JKCL!l 2003 1A (Edisi Khusts) 69-.3 Dite/hitk.1ndi Jokattd
Jurml Kedokler.n Cigi Universitrslodon€sia ISSN0854-361X
JALURMOLEKULERMEKANISME APOPTOSIS Yani Corvianindya R*, RudyJoelijanto** *BagianLliologiMulut **BagianBiomedik FakultasKedokteran Gigi Universitas Jember Yani Corvianindlr R, Rudy JoetijantoiJalurMolekulerMekaniseApoptosis.JumalKedokremn Cigi univenitas Indonesia. 2003iI0 (Edisjs Khusus): 69-13
Abstract Apoplosrsor progranmedceli death is a normal condiaionfor developnrentand live multrcellularorganism.Apoprosisis a morphotogicalphenom€nonthal play importanrrole in physrological processes duringfetal development and in adutt.Mirochondraa ilay an inrponanrrorern apop()sis Mnochondriacando apoptosis direcrly Milochondriahas2 family oiprorein ect_:. Ocl-: and BCIXL afe anti apoptosiswhile Bad and Bax are pro apoptosis. There;re 3 differenrmecranrsm apoptosis. Onegenerated by sjgnalsarisingwithin rhec€ll anothertriggeredby deathaclivatorsbinding to reccptors at rhecell surfaceanda lhird may be triggeredby dangerous agentthatdillerenrnom rwo waysbetore.Apoprosisaho ne€dcaspase ascell deathexecuiof.Studyofap;piosisstill doneesp€cially in caseofdisease.Somedjsease haveknownrelatedwith disrurbingoiapopiosismechanism for exampli cancerandaulo immun.This aniclereviewsabourmorecurar mechanism ofapoptosisfor undersranorng diseas€ andfuturetherapy. Key $ords:Apoprosis: nilochondria:Bcl-2:BaxiCaspase
Pendahuluan
darrn darr suatu pohon. Apoplosis Ilerupakansuaru londisi |lormal pada perlernbangan Marusia lahir ke dunia dalarr dan kehidupanorganisnrc leaddarsempurDa. lnultiseluler'' Bagian-bagian rubuh. Ini.irlr)i jan rangandan kali, rerdindarr Sel mengalanri kemalianrcrhadan nrasr|lg-masing berbagai respons dan \elama pro5e5 5 ruas.Pro,e.rersebl lidah tcrjadibcgrruiaJadengan apoptosis mengalami mudah.padasaal berbagai lontrol) ao! nasjh dalan rahapperkembarrgan janin meDgaturnya. Hal ini membuatapoptosis targanJan kali marih berbeluk sepeni berbeda denga't bentuk kematian sel 1()n.lrkat dan sejalandenganpenumbuhan lainnya yang disebut nekrosis.Nekrosis bersifat pasif dan merupakan proses Jaflin sel-selyang terdapatpadajaringatl rda\aDgrnalisehintsga n)embenlukjari_Jari patologisdari kematiansel yang umumnya langardan kaki sepertiyangdirnilikioleh terjadiakibat responsterhadapfakrordari reti;p nranusia.Prosestersebutnerupakan luar nisalnya keradangan.islemia alarl rilrh silu corrtoh dari rrrelantnrr bahan-bahan beracun.Ciri dari nekrosis apoplosis.Apoptosisberasaldari bahasa adalahadaDyapembengkakan mitokondria. Yunanilang beranip.osesalamijatuhnla membra[ plasrlla pecah, kromatin Icnu llnriah KPI,IKCi XIII
loli ( orridntnd),uR Rtdr.l.eliianta
rnergalami dispcrsi dan kerusakandini strukrursel. Scbalikn]a,apoptosisadalah suatu proses dimana sel memainkan pcranan aktil terhadapkematiar dirinla sendifi daD dikode secara genetika serta jalur-jalurtcrtentu.Apoptosisdapal rurelalui terjadi baik dalarn kondisi fisiologis nraupunpatologis.Ciri apoptosisadalah adarya hlehhing. kromatin Dlengalarni proses aktifir)a kondensasi se(a adalah s€l I IasilD)a endonLrkleolisis. mrr,!.rlani \trilkdge dan berkondensasi hodies yang lncrrrbenluk apopbtiL nrefupakanlarget dari sel-selfagosit. Itulah s€babn)aapoptosisseringdisebutsebagai rrj selyangrrelakukanbunuhdiri Pengctahuan tentang apoptosis tefus berkembang lefulan1a ! ang berhubungan dengan suatu pen)akil penyakirsaalioi diketahuilerjadi Beberapa akibal adanta gangguanpada nrekanisnrc )ang mengaluf kcmarian sel itu sendiri. nrisaln)a pada kanker alan pen)akil auloimun.tserdasarkan uraiandiataslnaka padanrakalahini akrn dibahasrrtekanisne molekuler dari apoptosissehrnggadapat bergu0a dalanr memaharni nekanisne tiflbuln]a pen)akit serta lerapi )ang dis r.akanpadanasa yangakarrdataDg. P€ran Mitokondria Pada Mekanisme Nlitokondria mernailrkanperanan kernatian sel ]ang pentingpadaPcngaturan Pcfa an rrirokondria ini perrana kali dilerdhui pade saal penelitian biokirnia men|ntukkanprolein )ang tefdapatpada nrirokonclriadaplt melakukan aktivitas apoplosir secara lanesung. OrgaDel nritokoDLlriancnpun-!.nai: kelompok protein Bcl-2. Protcin Bcl 2 adalah keluarga protein )ang berperan pada mekanisnrc apoptosis. Bcl-2 adalah prokx kogen yang terletak di kromosom 18. Kelompok pcrtama dari keluarga prot.:n ini sepeni Bcl-2 dan Bcl-XL be|..sif at anti-apoptosis sedangkan kelompok vang lain. scpe(i Bad dan Bax bersilat proapoptosis. Sensilifitas sel ferhadap ranSsanSan apoptosrs tergantung pada pft) d:rn anti apoptosisdari keserlnbaDgan lelu.rfgr Bcl-2. Bila terdapat kelebihan protein anti apoptosis.sel akan kurang
t0
sensi!if Irro Apoptosisseringdrtcmukan padasitosoldinana beke{a.sebagalsensot " selLrlar. te iadapkerusakan l\{ckanisme Apoptosis Apoptosis scring dihubungkan dengan kematiansel terprograln.Programkcmafran sel sebenarn)adituiulan kcpada benluk bentuk kcmatian sel yang ierjadi karcna ckspresigenvangsecaramorfologibcrbeda dengan apoptosis.Tahaplrhap apoptosis sccara sedefhana lcrdiri dari inisiasi. rcgulasi gen. darr mekanisnle cfektor. Inisiator.conlohuyaadalahobalobatananti kanker dan sitokin sepe(i IL- I )'ang nrengaktivaside(lh rcceptors sepefii Fa\ d^11 tu,tout ttecro!i\ lLt(tot rc.al)kr'\ (INFR). Peftama kali apoprcsistefiadi pada seal pe umbuhaninlra uterine.yang jari tangandarr bcrgunadalarnnrcmbentuk kaki. Mekanisnlcapoprcsissangatpentrng untuk mengetahuikctidak norrnalan.jantn. Padaorangde$asa.setiaphari sckiraf l0 mil)ar sel Drati dan untuk nreniaga keseimbangan seiunrlahsel baru turrbuh dafi stenr sel. Pada kcadaan nonnal. tidak hanyamerupakanproses homeostasis pasiftetapidiaturmelaluiapoptosis.s TerdapatJ Drekanisme Iang berbeda pada sel)ang nrerrgalami apoplosis: 1. Apoptosis )ang berasal dari sinlal drlanr scl (nrelaluiJalur niiokondria). Pade rel noflnal. nrcnrbran luar protein nrirok,:nrdria mcogekspfesiLan pada permukaarrrrya Bcl-l drn Bcl-Xldan berikalandcngan nrolekulpfoleirr Apaf'-L Sedangkan kelornpok prc apopiosisdan keluargatscl 2 seperl Bad darrBax bekeri.rbaik berin{craks dengan [3cl2 dan Bcl-Xl- naupun langsungberinteraksi dcngannrenrbra| nirokondria. Iniefaksi anlara pro darr anti apoptosisakibeladan)akcrusakan dalanr sel lnenlebabkantefganggunya apoptosls flngsi norNal anti Bcl-2 te$ebul men)cbabkan Kerusakan melepaskanikatannya dengan Apaf-l Prolein B.r\ kcrnudian rrrenrherrtul rrtn",t, ttlnrn. Turc larro dapa n r c l c s a t rr r ' . r L r n r nI n i r o L o u J r i)dd r . r n e r rerb . , h k a r t h : l J n g nd\ r r e r r b r J r l
T e u I l m i a hK P P I K CX l l l
Jdl rt llol ekuler llekan^ e .lpopbs t I
potensial schingga terbeDtuklubang pada nilokondria meD]ebabkan lepasnya sitokrom C da||Ldpaptotis inlw: ing.fK tor (All: ) dari mitokondria. I leterodirrerisasi Bax atauBad dengan Bcl 2 atauBcl-Xl- didugamcnghanrbat efek protektit'Bcl 2 dan Bcl-XL yang bckcrja mencegah pembenlukan lubang Oleh karcnaitu Bax da. Bad didugaberperaD tefhadappcmbeniukaD lLrbang bcsar \aDg men\ebabkan terlepasDr"a sibkrom C sebagaiproses a$al mekanismcapoptosis.Keluarnya silokrom C dar Apaf 1 nrembentuk kornplek deDgan m€nlebabkan aktifnya caspaseg menghasilkankomplek sitokrom CApaf I. caspase9 dan ATP )'angdisebut apoptosom Agrcgasr ini lerdapai di sitosol.Caspasegadalahsalah suatu proteaseyanS berasaldari residu asani aspartal. Aktilnla salu caspase menyebabkan nktifn\a caspase lain dan menimbulkanaktifitaspfoteoljtik)ang tncnyebabkan tcriadinla digcsti struktur prolein pada siroplasrna_ dcgradasi DNA kftnnoson dan akhinrvaselakan di fagosit.rl Inter.al r
-i3.
sQnar a l
aPoPtosomc
t- -
l
-[}i-.*..>aP'P"s's a Bct 2
(;ambarl. Apoprosis MelalriSif)a I).rlam Mir(ik0ndri.r'
i e r n ul l m i a hK P P i K GX I I I
Apoptosis karena |€ ngsangandeath aclbalors yang berikalan dengan rcscptor pcrmukaan sel yaitu TNF- (1. Llmphotox'n dan Fas Iigand (F-asl). Apoptosis dipcngaruhi oleh ._rrt?ir. p/./k drc.! (caspases). yang di\!akili oleh interleukin lh unwrthg unnte (lCE). Rcscplor deuth-tndtrin! si{:nuling .onUla\ (DISC) sepeni TN!'r I dan fas m€miliki .r?dtl, dondinr (Dt)) Setelah berikatan dengankomplemerrnya. konlplekligan - reseptof akan nrengirimsinayl ke srtoplaslna melakukan rekrutmen adaptor proleins IRADD atarl FADD/MORT-1 menginisiasi suatu mekanisme dimana caspase proenzymesdiaktif:kanoleh protcolisisdan bersama dengan caspase8 nenlebabkan Polv-(lDPRihc'sc) Polytnnttt (PARP) membelah dan lcrjddi fragmentasiDNA CaspaseE seperti JDga caspase 9 nlenginisiasi yang aktifir)a caspase lain nrenyebabkan sel di fagosit Di dalam scl. dinana DISC protcin-ligand berirtcraksibukanmefupakaninduklor prirt)crdari rpoplosiskarcndapop(osis seDdiribcrhutrungan dengrn pclcp srrl taktor apoptogenik dari lnilokondria. salahsatLrvang tclah diketahuiadalall sitolronrC I'adr tahaparval.siLokronr C dilepasda.i mitokondriake sitosol melalui mckanisme )ang bclum dikclahuitelapidikendalikan oleh Bcl2." Neurons dan sel-sel )ang lain nrempun\arjalur l-ang berbeda lidak sepenr 2 jalur scbehmnva (tanpa adanla caspase)).Apopb.tis-ind cing lftt)r (AlF) adalah suatLrprotein -!-ang terlclttk pada nrang antrr memhran n l | l o k o n ( l r iliJr i l r \ e l r c c f i r l r l s i \ : r l untuk mati. maka Alliakan dilepaskan dari nribkondria seperti pelepasan sitokrom C dan selanjutnya akan bennigrasikc nukleus ntuk berikalan dcngan DNA mengirrduksile{adiDr-a destruksiDNA dan kematiansel.
ll
vani CarrianindydR, Rudr.ketrant.)
diundai Pada kerusakan DNA PARPolehcaspascl pembelahan
" :::iiii,.:i"::#"',,;, ,":::n +rFr*::".. ;ilrili TsrqEt
Eall
Cgto to|{lc if c6tl ylolox|.r.e||5 inre.rod
cens) ro commii (apopros's)
suicide
:,^poptosisMelaluiRangsangan Gambar Dedth ActtNakts'
Peristiwa Molekulcr Setelxh Aktivasi Apoptosis Apoplosis teriadi selama masa dariselmamalja danmemua perkembangan Prosesapoptosisbe(ujuansebagaiproteksi tubuh terhadapbahaya)-angmengancam hrdupnya. (Jntuk menjalankanpfoses tersebut.mitokondriamemainkanpcranan perist'wa vital.Beberapa yangsangat )ang terjadi setelahproses.apoptosisdiaktifkan adalahsebagaiberikul" : a. Pengaruhpada nukleus.Salah satu taDda apoptosisadalah pcmbelahan kromosomDNA men.iadiunittrnil nukleosom.DegradasiDNA Pada diikutioleh nuklcuspadasel apoplosis Prosesini sejumlahaktivasicaspase. menyebabkanpembelahanDNA dan nukleus perubahan b. lnaktivasienzim'enzinyang terlibat pada mekanisme perbaikan DNA F nir' poly lADP-rihose)polrrneruse proteinpcrtama atauPARPadalah )ang teridentifikasisebagaisubstratuntuk berfungsi Pada caspase. PARP DNA perbaikan kerusakan mekanisme daD berfungsi sebagaj katalisator sintesapot IADP-ribase)dan melekat pada DNA. rnematahkan serfa memodiflkasi Protein nukleus KemampuanPARP pada perbarkan
72
meryebabkan PerbaikanDNA. Ciaspase inaktivasiensirnini dan meninrbulkan DNA. kerusakan d. Perubahanpada Proteln Penyusun nukeus.Lamins adalahprotein lrrldn tledr y^ng Drertclihara bcntuk interaksi nukleusdan meDghubungkan nuklcus dan membran kromalin antara caspase6 oleh Degradasi lamin kromatindan kondcnsasi menghasilkan ntrkleusyan€ibiasatedihat fragmentasi apoptosis padaselyangmengalarni
e. Fragnentasi DNA. Fragmenlasi DNA menjadiunifunitnukleosom disebabkanoleh enzim CAD atau casqaseacti'raledDNasc Secara normal CAD tcrdapat dalanr konplck inaktif bersamadengan ICAD (inhibitor C,4r). Selana apoptosis.ICAD dibclah olelr termasukcaspasel,untuk caspases. CAI)- CAD adalahDnase melepas dengan aktivitas spesifik Yan€! tinggi dibandingDNase I dan DNasc I1, dan menYebabkan nukleusmeniadilebih fragmentasi cepal
Pembahasan Apoptosis adalah fenornena pcranpenlig morfologiyangmemainkan padaprosesfisiologiselamalnasaJanrn hinggadewasa.Sel rrelakukanaktivitas apoptosissebagaisuatuperistiwapeDtrng berbahayi untukmerintangipenyimpangan ke penyakit diturunkaD rnencegah dan kalau terjadi Apoptosis generasi berikutnya. DNA sel rusak atau sel berkembang mcnjadi lumor. Sel-seldidalam lubuh ada manusia menyadari bahwa penyimpangandalam struktur mefeka tubuh nanusia. sendiriyang mengancam '|cmu IlmiahKPPIKGXlll
.ldhtr Molekuler l"lekanise Apotto!is
memrlai kenaliann)a scndiri untuk nreDperpanjang kehiduanmanusia. Kcschardr orgd r.Ir( multiselulartcflnasuk'nanusia. tidakhanya terganrung pada kemampuaD tubuh meiDproduksisel-sel baru tetapi .juga ditentukanoleh kemampuaD individualsel UII k Inelakrkd bu ,rh diri padr cddr dal diperlukan. Seperti dikerahui bahrva Iegulasi dfropt,r\is dapal !dngtuar IneI\ehablan berhagai macam penraLir r c p c n ik a | l k e r .\ l D \ d r r r A i z h e i m e rJ.i k . , d i b a n d i n g k a n .p o t e n s i b a h a y a , v a n g disebabkanoleh sel kankef bisa merusak \eluior tubrih manu.ia. \ente titfd kehilangan sarusel lebihdapatditerima. H a . i l h a s i lo e r r e l i r i amrer D U r U u l k a l bah$a nitokondria mempunvai peranar dalam apoptosistetapi mekanistne!ang ,rhcnrrrrr tcrj,d rn:.rh nrclirnbrrlk.rrr \ o I l r o ! ( r s i . c l r g r a p c n e l i t i a- p c n c l r r i a r , 'rr"lckul(r \adr ,ni d r l i k u L ,t u n l u ^ r r c r . ( r a h u i l e h i h j a r r l r r n e l d n r . r n rea r ! lebih rinci. PenelitiantentaDgapoptosis a l a n s e r n a k r Inn e n F I a lI n J s i l a hp e \ a k i l keganasan dijumpaidi dunia )'angbisa_iuga lEJr,klerdnFigr .elli lta nJnlillla rkarl dapat me-nenrukau terapi )ang
Daftar Pustaka R f p r o d r c , i \ er r d ( , r d r o \ i ' c . r l r r D r \ r * I,l(.rJ1l Cr.,Ltr ApoprJ.r, , Ied _^nr
I
Apfil 29. A\ailable fiom http -||r ||.sghr$ ac uLdept.tritununahgt,
TemullmiahKPPIKCxlll
Mefcola J. MernrerCA Fltrorideand apoplosrs: tradingdentalcariesibr cellular dearh?Cired200j Ap.il 29. A,railable hI rp :// b nJ.. anr cgi, eI ct crs/ l
i 2 2 i7 3 0 1l 5 l 6 + 1 5 7 2 0 Wu M. Ding HF. FisherDE Apoprosis: molecularmechanism. Cited 2003 April :9.A!aiJable
http , \r$ elsntt.el!'publit:'seutch s(r(h 5
SidnriJm J. Bergh J. Ho{ apoptosisis regulated, and whar goeswrongjn cancer. at,r 200l June.322: l5i8-l539 Nutami. AuerkafiEL Aspek molekuler apopiosisi peran keluarga Bcl-2 dan keluarga caspase. JKGL?2001 8 (3): 5l56 ,7 Wang X. The expanding rolc of mitochondria jn apoptosis. Uc, ,.r 2 0 0 1 . 1 5 : 2 9 1219-j j 8 . Rcn.hanA(l noolhC. PottenCS Wh! is apoplosr!. and wh) rs it imponantl,BJll 2 0 0 1J u n ei 2 2 1 5 1 6 - 1 5 3 8 L Apoptosis. crled 2001April 29 Available httt): ^e^ t(n c.,, lk!,thdll,tr.xlr'o(t ll u)tq|{irl)dxt\.1.1t|)pta\1\.lnnl'.t)tuth h t l 0 GarlandJLl. Rudin C. a*rcrro,,r ( indue! rdtpolc-dcpendentupopto!it itt tnttLl htniutot)otctitrc r unl d'crti.l.,r opatta\t! !uptk!\r,t ttt.!tlidtcdhI htl-2, grolrth Jactot signtling MAP-kikascktnose.and nahgnantchdrge.Blood 1998 August 92 (4): I2l5-1246. Yahya H. .Srr/zft kekebdlanhtbuh & kedJatban di ddlal,inva. Cetakan peftanna. D z i k r a S e p t e m b e2f0 0 2 :8 6 , 8 1 | 2 . Duke RC. Ojcius DM. E-YoungJD. Cel suicide in hcahh and disease..S.lerly'i. .1,reri.d, 1996 Decernber:48,55 t . l . Z a m z a | nN i . K r o e r n eC r l .T h e m i t o c h o n d r i a In apoplosis : how Pandoras box opens. Ndt RcrIlol(dl Bn20A I Jan.2 67,71
ta
