technieken worden vaak voor een ander doel ontwikkeld als initieel bedoeld. Zo ontdekte Marie Curie radioactiviteit waarvoor zij in 1903 haar eerste Nobelprijs ontving, het was echter niet haar doel de ontwikkeling van nucleaire wapens mogelijk te maken. Ook penicilline werd door toeval ontdekt, door Alexander Fleming in 1928. Tegen het einde van de tweede wereld oorlog was er voldoende antibiotica voor iedere gewonde soldaat en ontving Fleming een Nobelprijs voor zijn ontdekking. Toen Archimedes in bad ging zitten was het ook niet zijn doel het fenomeen ‘soortelijk gewicht’ op te lossen. De verplaatsing van water door de onderdompeling van zijn lichaam in het bad brachten hem op het idee en hij rende van blijdschap naakt de straten op "Eureka! Eureka!" Een belangrijk Eureka moment in de hedendaagse moleculaire biologie was de ontwikkeling van de polymerase ketting reactie; dit is een techniek die het mogelijk maakt DNA in de reageerbuis snel een eenvoudig te vermenigvuldigen. Karry Mullis ontving hiervoor in 1993 de Nobelprijs. Ook hij verklaart dat hij naar iets anders op zoek was, namelijk het snel en goed bepalen van genetische variaties, polymorphismen genaamd. Sinds mensenheugenis staan techniek- en methodeontwikkeling aan de basis van de wetenschappelijke, klinische en maatschappelijke vooruitgang. Onverwachte ontdekkingen betekenen echter wel een dilemma mbt fondsenwerving. Donateurs voor fondsen als de stichting CCA, het KWF, Alpe d’HuZes, KiKa en STOPhersentumoren geven graag specifiek geld voor ziekten als borstkanker, hersenkanker of pediatrische tumoren. Die houding staat echter in contrast met het voorgaande; de 7
echte grote vooruitgang berust veelal op toevalstreffers en techniekontwikkeling die de ontdekkingen mogelijk gemaakt hebben. Een fundraiser die direct gericht is op die vooruitgang als ‘bikeride for nanotechnologie’ zou het niet goed doen; mogelijk ben ik de enige deelnemer. Een ‘Amsterdam marathon’ voor onderzoek aan kanker of een ‘Amsterdam City Swim’ voor een zeldzame ziekte als A.L.S. doen het daarentegen buitengewoon goed. Ook binnen de medische onderzoekswereld zelf ziet men graag dat aan een specifiek ziektebeeld gewerkt wordt. Edoch, ik argumenteer dat dat niet de manier is waarmee de echte grote vooruitgang geboekt wordt. Hoe had de projectaanvraag van van Leeuwenhoek eruit moeten zien? ‘Ik stel voor een eencellige te ontdekken?’ We zien allemaal liever vandaag dan morgen dat middelen beschikbaar komen om het zieke kankergenoom te lijf te gaan. Investeren in techniek is daarbij essentieel. In rap tempo komen nu gegevens beschikbaar over welke afwijkingen samenhangen met bepaalde kankers. De verschillende publieke, private en overheidsfondsen ben ik daarom erkentelijk dat zij steeds ruimte hebben gegeven voor technologische ontwikkeling. Alleen investeren in één ziektebeeld zou de doodsteek zijn voor het onderzoek en het einde van de medische vooruitgang. Ik vraag daarom de fondsen zich niet te laten verleiden tot korte termijn doelen en kortzichtigheid, maar hun inzichten te bewaken met een brede blik en een visie op langere termijn. Dit gezegd hebbende, is focussen op techniek ontwikkeling alleen ook dwalen in de woestijn. Genomics is multidisciplinair samenwerken en dat loopt goed met mijn collega’s binnen en buiten VUmc. Ik dank het Bestuur van de Stichting VU-VUmc, het college van Bestuur, het Bestuur van de medische faculteit en het CCA bestuur voor het inrichten van deze leerstoel. Dank gaat ook uit naar alle leden van de benoemingsadviescommissie. Vandaag heb ik veelal hersentumoren gebruikt ter illustratie van de tumorgenoomanalyse. De door ons ontwikkelde technieken en methodes zijn breed inzetbaar en niet orgaan gebonden. Zo had ik ook voorbeelden kunnen gebruiken van tumoren uit het maag-darmkanaal waar ik met collega’s Verheul, Carvalho, Fijneman, van de Flier en van Grieken aan werk. Ook voor dat type tumoren komen we steeds meer te weten over de specifieke afwijkingen in het genoom. Ik mag mijzelf verder gelukkig prijzen met collega de Jong aan lymphomen te kunnen werken en wil ook collega’s Brakenhoff, Bloemena, Leemans en Braakhuis danken voor hun jarenlange vruchtbare samenwerking op het gebied van de hoofdhals tumoren. Met collega’s Snijders en Steenbergen werk ik inmiddels jaren lang samen aan baarmoederhalskanker. Collega Thunnissen is elementair geweest in de ontwikkeling van de genoomdiagnostiek van longtumoren. Samen met collega Heideman zijn we verder gegaan en gebruiken we nu als een van de eerste 8
Nederlandse ziekenhuizen dat parallelle sequencen werkelijk in de tumordiagnostiek. Een groot aantal specifieke genetische afwijkingen kunnen we nu snel in kaart brengen en vervolgens direct te lijf gaan. ‘Therapie op maat’, pur sang. Collega’s Meijers, Baas en Sistermans; ik heb de jarenlange samenwerking op het gebied van de genoomanalyse altijd zeer op prijs gesteld. Ik vertrouw erop dat deze samenwerking in een alliantie van AMC en VUmc verder vorm gegeven kan worden, ten bate van onze patiënten. Er is enorme behoefte onze krachten te bundelen. Dat kan! Middels een groot en sterk gezamenlijk genomics centrum. Chris en Gerrit Meijer ben ik in het bijzonder erkentelijk dat zij mij nu 12.5 jaar geleden hebben aangetrokken en ik dank hen voor hun continue en enthousiasmerende leiderschap. Een belangrijke pijler van wetenschappelijk onderzoek is replicatie, de heilige graal voor ‘de objectieve waarheid’. Wetenschappelijk bewezen! Het liefst zien we de resultaten gereproduceerd in onafhankelijke patiënten series, met verschillende technieken en in verschillende laboratoria. De resultaten van de laaggradige hersentumoren konden we repliceren doordat we konden beschikken over een onafhankelijke data set, hetgeen het vertrouwen in onze resultaten ondersteunde. Resultaten uit de tumorgenoomanalyse worden verkregen met het lichaamsmateriaal van onze patiënten en publieke gelden. Wetenschappelijke, maatschappelijke en economische redenen waarom ik altijd een groot voorstander ben geweest van het steeds publiek beschikbaar maken van alle genomische data bij wetenschappelijke publicaties. Openheid van zaken en mogelijkheid tot validatie van bevindingen door andere laboratoria. We zijn nu in staat vele genomen tot op de laatste bouwsteen te ontleden. Duizenden tumorgenomen worden gesequenced en, om te vinden wat er ‘anders’ is, veelal ook het normale gezonde genoom van dezelfde patiënten. Ik heb deze lezing geopend door u uit te leggen dat het genoom grotendeels bepaalt wie en wat je bent. Maar hoe groot is dat deel? Kan uit de sequentie van het genoom ook intelligentie of aanleg voor sport of alcoholisme worden afgeleid? Of zou die genoomdata over 5 á 10 jaar uw aanleg tot crimineel gedrag of seksuele voorkeur kunnen voorspellen? Buikhuisen en Swaab revisited! Is het genoom wel te anonimiseren? Of kan binnen 30 jaar de genoomdata met uw Facebook profiel gematched worden? De perikelen rond het Electronisch Patiënten Dossier hebben laten zien dat bescherming van patiënten gegevens complex en een maatschappelijk hekel punt is. Enerzijds moeten we dus de patiëntendata beschermen en anderzijds moeten we de genoomdata kunnen delen. Een ethisch dilemma! We moeten echt op onze qui vive zijn als we genoomdata delen, samenwerken met sequencing bedrijven, het patiëntenmateriaal uitsturen
9
voor genoomanalyse, of een landelijk genoom centrum opzetten. Wet- en regelgeving lopen ook hier achter op de vooruitgang. Analoog aan het matchen van iemand zijn gezonde genoom met zijn Facebook profiel, komen we ook weer terug op de eerder gestelde vraag. Kunnen we een een tumorgenoom matchen met de meest effectieve therapie? Ik ben ervan overtuigd dat middels de technieken en analytische methodes die we nu ontwikkelen de ziekte kanker binnen afzienbare tijd alle relevante informatie zal moeten prijsgeven die de meest optimale behandelingsopties verraden. U stelt zich voor dat een soort keuzemenu zal verschijnen waaruit een keuze gemaakt kan worden in overleg met de arts. Die keuze is dan afhankelijk van kwaliteit van leven, conditie en wensen van de patiënt. U kunt zich daarbij verder afvragen of die keuzevrijheid al dan niet door financiële overwegingen beïnvloed zal gaan worden. Genereren en opslaan van de genomische data is echter niet toereikend voor het matchen van tumorgenoom met behandeling. Voorwaarde is dat we de zee aan genomics data ook kunnen interpreteren, teneinde de behandeling van kanker zich kan gaan ontwikkelen van een confectieindustrieachtige ‘one-size fits-all’ aanpak, naar een gerichte aanpak, die van de ‘therapie op maat’. Data interpretatie zal in de komende jaren een van de belangrijkste uitdagingen zijn in de tumorgenoomanalyse. Het moge duidelijk zijn dat genomics multidisciplinair onderzoek betreft die samenwerking behoeft van statistici, bio-informatici, laboranten, ingenieurs, moleculair biologen, genetici, neurologen, oncologen, pathologen etc. Er is dan ook geen specifieke studierichting voor ‘Genomics’. Ik geef daarom vooral onderwijs op post-graduate nivo. Enerzijds middels de organisatie van opleidingen en cursussen voor promovendi, anderzijds middels het trainen van veelal junior onderzoekers in het laboratorium, als analisten, AIOs en arts-onderzoekers. Ik hang daarbij het ‘servant leadership’ model aan die het nemen van eigen verantwoordelijkheid stimuleert en mijns inziens zodoende het plezier aan onderzoek bevordert. Verder span ik mij voortdurend in om de verschillende disciplines bij elkaar te brengen door de organisatie van workshops en congressen. Margreet Verweij, Nick Gilbert en Juan Cigudosa, die mij hier jarenlang in hebben gesteund, dank ik. Tevens ben ik collega’s Jonkers, Jimenez, te Riele en Molenaar dankbaar voor hun samenwerking bij de organisatie van cursussen voor de Onderzoeksschool Oncologie Amsterdam. Last but not least wil ik mijn vrienden bedanken. Was het tijdens het beeldhouwen, een fietsritje naar het strand, vaak zware triatlon trainingen of wedstrijden, binnen- of buitenwater zwemtrainingen of gewoon een etentje, terras of vakantie, jullie zorgden altijd voor de nodige ontspanning, bedankt! Al mijn familieleden wil ik bedanken voor hun niet aflatende belangstelling voor mijn werk. Mijn nichtjes, inclusief Monisha, 10
hebben allen hun passie voor de medische wetenschap hebben getoond door met vol enthousiasme een ‘masterclass genomics’ in het laboratorium te volgen. Ook wil ik mijn broers bedanken, voor het gewoon broer zijn, zoals een broer broer is. Tenslotte wil ik mijn ouders bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun en liefde. Woorden schieten tekort om mijn dank te betuigen, jullie waren er altijd. En nu ook! Ik heb gezegd.
11
