Inzulinová rezistence a moïnosti jejího ovlivnûní

suplementum • 1• 2008

Inzulinová rezistence a moÏnosti jejího ovlivnûní MUDr. Pavlína Piťhová

Přehledy-názory-diskuse

Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Souhrn Piťhová P. Inzulinová rezistence a možnosti jejího ovlivnění. Remedia 2008; 18: S42–S48. Inzulinová rezistence znamená poruchu v účinku inzulinu a definujeme ji jako stav, při němž normální plazmatické hladiny inzulinu vyvolávají nižší biologickou odpověď v organismu. Klinicky je hlavním projevem porucha v oblasti metabolismu glukózy, i když rezistence se projevuje i v dalších oblastech účinků inzulinu, jako je metabolismus tuků a bílkovin, proliferační a mitogenní efekt či vliv na sekreci vazoaktivních působků. Inzulinová rezistence je asociována s celou řadou patologických stavů, nejčastěji ji však potkáváme jako podklad metabolického syndromu, který výrazně zhoršuje prognózu nemocných a vede ke zvýšenému riziku akcelerace aterosklerózy, rozvoje kardiovaskulárních komplikací, zvýšení celkové mortality, morbidity a rizika vzniku některých nádorů. Inzulinovou rezistenci můžeme přímo ovlivňovat režimovými opatřeními (dieta, fyzická aktivita), ale také léky zlepšujícími inzulinovou senzitivitu (metformin, thiazolidindiony). Součástí léčby metabolického syndromu je však i ovlivnění jeho dalších klinických komponent, např. hypertenze, dyslipidémie nebo prokoagulačního stavu. Klíčová slova: inzulinová rezistence – hyperinzulinémie – metabolický syndrom – volné mastné kyseliny – metformin – thiazolidindiony.

Summary Piťhová P. Insulin resistance and options for its control. Remedia 2008; 18: S42–S48. Insulin resistance means an altered effect of insulin and is defined as a condition in which normal plasma insulin levels produce a lower than expected biological response in the body. The major clinical manifestation is glucose metabolism alteration, although insulin resistance also manifests itself in other insulin activities such as fat and protein metabolism, proliferation and mitogenic effects or release of vasoactive factors. Insulin resistance, associated with a variety of pathological conditions, most commonly underlies the metabolic syndrome which is known to considerably worsen the prognosis and to increase the risk of accelerated atherosclerosis, cardiovascular complications, all-cause mortality and morbidity and some tumors. Insulin resistance can be managed by lifestyle changes (diet, exercise) and/or insulin sensitizers (metformin, thiazolidinediones). Nevertheless, metabolic syndrome therapy also targets other clinical conditions such as hypertension, dyslipidemia or blood clotting abnormalities. Key words: insulin resistance – hyperinsulinemia – metabolic syndrome – free fatty acids – metformin – thiazolidinediones.

Úvod Inzulinová rezistence znamená poruchu v úãinku inzulinu a definujeme ji jako stav, pfii nûmÏ normální plazmatické hladiny inzulinu vyvolávají niÏ‰í biologickou odpovûì v organismu. Klinicky je hlavním projevem porucha v oblasti metabolismu glukózy, i kdyÏ rezistence se projevuje i v dal‰ích oblastech úãinkÛ inzulinu, jako je metabolismus tukÛ a bílkovin, proliferaãní a mitogenní efekt ãi vliv na sekreci vazoaktivních pÛsobkÛ.

Sekrece inzulinu a jeho úãinky

Inzulin uvolÀovan˘ z β-bunûk Langerhansov˘ch ostrÛvkÛ pankreatu pulzní sekrecí pÛsobí v pfiíãnû pruhovaném svalu, tukové tkáni a játrech prostfiednictvím specifick˘ch receptorÛ. Po vazbû inzulinu na inzulinov˘ receptor dojde k autofosforylaci tyrozinkinázy, která je signálem pro kaskádu dal‰ích reakcí. Ústfiední molekulou, na niÏ se pfiená‰í signál z aktivovaného receptoru, je substrát inzulinového receptoru (IRS). Jeho aktivace vede ke stimulaci fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K), která zprostfiedkovává metabolické úãinky inzulinu – vede ke zv˘‰ení lipogeneze a proteosyntézy; stimulací glykogensyntázy vede ke zv˘‰enému ukládání glykogenu v játrech. Stimulací PI3K dochází rovnûÏ k pfie-

S42

Inzulinová rezistence a možnosti jejího ovlivnění

sunu glukózov˘ch transportérÛ GLUT 4 z nitra buÀky k jejímu povrchu, coÏ je následováno otevfiením transportních kanálÛ pro glukózu, a tak je umoÏnûn vstup glukózy do bunûk. Tímto mechanismem je regulována postprandiální glykémie v tkáních závisl˘ch na úãinku inzulinu. Uvedené dûje jsou udrÏovány v rovnováze zpûtnovazebn˘mi okruhy, na nichÏ se podílejí vztahy mezi glykémií a inzulinem, inzulinem a hormony k inzulinu antagonistick˘mi (glukagon, katecholaminy, rÛstov˘ hormon, kortisol), ale také hormonální regulace vycházející z trávicí trubice (glukózo-dependentní inzulinotropní peptid GIP a somatostatin), která se uplatÀuje zejména v postprandiální fázi. Po nûkolika hodinách laãnûní, kdy chybí stimulace potravou, se sekrece inzulinu ustaluje na nízk˘ch hodnotách (bazální sekrece). Probíhá v pulzním reÏimu, kter˘ udrÏuje senzitivitu cílov˘ch tkání k inzulinu, takÏe i pfii nízk˘ch koncentracích inzulinu v plazmû (kolem 5–6 mU/l) je zachována dobrá vnímavost a odpovídavost cílov˘ch bunûk. Po stimulaci jídlem se inzulin uvolÀuje z β-bunûk ze sekreãních granulí (ãasná fáze sekrece), dostává se k cílov˘m tkáním, které jsou citlivé. Trvá-li stimulus déle, pfiechází sekrece inzulinu do pozdní fáze. Déle trvající pfiísun vût‰ího mnoÏství inzu-

linu k cílové buÀce vyvolává down regulaci inzulinov˘ch receptorÛ, která chrání buÀku pfied pfiíli‰n˘m poklesem glykémie. Dûj probíhá velmi pruÏnû a zmûny lze prokázat jiÏ po nûkolika minutách. Pfii pfiechodu zpût do laãného stavu ãi aÏ k hladovûní se objevují pochody opaãné, dochází k recyklaci a up regulaci inzulinov˘ch receptorÛ. U jedincÛ se zachovanou dobrou citlivostí k inzulinu jsou tyto dûje velmi jemnû regulovány [1]. Pokud dobfie fungují v˘‰e uvedené vztahy a regulaãní mechanismy, je zachováno normální pÛsobení inzulinu. V pfiípadû naru‰ení tûchto vztahÛ dochází ke sníÏení úãinku inzulinu a ke vzniku inzulinové rezistence. Jsou-li zachované regulaãní mechanismy, mÛÏe b˘t nastolena nová rovnováha, pfii níÏ zv˘‰ené poÏadavky na inzulin podpofií jeho vy‰‰í sekreci z β-bunûk (= vzniká hyperinzulinémie), vy‰‰í plazmatická hladina inzulinu potom zajistí jeho pfiijateln˘ úãinek.

Inzulinová rezistence a metabolismus glukózy Kompenzovan˘ vztah inzulinová rezistence–kompenzatorní hyperinzulinémie zachovává normální transport glukózy do svalové i tukové buÀky a tím i normální glukózovou toleranci. K této situaci bûÏnû


Úloha voln˘ch mastn˘ch kyselin a poruchy metabolismu lipidÛ se jeví v patogenezi inzulinové rezistence, ale i v patogenezi diabetes mellitus 2. typu jako zcela zásadní [2].

Inzulinová rezistence a tuková tkáÀ Vztah mezi inzulinovou rezistencí a obezitou byl potvrzen v longitudinálních studiích, nicménû pokraãují diskuse, zda tuková depozita, viscerální tuková tkáÀ nebo subkutánní tuková tkáÀ mají v tomto vztahu dÛleÏitûj‰í úlohu. Ve studii IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis family Study) byl na 1500 dospûl˘ch hispánské a afroamerické národnosti prokázán jasn˘ nezávisl˘ vztah jak mezi viscerální, tak subkutánní adipozitou a inzulinovou rezistencí. Viscerální adipozita byla pfiitom více potentním prediktorem inzulinové rezistence neÏ subkutánní adipozita. Akumulace viscerálního tuku zhor‰ovala inzulinovou senzitivitu a zvy‰ovala jaterní glukoneogenezi [3, 4].

Zdá se v‰ak také, Ïe depozita tuku v játrech a kosterním svalstvu vedou v tûchto orgánech ke vzniku inzulinové rezistence, která zpÛsobuje zv˘‰enou glykémii nalaãno (pfii akcelerované hepatální produkci glukózy) a postprandiální hyperglykémii (pfii sníÏeném zpracovávání glukózy ve svalech). Inzulinová rezistence v tukové tkáni vede ke zv˘‰enému uvolÀování voln˘ch mastn˘ch kyselin z adipocytÛ, protoÏe hormon-senzitivní lipáza není nedostateãn˘m úãinkem inzulinu inhibována. Zdá se, Ïe zv˘‰ená hladina voln˘ch mastn˘ch kyselin je centrální sloÏkou syndromu inzulinové rezistence, pfiedev‰ím z pohledu „overflow“ hypotézy. Je-li zásobní kapacita adipocytÛ pfiekroãena, dochází k „pfieteãení“, a tudíÏ k akumulaci voln˘ch mastn˘ch kyselin ve formû toxick˘ch ceramidÛ a sfingolipidÛ ve svalech, játrech, pankreatu a tepnách, kde zpÛsobují klinické známky inzulinové rezistence. Plazmatické volné mastné kyseliny rovnûÏ vedou k aktivaci zánûtliv˘ch cytokinÛ, zv˘‰ení sekrece tumor


dochází pfii pfiejídání, zejména za souãasného omezení fyzické aktivity, které vede k pfiib˘vání tûlesné hmotnosti. Jde o reverzibilní dûj; úprava Ïivotosprávy, pokles energetického pfiíjmu a zv˘‰ení fyzické aktivity mÛÏe zcela upravit pÛvodní inzulinovou senzitivitu. Inzulinová rezistence se manifestuje jednak v tukové a svalové tkáni, jednak v játrech. Relativní nedostatek inzulinu v rámci inzulinové rezistence se projeví neschopností potlaãit glukoneogenezi v játrech, dochází ke zv˘‰ené produkci glukózy z jater, na jejím odsunu z cirkulace potom závisí stupeÀ poruchy tolerance glukózy. Pfii souãasnû pfiítomné periferní inzulinové rezistenci ve svalech a tukové tkáni se objevuje hyperglykémie nalaãno, v˘‰e glykémie b˘vá v˘razem stupnû inzulinové rezistence. Pfii rozvoji inzulinové rezistence sehrávají dÛleÏitou úlohu i tuky. Fyziologicky pÛsobí volné mastné kyseliny synergicky s glukózou jako v˘znamn˘ stimulátor inzulinové sekrece. Pfii hladovûní s poklesem hladiny voln˘ch mastn˘ch kyselin klesá i stimulaãní efekt glukózy na β-buÀky, sekrece inzulinu klesá. Citlivost β-buÀky a její sekreãní odpovûì závisí na oscilaci hladin glukózy a voln˘ch mastn˘ch kyselin. Krátkodobé zv˘‰ení jejich hladiny tedy zvy‰uje i sekreci inzulinu. Dochází-li v‰ak k dlouhodobému zv˘‰ení hladin voln˘ch mastn˘ch kyselin, je v dÛsledku sekreãního podnûtu pfiítomna hyperinzulinémie a hladina inzulinu je vy‰‰í, neÏ by odpovídalo stimulaãnímu efektu samotné glukózy. V této situaci je naopak tlumena sekrece inzulinu stimulovaná glukózou, takÏe postupem ãasu vede chronicky zv˘‰ená hladina voln˘ch mastn˘ch kyselin ke sníÏení sekrece inzulinu. Zv˘‰en˘ pfiísun voln˘ch mastn˘ch kyselin do periferních tkání souãasnû vede k poklesu utilizace glukózy (kompetice v rámci Randlova cyklu) [1]. Poãáteãní hyperinzulinémie se pojí s rozvojem inzulinové rezistence, která se prohlubuje pfii ukládání tukÛ (pfiedev‰ím triglyceridÛ) do svalové tkánû, jater a β-buÀky. Zdrojem voln˘ch mastn˘ch kyselin mÛÏe b˘t zv˘‰ená konzumace nebo zv˘‰ené uvolÀování z viscerální tukové tkánû. Primárnû inzulinotropní pÛsobení voln˘ch mastn˘ch kyselin na β-buÀku chrání organismus pfied jejich nadmûrn˘m uvolÀováním z tukové tkánû. Pfietrvávající pfiísun voln˘ch mastn˘ch kyselin spolu s infiltrací β-bunûk triglyceridy vede k jejich postupnému selhávání a ke zv˘‰ené apoptóze, s následn˘m útlumem nejen sekrece, ale i syntézy inzulinu (= lipotoxicita). V˘sledkem je sníÏení plazmatické hladiny inzulinu, které prohlubuje defekty zpÛsobené inzulinovou rezistencí v periferních tkáních. Z kombinace tûchto vlivÛ pak vypl˘vá moÏnost rozvoje diabetes mellitus 2. typu.

Obr. 1 Projevy metabolického syndromu.

CRP – C-reaktivní protein; TNF-α – tumor nekrotizující faktor α ; IL-6 – interleukin 6; PAI-1 – inhibitor aktivátoru plazminogenu 1; TG – triglyceridy; NASH – nealkoholická steatohepatitida; PCOS – syndrom polycystických ovarií


S43


Tab. 1 KLINICKÉ SYNDROMY SPOJENÉ S INZULINOVOU REZISTENCÍ fyziologické stavy lehká inzulinová rezistence

puberta tûhotenství


stárnutí psychick˘ stres patologické stavy stfiednû tûÏká inzulinová rezistence

metabolick˘ syndrom syndrom polycystick˘ch ovarií diabetes mellitus 1. typu a jiné typy DM endokrinopatie

CushingÛv syndrom akromegalie tyreotoxikóza feochromocytom inzulinom glukagonom

dal‰í patologické stavy

urémie cirhóza jater tumory sepse horeãka infekce ketoacidóza hyperosmolární stav hladovûní

tûÏká inzulinová rezistence

vrozené genetické syndromy

inzulinová rezistence typu A (genetick˘ defekt inzulinov˘ch receptorÛ) leprechaunismus lipodystrofie

získané

inzulinová rezistence typu B (protilátky proti inzulinov˘m receptorÛm) sekundární lipodystrofie

DM – diabetes mellitus

nekrotizujícího faktoru α a rÛstov˘ch faktorÛ, coÏ pfiispívá ke vzniku prozánûtlivého stavu a k akceleraci aterosklerózy [5, 6].

Inzulinová rezistence, diabetes mellitus 2. typu a obezita Stejnû jako diabetes mellitus 2. typu (DM2), i obezita je spojena s tûÏkou inzulinovou rezistencí a kompenzatorní hyperinzulinémií [7]. Zatímco u DM2 je inzulinová rezistence zpÛsobena z vût‰í ãásti vrozen˘m metabolick˘m defektem, u obezity mÛÏe b˘t inzulinová rezistence následkem excesivního energetického pfiíjmu nebo i vrozenou poruchou v termogenezi nebo intermediárním metabolismu [8].

S44


Bazálnû i po hyperglykemizujícím stimulu vykazují obézní hyperinzulinémii, která koreluje se stupnûm inzulinové rezistence, ve snaze zachovat normální glukózovou toleranci. ¤ada faktorÛ spojen˘ch s obezitou (zv˘‰ené hladiny voln˘ch mastn˘ch kyselin, sníÏené hladiny adiponektinu a zv˘‰ené hladiny adipocytokinÛ) je zodpovûdná za indukci inzulinové rezistence u obézních. Stejnû jako je tomu pfii rozvoji DM2, mÛÏe vést zhor‰ení metabolického stavu k selhání schopnosti endogenní hyperinzulinémie plnû kompenzovat inzulinovou rezistenci a dojde k poru‰ení glukózové tolerance [9]. Recentní studie poukazují na zánûtliv˘ stav tukové tkánû pfii zvy‰ující se tûlesné

hmotnosti a vzniku obezity, kter˘ mÛÏe podporovat vznik inzulinové rezistence dal‰ím mechanismem. Zv˘‰en˘ body-mass index, zvût‰ené mnoÏství viscerálního tuku a inzulinová rezistence jsou spojeny se zv˘‰enou hladinou cirkulujících markerÛ zánûtu, jako je C-reaktivní protein, prozánûtlivé cytokiny a solubilní adhezní molekuly. Na zvífiecích modelech byla prokázána zv˘‰ená infiltrace tukové tkánû aktivovan˘mi makrofágy pfii krmení zvífiat „západní“ dietou [10]. Úbytek hmotnosti byl následnû spojen i s redukcí prozánûtlivého stavu. Tato pozorování vedla k názoru, Ïe zánûtlivé mediátory produkované tukovou tkání jsou klíãov˘m hráãem v rozvoji inzulinové rezistence a endoteliální dysfunkce, vedoucí k manifestaci DM2 a aterosklerózy [11].

Inzulinová rezistence a metabolick˘ syndrom Inzulinová rezistence je asociována s celou fiadou patologick˘ch stavÛ, ale urãit˘ stupeÀ inzulinové rezistence ãi její vystupÀování mÛÏeme pozorovat i v nûkter˘ch „fyziologick˘ch“ situacích, jako je puberta, gravidita, stárnutí ãi psychick˘ stres (tab. 1). Kvantitativnû nejv˘znamnûj‰í ãást osob s projevy inzulinové rezistence tvofií osoby s metabolick˘m syndromem. Metabolick˘ syndrom, téÏ oznaãovan˘ jako syndrom inzulinové rezistence, pfiedstavuje soubor klinick˘ch, biochemick˘ch a humorálních odchylek, které vznikají v souvislosti s poruchou úãinku inzulinu v metabolismu glukózy (obr. 1). Na sdruÏení obezity, diabetu a arteriální hypertenze poukazoval jiÏ Reaven a Kaplan jako na kombinaci, která v˘raznû zhor‰uje prognózu nemocn˘ch a vede ke zv˘‰enému riziku akcelerace aterosklerózy, rozvoje kardiovaskulárních komplikací, zv˘‰ení celkové mortality, morbidity a rizika vzniku nûkter˘ch nádorÛ (tumory tlustého stfieva, prostaty, gynekologické nádory) [12]. Metabolick˘ syndrom je onemocnûní s polygenní dûdiãností, s expresí v˘raznû ovlivnûnou zevními vlivy. V prÛbûhu evoluce hrála v˘znamnou roli selekce jedincÛ s „úsporn˘m metabolismem“, podporujícím ukládání i malého mnoÏství pfiijaté energie v období hladomoru do tukov˘ch zásob. Tento „thrifty genotyp“ se v‰ak stal extrémnû nev˘hodn˘m pfii pfiechodu na Ïivotní styl s mal˘m energetick˘m v˘dejem a velk˘m energetick˘m pfiíjmem. Právû pfiejídání, obezita, nedostatek fyzické aktivity, nevhodné sloÏení stravy, stres, koufiení a nûkteré léky jsou v˘znamn˘mi induktory inzulinové rezistence [13]. Prevalence metabolického syndromu se v na‰í populaci pohybuje kolem 25–30 %. Projevy metabolického syndromu jsou velmi pestré a jsou podmínûny ‰irokou ‰kálou úãinkÛ inzulinu. Inzulinová rezistence v‰ak nemu-


zpÛsobuje vazodilataci. Ale za podmínek inzulinové rezistence a hyperinzulinémie zpÛsobuje inzulin paradoxnû vazokonstrikci jako reakci na vazodilataãní podnûty (známka endoteliální dysfunkce). Byla rovnûÏ prokázána zv˘‰ená tvorba a sníÏená regrese aterosklerotick˘ch plátÛ, vy‰‰í proliferace hladk˘ch svalov˘ch bunûk, zv˘‰ená tvorba kolagenu, zv˘‰ená aktivita LDL receptorÛ a zv˘‰ení hladin rÛstov˘ch faktorÛ, coÏ v‰e podporuje aterogenezi [16]. Tato data napovídají, Ïe metabolická vazba mezi inzulinovou rezistencí/hyperinzulinémií a kardiovaskulárními rizikov˘mi faktory mÛÏe b˘t vysvûtlena hypotézou „tikajících hodin“ – hodiny pro aterosklerózu/kardiovaskulární komplikace zaãínají tikat pfii narození a jejich progrese závisí na vrozen˘ch dispozicích a hyperinzulinémii, které vystavují cévní systém inzulinové rezistenci a dal‰ím kardiovaskulárním rizikov˘m faktorÛm je‰tû pfied vznikem hyperglykémie. Na druhou stranu, hodiny pro mikrovaskulární komplikace diabetu zaãínají tikat aÏ pfii vzniku hyperglykémie [17].

Hyperinzulinémie a vaskulární efekty

Léãba osob s metabolick˘m syndromem

Vedle zprostfiedkování metabolick˘ch úãinkÛ ve svalech, játrech a tukové tkáni plní inzulin funkci vaskulárního hormonu. Ve fyziologick˘ch dávkách u ‰tíhl˘ch osob

Osoby s metabolick˘m syndromem je moÏné léãit dvûma zpÛsoby: – pfiím˘m ovlivnûním inzulinové rezistence; – ovlivnûním klinick˘ch projevÛ inzulinové

rezistence s cílem sníÏit kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Pfiímé ovlivnûní inzulinové rezistence Léãbu vÏdy zahajujeme pokusem o ovlivnûní inzulinové rezistence a jejích projevÛ zmûnou Ïivotního stylu, která zahrnuje dietní opatfiení a zv˘‰ení fyzické aktivity. U nemocn˘ch s nadváhou a obezitou je základním léãebn˘m prostfiedkem omezení energetického pfiíjmu. Redukãní dieta musí b˘t spojena se zmûnou stravovacích návykÛ a kompletní zmûnou Ïivotního stylu. Jako podporu sníÏení energetického pfiíjmu lze pouÏít antiobezitika – sibutramin, orlistat. Nezbytnou souãástí zmûny Ïivotního stylu je i zanechání koufiení, které pfiímo zvy‰uje inzulinovou rezistenci a zároveÀ je nezávisl˘m rizikov˘m faktorem kardiovaskulárních onemocnûní. Inzulinová rezistence klesá také v souvislosti se zlep‰ením kompenzace diabetu, nezávisle na zpÛsobu jeho léãby. V‰echna v˘‰e uvedená data v‰ak poukazují na to, Ïe jako pfiídavek k dietû, cviãení, redukci hmotnosti a agresivní léãbû jednotliv˘ch sloÏek metabolického syndromu bychom mûli zaãít co nejdfiíve ovlivÀovat základní metabolick˘ defekt, inzulinovou rezistenci, pomocí lékÛ zvy‰ujících inzulinovou senzitivitu (metformin a thiazolidindiony).


sí b˘t plnû vyjádfiena ve v‰ech oblastech úãinku inzulinu. Vedle inzulinové rezistence a ji doprovázející hyperinzulinémie je souãástí metabolického syndromu centrální obezita, esenciální hypertenze, porucha metabolismu glukózy, dyslipoproteinémie, hyperurikémie, porucha hemokoagulace a fibrinol˘zy, endoteliální dysfunkce a prozánûtliv˘ stav. Postupem ãasu se k syndromu inzulinové rezistence pfiifiazovaly pevnûji ãi volnûji dal‰í sloÏky (nealkoholická steatohepatitida, hyperandrogenismus, hirsutismus, hyperhomocysteinémie a dal‰í) [14]. Klinické a biochemické projevy metabolického syndromu zvy‰ují riziko rozvoje aterosklerózy. ¤ada epidemiologick˘ch studií prokázala rizikovost jednotliv˘ch sloÏek metabolického syndromu a fiada intervenãních studií naopak prokázala sníÏení celkové a kardiovaskulární mortality ovlivnûním sloÏek metabolického syndromu, pfiedev‰ím dyslipidémie (studie 4S, HPS, VA-HIT, CARE) a hypertenze (HOPE, HOT, Syst-Eur) [15].

glitazon

inzulin

inzulinov˘ receptor GLUT 4

vstup glukózy

vstup glukózy

aktivace PPAR-γ jádro

glukóza bunûãná membrána

Obr. 2 Efekt glitazonu na vychytávání glukózy v inzulin-rezistentních periferních tkáních; GLUT 4 – glukózový transportér.


S45



situace mohou b˘t zlep‰eny, aÏ témûfi normalizovány metforminem, a to jak zprostfiedkovanû, redukcí oxidaãního stresu, tak pfiedev‰ím pfiím˘m protektivním vlivem metforminu na lidské β-buÀky [19]. Inzulinová rezistence je spojena s endoteliální dysfunkcí a poruchou sekrece vazoregulaãních a koagulaci regulujících substancí, které endotelové buÀky produkují. Jednou z tûchto substancí je inhibitor plazminogenového aktivátoru 1 (PAI-1), hlavní antifibrinolytická komponenta v cirkulaci, která stoupá pfii inzulinové rezistenci. Metformin (v závislosti na dávce) sniÏuje zv˘‰ené hodnoty PAI-1 o 43–100 %, ãímÏ v˘raznû sniÏuje riziko trombogenních komplikací u inzulinorezistentních jedincÛ [17]. Metformin má pfiím˘ ochrann˘ vliv proti po‰kození endotelov˘ch bunûk hyperglykémií, ãímÏ mÛÏe v˘raznû ovlivnit v˘skyt makrovaskulárních komplikací u pacientÛ s DM2. Jako velice v˘znamná je v tomto ohledu hodnocena práce Detailleho a kol. [20]. Autofii sledovali moÏnost preventivního pÛsobení metforminu na apoptózu endotelov˘ch bunûk vystaven˘ch vysok˘m koncentracím glukózy. Prokázali nejenom ochrann˘ úãinek metforminu, ale odhalili i mechanismus, jak˘m metformin chrání endotelové buÀky pfied po‰kozením oxidaãním stresem vyvolan˘m hyperglykémií. Metformin pfiímo ovlivÀuje mitochondriální

Metformin Metformin je jiÏ po ãtyfii desetiletí s úspûchem pouÏíván v léãbû nemocn˘ch s diabetem mellitem 2. typu. Metformin aktivuje enzym adenozinmonofosfát-proteinkinázu, kter˘ je klíãov˘m bunûãn˘m regulátorem glukózového a lipidového metabolismu a je odpovûdn˘ za citlivost bunûk k pÛsobení inzulinu tím, Ïe ovlivÀuje inzulinovou signální cestu [18]. Metformin rovnûÏ zvy‰uje aktivitu glukózov˘ch transportérÛ GLUT 4, translokaci GLUT 1, normalizuje aktivitu enzymatického systému v intracelulární inzulinové signální kaskádû a stimuluje tyrozinkinázovou aktivitu intracelulárních β-podjednotek inzulinov˘ch receptorÛ. V˘sledkem je antihyperglykemické pÛsobení na podkladû sníÏení jaterní produkce glukózy a zv˘‰ení zpracovávání glukózy ve svalech. O ‰kodlivém vlivu hyperglykémie (glukotoxicita) a zv˘‰en˘ch hladin voln˘ch mastn˘ch kyselin (lipotoxicita) na sekreãní ãinnost β-bunûk pankreatick˘ch ostrÛvkÛ existuje dostatek dÛkazÛ. Prolongovaná expozice zv˘‰en˘m hladinám voln˘ch mastn˘ch kyselin vede k redukci glukózou stimulované sekrece inzulinu, k supresi biosyntézy proinzulinu a ke ztrátû β-bunûk apoptózou. OstrÛvkové buÀky diabetikÛ 2. typu vykazují tedy váÏné funkãní zmûny a poruchu v pfieÏívání. Obû tyto

Tab. 2 ÚâINEK GLITAZONÒ NA KLINICKÉ KOMPONENTY METABOLICKÉHO SYNDROMU sloÏka

úãinek

centrální obezita

↓ viscerálního tuku ↓ tuku v játrech ↑ subkutánního tuku ↑ tuku ve svalech ↑ hmotnosti

hypertenze

↓ systolického i diastolického tlaku (mírné)

dyslipidémie*

↓ triglyceridy ↑ HDL cholesterolu ↑ LDL cholesterolu ↑ velikosti ãástic LDL cholesterolu

prokoagulace

↑ ãasu formace trombu ↓ agregace destiãek ↓ exprese a uvolÀování PAI-1

endoteliální dysfunkce, zánût a ateroskleróza

↓ C-reaktivního proteinu ↓ TNF-α ↓ tlou‰Èky intima-media ↑ adiponektinu

*více zlep‰ena po podání pioglitazonu PAI-1 – inhibitor aktivátoru plazminogenu 1; TNF-α – tumor nekrotizující faktor α

S46


PTP (permeability transition pore), kanálky citlivé na oxidaãní stres, jejichÏ otevfiení znamená bunûãnou smrt. Metformin rovnûÏ sniÏuje tvorbu voln˘ch kyslíkov˘ch radikálÛ. Thiazolidindiony Inzulinové senzitizéry (glitazony, thiazolidindiony) jsou skupinou perorálních antidiabetik, úãinn˘ch látek urãen˘ch k léãbû DM2. V souãasné dobû jsou na trhu rosiglitazon a pioglitazon. Oba preparáty zlep‰ují inzulinovou senzitivitu. Jsou vysoce selektivními a potentními agonisty PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), jadern˘ch receptorÛ zapojen˘ch v lipidovém a sacharidovém metabolismu. PPAR-γ se nacházejí v tkáních klíãov˘ch pro úãinek inzulinu, jsou exprimovány v tukové tkáni, tlustém stfievû, hematopoetick˘ch buÀkách, v ledvinách, játrech, tenkém stfievû a v kosterním svalu. Po vazbû thiazolidindionu na PPAR se vytvofií makromolekulární komplex schopn˘ vázat se na urãité sekvence DNA (tzv. thiazolidin-responzivní geny). Cel˘ dûj ústí ve zv˘‰ení transkripce specifick˘ch genÛ. Thiazolidindiony zpÛsobují diferenciaci tukové tkánû do mal˘ch adipocytÛ, které jsou vÛãi inzulinu senzitivnûj‰í neÏ velké adipocyty, a proto uvolÀují do obûhu ménû voln˘ch mastn˘ch kyselin, více adiponektinu a ménû TNF-α, rezistinu a leptinu (tj. substancí, které mají vliv na inzulinovou rezistenci a také na dysfunkci endotelu). Receptor PPAR-γ moduluje rovnûÏ expresi genÛ, které produkují klíãové proteiny zapojené v regulaci produkce glukózy játry a vychytávání a skladování glukózy (pfiena‰eã GLUT 4) v kosterních svalech a tukové tkáni (obr. 2). Vedle vlivu na sníÏení inzulinové rezistence ale vykazují thiazolidindiony fiadu dal‰ích úãinkÛ [21]. TfiebaÏe thiazolidindiony nemodulují pfiímo sekreci inzulinu β-buÀkami, zlep‰ením inzulinové rezistence (a rovnûÏ stimulací receptorÛ PPAR-γ pfiítomn˘ch v pankreatu) mohou zajistit ochranu inzulinové sekrece a pravdûpodobnû i „zpoÏdûní“ v nástupu poklesu funkce β-bunûk. Thiazolidindiony sv˘m úãinkem ovlivÀují celou fiadu komponent metabolického syndromu (tab. 2). Vykazují pfiíznivé efekty na plazmatické lipidové spektrum. SniÏují hladinu voln˘ch mastn˘ch kyselin a signifikantnû zvy‰ují hladiny HDL cholesterolu. Jejich úãinek na hladinu triglyceridÛ a LDL cholesterolu je rozdíln˘, pravdûpodobnû zpÛsoben˘ vût‰í selektivitou rosiglitazonu k PPAR-γ. Zatímco pfii léãbû pioglitazonem dochází k poklesu hladiny triglyceridÛ, rosiglitazon hladinu triglyceridÛ zvy‰uje. Obû léãiva sice zvy‰ují koncentraci LDL cholesterolu, av‰ak sniÏují podíl mal˘ch denzních ãástic LDL chole-


↓ proliferace ↓ migrace ↓ produkce matrixmetaloproteináz ↓ produkce PAI-1

hladká svalová buÀka

↓ migrace ↓ proliferace ↓ angiogeneze endotel

↓ adhezivity na endotel ↓ migrace ↓ zánûtu ↑ reverzního transportu cholesterolu


sterolu. DÛleÏit˘m jevem a pravdûpodobnû i jedním z podkladÛ metabolického syndromu a inzulinové rezistence je akumulace tuku ve viscerální oblasti. Thiazolidindiony zpÛsobují posun v distribuci tuku smûrem z viscerálních oblastí do podkoÏních tukov˘ch zásob. Aãkoliv se celkov˘ obsah tuku v tûle mírnû zvy‰uje, dochází ke sníÏení inzulinové senzitivity v dÛsledku men‰ího mnoÏství metabolicky aktivních produktÛ viscerální tukové tkánû. Souãasnû sníÏená hladina voln˘ch mastn˘ch kyselin vede ke vzniku zdravûj‰í tukové buÀky, která lépe odpovídá na inzulin zv˘‰ením vychytávání glukózy a supresí lipol˘zy [22, 23]. Thiazolidindiony vykazují v˘znamn˘ protizánûtliv˘ a antiaterogenní efekt v cévní stûnû (obr. 3), v prÛbûhu léãby dochází ke sníÏení sérov˘ch hladin C-reaktivního proteinu a matrixmetaloproteináz, coÏ vede ke zlep‰ení stability plátu. Thiazolidindiony modulují rovnûÏ zánûtliv˘ proces v cévní stûnû, a ovlivÀují tím skladbu aterosklerotického plátu. Léãba thiazolidindiony vede ke sníÏení tlou‰Èky intima-media (IMT), markeru preklinické aterosklerózy, mûfieného pomocí ultrazvuku s vysokou rozli‰ovací schopností. Ovlivnûním proliferace hladk˘ch svalov˘ch bunûk cévní stûny brání léãba thiazolidindiony rovnûÏ vzniku restenóz po koronárních intervencích [24, 25]. U 6–9 % pacientÛ léãen˘ch thiazolidindiony se objevují mírné aÏ stfiednû závaÏné otoky pfiedev‰ím dolních konãetin. Thiazolidindiony vyvolávají retenci tekutin, která mÛÏe vést ke vzniku nebo k prohloubení jiÏ pfiítomného srdeãního selhání. Mechanismus vzniku otoku je nejasn˘, ale pravdûpodobnû souvisí s retencí tekutin a se zv˘‰ením cévní permeability. U pacientÛ by mûly b˘t sledovány moÏné symptomy srdeãního selhávání, pfiírÛstek hmotnosti nebo edémy, zvlá‰tû pokud mají sníÏenou srdeãní rezervu. Velmi ãast˘m a pravdûpodobnû limitujícím neÏádoucím úãinkem léãby thiazolidindiony je zvy‰ování tûlesné hmotnosti. PrÛmûrn˘ pfiírÛstek hmotnosti tvofií asi 2–3 kg, ale u nûkter˘ch jedincÛ mÛÏe b˘t i v˘znamnû vût‰í. Objeví se pfiedev‰ím v prvním roce léãby. Pfiíãina tkví zfiejmû v souhrnu nûkolika mechanismÛ: podpora tvorby tukové tkánû a souãasnû i redistribuce tuku z viscerální oblasti do oblasti podkoÏí, retence tekutin a pravdûpodobnû

makrofág

Obr. 3 Účinky thiazolidindionů v cévní stěně; PAI-1 – inhibitor aktivátoru plazminogenu 1.

i úãinek zlep‰ení metabolické kompenzace. V roce 2007 do‰lo k v˘raznému rozboufiení hladiny zájmu o léãbu thiazolidindiony, pfiedev‰ím v souvislosti se zvefiejnûním metaanal˘zy studií s rosiglitazonem. V˘sledky ukazují, Ïe pacienti léãení rosiglitazonem mají lehce vy‰‰í riziko vzniku infarktu myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin. Prakticky okamÏitû se rozvinula vá‰nivá diskuse, zda má rosiglitazon dostaãující pomûr risk/benefit a jak pfiistupovat k jeho preskripci. Jedná se o preparát ovlivÀující genovou expresi, s pomûrnû komplexním úãinkem na rÛzn˘ch úrovních. V˘voj celé fiady látek ze skupiny agonistÛ PPAR-γ byl zastaven pro toxicitu. JenomÏe vzhledem k rozdílnosti jednotliv˘ch látek stran afinity k receptoru a ovlivnûní rozdíln˘ch genÛ nelze hovofiit o tzv. class efektu (skupinovém úãinku). Pioglitazon se ukázal b˘t velmi úãinn˘m i ve sníÏení kardiovaskulárních cílÛ ve studii PROactive, a ani recentnû zvefiejnûná interim anal˘za probíhající studie Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD, designovaná speciálnû pro sledování kardiovaskulárního

rizika) s rosiglitazonem nevychází negativnû (bude dokonãena v roce 2009). Prozatím je doporuãeno nepodávat thiazolidindiony pacientÛm, pokud mají v anamnéze koronární onemocnûní nebo jsou ohroÏeni vysok˘m rizikem vzniku tohoto onemocnûní. Urãitû má v‰ak v˘znam dÛkladnû o‰etfiit rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnûní (pfiedev‰ím je vhodná léãba statiny a antiagregancii).

[2] Shafrir E, Raz I. Diabetes: mellitus or lipidus? Diabetologia 2003; 46: 433–440.

[4] Wagenknecht LE, Langefeld CD, Scherzinger AL, et al. Insulin sensitivity, insulin secretion and abdominal fat: the Insulin Resistance Atherosclerosis (IRAS) family study. Diabetes 2003; 52: 2490–2496.

[3] Castaldelli A, Miyazaki Y, Pettiti M, et al. Metabolic effects of visceral fat accumulation in type 2 diabetes. J Clin Endocrin Metab 2002; 87: 5098–5103.

[5] Castaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, et al. Betacell dysfunction and glucose intolerance: results from San Antonio metabolism (SAM) study. Diabetologia 2004; 47: 31–39.

[6] Kashyap S, Belfort R, Castaldelli A, et al. Chronically elevated free fatty acids concentrations produce a decrease in insulin secretion with no change in insulin sensitivity in individuals with heavy family history of T2DM. Diabetes 2003; 52: 2461–2474.

Závûr Inzulinová rezistence, pfiedev‰ím v klinickém spojení s metabolick˘m syndromem, je závaÏn˘ stav, kter˘ jednoznaãnû zhor‰uje prognózu nemocn˘ch a zvy‰uje riziko akcelerace aterosklerózy, rozvoje kardiovaskulárních komplikací, celkové mortality, morbidity a riziko vzniku nûkter˘ch nádorÛ. Jako pfiídavek k dietû, cviãení, redukci hmotnosti a agresivní léãbû jednotliv˘ch sloÏek metabolického syndromu bychom mûli zaãít co nejdfiíve ovlivÀovat základní metabolick˘ defekt – inzulinovou rezistenci – pomocí lékÛ zvy‰ujících inzulinovou senzitivitu; cílem jejich podávání je co nejvíce zlep‰it prognózu nemocn˘ch.

Literatura [1] ·krha J. Patogeneze inzulinové rezistence. Vnitfiní lékafiství 2003; 49: 894–899.

[7] DeFronzo RA. Lilly lecture. The triumvirate: betacell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988; 37: 667–687.


S47


suplementum • 1• 2008 [8] DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care 1992; 15: 318-368.

[15] Pelikánová T. Inzulinová rezistence a metabolick˘ syndrom. Interní medicína pro praxi 2003; 10: 491–495.

[9] Bonadonna RC, Groop L, Kraemer N. Obesity and insulin resistance in humans: a dose-response study. Metabolism 1990; 39: 452–459.

[16] Steinberg HO, Baron AD. Vascular function, insulin resistance and fatty acids. Diabetologia 2002; 45: 623–634.

[10] Xu H, Barnes GT, Yang Q, et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 2003; 112: 1821–1830.

[17] Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, et al. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 263: 2893–2898.

[11] Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory marker in obese women: a randomized trial. JAMA 2003; 289: 1799–1804. [12] Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595–1607. [13] Bloomgarden ZT. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE). Consensus Conference on the insulin resistance syndrome. Diabetes Care 2003; 26: 933–939. [14] Svaãina ·, Owen K, Bretschneiderová A. Syndrom inzulinové rezistence. Praha, Triton 2003.

[18] Garber AJ. Metformin and other biguanides: Pharmacology and therapeutic usage. In Int Textbook of Diabetes Mellitus, Third Edition, edited by DeFronzo RA, Ferrannini E, et al. John Wiley&Sons Ltd., 2004, 851–869. [19] Leclerc I, et al. Metformin, but not leptin, regulates AMP-activated protein kinase in pancreatic islets: impact on glucose-stimulated insulin secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 286: E1023–E1031. [20] Detaille D, Guigas B, Chauvin C, et al. Metformin prevents high-glucose-induced endothelial cell death through a mitochondrial permeability transi-

tion-dependent process. Diabetes 2005; 54: 2179–2187. [21] Bailey CJ. New drugs for the treatment of diabetes mellitus. In: Alberti MG (Ed.). International textbook of diabetes mellitus. John Wiley and Sons; 1997: 865-881. [22] Bays H, Mandarino L, DeFronzo R. Role of the adipocyte, free fatty acids, and ectopic fat in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: peroxisomal proliferator – activated receptor agonists provide a rational therapeutic approach. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 463–478. [23] Komers R, Vrána A. Thiazolidinediones – tools for the research of metabolic syndrom X. Physiol Res 1998; 47: 215–225. [24] Elte JWF, Bliklé JF. Thiazolidindiones for the treatment of type 2 diabetes. European Journal of Internal Medicine 2007; 18: 18–25. [25] Langenfeld MR, Forst T, Hohnberg C, et al. Pioglitazone decreases carotid intima-media thickness independenty of glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. Results from a controlled randomized study. Circulation 2005; 111: 2525–2531.

Inzulinová rezistence a moïnosti jejího ovlivnûní

Recommend Documents