INVASI SEL KANKER. OLEH: Dr.FITRIANI LUMONGGA DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2008

INVASI SEL KANKER

OLEH: Dr.FITRIANI LUMONGGA

DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2008

Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008 USU Repository © 2008

PENDAHULUAN Secara garis besar kanker dibagi menjadi dua kelompok , yaitu kanker jinak dan kanker ganas. Kanker jinak (benign) memiliki kecenderungan untuk tumbuh lebih lambat dari kanker ganas dan tidak menyebar ke organ lain. Sedangkan kanker ganas (maligna) memiliki pertumbuhan sel yang sangat cepat , dapat menginvasi serta menghancurkan jaringan disekitarnya dan pada tahap selanjutnya akan menyebar ke organ-organ lain pada tubuh. Invasi kanker merupakan suatu proses bergeraknya sel dari tumor primer dan berjalan menuju jaringan disekitarnya. Keadaan ini memungkinkan sel bergerak menuju pembuluh darah dan ditransportasikan ke bagian tubuh yang lain , sehingga menyebabkan terjadinya tumor sekunder pada baian tubuh yang lain. Invasi kanker mempengaruhi sejumlah perubahan pada perilaku sel, terutama perubahan pada motilitas dan dihasilkannya enzym dan cytokine yang akan memodifikasi matriks ekstra seluler lokal, menstimulasi migrasi sel dan promote proliferasi sel . Pada dekade akhirakhir ini dipertimbangkan , pada progresifitas terjadi perubahan genetik yang berpengaruh pada pertumbuhan tumor secara lokal maupun sistemik. Perubahan yang paling penting terjadi pada gen yang mengatur siklus sel , homeostasis matriks ekstraseluler dan migrasi sel.

MOTILITAS SEL TUMOR Motilitas sel merupakan komponen yang penting pada proses invasi tumor. Terdapat berbagai stimulus yang dapat menstimulasi motilitas sel in vitro ,termasuk : host-derived factor, growth factor dan tumor- secreted factor , yang berfungsi secara autocrine untuk menstimulasi motilitas sel tumor. Autocrine motility factor (AMF) merupakan suatu glikoprotein 60-kD yang dihasilkan oleh human melanoma cells yang menstimulasi migrasi sel. Autotaxin (ATX) merupakan suatu agent autocrine motilitas lainnya yang Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008 USU Repository © 2008

dapat menyebabkan respon kemotaktik dan kemokinetik pada human melanoma cells. Identifikasi terhadap AMF dan ATX menimbulkan dugaan bahwa stimulasi pergerakan sel tumor terjadi sebagai respoon terhadap mekanisme autocrine. Teori lainnya menjelaskan bahwa invasi tumor merupakan proses penetrasi sel tumor ataupun infiltrasi sel tumor ke jaringan disekitarnya. Hilangnya contact junctional antara sel epitel disekitarnya dan hubungan sel dengan matrks ekstra seluler merupakan prasyarat yang penting untuk berpindahnya sel tumor dari tempat primernya. Hal ini berdasarkan teori bahwa migrasi dan invasi sel kanker pada stroma disekitarnya dihalangi oleh kohesi sel dengan sel lainnya adhesi sel dengan matrik moekul. Disruption dari adhesi ini dapat menyebabkan peningkatan motilitas sel tumor yang keluar dari tempat primernya. Oleh karena itu adhesi molekul pada permukaan sel mempunyai peranan yang penting pada migrasi sel tumor dan berpotensial

untuk

metastase sel epitel.

INISIASI PADA MIGRASI SEL Proses inisial pada migrasi sel adalah perubahan pada adhesi sel. Perubahan ini berupa berubahnya adhesi sel dengan sel lainnya dan interaksi sel dengan ekstra seluler matriks. Pada saat ini telah dikenali berbagai reseptor pada permukaan sel yang bertindak sebagai mediator pada interaksi tersebut. Resptor tersebut antara lain : chaderin, integrin, golongan Imunoglobulin (Ig) superfamili, dan CD44. Untuk dapat berpindah dari tempat primernya, sel tumor harus dapat menurunkan interaksi adhesi sel dengan matriksnya.

ADHESI SEL Pada sel yang normal terdapat hubungan sel sekitarnya yang cukup kuat , ada beberapa type struktur junctional, antara lain : desmosome, tight junction dan adherent Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008 USU Repository © 2008

type junction. Pembentukan dan pemeliharaan kohesi ini membutuhkan interaksi Ca2+ dependent homophilic yang dimediasi oleh molekul sel adhesi yaitu golongan chaderin dan integrin. Chaderin ini mempunyai 5 subfamili, yaitu chaderin klasik tipe I , chaderin klasik tipe II, desmosomal chaderin, protochaderin dan chaderin –related protein. Interaksi perlekatan ini menyampaikan sinyal regulatory pada sel. Epithelial Chaderin (E-chaderin) melekat pada actin cytoskeleton melalui protein sitoplasma catenin. ß catenin merupakan merupakan komponen utama pada signaling pathway. Beberapa keadaan yang menyebabkan disruption pada interseluler E-chaderin – catenin kompleks menyebabkan hilangnya adhesi sel. Keadaan ini termasuk perubahan pada ekspresi maupun fungsi E-chaderin, seperti gen- gen yang dibutuhkan dalam pembentukan dan fungsi junctional kompleks. Banyak bukti-bukti yang menunjukkan bahwa fungsi E-chaderin sering hilang selama terjadinya kanker payudara , prostat, colon, lambung, kulit, paru, ginjal dan liver.Hilangnya fungsi dari E-chaderin ini terjadi melalui beberapa mekanisme yang berbeda. Pada karsinoma gaster , germ-liine mutasi pada gen E-chaderin merupakan predisposisi untuk perkembangan kanker maligna. Hilangnya ekspresi E-chaderin dapat terjadi selama progesifitas kanker payudara. Jenis lain dari interaksi sel- adhesi sel juga berpengaruh terhadap invasi sel kanker, yaitu dari golongan Ig superfamili seperti N-CAM, ICAM-1, VCAM-1. N-CAM mengalami perubahan pada ekspresi mulai dari adhesi isoform yang kuat menuju adhesi yang lemah dan menyebabkan regulasi pada proses invasi. Golongan superfamili ini mempunyai pengaruh dalam imunitas selular dan signal transduksi pada adhesi sel. Integrin dalam penyebaran sel tumor merupakan suatu adaptasi seluler terhadap perubahan lingkungan mikro pada jaringan.

INTEGRIN Integrin merupakan famili dari glikoprotein reseptor transmembran yang bertindak sebagai mediator interaksi sel – matriks ataupun antara sel – sel. Integrin terdiri terdiri dari sub unit ά dan άβ . Pada saat ini telah dikenali 24 jenis integrin heterodimer yang terdiri dari 18 subunit ά dan 8 subunit β. Lingkungan ekstra seluler mempunyai peranan Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008 USU Repository © 2008

yang sangat penting dalam perilaku selular. Sebagai reseptor, integrin memperantarai penempatan dan migrasi sel melalui pengenalan berbagai molekul ekstraseluler matriks. Selanjutnya sinyal intraseluler diteruskan oleh integrin sering dipengaruhi oleh ekspresi gen, apoptosis, diferensiasi dan proliferasi. Selain itu integrin juga dipengaruhi oleh berbagai kondisi patologi, seperti infeksi dan progesifitas tumor. Autophosphorylasi pada focal adhesi kinase (FAK) merupakan integrin pertama yang diidentifikasi, yang memperantarai signaling. FAK ini merupakan tyrosin phosphorylasi pada aktivitas integrin, defisiensi pada Fak pathway dapat menyebabkan migrasi dan invasi sel. Protein kinase berfungsi aktif sebagai promote invasi sel. Aktifitas protein kinase ini dapat ditekan oleh PTPs (Protein Tyrosine Phosphatase) yang bertindak sebagai tumor supresor gen.

MIGRASI SEL Pada perjalanannya , satu sel kanker harus melepaskan diri dari kelompoknya (tumor primer) untuk mengadakan invasi ke daerah sekitarnya , berusaha menembus pembuluh lymph atau secara langsung mencari pembuluh darah dan mulai berkembang ditempat yang baru (tumor sekunder). Migrasi pada sel memerlukan transmisi kekuatan tenaga dari ekstra seluler matriks ke cytoskeleton sel tumor ataupun sel endotelial. Penggabungan kembali elemen cytoskeletal untuk membentuk membran ruffles, lamellipodia, filopodia dan psudopodia dilakukan oleh sel yang berpindah. Perpindahan sel dimulai dari penonjolan filopod atau lamellipod, yang dibentuk oleh polimerisasi aktin untuk membentuk filamen sentral yang memanjang dan anyaman yang lebih lebar pada lamellipod. Pada tepi dari struktur yang protruding, integrin terkonsentrasi pada daerah yang khusus → ligasi dengan Ekstra seluler matriks → membentuk focal adhesi yang terdapat pada actin filamen. Ikatan integrin dengan ekstra seluler matriks menyebabkan traksi adhesi. Kontraksi selanjutnya dari aktin filamen menyebabkan terdorongnya badan sel.


Tahap akhir dari integrin- mediated cell migration adalah dilepasnya ektra seluler matriks - integrin – cytoskeletal secara utuh dari tepi sel . Terdapat dua mekkanisme yang terjadi pada pelepasan sel ini , yaitu : Pertama : pengaruh pelepasan integrin dari permukaan sel. Integrin terlepas dari membran sel , secara in vitro telah diobservasi migrasi fibroblast dan lapisan sel tumor. Kedua : mediasi pelepasan bagian pinggir dari sel merupakan distabilisasi dari hubungan interseluler cytoskeleton melalui aktivitas proteolitik ataupun aktivitas dari phosphatase. Pada sel kanker, migrasi dari sel juga dipengaruhi oleh beberapa gen yang terlibat. Salah satu dari gen tersebut adalah Ras superfamili dari small GTP- binding protein merupakan gen yang paling banyak dipelajari. Ras superfamili ini terdiri dari 30 jenis antara lain : Rho, Ras, Arf/sar 1 dan Rab/Ran subfamili . Proses migrasi sel, invasi , termasuk polarisasi sel, remodelling cytoskeletal dan penerimaan sinyal-sinyal malignan dari luar dikendalikan oleh Rho-GTP ase. Rho protein sangat berperan dalam meregulasi perubahan bentuk sel, polaritas, pergerakannya melalui mekanisme kontrkasi aktin myosin, adhesi sel dan microtubule dinamic. Seperti pada manusia, sel kanker juga memiliki kerangka, dan indera peraba , yang kombinasi ini dapat membuat sel kanker berpindah tempat.


INVASI EKSTRASELULER MATRIKS Ekstra seluler matriks terdiri dari tiga komponen, yaitu : kolagen, glikoprotein dan proteoglikan. Invasi pada ekstraseluler matriks merupakan suatu proses yang aktif, yang terdiri dari beberapa tahap , yaitu : •

Lepasnya atau renggangnya hubungan antar sel tumor

•

Perlekatan pada komponen matriks

•

Degradasi ekstraseluler matriks

•

Migrasi sel tumor

Untuk menembus ekstra seluler matriks disekitarnya ; pertama , sel tumor harus mmelekat pada komponen matriks. Sel epitel dari tumor terpisah dari stroma melalui basemen membran , dan kemudian membran mengalami degradasi dan remodeled. Pada saat proses ini berlangsung , komponen dari basemen membran mengirimkan sinyal pada sel tumor . Reseptor yang diperantarai sel tumor , laminin dan fibronectin mempunyai peranan yang penting pada invasi sel. Beberapa sel kanker mempunyai mempunyai reseptor yang lebih banyak yang tersebar pada membran sel. Terdapat korelasi antara densitas laminin reseptor dengan luasnya invasi sel kanker pada karsioma payudara dan colon. Setelah melekat pada komponen basemen membran atau intertitial ekstra seluler matriks , sel tumor harus membuat jalan untuk migrasi. Invasi pada ekstra seluler matrik Dr. Fitriani Lumongga : Invasi Sel Kanker, 2008 USU Repository © 2008

membutuhkan aktivitas degradasi enzymatik pada komponen ektra seluler matriks. Sel tumor menghasilkan enzym proteolitik untuk menguraikan protease (serine, cystein dan matrix metalloproteinase/ MMPs). MMP9 dan MMP2 merupakan kolagenase yang dapat memecah kolagen tipe IV pada epitel dan basemen membran pembuluh darah. MMPs ini merupakan promote untuk angiogenesis, pertumbuhan tumor dan motilitas sel tumor. Efek dari destruksi matriks adalah untuk jalan invasi pada sel tumor , memecah produk komponen matriks (derivat dari kolagen dan proteoglikan) yang kesemuanya ini bertujuan untuk migrasi sel tumor ke ekstra seluler matriks yang longgar.

(2)


INVASI TUMOR PADA BASEMEN MEMBRAN Selama transisi dari benign menuju karsinoma invasif, terjadi beberapa perubahan pada kuantitas, organisasi dan distribusi dari basemen membran subepitel. Pada tumor yang benign, massa terlokalisir pada satu tempat, dan tidak mempunyai kemampuan untuk infiltrasi, invasi ataupun metastase ke tempat yang jauh dari asalnya. , Gambaran histopatologi yang utama dari tumor maligna adalah adanya disruption dari epitel basemen membran dan dijumpainya sel kanker pada daerah stroma. Kelainan proliferasi yang benign , seperti fiibrocystic disease, sclerosing adenosis, intraductal hiperplasia

,

intraductal

papiloma

dan

fibroadenoma

merupakan

gambaran

disorganisasi pada arsitektur epitel yang normal. Lesi-lesi benign ini masih memperlihatkan kontinuitas dari basemen membran yang memisahkan sel epitel neoplastik dari stroma. Sedangkan pada tumor maligna tidak terlihat lagi basemen membran dan terdapat invasi sel tumor pada stroma. Adanya invasi lokal merupakan hal yang penting untuk kompetensi malignansi yang merupakan ciri khas dari tumor ganas .


The photo on the right shows a carcinoma of the uterine cervix that is just beginning to invade into underlying tissue (at the point indicated by the green arrow). The photo on the left shows the corresponding healthy tissue, for comparison.


DAFTAR PUSTAKA

1.

Rosenberg SA, Cancer, Priciples & Practice of Oncology. 7th E, Book I,Lippincott Williams and Wilkins . Philadelphia. 2005 : 113 – 27,

2.

Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Neoplasia. In: Robbins and Cotran Pathology Basis of Disease. 7th Ed, Philadelphia. Elsevier Saunders. 2005 : 310-313

3.

Kumar V, Cotran RS, Robbins SL, Neoplasia, In : Robbins Basic Pathology. 7th Ed .Philadelphia.Saunders. 2003 :191-192

4.

Integrins and Invasion, available at : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=eurekah.chapter.12398

5.

Sheren Keleg , Invasion and metastase in pancreatic cancer http://www.molecular-cancer.com/content/2/1/14

6.

Jonathan A.Sherratt, Mathematical Modeling of Cancer Invasion www.ma.hw.ac.uk/~jas/researchinterests/cancerinvasion.html - 8k -

7.

Pathogenesis: Understanding the Disease , available at : http://www.cbcrp.org/publications/reports/1997/page_10.php

8.

National Cancer Institute, What is cancer, available at : http://www.yourcancertoday.com/WhatIsCancer.aspx

9.

Marc Mareel and Ancy Leroy, Clinical, Cellular, and Molecular Aspects of Cancer Invasion, available at : http://physrev.physiology.org/cgi/content/abstract/83/2/337


INVASI SEL KANKER. OLEH: Dr.FITRIANI LUMONGGA DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2008

Recommend Documents