původní práce
Jak na kožní alergie? Hormonální, nehormonální léčba dle medicíny založené na důkazu How to treat skin allergies according to evidence based medicine ALENA MACHOVCOVÁ
Dermatovenerologické oddělení FN v Motole, Praha SOUHRN Alergické choroby se vyskytují od starověku. Můžeme je dělit podle řady kritérií. Mezi nejčastější patří kopřivky, kontaktní dermatitidy a atopická dermatitida. V článku jsou diskutovány možnosti léčby u kopřivek a atopické dermatitidy z pohledu publikovaných klinických studií. Klíčová slova: kožní alergické choroby, kopřivky, atopická dermatitida, možnosti léčby
SUMMARY Allergic diseases have got a long history. They can be divided to many groups according to various criteria. The most common are urticaria, contact dermatitis and atopic dermatitis. The author discusses the treatment options for urticaria and atopic dermatitis. Key words: allergic skin diseases, urticaria, atopic dermatitis
Úvod Ačkoliv jsou alergie a alergické choroby považovány za „epidemii 21. století“, nemoci alergického původu se vyskytovaly již ve starověku. Alergická reakce po vosím bodnutí, při které zemřel egyptský faraón Menese, byla zaznamenána v hieroglyfech v roce 2641 před Kristem. Další záznamy o alergických chorobách pocházejí ze starověkého Říma. Britannicus, syn římského císaře Claudia, byl tak alergický na koňskou srst, že otékal a trpěl vyrážkou s intenzivním svěděním při každém kontaktu s koňmi. Plinius mladší v 1. století n. l. popsal svědění a vyrážku u některých jedinců při kácení borovic (22). Termín „alergie“ vychází z řečtiny, kombinuje slova „allos“ a „ergon“. Vyjadřuje odlišnou reakci organismu na běžné podněty. Poprvé ho použil 24. července 1906 vídeňský pediatr Clemens von Pirquet, který alergii charakterizoval jako specifickou reakci organismu (22). Na alergie můžeme pohlížet z různých úhlů pohledu: • Dle postižených orgánů (např. oční, kožní, slizniční, apod.). • Dle vyvolaných symptomů (např. kopřivka, dermatitidy, asthma bronchiale, alergická rýma apod.). • Dle typu alergické reakce (I.–IV. typ podle Coombse a Gella). • Dle příčinného alergenu (potravinové alergeny, aeroalergeny, kontaktní alergeny aj.). • Dle průběhu a prognózy (akutní, chronická, život ohrožující). • Podle genetických vlivů (familiární, sporadický výskyt) (upraveno dle 33). Z kožních alergických reakcí jsou nejčastější kopřivka (urtikárie), kontaktní dermatitidy a atopická dermatitida.
Kopřivka (Urtikárie) Je heterogenní skupina onemocnění, která má velké množství příčin a vlivů. V klinickém obraze nacházíme prchavý ohraničený intenzivně svědivý pupenec, pomphus, různé velikosti a často s centrálním problednutím. Kopřivka
Alergie 2/2012
113
původní práce Tab. 1: Vyšetřovací schéma u kopřivek Tíže potíží
Mírné
Střední
Závažné
Anamnéza
negativní
+/-
+
Klinické potíže
negativní
+/-
+
Laboratorní vyšetření
fokusy, fyzikální testy
alergologické vyšetření Ko+diff, FW, CRP, hormony štítné žlázy včetně autoprotilátek, vyšetření moče (chemicky i kultivačně
vyloučení infekčních chorob včetně hepatitid, imunologické vyšetření (autoprotilátky, kryoglobuliny), parazitologie, probatorní excize z projevů
(Upraveno dle 46)
Režimová opatření Nesedativní H1 AH 2 týdny
Nesedativní H1 AH (zvýšení dávky, až 4×)
1–4 týdny Jiné H1 AH nebo LTA
Exacerbace – systémové KS (3–7 dnů)
1–4 týdny + CyA, H2 AH, dapson, omalizumab, anti TNF, IVIG
Exacerbace – systémové KS (3–7 dnů)
Vysvětlivky: H1 AH – antihistaminika H1, LTA – antileukotrieny, KS – kortikosteroidy, CyA – cyklosporin A, H2 AH – antihistaminika H2, anti TNF – antagonisté tumor necrosis faktoru, IVIG – intravenózně podávané imunoglobuliny
Schéma 1: Schéma léčby kopřivek
postihuje až 25 % populace. Tradičně jí dělíme podle doby trvání symptomů na akutní kopřivku (< 6 týdnů trvání) a chronickou kopřivku (> 6 týdnů trvání). Akutní kopřivku u dětí nejčastěji vyvolávají infekční choroby, následované v klesající frekvenci léky, potravinami a potravinovými aditivy, hmyzím štípnutím, bílkovinami latexu, aeroalergeny nebo krevní deriváty. Identifikace spouštěčů akutního výsevu je možná detailní anamnézou a základním vyšetřením pacienta. Méně často kopřivka (v 1–3 %) přechází do chronického stádia, kdy najít vyvolávající příčinu a současně účinnou léčbu bývá obtížné. Cíle léčby jsou totožné pro všechny typy kopřivek, bez ohledu na vyvolávající příčinu. Snahou je rychlé zhojení projevů (33,46,47). Z pohledu etiopatogeneze je možné kopřivky rozdělit na: • alergická reakce, • toxicko-iritační reakce, • pseudoalergické (intoleranční) reakce, • fyzikální kopřivky, • fokální infekce, • autoimunitní choroby, • endokrinologické choroby, • enzymové defekty, • psychická nerovnováha, • urticaria pigmentosa (mastocytózy), • idiopatická kopřivka. Algoritmus vyšetřování u kopřivek se řídí stupněm postižení, průběhem a dalšími faktory (tab. 1). Léčba kopřivek není jednoduchá, vedoucí k depresím postiženého i ošetřujícího lékaře. Zuberbier a spolupracovníci (47) doporučují léčebné schéma (schéma 1).
114
Alergie 2/2012
původní práce Atopická dermatitida Atopická dermatitida (AD) je svědivé zánětlivé chronické kožní onemocnění. Výskyt má progresivní trend, v rozvinutých západních zemích se udává výskyt atopické dermatitidy od 10 do 30 %. Obraz choroby je výsledkem genetické zátěže jedince a faktorů životního prostředí, kdy projevy vznikají na základě nepřiměřené obranné reakce organismu na zevní vlivy. Porucha bariérové funkce kůže usnadňuje průnik vysokomolekulárních alergenů do hlubších vrstev kůže. Klinicky se atopický ekzém projevuje suchou, drsnou kůží, zčervenáním s doprovodným pruritem. Jeho následkem jsou viditelné projevy na kůži (exkoriace, erose, hemoragické krusty, atrofické jizvičky). Někdy je přítomna serózní exsudace, mokvání a světložluté krusty (5–7,9,35). V kojeneckém období se projevy lokalizují nejčastěji v oblasti hlavy, okolo uší, na krku, flexorové plochy končetin. Výraznější fáze transformace projevů s maximem výskytu v loketních a podkoleních jamkách nastává kolem druhého roku života. Ekzémové projevy bývají výraznější v oblasti krku, šíje, zápěstí a na prstech. Kůže je hrubá, drsná, objevuje se lichenifikace. Oční víčka jsou tmavší, zhrubělá, typické je chybění zevní 1/3 obočí někdy i řas, pokožka obličeje je bledá. Forma může být primární nebo přechází z kojenecké fáze. V tomto období se 75 % dětí zhojí. Po pubertě mohou být projevy diskrétnější. Lokalizace se mění. Kromě záhybů bývají postiženy ruce, prsty, plosky, tváře, okolí rtů, očí, prsních bradavek. V popředí je lichenifikace kůže a intenzivní pruritus (5–7,9,35). Léčba AD je často svízelná, vyvolávající u pacientů deprese a beznaděj. Ti většinou očekávají kompletní vyléčení, což je v případě AD nemožné. Cílem léčby AD je dlouhodobá remise ekzémových projevů, péče o kůži je však dlouhodobá a každodenní. Darsow a spolupracovníci (7) publikovali následný algoritmus léčby AD (schéma 2).
Algoritmus léčby AD Přídavná léčba
eliminace vyvolávajících faktorů bakteriální superinfekce virová infekce psychologická intervence antihistaminika
Koupele, emoliencia, edukace
Akutní vzplanutí zánětu a svědění
topické kortikosteroidy topické imunomodulátory
Udržovací léčba proaktivní terapie TIM intermitentně KS
Refraktorní AD fototerapie kortikosteroidy cyklosporin A methotrexát azathioprin mykofenolát mofetil biologická léčba
Schéma 2: Algoritmus léčby AD dle Darsowa et al. (7)
Místní léčba Koupele Výhodou koupelové léčby je rovnoměrném rozložení stejnoměrné vrstvy použitého léčiva, které je jednoduchým způsobem aplikováno na celý kožní povrch. Koupel zvyšuje obsah vody v rohové vrstvě epidermis, s čímž jsou spojeny průnik a resorpce léčivých a dalších látek. Olejové koupelové přísady zajistí velkoplošné promaštění a omezují transepidermální ztráty vody (45). Koupele dělíme • Reparační koupele upravují narušenou funkci kožní bariéry u AD, obsahují látky vázající vodu v kůži a/nebo mají protizánětlivé účinky (např. tokoferoly, glyceroly, kyselina linolenová, proteinové hydrolyzáty apod.). • Léčebné koupele obsahují léčivo s vyhraněným účinkem (např. antibakteriální apod.), které se většinou zaměřují na postiženou lokalitu nebo na celý povrch kůže (např. triclosan, chlorhexidin, koupele s obsahem síry, dehtu, hypermanganu) (45). Emoliencia Tvoří nezastupitelný základ léčby AD. Hydratace kůže je udržována opakovanou denní aplikací emoliencia, které mohou obsahovat 5% ureu, propylenglykol, bílkovinné extrakty, surfaktanty, emulgátory, glycerol a další látky. Doporučené
Alergie 2/2012
115
původní práce Tab. 2: Přehled lokálních kortikosteroidů Skupina
Účinná látka
HVLP
I. skupina
Hydrocortison acetát (NH)
Hydrocortison, Pimafucort, Fucidin H
Prednisolon (NH)
Imacort, Alpicort
II. skupina
III. skupina
IV. skupina
Dexamenthason acetát (H)
Dexamethason
Alclometason dipropionát (H)
Afloderm
Hydrocortison butyrát (NH)
Locoid
Triamcinolon acetonid (H)
Triamcinolon
Betamethason (2H)
Beloderm, Belosalic, Belogent, Betnovate, Kuterid, Diprosone, Diprosalic
Fluticason propionát (H)
Cutivate
Flucinolon acetonid (2H)
Flucinar, Gelargin
Methylprednisolon aceponát (NH)
Advantan
Prednicarbat (NH)
Dermatop
Mometason furoát (2H)
Elocom
Halcinonid (2H)
Betacorton
Clobetasol propionát (2H)
Dermovate
Upraveno dle Poláškové (31) Vysvětlivky: NH – nehalogenovaný, H – halogenovaný, 2H – dihalogenovaný
množství na týden je 150–200 g pro malé děti a 500 g emoliencia pro dospívající a dospělé pacienty. Pravidelné promazávání kůže mírní suchost kůže a doprovodné svědění typické pro AD (7). Randomizované kontrolované studie ukázaly, že správné používání emoliencií snižuje spotřebu lokálních kortikosteroidů. Emoliencia obsahující potencionální alergogenní proteiny (z ovsa, arašídů apod.) by neměly být používány u dětí mladších 2 let (5–7,9,31,45). Topické kortikosteroidy (KS) Jsou rychlou a efektivní léčbou v době akutního vzplanutí AD (reaktivní léčba). Stále zůstávají léky první volby používané od 60. let 20. století. Mají účinky protizánětlivé, vasokonstrikční, antiproliferační, protisvědivé a imunosupresivní. U lehké až středně těžké formy AD volíme slabé a středně účinné KS ve vehikulu vhodném do postižené lokality. K dispozici je řada přípravků v různých masťových základech (tabulka 2). Typ KS a vehikula volíme dle ošetřované lokality (nehalogenované KS pro obličej, genitál, axily apod.), věku pacienta (opatrnost u kojenců a malých dětí je nezbytná) a rozsah postižené plochy. Vždy se užívají v kombinaci s emoliencii (5–7,9,31,35). U chronických projevů AD je možné aplikovat malé množství KS v kombinaci s neomezenou aplikací emoliencia. KS se aplikuje 2–3× týdně (proaktivní léčba) v množství 15 g u kojenců, 30 g u dětí, 60–90 g u dospělých za měsíc. Tato léčba je schopná udržet SCORAD („severity score atopic dermatitis“ – „index tíže atopické dermatitidy“) hodnoty AD pod 15–20. Aplikace KS tímto způsobem většinou nebývá spojena s výskytem nežádoucích účinků. Vodítkem pro aplikované množství je tzv. FTU („finger tip unit“), kdy bříško prstu orientačně obsahuje asi 0,5 g aktivní látky. Tato proaktivní léčba KS snižuje riziko relapsů AD až 7,7× (5–7,9,31,32,38,43). Praktické aspekty aplikace lokálních KS U dětí do 3 měsíců lokální KS nepoužíváme. U dětí starších 3 měsíců preferujeme nehalogenované kortikosteroidy před halogenovanými KS, stoupáme od nižší potence k vyšší (tzv. vzestupná léčba). Dle aplikované lokality volíme vehikulum. Lokální KS neaplikujeme do okluze a počítáme i s velikostí ošetřované plochy. Opatrnost vyžadují lokality s tenkou epidermis (oční víčka, genitál, intertriginózní lokality, plenková oblast, kštice apod.). Dle klinického obrazu aplikujeme KS v režimu aplikace reaktivní nebo proaktivní léčby. Lokální KS se aplikují primárně na noc, krátkodobě (týden až 10 dnů) maximálně 2× denně (5,31). Mezi lokální nežádoucí účinky KS patří atrofie kůže, výskyt teleangiektázií a purpury, tvorba ulcerací. Na obličeji se mohou vyskytnout aknózní projevy nebo rosacea, hypertrichóza, posuny pigmentu, granuloma gluteale infantum u malých dětí pod plenami, rebound fenomén po vysazení, modifikace obrazu kožních infekcí a v neposlední řadě kontaktní alergie (viz dále). Z celkových nežádoucích účinků lokálních KS (po aplikaci na 30 % povrchu těla) patří suprese kůry nadledvin, Cushing syndrom, tvorba strií, hypertenze, hypertrichóza, steroidní akné, glaukom, katarakta, diabetes mellitus s glykosurií a u dětí retardace růstu (5,31). Topické imunomodulátory (TIM) TIM jsou účinnou alternativou léčby lokálními KS. K dispozici máme dva protizánětlivé léky – makrolidová antibiotika s imunosupresivním působením – tacrolimus (Protopic), pimecrolimus (Elidel). Mechanismus
116
Alergie 2/2012
původní práce jejich účinku je založen na inhibici kalcineurinu, a tím selektivním ovlivnění klíčových imunopatogenetických mechanismů nemoci (5). Publikována byla řada klinických studií s placebem a také post-marketinkové studie (23,29,31,32,38,43). Oba přípravky snižují do 3–7 dnů pruritus v postižené kůži a mezi 7. a 21. dnem se snižuje i intenzita příznaků AD v průměru až o 70 % (5,23,29,31,32,38,43). Klinický efekt je dosahován v místech, kde je kůže tenká, v záhybech a na obličeji. Častými nežádoucími účinky jsou pocity tepla, pálení v prvních dnech aplikace a intolerance alkoholu. Lze je kombinovat s lokálními KS. Je možné je používat ke krátkodobé i dlouhodobé léčbě. Při lokální aplikaci nebyla v klinických studiích prokázána zvýšená incidence lymfomů. Při aplikaci TIM se doporučuje racionální fotoprotekce, i když po aplikaci TIM nebyla prokázána fotokancerogenita ve vyšší míře. U dětí starších 2 let a u dospělých jsou k dispozici dlouhodobá data o bezpečnosti dlouhodobé léčby při monoterapii tacrolimem (> 4 roky u tacrolimu (32), u pimeroclimu 26 týdnů (23). TIM se využívá k reaktivní i proaktivní léčbě. • Reaktivní terapie TIM znamená krátkodobou denní aplikaci TIM po omezenou dobu v případě akutního vzplanutí AD v kombinaci s emoliencii a lokálními KS. • Proaktivní léčba TIM využívá kontinuální dlouhodobou aplikaci TIM 2× týdně (43). Spočívá v kontrole subklinicky probíhajícího zánětu. Neumann et al. (29) publikovali výsledky otevřené studie se 40 pacienty, kteří aplikovali dlouhodobě (12 měsíců) mast s tacrolimem 0,1 % 2× denně v kombinaci s emoliens. Standardní skupina se ošetřovala lokálními KS I.–III. třídy s emoliens. V obou skupinách na konci studie došlo ke srovnatelnému zlepšení kožních projevů. Antibakteriální léčba Antibakteriální léčba je jedním z významných základů léčby AD. Kolonizace kůže kmeny St. aureus u AD je častá, patogen lze izolovat z 80–100 % postižené kůže, v 76 % nepostižené kůže, i když na kůži nejsou patrné známky infekce. Kolonizace St. aureus dosahuje hustoty až 1 mil/cm2 a podílí se na exacerbacích a tíži projevů AD. V první linii léčby volíme lokální antiseptické přípravky (např. triclosan, chlorhexidin, apod.), léčebné koupele (45) nebo oděvy se stříbrem. Dlouhodobé celkové podávání antibiotik či antiseptik nepřináší dlouhodobý efekt v eliminaci St. aureus z kůže, naopak se zvyšuje rezistence k podávaným antibiotikům. Celkové podání antibiotik je indikované při známkách impetiginizace AD, při celkových příznacích a při přítomnosti beta-hemolytického streptokoka ve stěru z kůže. Celkově se antibiotika nasazují na základě kultivačního vyšetření v běžných dávkách a na dobu 5–7 dnů (4,7,11,14,41) Fyzikální léčba Fototerapie Fototerapie je součástí celkové léčby AD dospělých a děti starších 12 let, pro mladší děti není vhodná. UV záření má imunosupresivní a antimikrobiální účinky, kdy UV záření snižuje kolonizaci St. aureus a zesiluje rohovou vrstvu (12). Fototerapie není indikována v akutních stádiích AD, vhodná je pro chronické, lichenifikované formy AD. Pro léčbu AD se používá úzkopásmové UVB (311–313 nm), které je účinnější než širokopásmové UVB nebo UVA záření. Fototerapie je časově náročná, je nutné jí aplikovat 3–4× týdně po dobu 6–12 týdnů. Lze ji kombinovat s léčbou topickými KS a emoliencii. Současná aplikace TIM se nedoporučuje. Fototerapie není vhodná pro osoby s fototypem I, navozuje fotoaging (předčasné stárnutí) kůže a fotokancerogenezi. Špatně dostupné pro fototerapii jsou ochlupené partie, kštice a kožní záhyby (6,12). Fotochemoterapie (PUVA) PUVA terapie kombinuje předchozí aplikaci (lokální či systémovou) fotosenzibilizujícího léku s UVA typem záření. Není léčbou první volby v léčbě AD pro své kancerogenní účinky a také z důvodu ozařování převážně mladších osob. Dyskomfortem je nošení UVA protektivních slunečních brýlí po ozařování v den a event. následující den po ozáření. Systémově podávané psoraleny vyvolávají nauzeu, zvracení, bolesti hlavy, pálení kůže a nepravidelnou pigmentaci (6,7). Excimerový laser Emituje monochromatické světlo o vlnové délce 308 nm. Léčebný efekt byl dosažen u lokalizovaných rezistentních projevů AD. K bližšímu hodnocení chybí srovnávací klinické studie u pacientů s AD (44). Systémová léčba Rozsáhlé projevy AD vyžadují systémovou léčbu imunosupresivního typu (cyklosporin A, mykofenolát mofetil, azathioprim, metotrexát, biologická léčba). Ta je limitovaná svými nežádoucími účinky, kontraindikacemi nasazení léčby, cenou či nedostupností možné léčby. Celkově aplikované KS Celkově podávané KS jsou efektivní zejména v případech akutního vzplanutí AD. Jejich dlouhodobé používání je limitováno řadou nežádoucích účinků. K dispozici nejsou kontrolované klinické studie s KS, které by potvrdily efekt
Alergie 2/2012
117
původní práce krátkodobého nebo dlouhodobého (déle než týden) podávání celkových KS ve srovnání s placebem. Jejich podávání u chronického průběhu AD je limitované a dávkování je vztaženo k hmotnosti pacienta (4,6,7,33). Cyklosporin A (CyA) CyA se primárně používá u pacientů po transplantaci solidních orgánů. V dermatologii se používá k léčbě chronických generalizovaných projevů AD, kde jsou k dispozici klinické studie s CyA u dětí i dospělých. Klinické studie dokázaly účinnost i bezpečnost léčby CyA, ve kterých bylo potvrzeno snížení aktivity onemocnění o 50 % a více za 6–8 týdnů od nasazení. Doporučená iniciální dávka CyA se pohybuje mezi 2,5–3,5 mg/kg/den, maximální denní dávka je 5 mg/kg a podává se ráno a večer. Po stabilizaci onemocnění se doporučuje postupné snižování dávky o 0,5–1 mg/kg/den každé 2 týdny. Průměrná doba podávání je 3–6 měsíců. Rebound fenomén po vysazení CyA se popisuje u 8 % pacientů. Jeho širší použití limitují vedlejší účinky, které jsou zaznamenávány ve větší míře spíše u dospělých než u dětí a při vyšší dávce. Kontraindikací léčby CyA jsou onemocnění ledvin (kromě nefrotického syndromu), nekontrolovaná hypertenze, akutní infekční onemocnění, anamnéza maligního onemocnění (s výjimkou basocelulárního karcinomu). Relativními kontraindikacemi jsou postižení jater, těhotenství a kojení. U osob s projevy těžkého fotoagingu (mnohočetné aktinické keratózy) musí být kůže velmi pečlivě kontrolována a pacienti musí být informováni o adekvátní účinné fotoprotekci (přípravky s UV faktorem 50+). Během léčby CyA se musí pravidelně kontrovat krevní tlak a sérové hodnoty kreatininu (4,28). Azathioprim (AZA) Byl nasazen v léčbě AD v malém počtu studií u těžkých forem AD. Dávka AZA se pohybovala mezi 1–3 mg/kg/ den a došlo ke zlepšení AD u většiny pacientů. AZA byl zkoušen také u dětí a dospívajících. K bližšímu hodnocení chybí dostatek klinických studií (2,18). Mykofenolát mofetil (MMF) MMF je schválený pro léčbu akutní rejekce u transplantovaných pacientů. V porovnání s ostatními imunosupresivy je méně toxický. Dat o použití MMF k léčbě AD je omezené množství, týkají se pouze kazuistik nebo malého souboru pacientů. Kontrolované studie chybí a použití MMF v léčbě AD je považováno za „off-label“ indikaci. Dávkování u mladších dětí je 40–50 mg/kg/den, u adolescentů 30–40 mg/kg/den a u dospělých se podává ve výši 2 g/den (17). Methotrexát (MTX) Podávání MTX u AD je považováno za „off-label“ indikaci, k dispozici je málo studií a převážně na malých souborech pacientů. Byl nasazený u rezistentní AD. Weatherhead et al. (42) provedli 24 týdenní studii s 12 dospělými pacienty s AD. Základní dávkování bylo 5 mg MTX týdně, dávka vzrůstala o 2,5 mg/týden. Dávka MTX kolísala mezi 10–22,5 mg/týden (průměrná dávka 15 mg/týden). U všech pacientů došlo ke zlepšení projevů AD (o 52 % během 24 týdnů), projevy byly stabilizované dalších 12 týdnů. Obdobná retrospektivní nezaslepená studie na malém souboru pacientů (20 pacientů) byla publikovaná v roce 2010 (24) s obdobným dávkováním (10–25 mg/týden). Zlepšení nastalo mezi 2 týdny až 3 měsíci a efekt léčby byl popsán u dospělých, nikoliv u dětí. Interferon gama (INF-γ) INF-γ se zkoušel u projevů těžké AD. Hanifin a spolupracovníci (15) provedli 12týdenní multicentrickou studii s 83 pacienty ve věku 2–65 let. Studie srovnávala INF-γ se placebem a topickými KS. V rameni s INF-γ došlo k 50% zlepšení projevů ve srovnání s placebem. INF-γ byl efektivní na eroze a erytém, nikoliv na infiltraci, suchost, svědění a lichenifikaci. Jang et al. (20) srovnávali dva dávkovací režimy INF-γ (1,5 MIU) vs. INF-γ (0,5 MIU) s placebem u 51 pacienta. Ze studie vyplynulo, že oba režimy s INF-γ byly efektivní v léčbě AD, přičemž se neprojevil žádný rozdíl mezi oběma rameny s INF-γ. Podání INF-γ je doprovázeno řadou nežádoucích účinků, které společně s vyšší cenou znamenají off-label indikaci. Biologická léčba AD Biologická léčba se používá k léčbě chronické refrakterní psoriázy. Racionální se jeví i jejich použití v léčbě AD. U AD zatím chybí klinické studie a současně není k dispozici to „pravé“ efektivní biologikum. Přehled použitých biologik v léčbě AD a výsledky shrnuje tabulka 3. Specifické komplikace léčby AD Kontaktní alergie (KA) a alergická kontaktní dermatitida (AKD) Možnost KA a výskyt AKD bývají u pacientů s AD podceňovány. Za vyšší riziko KA u AD je zodpovědná řada faktorů (vyšší permeabilita kůže díky poruše kožní bariéry, dlouhodobá aplikace zevních extern apod.). Prevalence pozitivních epikutánních testů na běžné kontaktní alergeny se u dětí s AD pohybuje kolem 40 % (1,13,25,26). Giordano-Labadie a spolupracovníci (13) provedli epikutánní testy u 137 dětí. Zjistili, že senzibilizovány byly 43 děti. Nejčastějšími kontaktními alergeny byly soli kovů v 19,3 % (soli niklu – 14,9 %, soli chrómu – 2,6 %, soli kobaltu
118
Alergie 2/2012
původní práce Tab. 3: Přehled biologik použitých v léčbě AD Látka
Účinek
Dávka Doba podávání
Efekt
Publikace
Alefacept (Amevive)
Fuzní protein CD58
15 mg/týden i. m. 12 týdnů
Redukce projevů, svědění 6/9 pacientů
Simon et al. (36) Moul et al. (27)
Efalizumab (Raptiva)*
Anti CD 11a
Neuvedena
5/11 6/11
Ibler et al. (19) Takiguchi et al. (40)
Rituximab (MabTherra)
Anti CD 20
4–8 týdnů 2×1000 mg i.v. 2×500 mg i.v.
5/6, 5 měsíců 0/2
Mepolizumab (Bosatria)
Anti IL 5
2×750 mg
Mírné zlepšení
Oldhoff et al. (30)
Omalizumab (Xolair)
Anti IgE
10 cyklů 150 mg s.c. á 2 týdny
6/11 0/20 pacientů, studie s placebem
Belloni et al. (3) Heil et al. (16)
5 mg/kg 0, 2, 6, á 8 týdnů i. v.
2/9 Větší soubory pacientů
Jacobi et al. (21)
Infliximab (Remicade)
Anti TNF alfa
Simon et al. (37) Šedivá et al. (39)
*přípravek byl stažen z trhu
– 1,7 %), vonné komponenty kosmetických přípravků a zevních extern (fragrance mix) v 4,4 %, lanolín v 4,4 %, neomycin v 2,6 % a aktuálně používané emoliens v 2,6 %. Kontaktní alergie na kortikosteroidní externa První alergická reakce na lokální KS byla popsána v roce 1959. Schopnost senzibilizace závisí na konfiguraci molekuly kortikosteroidu, přítomnosti substituentů (významné jsou pozice C16/17 a halogenizace C6/9), rozpustnosti ve vehikulu apod. (10). Stále se používá dělení lokálních kortikosteroidů do 4 tříd (A–D). Mezi sloučeninami zařazenými do jedné skupiny se vyskytují zkřížené alergické reakce 6–7× častěji než mezi sloučeninami různých tříd. Kontaktní senzibilizace stoupá díky expozici, zejména v posledních desetiletích. K senzibilizaci dochází převážně cestou nasální, rektální, inhalační, méně kožní aplikací. Klinicky se projevuje senzibilizace na lokální KS jako chronický ekzém rezistentní na léčbu, může se jednat i airborne typ kontaktní dermatitidy (8,34). Provedená multicentrická studie v 10 centrech na 7238 pacientech zjistila kontaktní senzibilizaci na lokální KS v průměrné výši 2,6 % (v rozmezí od 0,4 do 6,4 %) (8). V evropské základní sadě kontaktní alergenů jsou v současné době 2 lokální KS, budesonid (0,01% vazelíně) pro skupiny B, D a tixocortol pivalat (0,5% vazelíně) pro skupinu A (34). Poděkování: Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00 64203 (FN Motol).
LITERATURA 1. Akhavan A, Cohen SR. The relationship between atopic dermatitis and contact dermatitis. Clinics in Dermatology 2003; 21(2): 158-162. 2. Berth-Jones J, Takwale A, Tan E, Barclay G, Agarwal S, Ahmed I, Hotchkiss K, Graham-Brown RAC. Azathioprine in severe adult atopic dermatitis: a double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Br J Dermatol 2002; 147: 324-330. 3. Belloni B, Ziai M, Lim A, Lemercier B, Sbornik M, Weidinger S, Andres C, Mempel M. Low-dose anti-IgE therapy in patients with atopic eczema with high serum IgE levels. J Allergy Clin Immunol 2007; 120 (5): 1223-1225. 4. Bußmann C, Bieber T, Novak N. Systemic therapeutic options for severe atopic dermatitis. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: 205-219. 5. Čapková Š. Možnosti léčby chronické a chronicky recidivující atopické dermatitidy. Farmakoterapie 2011; 7 (Suppl. 2): 19-25. 6. Darsow U, Lübbe J, Taïeb A, Seidenari S, Wollenberg A, Calza AM, Giusti F, Ring J. Position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. JEADV 2005; 19: 286-295. 7. Darsow U, Wollenberg A, Simon D, Taïeb A, Werfel T, Oranje A, Gelmetti C, Svensson A, Deleuran M, Calza AM, Giusti F, Lübbe J, Seidenari S, Ring J. Eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24: 317-328. 8. Dooms-Goossens A, Andersen KE, Brandäo FM, Bruynzeel D, Burrows D, Camarasa J, Ducombs G, Frosch P, Hannuksela M, Lachapelle JM, Lahti A, Menné T, Wahlberg JE, Wilkinson JD. Corticosteroid contact allergy: an EECDRG multicentre study. Contact Dermatitis1996; 35(1): 40-44.
Alergie 2/2012
119
původní práce 9. Ellis C, Luger T, Abeck D, Allen R, Graham-Brown RAC, De Prost Y, Eichenfield LF, Ferrandiz C, Giannetti A, Hanifin J, Koo JYM, Leung D, Lynde C, Ring J, Ruiz-Maldonado R, Saurat J-H. International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies. Br J Dermatol 2003; 148 (Suppl. 63): 3-10. 10. English JSC. Corticosteroid-induced contact dermatitis: a pragmatic approach. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 261-264. 11. Friedman B-C, Goldman RD. Anti-staphylococcal treatment in dermatitis. Can Fam Physician 2011; 57: 669-671. 12. Gambichler T, Othlinghaus N, Tomi NS, Holland-Letz T, Boms S, Skrygan M, Altmeyer P, Kreuter A. Medium-dose ultraviolet (UV) A1 vs. narrowband UVB phototherapy in atopic eczema: a randomized crossover study. Br J Dermatol 2009; 160: 652-658. 13. Giordano-Labadie F, Rancé F, Pellegrin F, Bazex J, Dutau G, Schwarze HP. Frequency of contact allergy in children with atopic dermatitis: results of a prospective study of 137 cases. Contact Dermatitis 1999; 40: 192-195. 14. Gong JQ, Lin L, Lin T, Hao F, Zeng FQ, Bi ZG, Yi D, Zhao B. Skin colonization by Staphylococcus aureus in patiens with eczema and atopic dermatitis and relevant combined topical therapy: a double-blind multicentre randomized controlled trial. Br J Dermatol 2006; 155: 680-687. 15. Hanifin JM, Schneider LC, Leung DY, Ellis CN, Jaffe HS, Izu AE, Bucalo LR, Hirabayashi SE, Tofte SJ, Cantu-Gonzales G. Recombinant interferon gamma therapy for atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 1993; 28(2 Pt 1): 189-197. 16. Heil PM, Maurer D, Klein B, Hultsch T, Stingl G. Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of IgE does not improve the clinical course – a randomized, placebo-controlled and double blind pilot study. J Dtsch Dermatol Ges 2010; 8: 990-998. 17. Heller M, Shin HT, Orlow SJ, Schaffer JV. Mycophenolate mofetil for severe childhood atopic dermatitis: experience in 14 patients. Br J Dermatol 2007; 157: 127-132. 18. Hon KL, Ching GK, Leung TF, Chow CM, Lee KK, Ng PC. Efficacy and tolerability at 3 and 6 months following use of azathioprine for recalcitrant atopic dermatitis in children and young adults. J Dermatolog Treat 2009; 20(3): 141-145 . 19. Ibler K, Dam T, Gniadecki R, Kragballe K, Jemec G, Agner T. Efalizumab for severe refractory atopic eczema: retrospective study on 11 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24: 837-839. 20. Jang I-G, Yang J-K, Lee H-J, Yi J-Y, Kim H-O, Kim C-W, Kim T-Y. Clinical improvement and immunohistochemical findings in severe atopic dermatitis treated with interferon gamma. J Am Acad Dermatol 2000; 42 (6): 1033-1040. 21. Jacobi A, Antoni C, Manger B, Schuler G, Hertl M. Infliximab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005; 52(3 Pt 1): 522-526. 22. Lachapelle JM, Maibach HI. Patch Testing and Prick Testing. A Practical Guide. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag; 2009: 195. 23. Langley RGB, Eichenfield LF, Lucky AW, Boguniewicz M, Barbier N, Cherill R. Sustained Efficacy and Safety of Pimecrolimus Cream 1% when Used Long-term (up to 26 Weeks) to Treat Children with Atopic Dermatitis. Pediatr Dermatol 2008; 25: 301-307. 24. Lyakhovitsky A, Barzilai A, Heyman R, Baum S, Amichai B, Solomon M, Shpiro D, Trau H. Low-dose methotrexate treatment for moderate-to-severe atopic dermatitis in adults. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24: 43-49. 25. Machovcová A. Contact Dermatitis in Children. In: Young Suck Ro (Ed). Contact Dermatitis. Rijeka: InTech Rijeka, 2011; 141-156. 26. Mailhol C, Lauwers-Cances V, Rancé F, Paul C, Giordano-Labadie F. Prevalence and risk factors for allergic contact dermatitis to topical treatment in atopic dermatitis: a study in 641 children. Allergy 2009; 64: 801-806. 27. Moul DK, Routhouska SB, Robinson MR, Korman NJ. Alefacept for moderate to severe atopic dermatitis: A pilot study in adults. J Am Acad Dermatol 2008; 58(6): 984-989. 28. Mrowietz U, Klein CE, Reich K, Rosenbach T, Ruzicka T, Sebastian M, Werfel T. Cyclosporine therapy in dermatology. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 5: 474-478. 29. Neumann E, Amtage D, Bruckner-Tuderman L, Mockenhaupt M. A single-center open-label long-term comparison of tacrolismus ointment and topical corticosteroids for treatment of atopic dermatitis. J Dtsch Dermatol Ges 2008; 7: 548-553. 30. Oldhoff JM, Darsow U, Werfel T, Katzer K, Wulf A, Laifaoui J, Hijnen DJ, Plötz S, Knol EF, Kapp A, Bruijnzeel-Koomen CAFM, Ring J, de Bruin-Weller MS. Anti-IL-5 recombinant humanized monoclonal antibody (Mepolizumab) for the treatment of atopic dermatitis. Allergy 2005; 60: 693-696. 31. Polášková S. Proč může selhat léčba u dětí s atopickou dermatitidou. Farmakoterapie 2011; 7(Suppl. 2): 26-29. 32. Reitamo S, Rustin M, Harper J, Kalimo K, Rubins A, Cambazard F, Brenninkmeijer EEA, Smith C, Berth-Jones J, Ruzicka T, Sharpe G, Taieb A. A 4-year follow-up study of atopic dermatitis therapy with 0·1% tacrolimus ointment in children and adult patients. Br J Dermatol 2008; 159: 942-951. 33. Ring J. Allergy in Practice. Berlin: Springer-Verlag; 2005: 276. 34. Semrádová V, Dastychová E, Navrátilová Z. Frekvence senzibilizace na kortikosteroidní sloučeniny používané k zevní terapii dermatóz. Čes-slov Derm 2000; 75(5): 212-218. 35. Shams K, Grindlay DJC, Williams HC. What´s new in atopic eczema? An analysis of systematic reviews published in 2009-2010. Clin Exp Dermatol 2011; 36: 573-578. 36. Simon D, Wittwer J, Kostylina G, Buettiker U, Simon H-U, Yawalkar N. Alefacept (lymphocyte function-associated molecule 3/ IgG fusion protein) treatment for atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008; 122(2): 423-424. 37. Simon D, Hosli S, Kostylina G, Yawalkar N, Simon H-U. Anti-CD20 (rituximab) treatment improves atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121(1): 122-128. 38. Sunderkötter C, Weiss JM, Bextermöller R, Löffler H, Schneider D. Post-marketing surveillance on treatment of 5,665 patients with atopic dermatitis using the calcineurin inhibitor pimecrolimus: Positive effects on major symptoms of atopic dermatitis and on quality of life. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 301-306. 39. Šedivá A, Kayserová J, Vernerová E, Poloučková A, Čapková Š, Špíšek R, Bartůňková J. Anti-CD20 (rituximab) treatment for atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121(6): 1515-1516.
120
Alergie 2/2012
původní práce 40. Takiguchi R, Tofte S, Simpson B, Harper E, Blauvelt A, Hanifin J, Simpson E. Efalizumab for severe atopic dermatitis: A pilot study in adults. J Am Acad Dermatol 2007; 56 (2): 222-227. 41. Travers JB, Kozman A, Yao Y, Ming W, Yao W, Turner MJ, Kaplan MH, Mousdicas N, Haggstrom AN, Saha Ch. Treatment Outcomes of Secondarily Impetiginized Paediatric Atopic Dermatitis Lesions and the Role of Oral Antibiotics. Pediatr Dermatol 2011; Dec 9: doi: 10.1111/j.1525-1470.2011.01661. 42. Weatherhead SC, Wahie S, Reynolds NJ, Meggitt SJ. An open-label, dose-ranging study of methotrexate for moderate-to-severe adult atopic eczema. Br J Dermatol 2007; 156: 346–351. 43. Wollenberg A, Frank R, Kroth J, Ruzicka T. Proactive therapy of atopic eczema – an evidence – based concept with a behavioral background. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7: 117-121. 44. Wollenschläger I, Hermann J, Ockenfels HM. Targeted UVB-308 nm (NUVB) therapy with excimer laser in the treatment of atopic dermatitis and other inflammatory dermatoses. Hautarzt 2009; 60(11): 898-906. 45. Záhejský J. Zevní dermatologická terapie a kosmetika. 1. Vydání. Praha: Grada Publishing: 2006: 133. 46. Zitelli KB, Cordoro KM. Evidence-Based Evaluation and Management of Chronic Urticaria in Children. Pediatric Dermatology 2011; 28: 629-639. 47. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Canonica GW, Church MK, Giménez-Arnau AM, Grattan CEH, Kapp A, Maurer M, Merk HF, Rogala B, Saini S, Sánchez-Borges M, Schmid-Grendelmeier P, Schünemann H, Staubach P, Vena GA, Wedi B. Guideline: management of urticaria. Allergy 2009; 64: 1427-1443.
prim. MUDr. Alena Machovcová, MBA Dermatovenerologické oddělení FN v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail:
[email protected]
122
Alergie 2/2012
