Invazivní pneumokoková onemocnění u dětí v České republice a očkování dětí pneumokovými vakcínami Hradecké vakcinologické dny

Invazivní pneumokoková onemocnění u dětí v České republice a očkování dětí pneumokovými vakcínami Hradecké vakcinologické dny 30.9.-2.10.2010

1 MUDr. Daniel Dražan

Jindřichův Hradec

Témata „ Stručné shrnutí problematiky „ Změny za poslední rok „ Klinická data dětí s IPO v ČR „ Dostupné očkovací látky

2

Význam pneumokokových vakcín „ Pneumokoky patří k nejvýznamnějším bakteriálním

původcům morbidity i mortality v dětském i dospělém věku „ Účinnost nových konjugovaných vakcín v prevenci IPO se přepokládá na základě imunologického srovnání s prokazatelně vysoce účinnou původní konjugovanou vakcínou „ Částečná účinnost i v prevenci neinvazivních infekcí a nosičství „ Sérotypově specifické, částečně i séroskupinově specifické1 1. CDC, 2006

3

Změny za poslední rok „ Zavedení veřejného financování vakcinace kojenců

od 1.1.2010 „ Registrace nové očkovací látky PCV13 (Prevenar13, Pfizer) na konci roku 2009 „ Předpokládaná změna epidemiologie pneumokokových infekcí „ „

Pokles incidence Změna sérodistribuce „ „

Relativní vzestup non-vakcinačních typů Nelze vyloučit absolutní vzestup non-vakcinačních sérotypů (replacement)1

1. Elske J. M. van Gils. JAMA. 2010;304:1099-1106

4

Dostupné očkovací látky vakcína

Výrobce Typ

Výhody

Nevýhody

Prevenar (PCV7, PCV, PNCV7, 7vCRM)

Pfizer

Konjugovaná

Obrovský historický význam

Nejméně valentní

Prevenar13 (PCV13)

Pfizer

Konjugovaná

Nejširší pokrytí z konjugovaných vakcín

Synflorix (PHiPD-CV, PCV10)

GSK

Konjugovaná

Hemofilový protein D

Pneumo23 (PPSV23, PPSV, dříve PPV23 nebo PPV)

SanofiPasteur

Polysacharidová

Nejširší pokrytí Cena

Málo imunogenní Neúčinná u malých dětí Není účinná v prevenci neinvazivních infekcí Neeliminuje nosičství

Indikace pneumokokových vakcín „ Všechny děti do 5 let1 „ Do 2 let PCV132 nebo PHiPD-CV3 „ 2-5 let PCV13, při přítomnosti rizikových faktorů PCV13 + PPSV23 „ Děti od 6 do 18 let – jen za přítomnosti rizikových

faktorů „

PPSV23, případně i PCV13 (ACIP, není v SPC) 1

„ Dospělí 19-64 let – je za přítomnosti rizikových

faktorů „

PPSV23 1

„ Všichni dospělí nad 65 let věku „ PPSV231

1. ACIP, 2010, 2. SPC Prevenar13, 3. SPC Synflorix

6

Očkování dětí do 2 let věku „ PCV13 (Prevenar13) nebo PHiPD-CV (Synflorix) „ Neexistuje oficiální doporučení pro jednu či druhou

vakcínu – rozhoduje očkující lékař, případně rodiče dítěte „ Nežádoucí účinky obdobné – na rozhodování nemají vliv1,2 „ Vliv ceny (doplatek na PCV13 – rozhoduje rodič) „ Rozhodování lékaře na základe možnosti ovlivnění a) b) c) d)

IPO Pneumonií AOM Nepřímý efekt na neočkovanou populaci 1. SPC Prevenar13, 2. SPC Synflorix

7

IPO: podíl jednotlivých sérotypů v závislosti na věku (2009) věk   typ 3 6A 19A 3+6A +19A vše

0‐4

%

5‐39

1 2 0

4 9 0

3 0 1

% 40‐64 %

65+

%

celkem

%

4 0 1

12 5 3

10 4 2

27 11 8

8 3 2

11 4 4

8 3 3

3 13 4 6 19 14 20 16 46 13 23 100 69 100 138 100 126 100 356 100 Malá čísla: v dětských kategoriích každý jednotlivý případ významně změní % zastoupení (1 případ = 4%)

Motlová J, Beneš Č, Křížová P. Zprávy epidemiologie a mikrobiologie (SZÚ, Praha) 2010, 19(3)

8

IPO: klinická vs. epidemiologická data „ Sbíraná data „ IPO od narození do 6 let věku od začátku roku 2009 (včetně 1 pacient 6,1 let) „ Věk a pohlaví pacienta „ Rizikové faktory „ Vakcinační stav „ Klinická prezentace (meningitis, bakteriémie, pneumonie, jiné) „ Izolovaný pneumokok – místo a sérotyp „ Výsledný stav (uzdravení bez následků, uzdravení s následky, úmrtí) „ Zdroje dat „ RNDr. Jitka Motlová, NRL pro streptokoky a enterokoky „ Ošetřující lékaři při hospitalizaci „ Ošetřující lékaři v primární péči „ Lékaři hlásících laboratoří

9

IPO: klinická data - věk „ Celkem identifikováno 43 dětí (22 chlapců, 21 dívek) „ Nejmladší pacient 3 dny, celkem 3 případy v

novorozeneckém věku (7%), tedy neonatální sepse „ Větší část v prvních 2 letech života, četné případy i u starších dětí 0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

7.0

„ 25 dětí (58%) hospitalizováno v období říjen až

březen (33% období) – potvrzuje vyšší incidenci v zimním období (vliv resp. virových infekcí, možnost prevence chřipkovou vakcínou ?) 10

IPO: klinická data – rizikové faktory Rizikové faktory: většina dětí neměla žádné závažné rizikové faktory „ Často předcházející AOM, AOM v anamnéze, atopie, nízký sociokenomický stav „ 3 děti závažný imunodeficit: „ 1x blíže nespecifikovaný, očkovaní pouze 1 dávkou (dále „zákaz“) „ 1x heriditární sférocytosa, významný rizikový faktor, neočkované „ 1x tumor mozku, imunosupresivní terapie, léčna na onkologickém pracovišti, významný rizikový faktor, neočkované „ 1 dítě selektivní deficit IgA, nejběžnější a nejméně závažný deficit humorální imunity, neočkované „ 2 děti nedonošenost nebo nízká porodní hmotnost „ 1x nezralost, respirační onemocnění (AB nebo CLD) úmrtí na meningitidu „ 1x nízká porodní hmotnost, snad nedonošenost, neonatální sepse 11 bez následků „

IPO: klinická data – vakcinační stav „ Zjištěno u 42 dětí (ze 43) „ 1 dítě bylo řádně očkováno Prevenarem

(bakteriémie, 7F, mírné onemocnění) „ 1 dítě bylo očkováno 1 dávkou Synflorixu, dokončení vakcinace bylo na specializovaném pracovišti „zakázáno“ z důvodu imunodeficitu (osteomyelitis, 6A) „ 1 dítě bylo očkováno 1. dávkou Synflorixu v 6 měsících, včasnější očkování „nedoporučeno“ neurologem) „ 39 dětí nebylo očkováno (z toho 4 nemohly být pro nízký věk)

12

IPO: klinická data – diagnosy „ Bakteriémie 14 případů (35%) „ Menigitis 14 případů (33%) „ Pneumonie 12 případů (28%) „ Cellulitis 1 případ (2%) „ Osteomyelitis 1 případ (2%) (imunodeficit) 13

IPO: klinická data – meningitis celkem 7v 18A 10v (7F) 6A NVT NA 0,0

1,0

2,0

14 4 1 1 1 2 5 3,0

4,0

NA 5 NVT 2 6A 7F 18A 7V 4

5,0

6,0

7,0

14

IPO: klinická data – úmrtí „ „ „ „ „ „ „

Identifikována 3 úmrtí (2 chlapci, 1 dívka) Všechna 3 úmrtí na meningitidu Téměř identický věk 6-8 měsíců U 2 ze 3 úmrtí žádné rizikové faktory 10A, 7F a 18A Ani jedno dítě nebylo řádně očkováno (2 vůbec, 1 jednou dávkou Synforixu) Minimálně 1 z těchto úmrtí preventabilní novými konjugovanými vakcínami (7F), teoreticky možná cross protekce i na 18A (nejsou sérotypově specifická data) 15

IPO: klinická data – úmrtí „

chlapec, 6 měsíců, meningitida, 10A Nepreventabilní Rizikové faktory: nízká porodní hmotnost (1370 g, 30. týden), chronické respirační onemocnění (astma, případně BPD) Úmrtí 3 dny po aplikaci 1. dávky Synflorixu Povinné očkování dané vyhláškou Neurologem (chybně) doporučeno očkování až od 6 měsíců věku V tomto případě by řádné včasné očkování nepomohlo 16

IPO: klinická data – kazuistika dívka, 12 měsíců, dg. meningitis a pneumonie V hemokultuře meningokok a pneumokok (6A), v moku jen meningokok Rizikové faktory: kongenitální sferocytosa (velmi významný faktor), sociální faktory, časté resp. Infekce Nebyla očkována pneumokokovou ani meningokokovou vakcínou Obě vakcíny jednoznačně indikovány vzhledem k sférocytose, pneumokokvá vakcína mohla být hrazená z veřejných zdrojů (dle vyhlášky) a byla „povinná“ 17 Dívka přežila bez vážnějších následků

„

IPO: klinická data – dlouhodobé následky „ Převážná většina přeživších dětí nemá žádné

dlouhodobé následky „ 2x porucha sluchu (1 pravděpodobná, 1 unilaterální) „ 6B a 18C, obě preventabilní všemi konjugovanými vakcínami, ani jedno z dětí nebylo očkováno „ 1 dítě pozdější úmrtí (pravděpodobně bez souvislosti s IPO) „ Literární údaj: zvýšení dlouhodobé mortality u pacientů, kteří prodělali pneumokokovou meningitidu1 1. Casper et al. Am J Epidemiol 2010.

18

IPO: klinická data – pokrytí vakcínami celkem 7v 18A 10v 6A 3 NVT

36 21 1 4 3 2 5

100% 90%

58% 3% 11% 8% 6% 14%

80% 70%

NVT 5 3 6A 10v 4

60% 50% 40% 30%

7v 21

20% 10% 0%

Celkově by šlo alespoň zkříženou protekcí zabránit 29 případům z 36 (81%) – v dnešní době

19

IPO: Závěr „ Nejméně častá ale nejzávažnější klinická

manifestace pneumokokové infekce „ Nové konjugované vakcíny zvyšují pokrytí sérotypů

způsobujících IPO „ 13-valentní vakcína poskytuje nejširší pokrytí a tedy

má potenciál zabránit nejvyššímu počtu případů IPO „ Rozdíl mezi 10-valentní a 13-valentní vakcínou v

počtu zabráněných IPO přímým efektem – řád jednotek identifikovaných případů za rok 20

Pneumonie „ Nedostatek epidemiologických dat „ Většina není bakteremická, většinou chybí etiologická diagnosa „ Pneumokoky nejčastějším bakteriálním původcem

pneumonií1 „ Není přesně definován korelát protekce „ PCV7: snížení incidence radiologicky potvrzených pneumonií2, snížení ambulantních návštěv pro pneumonie3, snížení hospitalizací pro pneumonie3

1. WHO, 2006. 2. Hansen et al. Pediatr Infect Dis J 2006. 3. Zhou et al. Arch Pediatr. Adoles Med. 2007

21

Pneumonie „ Prevenar13 „ Evropa: schválen pro prevenci pneumokokových pneumonií1 (na základě dat z USA pro PCV7) „ USA: prevence pneumonií není indikací2 „ Synflorix „ Evropa: není schválen pro prevenci pneumokokových pneumonií3 „ V některých zemích schválen i k prevenci pneumonií „ USA: není registrován „ Účinnostní data nejsou ani pro jednu z vakcín „ Přesný vliv jednotlivých vakcín na snížení incidence pneumonií je velmi obtížné posoudit 22

1. SPC Prevenar13, 2010. 2. MMWR. 2010. 3. SPC Synflorix, 2009.

Akutní otitis media: epidemiologie „ Obtížně srovnatelná data z důvodu velmi

odlišné incidence AOM v jednotlivých studiích, odlišné zastoupení jednotlivých patogenů „ Při incidenci 129 : 1000 u dětí do 2 let věku1 v ČR každoročně kolem 25 000 epizod „ Pnc AOM 38% 1 = asi 9 500 epizod „ NTHi AOM 14% 1 = asi 3 600 epizod „ Skutečná incidence může být značně vyšší 2 „ Vlivem PCV7 v USA snížení AOM asi o 20% 23

1. Prymula et al. Lancet 2006. 2. Liese et al. ESPID 2010.

Akutní otitis media: registrace vakcín „ Prevenar13 „ Evropa: prevence Pnc AOM způsobených sérotypy obsaženými ve vakcíně „ USA: prevence Pnc AOM způsobených sérotypy obsaženými v PCV7 „ Synflorix „ Evropa: prevence Pnc AOM, není schválen k prevenci Hi AOM „ V některých zemích schválen k prevenci Pnc i Hi AOM „ USA: není registrován 24

NTHi AOM „ Účinnost proteinu D v prevenci NTHi AOM byla

prokázána v animálních studiích1 „ Účinnost 11Pn-PD v prevenci NTHi AOM byla prokázána ve studii POET2 „ Překlenovací imunologické studie prokazují imunogenitu proteinu D v PHiPD-CV srovnatelnou s 11Pn-PD (účinnostní data nejsou) „ Protein D (a tedy PHiPD-CV) může mít výhodu v rozšíření ochrany na NTHi AOM3

1. Poolman et al. Vaccine 2000. 2. Prymula et al. Lancet 2006. 3. Schuerman et al. Vaccine 2009.

25

Předpoklady pro rozdíl v účinnosti vůči AOM (vychází z epidemiologických dat ze studie POET) „ „ „ „ „ „

„ „

25 000 AOM ročně (děti do 2 let) 38% Pnc, 14% NTHi1 Sérotyp 3 Pnc 3,5% všech AOM epizod Srovnatelná účinnost 57% pro obě vakcíny Účinnost PHiPD-CV 36% na Hi AOM1 Při plošném očkování zabrání Prevenar13 o asi 500 epizod Pnc AOM více než Synflorix (za předpokladu účinnosti vůči ST3) Při plošném očkování zabrání Synflorix asi 1300 Hi AOM epizod Celkový rozdíl může být kolem 800 epizod AOM ročně ve prospěch Synflorixu pro děti do 2 let 26 1. Prymula et al. Lancet 2006.

AOM: Závěr „ Většinou nezávažná klinická manifestace „ „ „

„

pneumokokové infekce Nejčastější manifestace pneumokokové infekce Nové konjugované vakcíny zvyšují pokrytí sérotypů způsobujících AOM 10-valentní vakcína díky možnému účinku proteinu D na hemofilové AOM by mohla zabránit nejvyššímu počtu případů AOM Rozdíl mezi 10-valentní a 13-valentní vakcínou v počtu zabráněných AOM – řád až tisíce 27

Nepřímý účinek vakcinace „ Pokles incidence IPO po zavedení plošné

vakcinace v neočkovaných věkových skupinách „ Nepřímý efekt v USA zabránil většímu počtu IPO 1 a úmrtí 2 než přímý efekt v cílových skupinách „ Může být argumentem spíše pro PCV13 (více případů v těchto kategoriích)

1. CDC. MMWR Sep 16, 2005. 2. Lexau et.al. JAMA Oct 2005.

28

IPO – podíl jednotlivých sérotypů v závislosti na věku (2009) věk   typ 3 6A 19A 3+6A +19A vše

0‐4

%

5‐39

1 2 0

4 9 0

3 0 1

% 40‐64 %

65+

%

celkem

%

4 0 1

12 5 3

10 4 2

27 11 8

8 3 2

11 4 4

8 3 3

3 13 4 6 19 14 20 16 46 13 23 100 69 100 138 100 126 100 356 100 29

Motlová J, Beneš Č, Křížová P. Zprávy epidemiologie a mikrobiologie (SZÚ, Praha) 2010, 19(3)

Závěr „ Očkování konjugovanými pneumokovýcmi vakcínami patří ve „ „

„ „

většině vyspělých zemí ke standardní péči Nové konjugované pneumokokové vakcíny zvyšují možnosti prevence IPO i AOM Vakcína Synflorix by teoreticky mohla předejít většímu množství neinvazivních infekcí (v řádu tisíce), Prevenar13 by mohl předejít menšímu množství invazivních onemocnění (v řádu jednotek přímým efektem, snad většímu množství nepřímým efektem) V České republice dochází k množství onemocnění preventabilních pneumokokovými vakcínami Zvýšení proočkovanosti pneumokokovými vakcínami i mimo věkové skupiny financované z veřejného zdravotního pojištění je žádoucí 30

Děkuji… a za pozornost RNDr. Jitka Motlová , NRL pro streptokoky a enterokoky MUDr. Jiří Skala, Dětské oddělení, Klatovská nemocnice MUDr. Pavel Šochman, Dětské oddělení, nemocnice Jablonec nad Nisou MUDr. Jana Tylečková, Dětské oddělení, NsP Havířov MUDr. Dagmar Barnetová, Dětské oddělení, NsP Havířov MUDr. Eva Poborská, FTN Krč MUDr. Zuzana Blechová, Infekční oddělení, FN Bulovka MUDr. Karel Šedivý, Infekční oddělení, Nemocnice Příbram MUDr. Jan Pajerek, JIRP, Dětská klinika, Masarykova nemocnice Ústí n. Labem MUDr. David Lorenčík, JIRP, KLDD, VFN MUDr. Karla Crhová, KDIN Brno MUDr. Pavel Kosina, Klinika infekčních nemocí, Fakultní nemocnice Hradec Králové MUDr. Petr Pazdiora, LF FN Plzeň RNDr. Věra Hásková, LLM Hořovice RNDr. Alice Gabrielová, mikrobiologie FN Bulovka MUDr. Jaroslav Hlad, Nemocnice u Sv. Jiří, Plzeň MUDr. Čestmír Beneš, SZÚ MUDr. Pavla Křížová, SZÚ

MUDr. Dana Gotzmannová Dana, PLDD MUDr. Dagmar Wagnerová, PLDD MUDr. Milan Hesoun, PLDD MUDr. Karla Filipová, PLDD MUDr. Gavendová Iva, PLDD MUDr. Valerij Opjonov, PLDD MUDr. Lucie Otáhalová, PLDD MUDr. Jana Matasová, PLDD MUDr. Hettnerová Dana, PLDD MUDr. Martin Furst, PLDD MUDr. Alexandra Matoušová, PLDD MUDr. Miroslava Nováková, PLDD MUDr. Anna Schejbalová, PLDD MUDr. Marie Převrátilová, PLDD MUDr. Ivana Eimerová, PLDD MUDr. Blanka Skalická, PLDD MUDr. Hana Jakoubková, PLDD MUDr. Dagmar Mašková, PLDD MUDr. Ctibor Dostál, PLDD MUDr. Tereza Nováčková, PLDD MUDr. Eleonora Gregorová, PLDD MUDr. Aleš Johan, PLDD MUDr. Jan Lebeda, PLDD