r','1,<
llrlJ ' '
l
:,.,..,',':..j
I
1
PENATALAKSANAAN DISLIPIDEMIA PADA DIABETES MELITUS
i
Paulus WiYono
I
Sub-Bagian Endokrinologi dan Metabolime, Bagian Penyakit Dalam, RS Dr. sardjito, FK-UGM, Yogyakarta
ABSTRACT Patients with diabetes are at greatly incrcased risk for coronary heart disease (CHD)-
related morbidity and mofialiry. Those patients frequently have abnormal lipid profiles which are placing them at even greater dsk. In several large inteNentional trials, CHD risk in patients with diabetes was substantially reduced by aggressive lipid-lowering therapy. Primary therapy should be directed filst at decreasing LDL level. For lipid lowering in patients with diabetes and CHD, pnvastatin and simvastatin are the statin shown to reduce fatal and non-fatal CHD events. Of these, pravastatin has less potential for drug-drug interactions and may be safer to use, particularly for combination therapy with fibric acid derivatives, as may now be important for CHD prevention in mixed dyslipidemias. Key words: coronary heart disease morbidity and mortality
- lipid lowedng
thempy.
PENDAHULUAN Diabetes melitus (DM) telah diketahui sebagci suatu takror risiko independen
penyakit kardiovaskuler.l Penyakit ka.rdiovaskuler pada DM sendiri terjadi
4 kali
lebih sering dibanding pada populasi non-DM. Menurut Garbel 5070 penderita DM menunjukkan bukti adanya penyakit kardiovaskuler saat pertama terdiagnosis. Risiko kematian akibat penyakitjantung korcner (PJK) pada penderita diabetes melitus (DM)
meningkat 2 4 kali. Dislipidemia, hipertensi, dan hiperglikemia beryeran
di
dalam
peningkatan risiko ini.3 Selain itu risiko infark miokard pende ta DM yang belum pernah infark sama dengan pendedta non-DM yang sudah mengalami infark.4 Lebih
dari itu mortalitas pasca infark lebih tinggi secara bermakna pada penderita DM dibanding non-DM.s Sebagian besar angka kematian yang berkaitan dengan DM
berhubungan dengan komplikasi makrovaskuler
DM,
kardiovaskuler, serebrovaskuler dan penyakit vaskuler perifer.6
96
terutama
penyakit
PEMBAIIASAN Patogenesis Penyakit Kardiovaskuler yang Beikaitan dengan DM Patogenesis penyakit kardiovaskuler yang berkaitan dengan diabetes masih
belum sepenuhnya diketabui. Namun demikian karena komplikasi makrovaskuler
te{adi
pada usia yang lebih muda dan dalam derajat yang lebih besar pada penderita
DM, dimungkinkan patogenesisnya dipengaruhi langsung oleh kondisi diabetes Pada penderita
DM adanya paparan hiperglikemia yang tinggi
6
secara iangka
T panjang dapat mengakibarkan disfungsi prda sel cndotel Banyak penclitian membuktikan bahwa disfungsi endotel belperan sangat penting pada perkembangan aterosklcrosis. Disfungsi endotel ditandai dengan ganggua! vasodilatasi, peningkatan
proliferasi otot polos vaskuler, peningkatan trombogenesis, dan proses proaterogenik seluler.3 Vasodilaiasi yang tergantung pada endotel yang abnormal.iuga terjadi pada
mikrosirkulasi penderita diabetes dan memberikan pengaruh terhadap tedadinya iskemia serta kondisi-kondisi yang mengikutinya. Selain
itu
disfungsi endotel
berkaitan dengan peningkatan trombosis, hipefiensi, dan dislipidemia, yang kesemuanya berkontribusi pada patogenesis penyakit vaskuler pada penderita DM-7
Hiperglikemia menyebabkan atetosklerosis mehlui banyrk jalur' Hiperglikemia menyebabkan proses glikosilasj protein dalam suatu proses yang menginduksi ikatan silang kolagen dan protein matiks ekstraseluler lain pada dinding
arteri. Produk akhir dari glikasi akan mempengaruhi LDL
cholesterol,
memperpanjang waktu paruhnya, dan menyebabkan perubahan pada arted yang akan
membuat arteri lebih rentan terhadap aterosklerosis. Jalur biokimiawi lain yang berperan pada patogenesis komplikasi nakrovaskuler diabetik adalah aktivasi isoform
protein kinase C dan peningkatan stres oksidatif intraseluler'
e
Dislipidemia pada DM Tipe 2 Menrlrrt Center Jbr Diseise Control gTEa pendeita DM umumnya memiliki satu atau lebih kelainan lipid. Pola dislipidemia pada pondedta DM tipe 2 biasanla adalah peningkatan kadar trjgliserid, terutama kadar triglisedd yang kaya VLDL, dan penurunan kadar kolesterol HDL. Konsentrasi kolesterol LDL pada penderita DM tipe 2 umumnya tidak berbeda bcrmakna dengan penderita non-DM Penderita DM dapat
mengalami peningkatan kolesterol non-HDL (LDL dan VLDL). Namun demikian
9'7
penderita DM ripe 2 memiliki keniungkinan lebih besar terhadap partikel LDL yang lebih kecii dan lebih paclat, dimana adanya partikel tcrsebut memungkinkan
peni'gkatan kejadia[ aterogenesitas
b
a koosentrasi ko]esteror
LDL absorutnva ridak
meningkat secara bermakna.r0
Kelainan trias lipid ini (rrigliserid, HDL, dan LDL). clisebut juga dislipidemia aterogenik, unumnya terjadi pada penderit.t yang mengalami penyakit
Janrung
koroncr prematur. Bila kelainan-kelainan lipid di atas terjadi pacla penderita DM tipe 2, kelainan tersebut disebut dislipidemia diabetik dan memberikan risiko penyakrt kardiovaskuler. sama atau lebih dari konsentrasi kolesterol LDL risiko tinggi dalarr kadar 150-220 rng/dl-.tr
Menorrt Athericen Diobetes Association (ADA) adanya peningkatan kadar lrigliserid dan penurunan kadar HDL merupakan prediktor terbaik terhadap penyakit kardiovaskuler pada penderita DM tipe 2. Fakklr prediktif lainnya adalah nwayar merokok dan hipertensi_r0 Nilai prediktif peningkatan kaclar kolesterol LDL
ditunjrkkan oleh S//o/rg Heart Study yang mcngiDdikasikan kolesterol LDL sebagai prediktor indepcnden pada pasien kardiovaskulcr bersanra sama dengan us1a,
albuminuria, librinogen, kolesterol HDL dan pe$entase Iemak tubuh. Mulai kadar.70 mg/dl, setiap peningkatao kolesterol LDL sebcsar l0 mg/dl berkaitan dengan
peningkatan r.isiko kardiovaskuler sebesar 127,.12 Temuan ini mendukung hasil penelitian klinis prospektif jangka paljant ycng membLLltikrn bahwa penurunan kadar kolesrerol LDL berkaitan dengan penurunan risiko kejadian kardiovaskuler secara bermakna pada subyek
DM maupun non DM.l3
Penatalaksanaan Dislipidemia pada Diabetes Melitus Penanganan diabetes sebenarnya didasarkan pada prinsip bahwa diabetes melitus scndiri adalah suatu penyakit kardiovaskuler.. Sebagai korsekuensinya tidak terlalu banyak perbedaan antara prcvcnsi primer pada penyakit kardiovaskuler dengan prevcnsi sekunder pada diabetes. Karena pasien diabetes nemiliki angka fatalitas kasus dan kenungkinan meninggal yang lebih besar clibanding penderita non_DM sebelum mencapai rumah sakit, maka suatu strategi prevensi yang didasarkan pada
prevensi sekunder fidaklah cukup. Oleh karena itu penderita DM yang belum
menderita penyakil kardiovaskuler harus ditelapi samr agrcsif ya dengan penderita non DM yang sudah rnengalami penyakit karcliovaskuler'.510
Skrining yang agresif dan pcnatalaksaoaan kelaiDan lipid sangat pcntlng
dilakukan terhadap scmua pcnderita
DM tipe 2 agar proglesivitas
pcnyakit
atcrosklerosis dapat ditunda sclanrbat rrurrgkin. Kadar kolcstcrol LDL, kolcsterol
HDL, kolesterol total, dan trigliserid seharusnya diukur farll saat pertama kali terdiagnosis DM. A.DA mcrckomendasikan pengLrlangan skrinirg setiap tahun untuk sobagian besar penderita clcu'asa karena perubahal1 kendali glikcmia sering mengubah
dan menrpengaluhi kaclar lifop.oteir. Pada penderira yang kaclar lipidnya acla dalam rcntang kategori risiko rcndeh, pemerjksiran dapal diulangi d.tleln setiap 2 tahun.5
Kategori siko kadar lipoprotei terhaditp penyakir jantlrng koroner penderita DM 2 ditunjukkan pada tabcl l. Tabcl
l. Kalegui
pada
Risiko Kadar LipoProtein lerhadap Pcnyakit Jrotur)g Koroner
Kolestcrol LDL
Kolesterol HDL
Trisliserid
Risiko
Tinggi Borderline
Tinggi
>
ll0
100- I29
<
100
<.10
40-59
>60
>,1110
I50 399
<
150
(Surbcr: Al)A.2003)
Sesuai dengan rekomendasi
ADA terkini
penckanan utama terapi dislipidemia
diabeti[ ditujukan untuk menuLunkan kadar kolestcrol LDL samlai dengan korang
dari 100 mg/dl-, bahkan pada penderita yang belurn pcrnah nrcndcrita penyakit jantung kororer. LDL dinyatakan sebagai palaneter primer b{gi inlervcnsi didasarkan
pada hasil penelitian pcnclitian klinis yang mendapalkiln bthwa penurunan LDL
berkailan dengan penurunan lnorbiditas dan mo alilas kardiovaskulcr I
sccariL
benrakna.l0 Kadar kolesterol HDL yang optimal diusahaka| lebih dari 40
nlg/dl
dan kadar
trigliserid kurang dari 150 mg/dl-. Pada wanita yang ccndcrung rnelniliki kadar HDL
99
lebih tinggi daripada pria, kadar HDL diharapkan dapat mcncapai lebih clari 50 mg/dL' Namun dcmikian peningkatan kadar HDL koleslerol pada penderita DM sulit dicapai
karenir obat yang pa]ing efektif meningkatkar HDL adalah asi'lln nikotinat' yang relatif mcrupakan kontra indikasi bagi penderita DM F-ibrat dapat meningkatkan Hf)L tanpa nrcmpenga hi kadar glukosa clarah
10
Terapi fannakologis harus scgera dimulai setelah intervensi perilaku. Nrmun
dcmikiur pada perderita yang sudah nergalami penyakit kudiovaskuler atau penderita dcngan kadar kolesterol LDL yang sangat tinggi (> 200 mg/dl) rerrli larmakologi harus dirnulai bersamaan ciengan pcrubahan gaya hidup
l0
Pcningkalan trigliserid juga merupakan target intcrvensi dislipidcmia diabctik Karena ka.lar LDL yan!t dirckomendasikan adalah kurang clari 100 mg/dl, dan karene
banyak pendcrita
DM
nrenunjukkan kenaikan trigliselid, maka sebagian besar
pendcrita akan memiliki kadar LDL yang meningkat bersamaan dengan pcningkatan trigliselicl.r0
'Ierapi kolcslerol I-DL nlerLlpakan priolitas pertama.4
5'10
Penelitian penelitian
klinis yang lncnunjukkan efektivitas penghambat HMG-CoA reduktase (statin) dalam mcnurunkan pcnyakit kardiovaskujer pada pcnderita
DM
memperlihatkan adanya
pcnur'ulan risiko yang lebih besar dcngan ioterval kepcrcayaan yang lebih sclnPil dibancljng Hel.rirki s/ud1 dcngan gemfibrozil.rr'r'r'r5
rr)
Tcrapi inisial pada hipe rigliscridemia adalah modifikasi gaya hidup dengan pcnurunan bcrat badan, peningkatan aktivitas fisik, dan pembatasan alkohol Pada
hipe(rigliseridcmia berat
e
L000 mg/dl) dilakukan diet restriksi lemak yang ketat
(<10'/c lotal kalori) sebagai tambahan terapi farmakologi Lrntuk n'lenurunkan risiko pankrcatitis. Mempcrbaiki kontrol glikemia juga sangat efcklil menurunkan kader rrl tigliserid dim harus dilakukan seagresif mungkin sebelun pemakaian asam llbrat Sebaliknya perbaikan kendalj glikemia hanya scdikit menurunkan kxdar
kolestcrol LDI-. Oleh karena itu pada penderita diabetes dengan kadar LDL dan glukosa clarah yang tinggi hams segera dikendalikan dengan terapi hipoglikemik 'lan stalin. Pacla bebelapa penelitian dosis statin yang lebih tinggi lebih efektif mcnurunkan kadar tdgliserid pada pcnderita dengan hipertigliseridemia bemt (> 300
mg/cll-). Hel yang penting dipethatikan adalah bahwa gernfibrozil scbaikny' lidak
mcnjadi obat tunggal pada awal lerapi bagi penderita yang kadar LDL
I00
dan
trigliseridnya meniigkat tinggi. Fenofibrat, dedvatif asam fibrat, memiliki efek
LDL yang lebih
penumnan
hiperlipidemia kombinasi.5
besar dan lebih berguna bagi penderita dengan
ro
Tabel 2. PilihanTerapi Dislipidemia Diabetik
I
l11l
ih'li
rrn.l
lNrrn.t
ll',li i{,,.\ rrh.,r-,1 inhrll 'rr-r.,r,nl ll.
lll. rrnl h rrlrr:t h:in L L !' lfr,r|hr.nc r.r,,l Diir:l l:,lr,ri.jtrlLn[rtrr]rr1r:.,,'h,'.n,j,lrr ln'.|,.r,,.r*trltnr:tr,'1.'irr,rr\.,'l1l-.htr.krn.r
lllll.rh,lf
(Fr.nr!r rrrrl l.r
rie:lrrl
lrrllrulr!r.rt.r+rrlrrir',irri r,rJ Ilrtrhfl,rd,ll':rr'r'l1\l{lrrlulrir.itlilurr.
lll Irit:l',.rnili l.r,
rrr.r !;l1i-rhrtr fnrltr,l IFr trr'irJ'
Irl!r.ri,lJ4nrr! . \.:rrlrhF,:rl Lnnrll.'rr' tt.,tir. jr: r!\l(r!rrh rilr tr" rr hr,'1,1,i,. ir ht h.nr lr:th I lil rh, 'l:.tLr"l Ii. ( nrnl infJ 1,]tL rtr,l.rnr/ rar,l.rllirtrri * rrr,lt,lu'hr:lh
lr,rt
'1
.n
rirll!! n,|nri. -,'l!{r}irh
r !l:n
.!-rrrn,
lnrtrar,l,iltrn.-!lli,l|lr..r,rtil,fl$lil.ir:trLl.h larrti
La'.1niih.rl lin''nl,ftr(i
h'(': hrprtJ;1l.rtnr,.rrrti,lliu!rLainfl,Llrl i:.,rJJdDrf .1:id,rll1, :rl,l.rt,ill!rrrl lrrrtr,rr.l.:lrrrnrr r,'ntr,,11.1, r' ,trtrn ' pl+ nu trnu rrtlJ ithr.rni!.. nrr,l nrl,,t lt
lh1(1,
n' i1n,,r.J rtrrrlullr
6 sll .br L +L hi rLrL. tt.ri.'rrs il h. nlrrri.rn'u nl:rjn&\ !rllr nr.i h': rrtrl rfll.\friJlr n:tll '.1 i:.rrrrin,i:l!,rtnrlli..r1x).rr.r!:rdirniE.L\rliali.linr(niu!iiliur!!r61!rihrrrlrlr,trl.if,{':nr. llrLil
rrrlr
rf,
.. l\rl -li.r r!.ll
(Srmber: ADA, 2003)
Mcski kolesterol HDL mcrupakan prediktor kuat bagi penyakit kardiovaskuler pada pcnderita diabetes, kadarnya sukar dinaikkan tanpa intervensi farmakologi. Asam nikotinat (hati-hati pemakaiannya pada DM) dan fibrat dapat secara efcktif meningkatkan kolestero! HDL. Intervensi gaya hidup (penurunan beral badan, penghentian mc.okok, dan aktivitas fisik) juga dapat meningkatkan kolesterol HDL.r0
Pada kasus kasus tertentu dapat dilakukan pengobatan awal dengan tcrapi
kombinasi. Bebcrapa pilihan ditunjukkan dalam tabel 2. Kombinasi statin dengan asam nikotinat dan lerutama dengan gemfibrozil atau fenofibrat dapat menyebabkan meningkatnya risiko kejadian miositis. Kombinasi starin dengan asam nikolinat sangat
l0l
efektif memperbaiki dislipidemia diabctik (menaikkan kolestcrol HDL palirlg tinggi)' namun konbinasi ini scring memperburuk hipergl ikemia.r0'r7
Tabel 3. Rekoncndasi Terapi Farmakologi Dislipidemia lliabetik
lll!.r
tlrt I,r{rnr1r lll\l, i f.l rLltrl.r. r,,Irl.irfr
lrtlrn l.iI
ntr
*1
l1
lr,:lr,rfl.L l \r rf,l l:rjrr r rlJrrn,rtnr
t.1lil: i tiErr.xrnr
1-'i
Fl lalfnn!: lilr .,ir,l htnrltnr tt.tn. Ilrl Jr,l Lrii1.:r,lr l,'l:rrtlt
I
ll
I
I'l.inLi t rnlrhr,':tlt
l
I
T
1!
I
lr.lLrliu. I.rr{i
rL
'1'r_' r r'lsh!'
Ll
l.! r\trl1i!Lr,r-ri +j.1\
lr' t.i rninrn{Lnr. rr' F|itllrrdi
(S mber: ADA.2001)
Terapi l'armakologis Dislipidemia Diabctik
Tabcl
3
menLrnjukkan obat-obat yang direkomendasikan sebagai terapi
farmakologi dislipidemia pada penderita DM scsuai targct terapi Pemilihan rtrrin terutama lergantung pada pentingnya menurunkan LDL sampai mencapai target di bawah 100 mg/dl-. Penting dicatat bahwa pemakaian dosis statin yang lebih tinggi culup clektif dalam menurunkan trigliserid sehingga menurunkan kcbrrtuhan pemakaian tetapi kombinasi. Dcngan pemakaian statin dosis tinggi kadar kolesterol
LDL dapat dikurangi sarnpai dengan 80 mg/dl atau kurang Pemakaian dosis statin yang sangat tirlggj (misal simvastatin 80 mg atau atoNastatin 40 atau 80 mg) untuk mengobati hipertrigliscridemia harus dibatasi pada penderita yang menunjukkan T'DIand trigliserid yang tinggi. Perubahan dosis terapi dilakukan dalam inteNal 4 satnpai dengan 6 minggu berdasarkan h:usil pemeriksaan laboratorium.l0
lT
Asam fibrat merupakan pilihan pefiama bagi penderita dengan peningkatan kadar trigliserid. Namun demikian kadar HDI- yang rendahlah yang merupakan prediktor kuat pcnyakit kardiovaskuler pada DM. Asam nikotinat yang mcrupakan terapi farmakologi paling cfektif dalam meningkatkan kadar HDL relatif mcnjadi
t02
kontra indikasi karcna efeknya yang tidak baik terhadap kendali glikemia. Asam nikotinat dapat menyebabkan peningkatan kadar glukosa puasa, peningkatan HbAl", dan rcsistensi insulin. Oleh karena itu biasanya digunakan statin dan asam
fibralr0lt
Peran Statin dalam Penatalaksanaan Dislipidemia Diabetik
Statin merupakan obat penuun lipid yang paling sering digunakan
dan
efektifitasnya pada penderita non-DM telah terbukti melalui hasil penelitian penelitian klinis. Data mengenai efektivitasnya pada penderita DM
kini
semakin
meningkat. Penelitian The Scandinavian Simvastatin Sunival Study (45) pada 4444 penderita menunjukkan bahwa simvastatin (20-40 mg per hari) menurunkan kejadian
mayor penyakit jantung koroner secara bermakna sebesar 55% dan kejadian aterosklerotik apapun sebesar 37%.r3
'fhe Clnlesterol and Reccurent E eah (CARE) study menunjukkan
efek
pravastatin 40 mg sehari pada 4159 penderita (586 diantaranya adalah penderita diabetes). Penelitian
ini
menunjukkan adanya penurunan risiko kejadian koroner
sampai dengan 25% pada penderita diabetes dan 237o pada penderita non DM.13
'[he lr]ng-tem Intervention v)ith Pruvastatin
in
Is(hae,nic Diseare (LIPID)
Study mengamati efek pravastatin 40 mg sehad pada 9014 subyek (782 diant^aranya penderita DM). Angka kematian akibat penyakit jantung koronq dan angka infark myokard non-fatal menurun secara signifikan sebesar 2570 pada penderita non-DM dan l97o (meskipun tidak signifikan) pada penderita DM.re
The Prospective Pravastatin Pooling Project groap melakukan pengamatan terhadap kombinasi hasil CARE study dan LIPID study dan mengikutsertakan 1.368 penderita DM dan 13.137 non-DM. Hasil penelitian ini menunjuklan penurunan 177,
risiko kombinasi kematian akibat koroner dan infark miokard nonfatal pada penderita
DM s
ign
(walaupun tidak signifikan). Selain
ifikan semua erd 'point koroner sebesar
itu
didapatkan pula penwunan secam
257o .2o
Semua statin dapat menurunkAn kolesterol total dan kolesterol LDL. Namun
demikian efek dari berbagai jenis statin secara kualitatif berbeda dalam aspek aterogenesis dan stabilitas plak. Simvastatin dan pravastatjn dikefahui merupakan
statin yang efektif bagi penderita DM dan dipertimbangkan sebagai terapi lini pertama,ll
l8 2l
103
secara modeni dan Statin dosis tinggi dapat nTciurunkan kadar trigliselid
sedikitrnenrilikiefekpeningkatanHDL.olehkarcnaitupemxkaianstadndapat menurunkankebutuhanuntuktcfapikombiiasi.Namundcmikianpadapasien-nxsien fibrat bila dcngan statin dosis tertentu diperlukan terapi kombinasi dengar asam tercapai Meskipun risiko tjnggi kadar lipid dan lipoprotein yang ditargetkan belum ncDingkat dengan pemakaian kombinasi ini' risiko myositis
terjadirya lniositis
(ditardai dengan peningkatan kadar kreatinin fosfokinase) sccara klinis cukup rendah.5
jangka p njang telah memherikal Penelitiall-penelitiar jangka pcn'lek maupun lebih aman dan ditoleransi bukti bahwa statin adalah agen farmakologis yang relatif bcrbeda secara signifikrn- Pada dengan baik.rarl16 Metabolisme masing nasing statin cerivastatin' lovastatin' prinsipnya semua statin dimetabolisme di hcpar' Atorvastltin' CYP450 3,A4 dan fluvastatin mclalui dan simvastatin dimctabolisme mclalui isocnziln
isoenzim CYP450
2Cg Namun demikian pravastatin tidak dimetabolisme
oleh
CYP4503A,ldanhampir90%dosispemakaianoralnyadieksresitanpapelllhahan' obat statin dengan obat lain Sifat plavastatin ini menurunkan potelNi interaksi antara atau pellurun (rtrug tlrug interaction), baik obat-obaf untuk hipertensi' hipoglikemik'
lipid lainnya.2
12
RANGKUMAN Pasien
DM berisiko terhadap morbiditas dan mo alitas yang tinggi
akibat
pada pendcrita yang tidak penyakit kardiovaskuler. Risiko ini lebih tinggi dibanding yang scring menyertxi DM dan menderita DM. Dislipiclemia merupakan kclainan penyakit kardiovaskuler dan merupakan target terapi utama untuk mcncegah kejadian kematian.
pilihan Terapi dislipidemia diabetik dapat menggunakan berbagai macam Penghambat HMG-CoA terapi scsuai dengan kelainan lipid yang diderita pasien terutama untuk targel penurunan reduktasc (statin) merupakan saliih satu pilihan terapi
signifikan menurrrnkan LDL kolcsterol. Simvastatin dan pravastatin taDpak sccara penyakit iantung Meski kejadian kardiovaskuler pada penderita DM yang mengalami baik namun pravastatin lcbih aman semua jenis statin urnumnya ditoleransi dengan Dengan demikian pemakaiannyx bila digunakan bersama dergan terapi medikasi lain
104
dapat menjadi pilihan dalam memaksimalkan upaya penurunan risiko penyakit kardiovaskuler pada penderita DM.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV, Mirch W, Smith SC, Sowers JR. Diabetes and cardiovasculrr disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999:l 134-1146. 2. Garber AJ. Implications of cardiovascular risk in patients with type 2 diabetcs who have abnormal lipid profiles: is lower enough? Diabetes, bbesiry, and Metabolism 2000: 263-270 3. Colagiud S, Besr J. Lipid lowering therapy in people with type 2 diaberes. Curr Opir Liptd,ol 2002:'13:617 -623 . 4. Haffner SM, Lehto S, Ronemaa T, pyorala K, Laasko M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. New Engl J Med 1998;339:229 234. 5. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care, 2001 ;24:558-S6l. 6. Henry RR. Preventing cardiovascular complications of type 2 diabetes: focus on lipid managemenr. Clinical Diabetes;19: I l3-120. 7. Cohen RA. Dyslunction of the vascular endothelium in diabetcs mellitus. Circulation 1993;87 (Suppl.):V67-V76. 8. Gavin J, Kagan S. Vascular disease prevention in patients with diabetes. Diabetes. Obesity, and Metabolism 2000:S25-S36. 9. Brownlee M. Gycation prcducts and the pathogenesis of diabetic complications. Diabetes Care 1992t15: 1 835-1843. 10. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diaberes Care, 2003; 26:S83-S86. ll. Grundy SM. Small LDL, athercgenic dystipidemia, and the metabolic svndrome {Fdilorial). Circulalion t9g7;95:l-4. 12. Howard BV, Robbins DC, Sievers ML, l,ee ET, Roadhes D, Devereux Rts. Cowan LD, Gray RS, Welty TK, Go OT, Howard WJ. LDL cholesterol as a srong predictor of coronary heart disease in diabetic individuals with insulin resistance
and low LDL: The Sffong Heart Study. Artedorscler Thromb Vasc Biol 2000:20:830-8:15.
13. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks
FM, Moye LA, Howard BV, Howard WJ. Davis
BR, Cole TG, Pfeffer MA, Braunwald E. Cardiovascular events and their
reduction with pravastatin in diabetic and glucose-intolomnt myocardial infarction surviviors with average cholester;l levels. Subgroup analyse; in the cholesterol and recuffent events (CARE) trial. Circulation 1998:98:2513_2519. t4. Sacks FM, Tonkin AM, Craven T, Pfeffer MA, Shepherd J, Keech A, Furberg CD, Braunwald E. Coronary heart disease in patients with low LDl-_cholestercl. Bcnefit of pravastatin in diabetics and enhanced role for HDl_cholesterol and tliglycerides as Risk Factors. Circulation 2002:105:r35-r39.
105
DJ, Nonie l, Sattar N, Neely DG, Cobbe SM, Ford I, Isles C, l-orimer R, Macfarlane PW, McKillop JH, Packard CJ, Sheperd J, Gaw A. Pravastatin and development oi diabetes melliius. Evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention study. Circulation 2001;103.35'7 -362. 16. Miccoli R, Giovannitti MG, Ceraudo A, Anichini R, Dolchi A, Trifiro R, Navalesi R. EfTects of pravasiatin treatment on lipoprotein levels and composition in patients with type 2 diabetes mellitus and hypercholesterolemia. Curr Ther Res Clin Exp. 2000;61:107-118. 17. Mooradian AD. Cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus. Current
15. Freeman
management guidelines. Arch Intern Med. 2003;163:33-40.
K,
Pedersen TR, Kjekshus J. Cholesterol lowering with simvastatin proSnosis of diabetic patients with corcnary heart disease. A subgroup improves analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 199'7 .201614 620. 19. The LIPID Study Group. Long-tcrm effectiveness and safety of pravastatin in 9014 patients with coronary heafi disease and average cholesterol concentration: the LIPID trial follow-up. Lancet 2002;359:1379- 1387. 20. Pfeffer MA, Keech A, Sacks FM, Cobbe SM, Tonkin A, Byington RP, Davis BR, Friedman CP, Braunwald E. Safety and tolerability of pravastatin in long-term clinical trials. Prospective pravastatin pooling (PPP) project. Circulation 2002:105:r95 r100. 21. Gentile S, Turco S, Guarino G, Sasso CF, Amodio M, Magliano P, Salavatore T, Corigliano G, Agrusta M, De Sinone G, Gaeta Oliviero B, Torella R. Comparative efficacy study of atoNastatin vs. simvastatin, pravastatin, lovastatin and placebo in type 2 ditbetic patients with hypercholesterolemia. Diabetes, Obesity, and Metabolism 2000:355-362. 18. Pyorala
I,
22.Hatar
ka T.
Clinical pharmacokinetics of pravastatin. Mechanism of
pharmacokinetic events. Clin Pharmacokinet 2000|'39139'7 -412.
106
