Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform STRATÉGIAI KUTATÁSI TERV

Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform

STRATÉGIAI KUTATÁSI TERV

Szerkesztette Prof. Dr. Vas Ádám MAGYOSZ Tudományos és Műszaki Bizottság elnök, Richter Gedeon Nyrt. kutatási főtanácsadó Dr. Pörzse Gábor IMI magyar képviselője, Semmelweis Egyetem Pályázati és Innovációs Igazgató

2009.


Az Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform Stratégiai Kutatási Tervének összeállításában részt vettek:

SZERKESZTETTE Prof. Dr. Vas Ádám, kutatási főtanácsadó, Richter Gedeon Nyrt. Dr. Pörzse Gábor, IMI magyar képviselője, Semmelweis Egyetem Pályázati és Innovációs Igazgató

TÉMAVEZETŐK 1. Gyógyszerbiztonságosság Prof. Mátyus Péter, egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Gyógyszerkutatási és Gyógyszerbiztonsági Centrum Prof. Dr. Sümegi Balázs, egyetemi tanár, Pécsi Tudományegyetem, ÁOK, Biokémia és Orvosi Kémiai Intézet 2. Gyógyszerhatásosság Prof. Dr. Ferdinándy Péter, egyetemi tanár, kari innovációs igazgató, Szegedi Tudományegyetem, ÁOK, Biokémiai Intézet Prof Dr. Szilvássy Zoltán, igazgató, Debreceni Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet 3. Oktatás, képzés és tudásmenedzsment Prof. Dr. Kerpel-Fronius Sándor, egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet Dr. Oberfrank Ferenc, ügyvezető igazgató, MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet 4. Gyógyszerengedélyeztetés és szabályozás Prof. Dr. Paál Tamás, főtanácsadó, Országos Gyógyszerészeti Intézet Dr. Temesi Alfréda, igazgató, Egészségügyi Tudományos Tanács - Egészségügyi Stratégiai Kutató Intézet (ETT-ESKI) 5. Orvosi nanotechnológia Dr. Szebeni János, osztályvezető, Bay Zoltán Nanotechnológiai Intézet 6. Népbetegségek problematikája Prof. Dr. Vas Ádám, kutatási főtanácsadó, Richter Gedeon Nyrt.

2


ELŐADÓK ÉS HOZZÁSZÓLÓK 1. Gyógyszerbiztonságosság Dr. Temesvári Andrásné, főosztályvezető, Országos Gyógyszerészeti Intézet, Dr. Selényi György, osztályvezető, Richter Gedeon Nyrt., Toxikológiai Kutatólaboratórium Prof. Dr. Melegh Béla, tanszékvezető egyetemi tanár, Pécsi Tudományegyetem Orvosi Genetikai Intézet Dr. Habon Tamás, egyetemi docens, Pécsi Tudományegyetem, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Prof. Dr. Varró András, tanszékvezető egyetemi tanár, Szegedi Tudományegyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Dr. Sperlágh Beáta, tudományos igazgatóhelyettes, MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet Dr. Vereczkey László, tudományos osztályvezető, MTA Kémiai Kutatóközpont, Biomolekuláris Kémiai Intézet, Farmakobiokémiai Osztály Horváth Katalin, AIDR Auricoop Gyógyszerkutató Intézet Nonprofit Közhasznú Kft. Dr. Balogh Balázs, tanársegéd, Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet Prof. Dr. Kárpáti Sarolta, Semmelweis Egyetem, Bőr-Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika Prof. Dr. Arányi Péter, egyetemi magántanár, ELTE TTK Kémia Intézet Dr. Hirka Gábor, igazgató, ToxiCoop, Toxikológiai Kutató Központ Zrt., 2. Gyógyszerhatásosság Prof. Dr. Borvendég János, főtanácsos, Országos Gyógyszerészeti Intézet Dr. Tihanyi Károly, osztályvezető, Richter Gedeon Nyrt. Dr. Bátori Sándor, Chinoin Zrt., a Sanofi-Aventis Csoport tagja Dr. Ballagi-Pordány András, osztályvezető, Richter Gedeon Nyrt. Dr. Mikus Endre, osztályvezető, Chinoin Zrt., a Sanofi-Aventis Csoport tagja Dr. Jancsó Sándor, osztályvezető, TEVA Prof. Dr. Kovács Péter, tanszékvezető egyetemi tanár, Debreceni Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Farmakológiai Tanszék Dr. Pallos József Péter, vezérigazgató, Pannonpharma Zrt. Dr. Aszódi József, tudományos igazgató, Chinoin Zrt., a Sanofi-Aventis Csoport tagja 3. Oktatás, képzés és tudásmenedzsment Prof. Dr. Závodszky Péter, igazgató, az MTA rendes tagja, MTA Szegedi Biológiai Központ Enzimológiai Intézet Prof. Dr. Arányi Péter, egyetemi magántanár, ELTE TTK Kémia Intézet Dr. Greiner István, kutatási igazgatóhelyettes, Richter Gedeon Nyrt. Dr. Bátori Sándor, a kémiai tudományok kandidátusa, Chinoin Zrt., a Sanofi-Aventis Csoport tagja Prof Dr. Szilvássy Zoltán, igazgató, Debreceni Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Prof. Mátyus Péter, egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Gyógyszerkutatási és Gyógyszerbiztonsági Centrum Dr. Sperlágh Beáta, tudományos igazgatóhelyettes, MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet Prof. Dr. Falus András, igazgató, Semmelweis Egyetem, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Prof. Dr. Ferdinándy Péter, egyetemi tanár, kari innovációs igazgató, Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Biokémiai Intézet Prof. Dr. habil. Benyó Zoltán professor emeritus, Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Irányítástechnikai és Informatikai Tanszék

3


Dr. Kaló Zoltán, igazgató, Eötvös Lóránd Tudományegyetem, TáTk Egészség-gazdaságtani Kutató Központ Prof. Dr. Botz Lajos, egyetemi tanár, Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar Dr. Mészáros Ágnes, PhD, egyetemi adjunktus, Semmelweis Egyetem, Gyógyszerésztudományi Kar, Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügy Szervezési Intézet 4. Gyógyszerengedélyeztetés és szabályozás Prof. Dr. Paál Tamás, főtanácsadó, Országos Gyógyszerészeti Intézet Dr. Temesi Alfréda, igazgató, ETT-ESKI Pályázati Iroda Dr. Nikodémus Antal, főosztályvezető, NFGM Dr. Greiner István, kutatási igazgatóhelyettes, Richter Gedeon Nyrt. Prof. Dr. Blaskó György, tanszékvezető egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Gyógyszerészeti Kar, Gyógyszerészi Management és Szervezés Tanszék Dr. Oberfrank Ferenc, ügyvezető igazgató, MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet Dr. Szőnyi László, egyetemi docens, Semmelweis Egyetem, Prof. Dr. Fürst Zsuzsanna, elnök, Egészségügyi Tudományos Tanács Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottsága 5. Orvosi nanotechnológia Prof. Dr. Dékány Imre, az MTA rendes tagja, Szegedi Tudományegyetem, Fizikai Kémiai és Anyagtudományi Tanszék Dr. Gróf Pál, egyetemi docens, med. habil, Semmelweis Egyetem ÁOK, Biofizikai és Sugárbiológiai Intézet Prof. Dr. Gyulai József, professor emeritus , MTA Műszaki Fizikai és Anyagtudományi Kutatóintézet Prof. Dr. Hajtó János, főigazgató, Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány Dr. Kellermayer Miklós, igazgató, Semmelweis Egyetem, Biofizikai és Sugárbiológiai Intézet Dr. Pándics Tamás, orvos munkatárs, Országos Környezetegészségügyi Intézet, Környezetegészségügyi Kockázatbecslési Osztály Dr. Pázmány Tamás, igazgató, Richter Gedeon Nyrt. Innovációs és Pályázati Iroda Prof. Dr. Rosivall László, egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar, Kórélettani Intézet igazgatóhelyettese, Prof. Dr. Vonderviszt Ferenc, tanszékvezető egyetemi tanár, Pannon Egyetem, Műszaki Informatikai Kar, Nanotechnológia Tanszék Prof. Dr. Zrínyi Miklós, egyetemi tanár, az MTA lev. tagja, Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészeti Intézet 6. Népbetegségek problematikája Prof. Dr. Édes István, intézetigazgató, egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Kardiológiai Intézet Prof. Dr. Farsang Csaba, Fővárosi Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum Prof. Dr. Láng István, egyetemi magántanár, osztályvezető főorvos, Országos Onkológiai Intézet Prof. Dr. Komoly Sámuel, tanszékvezető egyetemi tanár, Pécsi Tudományegyetem, ÁOK, Neurológiai Klinika Prof. Dr. Herjavecz Irén, egyetemi magántanár osztályvezető főorvos, Országos Korányi TBC- és Pulmonológiai Intézet Prof. Dr. Ludwig Endre, egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, II. Belklinika, Infektológiai Tanszéki Csoport Prof. Dr. Szekanecz Zoltán, egyetemi tanár, Debreceni Tudományegyetem, Reumatológiai Tanszék

4


RAPPORTŐRÖK 1. Gyógyszerbiztonságosság Dunkel Petra, Tudományos segédmunkatárs, Semmelweis Egyetem Szerves Vegytani Intézet 2. Gyógyszerhatásosság Dr. Fodor Eszter, Sanofi-Aventis Zrt., Klinikai Kutatás 3. Oktatás, képzés és tudásmenedzsment Dr. Oberfrank Ferenc, ügyvezető igazgató, MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet 4. Gyógyszerengedélyeztetés és szabályozás Dr. Petró Éva, okleveles gyógyszerész, Ph.D. hallgató, Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerésztudományi Kar, Gyógyszerfelügyeleti Intézet 5. Orvosi nanotechnológia Dr. Sebe Attila, M.D., Ph.D. tudományos munkatárs, Semmelweis Egyetem, Kórélettani Intézet 6. Népbetegségek problematikája Dr. Rubovszky Gábor, adjunktus, Országos Onkológiai Intézet

Az Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform című, NTP07-INNOMED1 azonosítószámú (OMFB-00764/2008 szerződés számú) projekt a Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal támogatásával valósult meg.

5


TARTALOMJEGYZÉK 1 VEZETŐI ÖSSZEFOGLALÓ .......................................................................................................... 10 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7

A STRATÉGIAI KUTATÁSI TERV ALAPELVEI ....................................................................................... 11 GYÓGYSZERBIZTONSÁGOSSÁG: STRATÉGIAI CÉLKITŰZÉSEK .................................................................. 12 GYÓGYSZERHATÁSOSSÁG: STRATÉGIAI CÉLKITŰZÉSEK ........................................................................ 15 OKTATÁS, KÉPZÉS ÉS TUDÁSMENEDZSMENT: STRATÉGIAI CÉLKITŰZÉSEK ................................................. 16 GYÓGYSZER ENGEDÉLYEZTETÉS ÉS SZABÁLYOZÁS: STRATÉGIAI CÉLKITŰZÉSEK ........................................... 19 ORVOSI NANOTECHNOLÓGIA: STRATÉGIAI CÉLKITŰZÉSEK .................................................................... 21 NÉPBETEGSÉGEK PROBLEMATIKÁJA: STRATÉGIAI CÉLKITŰZÉSEK ............................................................ 23

2 BEVEZETÉS: A GYÓGYSZERKUTATÁS HELYZETE MAGYARORSZÁGON ........................................ 25 2.1 ÁLTALÁNOS ÁTTEKINTÉS ............................................................................................................. 25 2.2 A MAGYAR INNOVÁCIÓS RENDSZER ............................................................................................... 34 2.3 A HAZAI PÁLYÁZATI RENDSZER ..................................................................................................... 34 2.4 HAZAI GYÓGYSZERIPARI K+F SZÁMOKBAN ...................................................................................... 41 2.5 A MAGYARORSZÁGI GYÓGYSZERKUTATÁS – TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS ...................................................... 42 2.6 A GYÓGYSZERKUTATÁS JELENE MAGYARORSZÁGON .......................................................................... 47 2.7 A NAGYOBB MAGYARORSZÁGI GYÓGYSZERGYÁRTÓK K+F TEVÉKENYSÉGE .............................................. 51 2.7.1 RICHTER GEDEON .......................................................................................................................... 51 2.7.2 EGIS ............................................................................................................................................ 53 2.7.3 CHINOIN ....................................................................................................................................... 54 2.7.4 TEVA .......................................................................................................................................... 55 2.7.5 A MAGYAR INNOVÁCIÓS NAGYDÍJ A GYÓGYSZERIPARBAN ..................................................................... 56 2.8 A GYÓGYSZERIPARI ÁGAZAT ÉS AZ EGÉSZSÉGÜGY HELYZETE A KÖZÉP‐KELET EURÓPAI TÉRSÉGBEN, A KÖZELMÚLT ESEMÉNYEI ....................................................................................................................................... 59 2.8.1 MAGYARORSZÁG ........................................................................................................................... 59 2.8.2 CSEHORSZÁG ................................................................................................................................. 60 2.8.3 SZLOVÁKIA .................................................................................................................................... 60 2.8.4 ROMÁNIA ..................................................................................................................................... 60 2.8.5 LETTORSZÁG ................................................................................................................................. 61 2.8.6 LITVÁNIA ...................................................................................................................................... 61 2.8.7 BULGÁRIA ..................................................................................................................................... 61 2.8.8 SZERBIA ........................................................................................................................................ 62 2.8.9 HORVÁTORSZÁG ............................................................................................................................ 62 2.8.10 UKRAJNA .................................................................................................................................... 63

6


3 GYÓGYSZERBIZTONSÁGOSSÁG ................................................................................................ 64 3.1 BEVEZETÉS ............................................................................................................................... 64 3.2 GYÓGYSZERBIZTONSÁGOSSÁGI SZEMPONTOK A PREKLINIKAI GYÓGYSZERFEJLESZTÉS SORÁN ....................... 64 3.3 GYÓGYSZERBIZTONSÁGOSSÁGI SZEMPONTOK A KUTATÁS‐FEJLESZTÉS EGYES SZAKASZAIBAN ....................... 69 3.3.1 KUTATÁS ÉS PREKLINIKAI FEJLESZTÉS .................................................................................................. 69 3.3.2 GOOD LABORATORY PRACTICE (GLP) ................................................................................................ 79 3.3.3 KUTATÓHELYEK EGYÜTTMŰKÖDÉSE ................................................................................................... 81 3.3.4 KLINIKAI VIZSGÁLATOK – FÁZIS I, II, III ............................................................................................... 81 3.4 POST‐MARKETING SURVEILLANCE, FARMAKOVIGILANCIA .................................................................... 83 3.4.1 SPONTÁN BEJELENTÉSEK HELYZETE MAGYARORSZÁGON ........................................................................ 83 3.4.2 ADATBÁZISOK LÉTREHOZÁSA, ADATKEZELÉS ........................................................................................ 87 3.5 BIZTONSÁGOSABB GYÓGYSZERALKALMAZÁS, FARMAKOGENOMIKA ...................................................... 88 3.6 OKTATÁS ................................................................................................................................ 92 3.7 ÖSSZEGZÉS .............................................................................................................................. 92 4 GYÓGYSZERHATÁSOSSÁG ........................................................................................................ 93 4.1 BEVEZETÉS ............................................................................................................................... 93 4.1.1 JELENTŐS VÁLTOZÁSOKAT KIVÁLTÓ TÉNYEZŐK, KUTATÁSI EREDMÉNYEK A GYÓGYSZERKUTATÁSBAN ÉS GYÓGYSZERFEJLESZTÉSBEN ........................................................................................................................... 96 4.1.2 AZ ÚJ GYÓGYSZEREK HATÁSOSSÁGÁNAK MEGÍTÉLÉSE ............................................................................ 97 4.1.3 A BIOMARKEREK, GENOM BIOMARKEREK ÁLTAL SZOLGÁLTATOTT INFORMÁCIÓK JELENTŐSÉGE ..................... 98 4.2 BIOMARKEREK SZEREPE A GYÓGYSZERHATÁSOSSÁG VIZSGÁLATÁBAN .................................................... 99 4.3 ORIGINÁLIS GYÓGYSZERFEJLESZTÉS: KISMOLEKULÁK ........................................................................ 101 4.3.1 A KLINIKAI KUTATÁS A GYÓGYSZERKUTATÁS KEZDETE ÉS VÉGE .............................................................. 101 4.3.2 FELFEDEZŐ KUTATÁS ..................................................................................................................... 101 4.3.3 LEAD KERESÉS ÉS OPTIMALIZÁLÁS .................................................................................................... 103 4.3.4 TUDÁSMENEDZSMENT, OKTATÁS ÉS KÉPZÉS ...................................................................................... 104 4.3.5 ORVOSI NANOTECHNOLÓGIA .......................................................................................................... 104 4.4 ORIGINÁLIS GYÓGYSZERFEJLESZTÉS: REKOMBINÁNS GYÓGYSZEREK ..................................................... 105 4.4.1 A TERMÉKEK MINŐSÉGVIZSGÁLATA, AZON BELÜL A SZERKEZET‐MEGHATÁROZÁS DILEMMÁI. ...................... 106 4.5 ÚJ TRENDEK A BIOGYÓGYSZERGYÁRTÁSBAN .................................................................................. 107 4.5.1 „GENERIKUS” BIOMOLEKULÁK ........................................................................................................ 107 4.5.2 EGYSZER HASZNÁLATOS KÉSZÜLÉKEK ALKALMAZÁSA ........................................................................... 107 4.5.3 MÓDOSÍTOTT FORMULÁCIÓ ÉS FARMAKODINAMIKA........................................................................... 108 4.6 A BIOTECHNOLÓGIAI MÓDSZEREKKEL TÖRTÉNŐ GYÓGYSZERGYÁRTÁS TECHNOLÓGIAI KOCKÁZATAI ............ 108 4.6.1 A BIOMOLEKULA MINŐSÉGE, TÁROLÁSA, STABILITÁSA ......................................................................... 108 4.6.2 AZ IPARI MÉRTÉKŰ ELŐÁLLÍTÁS NEHÉZSÉGEI ...................................................................................... 109 4.7 REKOMBINÁNS BIOGYÓGYSZERGYÁRTÁS PERSPEKTÍVÁI MAGYARORSZÁGON ........................................ 109 4.7.1 A REKOMBINÁNS BIOGYÓGYSZERGYÁRTÁS MEGERŐSÖDÉSÉNEK ELŐSEGÍTÉSE MAGYARORSZÁGON ............. 110

7


4.8 FŐBB GYÓGYSZERHATÁSTANI IRÁNYOK A HAZAI GYÓGYSZERFEJLESZTÉSBEN .......................................... 111 4.8.1 LÉGZŐRENDSZERRE HATÓ GYÓGYSZERJELÖLTEK HATÁSOSSÁGA ............................................................. 112 4.8.2 NEURO‐IMMUNMODULÁNS GYÓGYSZEREK HATÁSOSSÁGÁNAK KUTATÁSA .............................................. 114 4.8.3 NEURO‐IMMUNMODULÁCIÓ KUTATÁSI LEHETŐSÉGEI ......................................................................... 115 4.9 HAZAI TUDÁSINTENZÍV KIS ÉS KÖZÉPVÁLLALATOK (KKV‐K) SZEREPE A GYÓGYSZERHATÁSOSSÁG KUTATÁSÁBAN .. ........................................................................................................................................... 116 4.9.1 EGYETEM KÖZELI SPIN‐OFF VÁLLALKOZÁSOK ÉS A TUDÁS ALAPÚ GAZDASÁG ............................................ 118 4.9.2 JELENLEGI AKADÁLYOK A HAZAI K+F INNOVÁCIÓ FELLENDÜLÉSÉBEN ...................................................... 121 4.9.3 GYÓGYSZERIPARI KLASZTER KEZDEMÉNYEZÉSEK SZEREPE A HAZAI GYÓGYSZERHATÁSOSSÁG KUTATÁSÁBAN .. 122 5 OKTATÁS, KÉPZÉS ÉS TUDÁSMENEDZSMENT ......................................................................... 124 5.1 BEVEZETÉS ............................................................................................................................. 124 5.2 A SPECIÁLIS MAGYARORSZÁGI SZÜKSÉGLETEK ÉS JELLEGEK MEGHATÁROZÁSA A TUDÁSMENEDZSMENT ÉS AZ OKTATÁS TERÜLETÉN ........................................................................................................................ 124 5.3 A TERMÉSZETTUDOMÁNYOS OKTATÁS ÉS SZAKEMBER‐UTÁNPÓTLÁS PROBLÉMÁI ÉS EZEK JAVÍTÁSÁT CÉLZÓ JAVASLATOK ................................................................................................................................... 128 5.3.1 KÖZÉPISKOLAI TERMÉSZETTUDOMÁNYOS OKTATÁS ............................................................................ 128 5.3.2 A HAZAI TERMÉSZETTUDOMÁNYOS FELSŐOKTATÁS A GYÓGYSZERIPAR SZEMPONTJÁBÓL ........................... 128 5.3.3 EGYETEMI ALAPFOKÚ ÉS MESTERKÉPZÉS ........................................................................................... 131 5.3.4 A GYÓGYSZERIPARNAK A FELSŐOKTATÁSSAL SZEMBEN TÁMASZTOTT KÉPZÉSI IGÉNYEI ............................... 132 5.3.5 A PHD KÉPZÉS JELENTŐSÉGE A TUDOMÁNYOS ELIT KÉPZÉSBEN ............................................................. 138 5.3.6 SZAKIRÁNYÚ TOVÁBBKÉPZÉS .......................................................................................................... 141 5.4 ÖSSZEFOGLALÁS ..................................................................................................................... 143 6 GYÓGYSZER ENGEDÉLYEZTETÉS ÉS SZABÁLYOZÁS .................................................................. 144 6.1 BEVEZETÉS ............................................................................................................................. 144 6.2 A GYÓGYSZERFEJLESZTÉS KÖZVETLEN ÉS KÖZVETETT SZABÁLYOZÁSA, A GYÓGYSZER‐ENGEDÉLYEZÉS KÉRDÉSEI 145 6.2.1 FŐ SZABÁLYOK A GYÓGYSZERIPARI K+F FOLYAMATOKKAL KAPCSOLATBAN .............................................. 147 6.2.2 RITKA BETEGSÉGEKET KEZELŐ GYÓGYSZEREK (ORPHAN DRUGS) FEJLESZTÉSÉNEK SZABÁLYOZÁSA ................ 148 6.3 A GYÓGYSZERIPARI K+F JOGI ASPEKTUSAI ..................................................................................... 149 6.4 AZ ORVOSBIOLÓGIAI, ORVOSTUDOMÁNYI KUTATÁSOK, ELJÁRÁSOK ÉS TEVÉKENYSÉGEK SZAKMAI‐ETIKAI VÉLEMÉNYEZÉSE ÉS JÓVÁHAGYÁSA ....................................................................................................... 150 6.5 MÁS EURÓPAI ORSZÁGOK KUTATÁSETIKAI SZABÁLYOZÁSI RENDSZERE ................................................. 151 6.5.1 DÁNIA ........................................................................................................................................ 151 6.5.2 BELGIUM .................................................................................................................................... 152 6.5.3 NORVÉGIA .................................................................................................................................. 152 6.5.4 SPANYOLORSZÁG ......................................................................................................................... 152 6.5.5 EGYESÜLT KIRÁLYSÁG ................................................................................................................... 153 6.6 AZ TUDOMÁNYOS KUTATÁSOK ETIKAI SZABÁLYZÁSÁNAK KOMMUNIKÁCIÓJA A KÖZVÉLEMÉNY FELÉ ............ 153 6.7 A TUDOMÁNYOS KUTATÁS ETIKAI SZABÁLYOZÁSÁT ILLETŐ REFORMJAVASLATOK .................................... 155 6.7.1 JELENLEGI HELYZET ....................................................................................................................... 155 6.7.2 VÁLTOZTATÁSI JAVASLATOK ........................................................................................................... 156

8


7 ORVOSI NANOTECHNOLÓGIA ................................................................................................ 158 7.1 BEVEZETÉS: A NANOMEDICINA JELENE ÉS JÖVŐJE ............................................................................ 158 7.1.1 A NANORÉSZECSKE‐EXPOZÍCIÓ LEHETSÉGES KÁROS MELLÉKHATÁSAI ...................................................... 163 7.2 A NANOTECHNOLÓGIA DIAGNOSZTIKAI ÉS TERÁPIÁS ALKALMAZÁSAINAK HAZAI PALETTÁJA ...................... 166 7.2.1 BIOSZENZOROK FEJLESZTÉSE A NANOTECHNOLÓGIA SEGÍTSÉGÉVEL........................................................ 166 7.2.2 A LIPOSZÓMÁK ALKALMAZÁSI LEHETŐSÉGEI A GYÓGYSZERIPARBAN ....................................................... 170 7.2.3 POLIMER GÉLEK ALKALMAZÁSA A SZABÁLYOZOTT GYÓGYSZERADAGOLÁSBAN .......................................... 174 7.2.4 ARANY ÉS EZÜST NANORÉSZECSKÉK ORVOSBIOLÓGIAI ALKALMAZÁSA ..................................................... 176 7.3 NANOTECHNOLÓGIA: ELMÉLETEK, TECHNOLÓGIAI ALAPOK ÉS GYAKORLATI VÍVMÁNYOK.......................... 177 7.3.1 EGYEDI BIOMOLEKULÁK SZERKEZETE ÉS MECHANIKAI TULAJDONSÁGAI KÖZÖTTI ÖSSZEFÜGGÉSEK ............... 177 7.3.2 NANOCSATORNÁK SZEREPE A JUXTAGLOMERULÁRIS APPARÁTUSBAN .................................................... 181 7.4 A FEJLŐDÉS LEHETŐSÉGEI A NANOTECHNOLÓGIÁBAN ....................................................................... 182 7.5 JAVASLATOK A NANOTECHNOLÓGIA K+F HAZAI HELYZETÉNEK JAVÍTÁSÁRA ........................................... 183 8 NÉPBETEGSÉGEK PROBLEMATIKÁJA ...................................................................................... 185 8.1 AZ EGYES „NÉPBETEGSÉGEK” NÉPEGÉSZSÉGÜGYI JELENTŐSÉGE .......................................................... 185 8.1.1 ÚJ GYÓGYSZERES UTAK, LEHETŐSÉGEK A SZÍV‐ÉRRENDSZERI BETEGSÉGEK GYÓGYÍTÁSÁBAN ....................... 186 8.2 KARDIOMETABOLIKUS KOCKÁZAT ............................................................................................... 187 8.2.1 HIPERTONIA ................................................................................................................................ 188 8.2.2 OBESITAS ................................................................................................................................... 190 8.2.3 DIABETES MELLITUS ...................................................................................................................... 191 8.3 AZ ONKOLÓGIAI GYÓGYSZERFEJLESZTÉS AKTUÁLIS KÉRDÉSEI .............................................................. 192 8.3.1 JAVASLATOK ................................................................................................................................ 195 8.4 PRIMER DEMENCIÁK, PARKINSON‐KÓR ÉS PARKINSON PLUSZ SZINDRÓMÁK DIAGNOSZTIKUS ÉS TERÁPIÁS KÉRDÉSEI ....................................................................................................................................... 195 8.4.1 ALZHEIMER‐KÓR .......................................................................................................................... 196 8.4.2 LEWY‐TESTES DEMENCIA ............................................................................................................... 197 8.4.3 PARKINSON‐KÓR ÉS PARKINSON‐PLUSZ SZINDRÓMÁK ......................................................................... 197 8.5 GYÓGYÍTÁSRA VÁRÓ PULMONOLÓGIAI BETEGSÉGEK ........................................................................ 198 8.5.1 KRÓNIKUS OBSTRUKTÍV TÜDŐBETEGSÉG (COPD) ............................................................................. 198 8.5.2 ASZTMA ..................................................................................................................................... 200 8.6 AZ ANTIMIKRÓBÁS TERÁPIA ELLENTMONDÁSAI .............................................................................. 201 8.7 A GYÓGYSZERFEJLESZTÉS LEHETSÉGES ÚTJAI ÉS PROBLEMATIKÁJA A REUMATOLÓGIÁBAN ......................... 203 9 ÁBRÁK JEGYZÉKE ................................................................................................................... 206 10 TÁBLÁZATOK JEGYZÉKE ........................................................................................................ 209

9


1 Vezetői összefoglaló Az Európai Unió 2007-ben hirdette meg az Innovative Medicines Initiative (IMI) programot, amely egyedülálló pán-európai „Public-Private Partnership”-en (PPP) alapuló együttműködés. A kezdeményezés egyaránt érinti a gyógyszergyártás és az egészségügy területén működő nagyvállalatokat és kis-közép vállatokat ( KKV ), az állami, az akadémiai szektort, valamint a betegszervezeteket. Az IMI fő célkitűzése, hogy a betegek minél gyorsabban minél hatékonyabb és biztonságosabb gyógyszerekhez jussanak E cél elérésének egyik módja az, hogy Európa orvosbiológiai K+F szektora célzott stratégiai támogatásokat kapjon, ami a betegek, a kutatók, és az Európai polgárok érdekét egyaránt szolgálja valamint javítja az Európai Unió versenyképességét a gyógyszerkutatás terén. Az IMI Strategic Research Agenda ( SRA ) olyan ajánlásokat adott ki, melyek kijelölték az orvosbiológiai és gyógyszeripari K+F folyamatok azon szűk keresztmetszeteit, melyek miatt az új gyógyszerek engedélyezése és piacra jutása jelenleg akadályozott. Ezek az úgynevezett „oszlopok”:    

a biztonságosság előrejelzése a hatékonyság előrejelzése tudásmenedzsment oktatás, szakemberképzés

Az IMI SRA egyúttal ajánlásokat fogalmaz meg ezeknek a problémáknak a kezelésére. Az ajánláson túlmenően a program megvalósításához a 2007-2013 közötti időszakra 2 milliárd EUR áll rendelkezésre. Egy milliárd eurót az EU biztosít és ehhez járul az EFPIA ( European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations ) azonos nagyságrendű „in kind” hozzájárulása. A pénzforrásokhoz a meghirdett tematikus pályázatok nyertesei által létrehozott konzorciumok juthatnak. A konzorcium vezetője minimum egy EFPIA tag kell, hogy legyen. Közvetlen pénzügyi támogatást a konzorciumban résztvevő akadémiai kutatóhelyek és KKV-k kaphatnak. Az IMI-t munkájában 15 tagú Tudományos Bizottság támogatja, a pályázati kiírások évente történnek meg, változó témakörökben és terápiás területeken. Hazánkban a Nemzeti Kutatási és Technológiai Platformok támogatása című NKTH-KPI pályázat 2007. évi kiírás szerinti célja a platformok létrehozásának és megerősítésének támogatása volt a nemzetgazdaság szempontjából meghatározó területeken. A MAGYOSZ sikeresen pályázott az "Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform létrehozása Magyarországon" című pályázatával.

10


1.1 A Stratégiai Kutatási Terv alapelvei A MAGYOSZ a Platform létrehozása érdekében az alábbi stratégiát követte illetve célokat tűzte ki:         

az alulról történő építkezés elvének betartása a nyilvánosság és átláthatóság elvének betartása nyitottság csatlakozó partnerek felé a hazai gyógyszerkutatás helyzetének áttekintése munkaértekezletek révén a kitörési pontok megjelölése a munkaértekezleteken elhangzottak eredményeként kapcsolódási pontok megtalálása az IMI programhoz a nemzeti szempontok figyelembevételével tevékenységünknek összhangban kell lennie a kormányzati törekvésekkel és a pályázatot kiíró szerv kiírási szándékával tevékenységünkről összefoglaló dokumentáció és Megvalósítási Terv készül a Platform a folyamat végén megalakul és működését ténylegesen megkezdi

Stratégiai tervünknek megfelelően az indító munkaértekezleten meghatároztuk a munkaértekezletek témáit, melyek az alábbiak:      

Gyógyszerbiztonságosság Gyógyszerhatásosság Oktatás, képzés és tudásmenedzsment Gyógyszer engedélyeztetés és szabályozás Orvosi nanotechnológia Népbetegségek problematikája

Ezek a témák véleményünk szerint stratégiai jelentőségüek a hazai gyógyszerkutatás szempontjából, kapcsolódnak az európai szintű IMI programhoz, és nemzeti sajátosságokat is felmutatnak. Az alulról történő építkezés jegyében célul tűztük ki a csatlakozási lehetőség meghirdetését a hazai nagy-, kis- és középvállalatok, akadémia, egyetemi kutatóhelyek és betegszervezetek felé A nyilvánosság és az átláthatóság elvének jegyében célul tűztük ki megfelelő információs felület kialakítást a MAGYOSZ honlapján ( www.magyosz.org ). A jelen dokumentum azoknak a munkaértekezleteknek részletes jegyzőkönyvein alapul, amelyeken a Platformot megalapító akadémiai, az állami és gyógyszeripari intézmények, vállalatok képviselői, valamint a betegszervezetek képviselői és a sajtó vettek részt. Az előadások tematikája, teljes vetített anyaga és a munkaértekezletek összefoglalói megtalálhatók a MAGYOSZ honlapján. Jelen dokumentum ezek szerkesztett formája. Az alábbiakban röviden összegezzük az egyes témakörök legfontosabb felvetéseit és ajánlásait, melyekkel a Platformnak foglalkoznia kell.

11


1.2 Gyógyszerbiztonságosság: stratégiai célkitűzések (időpont: 2008. október 30., szervezők: Prof. Dr. Mátyus Péter és Prof. Dr. Sümegi Balázs) 1. Jelenleg világszerte ismert tendencia a gyógyszeripari K+F kiadások növekedése és ezzel egyidejűleg az NME-k ( New Molecular Entity ) számának csökkenése. Ez azt jelenti, hogy egy-egy NME-re jutó K+F összeg jelentősen növekedett az elmúlt években. A gyógyszerjelöltek sikerességi rátája az első humán kísérletektől a törzskönyvezésig 11% volt az elmúlt évtizedben. A 2000-es évek eleje óta, különösen a high throughput screening ( HTS ) módszerek bevezetése óta a gyógyszerjelöltek sikertelenségének elsődleges oka nem a nem megfelelő hatékonyság, hanem a különböző gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos okok. A toxicitás előrejelzése azonban nem megoldott a jelenleg alkalmazott in vitro rendszerekben, és sokszor az állatmodellek (főleg rágcsálók) prediktív ereje is alacsony. A toxicitás előrejelzéséhez az adott vegyület emberi szervezetbeli sorsának részletes ismerete szükséges, illetve további nehézséget jelent, hogy gyakran összetettebb folyamatok állnak a toxikus hatás hátterében. 2. Egy-egy toxikus hatás jelentőségének a megítélésekor a gyógyszeripar szereplőinek feltétlenül érdemes szem előtt tartaniuk azt, hogy döntő jelentőségű, és máshonnan be nem szerezhető szakmai információk birtokában lehet az engedélyező hatóság. A preklinikai munka hatékonyságának növelésében az egyik legfontosabb tényező lehet az ezen információkhoz való hozzáférési lehetőség javítása a gyógyszerfejlesztésben résztvevők legszélesebb köre számára. A kiesések nagyobb része publikálatlan marad, a fejlesztésük során keletkezett például részletes toxikológiai adatokhoz való hozzáférés jelentős segítséget jelenthetne a későbbi kutatások számára - akár a felesleges állatkísérletek elkerülésével is - esetlegesen egy adatbázis formájában. 3. Az állatmodellek átlagos prediktív ereje egy gyógyszer toxicitásával kapcsolatban átlagosan kb. 70%. A maradék 30% azonban semmilyen kapcsolatban nem állt az állatokban mutatott toxicitásokkal. Egyes állatmodellek prediktív ereje – például kutya - lényegesen nagyobb a jelenleg legelterjedtebben használt rágcsáló modelleknél. Az állatvédelmi szempontok miatt kérdéses, hogy a jövőben milyen állatok vonhatóak be in vivo vizsgálatokba. Általános szempont a kísérleti állatok minél ésszerűbb alkalmazása, számuk lehetséges csökkentése. Az in silico módszerek részben gyorsaságuk, költséghatékonyságuk révén értékes kiegészítői vagy alternatívái lehetnek a biológiai teszteknek a toxikus hatások minél korábbi szakaszban történő kiszűrésében. Jelenleg különböző in silico módszereket alkalmaznak a toxicitás előrejelzésére.

12


Az ún. kvantitatív szerkezet-hatás összefüggés ( QSAR ) modellekben, a függő változó valamely toxikológiai végpont. A modell erősen függ az adatok mennyiségétől és minőségétől, a QSAR modellek esetén az egyik fő szűk keresztmetszet éppen a toxicitási adatokhoz való hozzáférhetőség és az adatok minősége. Az utóbbi időben történtek kísérletek egységes szempontok szerint mért adatokon alapuló, ingyenesen hozzáférhető toxikológiai adatbázisok létrehozására. Kívánatos lenne a pozitív vagy negatív eredménnyel zárult toxicitási vizsgálatok eredményeihez való hozzáférhetőség javítása (hatóság, ipar részéről – iparjogvédelmi szempontok), valamint a megfelelő adatbázisok létrehozása (international data sharing initiatives). 4. Különösen nagy hangsúlyt kap napjainkban a biomarkerek azonosításra irányuló törekvés, mert ezek segítségével lehetőség nyílik az esetleges káros hatások bekövetkezésének korábbi, a káros hatás felléptét megelőző előrejelzésére. Kívánatos lenne magyar kutatóhelyek részvétele is az EMEA-val együttműködve biomarkerek validálásában. A fenti szempontokkal kapcsolatban általános igény az alapkutatási háttér, ezzel összefüggésben az alapkutatás és az ipar kapcsolatának, az egyetemek/akadémiai szféra és az ipar együttműködésének erősítése. 5. A biztonsági vizsgálatokat nemzetközi (ICH) irányelvek szabályozzák, általános követelmény a GLP konformitás. A vizsgálatok típusa, időtartama a tervezett klinikai kísérlet függvényében pontosan szabályozott, a vizsgálat pontos kivitelezésére az irányelvek azonban csak általános útmutatást adnak, a részletekbe menő tervezés a vizsgáló feladata és felelőssége. A jelenlegi gyakorlat szerint a gyárak a biztonsági vizsgálatok nagyobb részét külföldi kontrakt laboratóriumokkal végeztetik. Mivel hazánkban is lehetőség van az IND (investigational new drug) dokumentációt támogató GLP konform gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok végeztetésére, akár egyazon vizsgálóhelyen is, mind költségkímélési, mind kommunikációs szempontból célszerű lenne a hazai kapacitások nagyobb fokú, összehangolt igénybevétele. 6. Általános szempont az akadémiai szektor hatékonyabb részvételének elősegítése a gyógyszerkutatás/fejlesztésben, részben együttműködések révén. A különböző profilú kutatóhelyek közti együttműködést segítheti elő például intézményesített, virtuális központok létrehozása. Egy ilyen egyetemi kezdeményezésre példa a Semmelweis Egyetem Gyógyszerkutatási és Gyógyszerbiztonsági Centruma (Drug Discovery and Safety Center, DDSC). A klinikai vizsgálatok elvégzésekor a hazai rendszerben a vizsgálat résztvevőinek a vizsgálat mellett egyéb funkciói is vannak, ami hibák kiváltó oka lehet. Megoldás lehetne csak klinikai farmakológiával foglalkozó részlegek működtetése. A belső audit rendszere gyakran hiányos a magyar egészségügyben, kiemelt jelentőségű lenne a minőségbiztosítás és ellenőrzés rendszerének megfelelő működtetése a vizsgálóhelyeken, kórházakban.

13


7. A farmakovigilancia célja a készítmény biztonságossági profiljának minél részletesebb, pontosabb megismerése, a gyógyszerbiztonságossági adatok folyamatos gyűjtése, értékelése, a minél biztonságosabb gyógyszeralkalmazás, a populáció védelme a mellékhatásoktól. A farmakovigilancia magába foglalja a gyógyszerek mellékhatásainak felismerését és bejelentését, az adatgyűjtést és értékelést, a kockázat/haszon arány értékelését, valamint az összegyűjtött adatok alapján hozott intézkedéseket és ezek kommunikációját. A jelenlegi farmakovigilancia rendszer alapját a spontán bejelentések adják, amelyek száma, minősége egyben a rendszer korlátját is jelenti. Magyarországon a spontán bejelentések száma még a közép-kelet európai régió hasonló adatait figyelembe véve is rendkívül alacsonynak mondható. Éppen ezért fontos elérendő cél, hogy a mellékhatások bejelentése nem korlátozódhat csak a klinikai vizsgálatok időtartamára. Szükségesnek látszik egy „risk management system” kiépítése, amely lehetővé teszi a gyógyszeralkalmazás kockázatainak proaktív felismerését, osztályozását és megelőzését. Mindezen feladatokhoz elengedhetetlenül hozzátartozik az oktatás és képzés is, mind az egészségügyi szakemberek, mind a betegek szintjén. 8. Az IMI SRA célkitűzéseihez kapcsolódóan Magyarországon is cél megfelelő adatbázisok (gyógyszer, mellékhatás, farmakoepidemiológia) kiépítése és alkalmazása. Az IMI SRA hosszú távú céljai közül az elektronikus beteg adatlap Magyarországon is távlati cél lehet. Gyógyszeralkalmazásokkal kapcsolatos adatbázis kiépítését célzó kezdeményezésre példa a Semmelweis Egyetem Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinikájának farmakogenomikai biobankja. 9. Gyógyszerek alkalmazása során az emelkedett plazmakoncentráció - amit a gyógyszer túladagolása, vagy a metabolizmusában szerepet játszó enzimek inaktivitása okozhat - toxicitási problémákhoz vezethet. A metabolizáló enzimek nem megfelelő aktivitása gyógyszerinterakció miatt kialakult enzimgátlásra, vagy genetikai okokra vezethető vissza. Egy szemléletében is új irányvonalat jelentő paradigma a „personalized medicine”, melynek célja a betegek genomikus sajátosságaiknak figyelembevételével történő kezelése. A farmakogenomika relatíve új tudományterület, vizsgálati körébe tartozik a gyógyszerek metabolizmusának, transzportjának, felszívódásának és kiválasztásának genetikai befolyásoltságának, a receptorok polimorfizmusának, a sejten belüli gyógyszer vagy gyógyszermetabolitok aktiválódásának és interakcióinak a genetikai variabilitások által történő befolyásolása és annak következményei. Magyarországon a közelmúltban kezdődtek meg országos felmérések az enzim polimorfizmusokat illetően és sürgősen további vizsgálatok szükségesek megfelelő nemzeti farmakogenomikai adatbázisok létrehozásához. Magyarországi laboratóriumok közül alig pár végez ilyen jellegű vizsgálatokat.

14


Problémát jelent, hogy a finanszírozás nem konkrét vizsgálatot jelöl meg, hanem módszer-alapú finanszírozás történik az erre a célra elkülönített molekuláris laboratóriumi keret terhére. Centrumok (országos központi laboratórium, illetve regionális klinikai központok) kialakításával elősegíthető lenne a működés nagyobb költséghatékonysága is.

1.3 Gyógyszerhatásosság: stratégiai célkitűzések (időpont: 2008. november 26., szervezők: Prof. Dr. Ferdinandy Péter és Prof. Dr. Szilvássy Zoltán)

1. A gyógyszerek hatásosságáról az engedélyező hatóság dönt, tehát a fejlesztés legkorábbi szakaszában is figyelembe kell venni a hatósági eljárások követelményeit. A gyógyszerhatásosság leghatékonyabb és megfelelő igazolásához elengedhetetlen a preklinikai és klinikai kutatás közötti jelenleg meglévő távolság szakmai és időbeni lerövidítése, melyhez az in silico és in vitro teszt rendszerek fejlesztése, új komorbiditásokat is figyelembe vevő komplex patológiai állatmodellek kifejlesztése. A komplex patológiai állatmodellekhez kapcsolódóan az „omikai” platformok használatával a biomarker kutatás illetve a képalkotó diagnosztika fejlesztése elengedhetetlen, a preklinikai hatásosság eredményeinek humán prediktív értékének növelése céljából. 2. A humán vizsgálatokra a fázis 1 mellett a fázis 2 vizsgálóhelyek akkreditálása is fontos lenne a megfelelő szakmai és infrastrukturális követelmények miatt. A humán vizsgálatok pontos követését nagyban akadályozza a betegek diagnózisának és nyilvántartásának pontatlansága, melyet elsősorban az ún. HBCS pontokon alapuló OEP finanszírozási rendszer anomáliái okoznak. A humán vizsgálatok engedélyezési eljárásának lassúsága versenyhátrányt okoznak a hazai klinikai vizsgálatokban érdekelt vállalkozásoknak, ezen változtatni kell. 3. A gyógyszerfejlesztésben a hatásosság vizsgálatában már a klinikai kutatási végpontokat figyelembe véve kell megtervezni kutatás kezdeti preklinikai fázisait is, melyben a gyógyszerfejlesztési folyamat minden fázisában résztvevő kutatóknak együtt kell működni. A tudásmenedzsment módszerek és az oktatás fejlesztésének ebben kulcsszerepe van. A gyógyszerfejlesztés az individuális terápia és egyes szervekre célzott terápia irányába mozdul el, melyben az orvosi nanotechnológiának nagy szerepe van. 4. Az igen gyorsan fejlődő, a hagyományos gyógyszerfejlesztéstől eltérő technológiát, tudást, gyártási, minőségbiztosítási és engedélyezési folyamatokat igénylő, rekombináns gyógyszerek ipari fejlesztésének hazánkban nincs meg hagyománya. Elsősorban az oktatás, a hazai KKV-k megerősítése, és az engedélyezési eljárások felgyorsítása igen sürgős feladat, hogy hazánkban ez az új gyógyszerfejlesztési irány fejlődésnek indulhasson.

15


5. A hazai gyógyszeripari hagyományait és jelenlegi erőforrásait figyelembe véve, nemzetközi mércével mérve magas színvonalú farmakológiai K+F figyelhető meg az alábbi hatástani csoportokban: neurológiai és pszichiátriai, kardiovaszkuláris, metabolikus betegségekben (diabétesz), fertőző betegségek (vakcinák), és légzőrendszerre ható szerek. Ezen gyógyszerek fejlesztésének támogatásának megerősítésére kell törekedni EU-s szinten is ( kapcsolódás IMI-hez ). 6. Az utóbbi évtizedben, de elsősorban az innovációs törvény és az ipari és akadémiai szektor összefogását elősegítő pályázatok megjelenése óta, a hazai tudásintenzív KKV-k megjelentek és erősödnek. Azonban a hazai gyógyszeripari nagyvállalati kör jelenleg ezt a lehetőséget kevéssé használja ki, a hazai KKV-k elsősorban export tevékenységből illetve a pályázatokból élnek. A hazai innovatív KKV-k megerősítése elsőrendű feladat a hazai gyógyszeripar versenyképességének növeléséhez. Ezt versenyképes és kiszámítható adó és járulék törvények életbe léptetésével, egyszerűsített és a kiemelt területeket célzó pályázati rendszerrel, a K+F humán erőforrás hazatelepülésének támogatásával, a hazai befektetői környezet javításával, megfelelő képzések indításával, és nem utolsósorban a hazai nagyvállalatok stratégiájának változásávall lehet elérni. 7. A gyógyszer nagyipari cégek, a KKV-k, a finanszírozók (bankok, kockázati tőke, helyi önkormányzatok), és az egyetemek összefogásával, gyógyszeripari klaszterek megerősítésével pedig hosszú távon biztosítható lehet a versenyképes hazai gyógyszeripar kialakulása.

1.4 Oktatás, képzés és tudásmenedzsment: stratégiai célkitűzések (időpont: 2009. január 7., szervezők: Prof. Dr. Kerpel-Fronius Sándor és Dr. Oberfrank Ferenc) 1. Az oktató intézmények által bemutatott oktatási terveket, elgondolásokat és az ipar képviselőinek a képzett szakemberek minőségével, munkájával kapcsolatos véleményét összesítve az alábbi következtetések vonhatók le: a. Valamennyi résztvevő egyetértett abban, hogy a jó szakemberképzés alapja a magas színvonalú graduális alap- és mesterképzés. b. A bolognai folyamat előnyének tartják, hogy az oktatásban fokozottan megjelenik a tanultak gyakorlatba való átvitelének oktatása. c. Valamennyi egyetem jelentős erőfeszítéseket tesz a kompetencia-átadás erősítésére.

16


2. A kompetencia-oktatás előtérbe helyezése hátrányosan hat az egyes tudományágak belső logikájának megismertetésére. Fontos ezért, hogy az elméleti és gyakorlati képzés magas szintű összefogása felé mozduljon el a PhD képzés. A PhD képzés feladata a tehetséggondozás, az „elitképzés” fenntartása. Ezeknek a szakembereknek kell később a kutatásfejlesztésben vezető pozíciót betölteniük. A PhD képzés az egyetem oktatási rendszeréhez kötött és célja az akadémiai kiválóság biztosítása. Következésképpen az ipar szerepe ebben az egyetemi PhD képzés támogatása oktatói szinten, esetleg az iparilag is fontos elméleti feladatok meghatározásában, illetve a PhD kutatómunkához szükséges műszeres háttér biztosítása a képzőhelyen (egyetemen, kutatóintézetben). A PhD gyakorlati munka nem mindig vihető át az iparba, mert az iparban fontos titkosság gyakran nem teszi lehetővé a PhD követelmények elérését. A PhD akadémiai szintjét fenn kell tartani, sőt erősíteni szükséges. A nemzetközi jártasságú, magas színvonalú PhD végzetteket ma már elsősorban nemzetközi együttműködésben lehet képezni. Az Erasmus ösztöndíj csak a graduális oktatásban teszi lehetővé a mobilitást, ezért fontos volna egy ehhez hasonló ösztöndíjrendszer kialakítása a PhD képzés számára. Kiemelt jelentőségű hogy egyrészt a kormányzat, másrészt az ipar a nemzetközi PhD oktatást megfelelő ösztöndíjakkal és pályázati forrásokkal (grantekkel) támogassa. 3. Feltétlenül szükségesnek látjuk az egyetemek által ajánlott oktatási programok összesítését és kritikai értékelését az egyetemek és a gyógyszeripari szakemberek által. Ilyen módon elkerülhetők lennének a strukturális aránytalanságok, a túl- illetve hiányképzés. Számításba kell venni, hogy a graduális oktatás csak bizonyos látenciaidővel tudja követni az ipar érdekeit. Az alkalmazkodás fokozásához nagyobb hangsúlyt kell fektetni a moduláris rendszer kialakítására. 4. A még kiváló egyetemi oktatás mellett is nagyon fontos a munkakezdést követő kéthárom éves munka során a munkával egybekapcsolt munkahelyi képzés, a munkakör számára így lehet „termőre fordítani” a pályakezdő szakembereket. Teljesen lehetetlen elvárás, hogy az oktatás a munkahelyen azonnal és közvetlenül felhasználható tudást nyújtson. 5. Az ipar speciális problémáinak megoldására az egyetemeken történő szakirányú továbbképzésekre kell a hangsúlyt helyezni. A szakirányú továbbképzések rendkívül gyorsan tudnak alkalmazkodni a gyorsan változó ipari szakmai elvárásokhoz. Létrehozásuk és nemzeti nyilvántartásba vételük a magyar oktatási hivatal által pár hónapon belül lebonyolítható. A szakirányú továbbképzésekben az egyetemek és az ipar szakemberei közösen vegyenek részt. A szakirányú továbbképzések területén még nem alakult ki egységes EU álláspont, noha ilyen kezdeményezések már megindultak. Fontos az aktív részvételünk ebben az európai egyeztető munkában.

17


6. A „pharmaceutical medicine” közös oktatási programjában hazánk is részt vesz. A célkitűzés egy európai diploma elérése nemzetközi oktatási együttműködés keretében. Ezt az elképzelést az EU is példaértékűen kezeli, mert szükségesnek látszik egy posztgraduális –szakirányú továbbképzési szinttel kiegészíteni a jelenlegi bolognai folyamatot, melyet terveik szerint egy master degree of advance studies szinttel kívánnak kiegészíteni. Ennek egy gyakorlati példáját adná az IMI 16-os számú programja. 7. Vitatható, hogy az iparnak vagy az oktatásnak kell-e fedeznie a PhD és a szakirányú továbbképzések költségeit. Az ipar számára a továbbképzés elveszett munkaidőt jelent és számos esetben a hallgatók nem térnek vissza a beiskolázó munkahelyre. Így az ipar a továbbképzés támogatása mellett vesztesként kerülhet ki a rendszerből. A szabad munkaerőpiac miatt ez a probléma megoldhatatlannak látszik az egyes vállalatok szintjén. Ajánlott az ipar és az oktatási tárca által közösen összeadott továbbképzési költségvetés kialakítása, melynek megvalósításával a kompetens hivataloknak kell foglalkoznia. 8. Magyarországon nincsen farmakológus-képzés. Az egészségügyi felsőoktatás orvosokat és gyógyszerészeket képez, szabadon választott, moduláris programokkal igyekszik alkalmazkodni a gyógyszeripar igényeihez. A természettudományi karokon viszont gyakorlatilag nincsen farmakológiai szemléletű oktatás. Ilyen módon hiányoznak a modern farmakobiológiai gondolkodással rendelkező végzettek. A természettudományi és egészségügyi karok együttműködésében farmakológiai képzést kell megvalósítani. Ez a képzés hasonló lehet az egészségügyi mérnök rendkívül sikeres képzési formájához, amelyet a budapesti műszaki egyetem és a Semmelweis Egyetem valósítanak meg. Sajnos ez a koordinált képzés túlmutat a jelenleg támogatott 12 szemeszteren. Ilyen speciális, koordinált oktatáshoz egyedi elbírálás alapján kellene a támogatást biztosítani. 9. Magyarországon nincsen regulációs szakemberképzés. Ezt a problémát optimálisan szakirányú továbbképzés keretében lehet megoldani és nem tanácsos a graduális szintű képzésbe ezt a témát felvenni. Összefoglalva, megállapítható, hogy az ipari és az oktatási tárcák összehangolt és tervszerű működésével oldható meg az ipar számára optimálisan használható szakemberek képzése. Miután a magyar gyógyszeripar kiemelt lehetőségeket biztosít mind hazai, mind nemzetközi téren, fontos volna a gyógyszeripari kutató képzés is. Javasolt, hogy a platform egyik munkaterületeként ez is kerüljön elfogadásra.

18


1.5 Gyógyszer engedélyeztetés és szabályozás: stratégiai célkitűzések (időpont: 2009. február 4., szervezők: Prof. Dr. Paál Tamás és Dr. Temesi Alfréda) A hazai gyógyszeripari engedélyeztetési és szabályozási folyamatoknak figyelembe kell venniük a szektor versenyképességének a növelését. E célnak megfelelően javítani kell a jelenlegi – gyakran súlyos versenyhátrányt okozó – szabályozásokon. 1. A szükséges rövid távú intézkedések közé kell sorolni a válság káros hatásainak csökkentését, a magasan kvalifikált munkaerő megtartását, és ez által a szakmakultúrák csődbemenetelének megelőzését. A hosszabb távú intézkedések közé a nemzetközi szintű versenyképesség javítását és a fenntartható gazdasági növekedés biztosítását kell sorolni. 2. A hazai gyógyszeripari K+F területén alapvető problémákkal küzdünk, melyek a következőek: Az egész szektort érinti a forráshiány, a humán erőforrás problémák és a kormányzattal való nehézkes együttműködés. Elsősorban a nagyvállalatokat érinti a kutatóhelyek korszerűtlensége, a piacra jutás nehézségei, valamint a nem elég gyors fejlesztési folyamatok. A KKV-ket a hosszú átfutású idejű pályázati rendszer és a hazai iparjogvédelem hiányosságai sújtják a legjobban. Ezeknek a gondoknak az orvoslása szabályozási, közpolitikai valamint fiskális vagy fejlesztéspolitikai eszközökkel történhet. Célul kell kitűzni a technológiai hatékonyság növelését, a fejlesztés időtartamának csökkentését és a törzskönyvezési folyamat meggyorsítását. A hazai gyártók versenyének elősegítése valamint a gyógyszeripari munkaerő utánpótlása szintén a céleszköz-mátrix fontos alappillérének számít. 3. A gyógyszeripari K+F bizonyos területei közvetlenül, nemzetközi szinten szabályozottak (szellemi tulajdon védelme, GMP, GLP, GCP, gyógyszerengedélyezés folyamata), ezek részleteinek a racionalizálása Magyarországon célszerű. Indirekt szabályozást jelent például a CTD dokumentáció előírt szerkezete, és az EMEA és a NTA útmutatók javasolt szerkezete. Sajnos magyarországi kutatóhelyeken előfordul, hogy nem a CTD által előírt sorrendben végzik a vizsgálatokat, ami idő és pénz veszteséget okoz, és akár a gyógyszer engedélyezés megtagadásához vezethet. 4. A K+F típusainak eltérő jogi szabályozásának változásaival kapcsolatban az originális K+F-re, a bioszimiláris fejlesztéssel kapcsolatban a törzskönyvezés változására kell felhívni a figyelmet, amit az EMEA vezet be. A generikus K+F termékeken belül meg kell különböztetnünk a tiszta, a módosított és a továbbfejlesztett termékeket. Magyarországon az adatkizárólagosság jogi védelme szempontjából az EU-s jogszabály áll alkalmazásban, de ez nem érvényes minden európai országban.

19


Nagyon fontos figyelembe venni azt, hogy a szabadalmi joggal való visszaélés lehetősége is szabadalmi korlátként funkcionál, amire kényesen figyelnek a gyógyszercégek. Más országokba irányuló befektetéseik egyik legfontosabb szempontja az adott ország jogi szabályozása az szellemi tulajdont illetően. A jövőben távlati cél az egységes közösségi szabadalom és bíróság megteremtése. 5. Az orvosbiológiai K+F etikai véleményezését jelenleg 3 országos hatókörű bizottság (Humán Reprodukciós Bizottság (HRB), Tudományos Kutatásetikai Bizottság (TUKEB), és a Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság (KFEB) végzi, több regionális és intézményi etikai bizottsággal kiegészülve. A magyarországi etikai szabályozás az Oviedói Egyezmény alapján minden ember számára garantálja a jogot az emberi méltósághoz, a testi és szellemi sérthetetlenséghez a modern biológiai és orvosi kutatások tekintetében. Jelenleg az EU nem rendelkezik egységes kutatásetikai szabályozási rendszerrel, úgyhogy ez a tagországok hatáskörében levő terület. Az európai országok kutatásetikai szabályozási rendszere éppen ezért rendkívül sokszínű. Az egységesítési folyamatban hazánk a meglévő tapasztalat és gyakorlat alapján jelentős szerepet játszhat. 6. Az utóbbi évtizedekben különösen az orvosbiológiai és biotechnológiai tudományos kutatás jelentősen felgyorsult, és az egyre újabb tudományos eredmények egyre újabb etikai kérdéseket vetnek fel, aminek szakmai és társadalmi megítélésében jelentős véleménykülönbségek lehetnek. A társadalmi bizalmat és a politikai támogatást karban kell tartani, a várható problémákat meg kell előzni. A szakmaietikai-jogi szabályozás kapcsán a beteg érdekét kell a középpontba sorolni és az etika szabályai szerint mindig a gazdasági fölé kell helyezni. Az Orvos-Világszövetség Helsinki deklarációja a placebo kísérletekkel kapcsolatban fontos alapelvet fogalmaz meg. Eszerint a placebo-kontrollált kísérlet etikailag elfogadható lehet bizonyított terápiás eljárások megléte esetén is, ott, ahol feltétlenül és tudományosan helytálló módszertani okok miatt szükséges a placebo-csoport alkalmazása a klinikai vizsgálatok során. 7. Ahhoz, hogy a Platform céljai szerint a hazai gyógyszeripari innováció sikeres legyen változtatásokat kell életbe léptetni. A KFEB ( Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság ) szerint a vizsgálatvezető személyi és a vizsgálóhely tárgyi feltételeinek minimumkövetelményeit is szigorítani kell, és a klinikai vizsgálatokat vezetővel szembeni személyi követelményeket célirányosabban kell meghatározni. Jelenleg hiányoznak az idegen nyelvet tudó klinikai asszisztensek is. Az OGYI személyzetének létszámát növelni szükséges, mert egyre több a beérkező ügyiratok száma, csak így lehetséges az engedélyeztetési folyamat jelentős lerövidítése. Fontos még a beavatkozással járó és nem járó klinikai vizsgálatok jogszabályi definíciójának pontosítása, mert jelenleg a szabályozás nem egyértelmű, ami sok esetben zavart okoz.

20


1.6 Orvosi nanotechnológia: stratégiai célkitűzések (időpont: 2009. március 11., szervező: Prof. Dr. Szebeni János) A nanotechnológia a nano-tartományban (10-9- 10-6 m) történő manipulációt, vizsgálatokat, elemzéseket jelenti, ami a sejten belüli történések, életfolyamatok dimenziója. A nanotechnológia az orvostudomány egy új területe, amely a várakozások szerint évtizedeken belül forradalmian új lehetőségeket ad a gyógyítók kezébe, legyen az kapcsolatban a diagnózissal, terápiával, prevencióval, betegség kontrollal vagy az orvosi kutatással. A nanoméretű részecskék egészen más fizikai, kémiai és biológiai tulajdonságokat mutatnak, mint az ugyanazon anyagból készült, más mérettartományú részecskék. Jelenleg is jelen van a nanotechnológia az orvostudományban és a gyógyszeriparban. A nanomedicinális termékek világpiaca 2003-ban már 535 millió € volt, a terület évi 7-9%-al növekszik. A nanoterápia jelen alkalmazásai közül kiemelendő az irányított gyógyszerterápia, amikor különböző technológiák segítségével a terápiás index növelhető. Az orvosbiológiai és gyógyszeripari nanotechnológiai alkalmazások közé tartoznak a liposzómák, az emberre ártalmatlan vírusok (pl. bakteriofágok vagy kutya parvovírus), nanocsövek, nanokapszulák, más nanorészecskék és a vas- oxid, vagy a quantum-dot nanokristályok. 1. A nanotechnológia mind a diagnosztikában, mind a terápiában rendkívül fontos alkalmazásokra nyújt lehetőséget. A nanotechnológia lehetővé tette olyan érzékeny bioszenzorok kifejlesztését, amelyek lehetővé teszik akár egyedi biológiai makromolekulák, vírusok vagy baktériumok gyors és hatékony kimutatását. A megbízható molekula felismerés a bioszenzorika kulcsfontosságú lépése. Az eddig általánosan használt specifikus felismerő molekulák (antitestek) helyett hatékonyabb, egyszerűbb, olcsóbb megoldások is léteznek már, például a nukleinsav alapú vagy peptid/fehérje alapú specifikus felismerő molekulák. Ezen technikák továbbfejlesztése elengedhetetlen. 2. A liposzómák jelenleg a legelterjedtebben használatos nanotechnológián alapuló gyógyszerhordozók, amelyek már forgalomban vannak. A liposzómába „csomagolt” hatóanyagok sok jelentős előnnyel bírnak a „közönséges” szisztémásan adagolandó gyógyszerhez képest. Az ezirányú tevékenységek hazai háttere adott és továbbfejlesztendő. 3. Más nanotechnológiai alkalmazások közé tartoznak az olyan polimer gélek, melyek a környezeti paraméterektől (pH, ionerősség, stb.) függően képesek duzzadásra, így alkalmasak különböző gyógyszerek kontrollált és célzott adagolására. Igéretes rendszer a szabályozott gyógyszerleadás tekintetében a kolloid méretű mágneses részecskéket tartalmazó polimer gélek. Ezek a hőmérsékletre érzékeny, térhálósított részecskék szintén a szabályozott hatóanyag-leadás terén hasznosíthatóak. Az arany nanorészecskék kedveltek a biomedicinában, abszolút biokompatibilisek.

21


4. A Platform kiemelt célja, hogy a nagy perspektívával rendelkező nanotechnológia és nanotechnológia K+F helyzetét és versenyképességét javítsa Magyarországon. Ennek jó eszköze lehet egy rendszeres, nanotechnológiával foglalkozó kiadvány, amely nem csak a területen dolgozó szakemberek kommunikációját segítené, de a szélesebb közvéleményhez is eljutna. 5. A nanotechnológia nagy kérdése jelenleg az alkalmazott anyagok biztonságossága, toxicitása, amely az IMI SRA programnak is egyik fontos célja. Különösképpen szükség van az toxicitási vizsgálatok kibővítésére és szabványosítására. A generikus nanomedicinális szerek fejlesztése során azt is figyelembe kell venni, hogy ezek biztonságossági és hatékonysági vizsgálata még további kérdéseket vet fel, lévén, hogy ezekre eddig még nincs példa. 6. Vélhetően a nanotechnológiai generikus szerek könnyen összehasonlíthatók az originális termékekkel, és a hatóságok így befogadóbbak lesznek, mint a biologikuok esetében. Kiemelten kell kezelni a reprodukálható gyártás jelentőségét, a szakemberképzés, a szabályozás és pénzforrások kérdéseit. 7. A Magyarországon a nanogyógyszerekre illetve gyógyszer nanocarrierekre irányuló K+F tevékenység összehangolása a tagok projektjei, technológiái lehetőségei, mérőműszerei és állatmodelljei felmérésével, együttműködések kialakításával kiemelt célkitűzés Nagy jelentősége van a tagok közötti illetve külföldi kollégákkal történő kommunikáció hatékonyabbá tételének. Szükséges a szisztematikus pályázatfigyelés, valamint szellemi és anyagi segítség hazai és uniós nanotechnológia pályázatok beadásához. 8. Javasoljuk, hogy a Platform hozzon létre egy Nanomedicina Szakértői Bizottságot (NSZB). Ennek feladatai közé tartozna egy adatbázis létrehozása hazai nanomedicinával foglalkozó projektekről, azok célkitűzéseiről, technikai lehetőségeiről.

22


1.7 Népbetegségek problematikája: stratégiai célkitűzések (időpont: 2009. április 20., szervező: Prof. Dr. Vas Ádám) A munkaértekezlet áttekintette azokat a hazai populációt érintő legfontosabb betegségeket, amelyek diagnosztikája és terápiája terén reális igény mutatkozik új, hatékonyabb és biztonságosabb eljárásokra mind az orvosi közösség, mind pedig a betegeket összefogó szervezetek részéről. A hazai gyógyszerkutatásnak a Platform révén erre figyelnie kell és törekednie kell megoldások felmutatására. 1. A jelentős tüneteket és panaszokat okozó betegségek népegészségügyi jelentőségét nem csak a mortalitási statisztikákban való kiemelkedő szerepük adja (mint például a szív- és érrendszeri vagy rosszindulatú daganatos megbetegedéseké) hanem azok a betegségek, amelyek jelentősen rontják a betegek életminőségét (például a mozgásszervi vagy idegrendszeri kórképek). 2. A szív- és érrendszeri megbetegedések a felelősek Magyarországon a legtöbb halálesetért, bár az utóbbi években sikerült kissé csökkenteni a halálozási rátát. A gyógyszeripari K+F jelentős erőfeszítéseket fektet a kardiovaszkuláris betegségek terápiájában alkalmazható új gyógyszerek kutatásába. Több új molekuláris célpont van, amely jelenleg fejlesztés alatt álló gyógyszerek támadáspontjaként jön szóba, ezek főleg a szívizom és az erek simaizomzatának a Ca2+-anyagcseréjében fontos szerepet játszó molekulák. 3. A régebben elterjedt nevezéktan „kardiovaszkuláris kockázat” elnevezés helyett ma inkább „kardiometabolikus kockázat” a preferált kifejezés, utalva arra, hogy a modern terápiás szemlélet a szív- és érrendszeri megbetegedéseket egyre inkább komplex, az egész szervezet anyagcseréjét érintő problémaként kezeli. A hipertónia kezelésénél fontos figyelembe venni a célérték elérését, amely jelenleg csak a betegek töredékénél valósul meg. A hipertónia mellett mindig figyelmet kell fordítani a társult rizikófaktorok megfelelő kezelésére is. A kombinációs kezelés előnyei közé tartozik a jobb compliance, melyet fontos kiemelni. Ismételten hangsúlyozni szükséges az elhízás nagymértékű kóroki szerepét. A jelenlegi kezelési módszerek magukba foglalják a különböző diéták mellett egyre elterjedtebb gyógyszeres kezelést. A cukorbetegség az egyik legfontosabb mortalitás növelő tényező az egész világon, és a betegek száma egyre nő. Újabban derült ki a nem inzulin dependens diabetes mellitusban használatos orális antidiabetikumok jó részéről, hogy fokozzák a kardiovaszkuláris mortalitást. Az újonnan bevezetett gliptinek csoportja bizonyítottan csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitást. 4. A daganatos betegségek kemoterápiája a kezdetek óta jelentős javulást hozott a tumoros betegek túlélésében. A kemoterápiában egyre inkább a célzott biológiai terápiákra helyeződik a hangsúly, melyek hatékonyabbak, és jobb a mellékhatásprofiljuk is a hagyományos szisztémás kemoterápiánál.

23


A tumor-asszociált antigének elleni monoklonális antitestek mellett a neovaszkularizáció gátlása (VEGF és VEGFR inhibitorok) valamint a növekedési faktorok és receptoraik gátlása tartozik az utóbbi években bevezetésre került daganatellenes terápiás lehetőségek közé. 5. Az idősek arányának növekedésével a különféle demenciák incidenciája is egyre növekszik. Az összes demencia 20-30%-ának hátterében vaszkuláris okok állnak, ám a leggyakoribb a primer degeneratív kórképek közé tartozó Alzheimer kór és a Lewytestes demencia. Legtöbben az enyhe kognitív zavart az öregedés normális velejárójának tekintik, ám sokszor az Alzheimer kór kezdetére utal. Ennek a betegségnek a lefolyása átlagosan 10 év, etiológiája ismeretlen, és jelenleg nem létezik hatékony oki terápia, csakúgy, mint a Lewy-beteségre. A Parkinson-kór és a társult szindrómák a bazális ganglionok működési zavarai miatt lépnek fel, és jelentős életminőség-csökkenést okoznak. Hatékony, a betegség lefolyását érdemben befolyásoló terápia jelenleg nem áll rendelkezésre. 6. A krónikus léguti megbetegedések közül a legnagyobb népegészségügyi gondot a COPD és az asztma jelenti. A COPD jelenleg a 4. leggyakoribb halálok a világon, és prevalenciája növekedő tendenciát mutat. A COPD kórfejlődésében involvált gyulladásos, oxidatív, proteolitikus és fibrotikus folyamatok celluláris és molekuláris mechanizmusainak jobb megértése újabb és újabb terápiás célpontokat jelöl ki, melyek klinikai tesztelése jelenleg zajlik. Az asztma prevalenciája is világszerte nő, bizonyos (enyhe és középsúlyos) formái jelenleg jól reagálnak tüneti kezelésre, mely jelentős javulást hozhat a betegek életminőségében. A jelenlegi gyulladáscsökkentő (inhalációs vagy szisztémás szteroid) terápia mellett új támadáspontú gyógyszerek (például gyulladásos és Th2 citokinek) vannak preklinikai illetve Fázis I-II stádiumban. 7. Az antimikrobás terápia bevezetése a XX. század egyik nagy népegészségügyi sikere. Jelenleg azonban egyre nagyobb problémát okoz a terjedőben levő antibiotikum rezisztencia. A fertőzésre fokozottabban hajlamos betegek (idősek, immunszupresszáltak, immundeficiensek) száma növekszik, az újonnan bevezetett antibiotikumok száma csökken. Jelenleg sem a laikus közönség, sem a gyakorló orvosok nincsenek tekintettel a kezelés megtervezésénél a rezisztencia szempontjaira. A legfontosabb a gyors mikrobiológiai labordiagnosztika felállítása lenne. Jelenleg új bakteriális targetek felfedezése, új vakcinák fejlesztése, biológiai gyógyszerek (antimikrobás peptidek, citokinek) ad reményt a növekvő rezisztencia megoldására. 8. A reumatológiai betegségek nem annyira „elismertek”, mint a nagyobb halálozást okozó betegségek (daganatok, ischaemiás szívbetegségek stb.), ennek ellenére nagyon gyakoriak, és a betegeknek jelentős életminőség-csökkenést és jelentősen megrövidült életkilátásokat okoznak. A hagyományos gyulladáscsökkentő terápiák mellett (NSAID, szteroidok) egyre nagyobb szerephez jutnak a biológiai terápiák, melyek közül a legelterjedtebbek a TNF-gátlók. Jelenleg a biológiai terápiák nagyon drágák, de remélhetőleg hamarosan elérhetővé válnak a bioszimiláris készítmények. Sok biológia terápiás szer (például TNF gátlók, rituximab, abatacept) hatékony a ritkább autoimmun megbetegedésekben (SLE, Sjögren, vasculitis, scleroderma, SM) is.

24


2 Bevezetés: a gyógyszerkutatás helyzete Magyarországon 2.1 Általános áttekintés Általánosabban közelítve a magyar tudományos kutatás helyzetéhez1, az erősségek között említhető meg egyes nemzetközi színvonalú műhelyek megléte bizonyos területeken, mind a tudományos teljesítmény, mind felszereltség tekintetében. Jó alapot jelenthet a kutatás számára az MTA kutatóintézeti hálózata és az egyes egyetemek doktori iskolái. Több ösztönző intézkedés született, például nagy értékű pályázatok formájában a kutatási eredmények direkt hasznosítására. Részben ennek eredményeként az utóbbi években növekedésnek indult az akadémiai kutatóhelyek köré szerveződő spin-off és start-up cégek száma. Magyarországon a kutatást hátráltató tényezők közé tartozik azonban a kutatás-fejlesztésinnováció (K+F+I) szektor alulfinanszírozottsága (Magyarországon a kutatási ráfordítás a GDP %-ában a 2000-es években 1% alatti, szemben az EU célérték 3%-al (1. ábra) és a relatíve alacsony kutatói létszám.

1. sz. ábra: 1 2

A K+F ráfordítások mértékének alakulása Magyarországon

2

Az uniós Magyarország tudománypolitikája, 3.4. sz. változat; MTA, 2005. szeptember alapján Kutatás és fejlesztés 2007, KSH

25


Ez utóbbi részben visszavezethető arra az általánosabb jelenségre, hogy különösen az európai uniós csatlakozás óta egyre nagyobb számban próbálnak a közép-kelet-európai munkavállalók Nyugaton elhelyezkedni, a jobb anyagi feltételek miatt. Ez különösen igaz az egyébként is rosszul finanszírozott kutatási szférában, ahol egyre inkább kihívást jelent a fiatal kutatók megtartása, vagy esetleges visszaintegrálása külföldi tartózkodást követően. Ez a kérdés azonban mindenképpen kiemelt fontosságú lenne. Magyarországon jelenleg az 1000 foglalkoztatottra jutó kutatók száma jelentősen az EUátlag alatti érték (2. ábra).

2. sz. ábra:

1000 foglalkoztatottra jutó kutatók száma az EU országaiban

3

Még rosszabb az arány az üzleti szektorban dolgozó kutatók arányát tekintve, itt a magyar érték az EU-átlagnak csupán 61%-a. További problémát jelent a műszaki és természettudományi végzettségű diplomások alacsony száma, ezen területek viszonylagos népszerűtlenségét a felsőoktatási továbbtanulási statisztikák is mutatják. A probléma gyökerénél részben a természettudományos tárgyak általános és középiskolai oktatásban betöltött, egyre marginálisabb és a szakmai körök által erősen vitatott szerepét is találjuk. A természettudományos és műszaki diplomások alacsony számából következően, a magasabban képzett (PhD fokozattal) rendelkező szakemberek száma sem megfelelő. Az oktatási rendszer nem követi elég gyorsan a munkaerőpiac igényeit, az akadémiai és ipari szektor között alacsony a mobilitás.

3

OECD reviews of Innovation policy, Hungary, 2008.

26


Továbbá, alacsonynak mondható a ’life-long learning’ szintje.4 Az oktatás problémái mindig visszavezetnek a teljes oktatási rendszerre, az általános és középiskolától kezdve, az ott oktató tanárok képzettségi szintjéig.5 Ezen a területen is több ponton lehetne a rendszer működését javítani, a fiatalok számára a természettudományos felsőoktatást vonzóbbá tenni (például magasabb ösztöndíjak, akár a kormányzat, akár az ipar részéről, világos pályakép, a természettudományos tanárképzés ösztöndíjakkal való támogatása, stb.) Problematikus továbbá, hogy Magyarországon a kutatási ráfordítások közel 60%-át a költségvetés fedezi, saját gazdálkodása szerint, ezért az gyakran megszorítások áldozatául eshet, és egy kiszolgáltatott helyzetet teremt a K+F szektorban (az EU célérték, hogy a K+F ráfordítások 2/3 része a vállalkozási szektorból származzon). Magyarországon a K+F ráfordítás 2007-ben 245,7 milliárd Ft volt, ennek GDP-hez viszonyított aránya 0,97%. A hazai K+F tevékenység OECD országok átlagával történő összehasonlítást mutatja be a 3. ábra.

3. sz. ábra:

A magyar K+F tevékenység szintje az OECD átlagához viszonyítva (OECD=100%)

4

National System of Innovation in Hungary. Background Report for the OECD Country Review 2007/2008. (NKTH, 2007. december) 5 Kertész János – Szalay Luca: Összefoglaló az OKNT természettudományos közoktatás helyzetével foglalkozó ad hoc bizottságnak munkájáról. Magyar Kémikusok Lapja, LXIV. évf. 4. szám, 2009. április, 107-111.

27


Az egyetemi kutatóhelyeket különösen nehezen érinti a finanszírozás kérdése, mivel kutatási feladataik mellett jelentős mértékű oktatási feladatok is hárulnak rájuk, ahol esetenként a növekvő hallgatói létszámokat nem követi a finanszírozás kellő mértékű arányos növekedése. 1992 óta megháromszorozódott az egyetemi, főiskolai hallgatók létszáma, az oktatók számának egyharmaddal történő bővülésével azonban az egy oktatóra jutó hallgatói létszám összességében a két és félszeresére emelkedett. Ez értelemszerűen a felsőoktatásban dolgozó kutatók ténylegesen kutatási feladatokra fordított munkaidejének csökkenését is okozza. A felsőoktatási kutatóhelyek adják a hazai K+F szellemi kapacitás többségét (a 2007-ben kutatás-fejlesztéssel foglalkozó összesen 2840 hazai egység közül 1496 működött a felsőoktatásban), a hazai kutatóhelyek közül a legkedvezőtlenebb működési feltételek megléte mellett (2. táblázat) és az eredmények rossz gazdasági hasznosulásával.

Tudományág

Kutató-fejlesztő intézet és egyéb kutatóhely

Felsőoktatási kutatóhely

Vállalkozási kutatófejlesztő hely

Egy foglalkoztatottra (teljes munkaidejű egyenértékben) jutó K+F költség (ezer Ft) Természettudomány Orvostudomány

8042

7710

8096

6496

5985

12334

Egy kutatóra, fejlesztőre (teljes munkaidejű egyenértékben) jutó K+F költség (ezer Ft) Természettudomány Orvostudomány 1. sz. táblázat

13011

10356

10518

12291

9133

19981

A kutatás-fejlesztés költségeinek megoszlása intézménytípusonként 2007-ben

6

A KSH vonatkozó adatai alapján a felsőoktatási kutatóhelyekkel kapcsolatban megállapítható, hogy:  Együttes éves K+F ráfordításuk az országos összesített érték 1/4-ét adja (szemben közel 60%-os részesedésükkel);  Beruházási ráfordításuk, korszerűsítésre fordított kiadásaik az országos érték 1/8-1/5d része, felvetődik így az infrastruktúra fejlesztésének szükségessége;  A teljes munkaidőre átszámított kutatói létszámokat alapul véve az egy kutatóra eső éves K+F ráfordítás a hazai átlagérték 2/3-a;  A 100 kutatóra jutó segédszemélyzet fele akkora, mint a többi K+F szektorban.7 Mindezen értékek szomorú képet festenek a kutatás jelenlegi helyzetéről a felsőoktatásban. A versenyképesség növelése érdekében mindenképpen kívánatos lenne többek között a pénzügyi feltételek javítása a szektorban.

6

Kutatás és fejlesztés, 2007, KSH) Kutatás, fejlesztés, pályázatok és programok a felsőoktatásban. Az Oktatási Minisztérium Felsőoktatás-fejlesztési és Tudományos Ügyek Főosztályának jelentése a 2003/2004-es tanévben a felsőoktatási kutatás-fejlesztés érdekében végzett munkájáról. Oktatási Minisztérium Felsőoktatás-fejlesztési és Tudományos Ügyek Főosztálya, Budapest, 2005. február.

7

28


A fentiek ellenére a felsőoktatási kutatóhelyek jellemzően a legeredményesebbek a publikálási tevékenység tekintetében, szabadalmi tevékenységük (különösen a külföldi) – egy, az eredmények hasznosíthatósága felé mutató érték – azonban jelentősen elmarad a szektor súlyától (3. táblázat), ami részben a működési feltételek hiányosságaival is magyarázható.

Év

2000 2004 2007 2. sz. táblázat

Az év végén Nemzeti Ebből Megadott érvényben úton tett szabadalmak levő szabadalmi száma szabadalmak Hazai Külföldi bejelentések bejelentések bejelentések száma 4883 2657 791

810 738 686

4073 1919 105

1627 977 637

Szabadalmi tevékenység 2000 és 2007 között Magyarországon

11084 9513 7753

8

Az eredmények hasznosíthatóságának/hasznosulásának fontos további mutatószámai, hogy milyen mértékű bevételt eredményez a K+F tevékenység, különös tekintettel a külföldi pályázatokon elnyert támogatásokra és a szerződéses K+F megbízások teljesítéséből származó bevételekre. Ez utóbbi részben már közvetlenebbül is kapcsolódik a gyógyszerkutatás témaköréhez, hiszen annak multidiszciplináris jellege miatt a folyamat több pontján kapcsolódhatnának be felsőoktatási kutatóhelyek is együttműködésben bizonyos kutatás-fejlesztési feladatok elvégzésére. A publikációs és idézési statisztikákat tekintve a magyar eredmények a gyógyszerkutatás szempontjából releváns természettudomány és orvostudomány területén viszonylag jónak mondhatók (4. ábra). Tudományos fokozattal rendelkező kutatók Természettudomány Orvostudomány 3. sz. táblázat

Egy kutatóra jutó K+F ráfordítás (E Ft)

Cikkek külföldi szakfolyóiratokban

2477

6808

4689

1,89

1337

17533

1634

1,22

Publikáció/fő

Magyar tudományos eredmények a természettudomány és az orvostudomány területén

9

Érdekes összehasonlítani a kutatási tevékenység költség-haszon arányát az EU-s átlaggal: Magyarországon a közlemények száma, idézettsége jóval közelebb van az átlaghoz, mint a kutatás finanszírozása (4. ábra).

8 9

KSH Kutatás és Fejlesztés 2008. KSH, 2003, Kutatás és fejlesztés

29


4. sz. ábra:

Magyar tudományos teljesítmény az EU átlaghoz viszonyítva (EU15=100, 2004)

10

Az utóbbi évek kedvező, a kutatási eredmények hasznosítása, értékesítése irányába mutató tendenciái ellenére azonban, Magyarország az innováció terén európai viszonylatban igen szerény eredményeket mondhat csak magáénak. A 2008-as Európai Innovációs Eredménytáblán (’European Innovation Scoreboard’) Magyarország csak az utolsó ország csoportban szerepel (Máltával, Szlovákiával, Lengyelországgal, Litvániával, Romániával, Észtországgal és Bulgáriával együtt), amelyek innovációs teljesítménye jóval az EU-átlag alatti (5. ábra).11 Csoportján belül hazánk a területen közepes növekedési ütemet mutató országok közé tartozik, míg a legnagyobb növekedést Románia és Bulgária teljesítette.

5. sz. ábra:

EU tagországok helyezése az Európai Innovációs Eredménytáblán (2008)

10

12

NKTH Background Report: National System of Innovation in Hungary European Innovation Scoreboard 2008. Comparative Analysis of Innovation Performance. (www.proinno-europe.eu/metrics) 12 EIS Report 2008, www.proinno-europe.eu/metrics 11

30


6. sz. ábra:

Innovációs teljesítmény globálisan, 2005.

13

A világ többi országával történő összehasonlítást szolgálja a ’Global Innovation Scoreboard’. Az innováció három aspektusát (vállalkozások tevékenysége – szabadalmak száma, K+F kiadások; emberi erőforrás – műszaki és természettudományos végzettségűek száma, diplomás munkaerő, népességre jutó K+F-ben foglalkoztatottak száma, népességre vonatkoztatott tudományos közlemények száma; infrastruktúra, felvevő képesség) figyelembe vevő pontrendszer szerint.

13

EIS Report 2008, www.proinno-europe.eu/metrics

31


Magyarország világviszonylatban a 33. helyen áll, megelőzve a térség országai közül például Szlovákiát és Horvátországot, de elmaradva például a szomszédos Szlovéniától (6. ábra). Az esetleges gyengébb innovációs összteljesítményt magyarázhatná esetleg az alapkutatás túlzott aránya a kutatások között, a statisztikai adatok szerint azonban hazánkban a K+F források felhasználása alapján az alapkutatás (34,7%), alkalmazott kutatás (30,7%) és kísérleti fejlesztés (34,6%) aránya kiegyensúlyozottnak mondható14. Az innovációs teljesítmény egyik indikátora lehet a már korábban is említett benyújtott szabadalmak száma, ez az utóbbi években összesített értékét tekintve és a gyógyszeripar, biotechnológia területén is jelentősen csökkenő tendenciát mutat hazánkban (4. táblázat).

A nemzeti úton bejelentések száma

tett

szabadalmi

2004

2005

2006

2007

2657

1275

924

791

738

699

715

686

553

518

517

469

185

181

198

217

1919

576

209

105

63

57

32

53

1856

519

177

52

977

1126

1089

637

9513

9125

8408

7753

1191

313

188

124

Ebből: Hazai bejelentések Egyéni bejelentések Intézményi bejelentések Külföldről származó bejelentések Nemzeti úton tett külföldi bejelentések PCT – nemzetközi származó

bejelentésekből

Megadott szabadalmak száma Az év végén szabadalmak száma

érvényben

Gyógyszeripar, biotechnológia 4. sz. táblázat

14 15

lévő

Szabadalmi tevékenység Magyarországon

15

KSH, 2005 Kutatás és fejlesztés, 2007, KSH

32


Érdekes összevetni a magyar iparjogvédelmi területen kifejtett aktivitást a többi EU tagállaméval (5. táblázat).

Szabadalmak

EU-25 Németország Finnország Hollandia Ausztria Franciaország Belgium Egyesült Királyság Írország Szlovénia Magyarország Csehország Észtország Görögország Szlovákia Portugália Litvánia Lettország Lengyelország

EPO

USPTO

136,7 311,7 305,6 244,3 195,1 153,7 144,5 121,4 77,3 50,4 18,9 15,9 15,5 11,2 8,1 7,5 5,9 5,8 4,2

50,9 123,0 104,6 78,3 74,7 56,8 52,4 44,6 37,4 15,4 5,3 4,3 1,2 1,8 3,3 1,9 2,2¤ 1,0¤ 1,2

5. sz. táblázat Szabadalmi tevékenység egy millió lakosra vonatkoztatva az EU választott országaiban, 2003 ¤ Szabadalmi Hivatal (EPO) és US Patent & Trademark Office által bejegyzett szabadalom, 2002)

16

*

( Európai

Magyarország versenyképessé tételének érdekében átfogó tudománypolitikai koncepcióra van szükség, amelynek részét kell képeznie többek között a kutatási infrastruktúra fejlesztése, megfelelő számú szakember képzése és foglalkoztatása és a kutatások megfelelő koncentrálása a források minél hatékonyabb felhasználása érdekében. Az eredményesség növelése érdekében mindenképpen cél tudáscentrumok létrehozása, valamint a minél hatékonyabb együttműködések elősegítése egyetemeken belül is és az akadémia-ipar kapcsolatának erősítése.

16

National System of Innovation in Hungary. Background Report for the OECD Country Review 2007/2008. (NKTH, 2007. december)

33


2.2 A magyar innovációs rendszer Magyarországon a közelmúltban két törvény született a K+F és az innováció széles körű elterjedésének elősegítésére: a 2003. évi XC sz. a Kutatási és Technológiai Innovációs Alapról szóló, illetve a 2004. évi CXXXIV sz. az innovációról szóló törvények. Az innovációs és kutatási cselekvési terv részei az állami támogatás újraosztása, a szellemi tulajdon hatékonyabb védelme, a kutatásra szánt kiegészítő források mozgósítása, innovációs csomópontok létrehozása, egyetemek és ipari szereplők közötti partnerkapcsolatok kiépítése.17 A 2003 novemberében hozott törvény nyomán jött létre a Kutatási és Technológiai Innovációs Alap (KTIA), az elkülönített állami pénzalap összetevői egyrészt a vállalatok befizetései (az éves forgalom először 0,2%-a, majd 0,25%-a, 2006-ban pedig 0,3%-a), másrészt ennek megfelelő összegű állami hozzájárulás. A befizetendő innovációs járulék mértéke a gazdasági társaságok esetén a saját, valamint a költségvetési és non-profit kutatóhelyektől megrendelt K+F tevékenység költségeivel csökkenthető. Fontos kiemelni, hogy az Alap forrásainak 16%-a a gyógyszeriparból származik (2004-2006), a hazai vállalkozói K+F ráfordítások 41%-a pedig szintén a gyógyszeriparhoz köthető. Ez az ágazat vezető a K+F tevékenység tekintetében. 2004. január 1-én jött létre országos hatáskörű kormányhivatalként a Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal (NKTH).

2.3 A hazai pályázati rendszer18 Különösen a felsőoktatási kutatóhelyek esetén, amelyek többek között a gyógyszerkutatás alapkutatási hátterének biztosításában és a megfelelő szakemberképzés révén kiemelt jelentőségűek, egyre nélkülözhetetlenebbé válik a sikeres pályázati tevékenység a K+F tevékenységek feltételeinek előteremtésére. A hazai K+F szektornak juttatott nagyobb pályázati források a következők:19  Innovációs Alap (NKTH-GKM) – évi 30-40 milliárd forint;  GOP (Gazdasági Operatív Program) K+F prioritás (GKM+NFÜ) – Új Magyarország fejlesztési terv 2007-2013, évi 35,5 milliárd forint;  FP7 (EU) évi 20-30 milliárd forint.

17

Gyógyszeripar. Ipargazdasági Kutató és Tanácsadó Kft. Vállalkozói Tájékoztató Sorozat.; Innováció, 2004. KSH Forrás: www.nkth.gov.hu 19 Noszál Béla: Gyógyszerkutatás rendszere. Továbbképző előadás. 18

34


A GVOP program (GVOP 3.1.1. – kutatási projektek, akadémia-ipar együttműködés támogatása, GVOP 3.2.2. – felsőoktatási intézmények és vállalkozások közös kutatóhelyeinek támogatása, GVOP 3.3.1. – új, tudás- és technológia intenzív mikrovállalkozások és spin-off vállalkozások támogatása, GVOP 3.3.2. – új kutatói munkahelyek létesítéséhez kapcsolódóan kutatási infrastruktúra fejlesztése, GVOP 3.3.3. – kisvállalkozások innovációs és kutatási tevékenységének támogatása) és a Nemzeti Fejlesztési Terv 2004-2006 külön hangsúlyt fektetett a vállalkozások kutatási és innovációs tevékenységének fejlesztésére. Magyarországon az EU átlagtól jelentősen elmaradva csak a vállalkozások egyötöde innovatív, különösen fontos a kis- és középvállalkozói kör szerepének megerősítése a területen (6. táblázat). Emellett megjegyzendő, hogy a jelenlegi pályázati rendszer szabályozása szerint a gyógyszeripari cégeknek különösen nehéz a hozzáférnie a pályázati forrásokhoz. Ezen a MAGYOSZ javaslata szerint úgy lehetne javítani, hogy egyrészről szektorspecifikus pályázatok kerülnek kiírásra, másrészről a pályázati források egy része adókedvezmény formájában lenne érvényesíthető az innovatív gyógyszerfejlesztéssel foglalkozó cégek számára.

Vállalkozás mérete (foglalkoztatottak száma) mikrovállalkozás (0-9) kisvállalkozás (10-49) középvállalkozás (50-249) nagyvállalat (250-) ismeretlen 6. sz. táblázat

Kutatóegységek száma

K+F foglalkoztatottak (FTE)

43,1

12,0

12,3

5,1

21,8

16,6

15,3

9,7

17,6

19,3

18,6

12,3

14,0

51,5

53,2

72,4

3,5

0,6

0,6

0,5

Ebből kutató

K+F ráfordítások

Vállalkozások K+F tevékenységének megoszlása a vállalkozások mérete szerint (%), 2006

20

A pályázatok célja a hazai innováció és a nemzetközi együttműködés erősítése. Példaként kiemelnénk, hogy az Innovációs Alap összesen 33,8 milliárd forintnyi kötelezettségvállalású 2006-os pályázati csomagjában a következő kiírások szerepeltek: Vállalati innováció és a gazdaságban hasznosuló K+F támogatása:  Asbóth Oszkár program;  Jedlik Ányos program;  Irinyi János program;  szaktárcákkal közös pályázatok.

20

System of Innovation in Hungary. Background Report for the OECD Country Review 2007/2008. (NKTH, 2007. december)

35


Regionális innováció elősegítése:  Pázmány Péter program;  Baross Gábor program. Tudás- és technológiatranszfer; az együttműködés és az infrastruktúra fejlesztése:  Déri Miksa program;  nemzetközi nagyprojektek;  nemzetközi kétoldalú projektek. A gyógyszeripari ágazat szereplői részben hozzájárulási kötelezettségük miatt, részben, mint pályázó konzorciumok partnerei is különösen érdekeltek a pályázati rendszerben. Megfigyelhető tendencia a rendelkezésre álló anyagi eszközök koncentrálása, nagy értékű pályázatok kiírása kutatási konzorciumok számára, ahol biztosított nagyobb projektek megvalósításához az erőforrások megfelelő koncentrációja, kritikus tömege. A nagy projektek esetén az összetett K+F feladatok kivitelezéséhez szükséges kritikus tömeg megteremtésének szükségességét támasztja alá az az adat,21 hogy 2006-ban Magyarországon a 100 kutatóra, fejlesztőre (teljes munkaidejű egyenértékben számítva) 141 munkában levő kutatási téma, kísérleti, fejlesztési feladat jutott, vagyis sok esetben szétaprózódás figyelhető meg a témák tekintetében. A pályázati kiírások hasznosítás- és eredményorientáltak, a pályázóknak vállalniuk kell bizonyos konkrét célok, akár egy termék kifejlesztésének, szabadalmak bejelentésének megvalósítását. A kiírásokban az NKTH elsődleges célja új, globális piacon versenyképes innovatív termékek és vállalkozások létrehozásának támogatása, valamint az egyetemek, kutatóintézetek és vállalatok közötti együttműködések ösztönzése volt. Az utóbbi az originális gyógyszerfejlesztés alábbi ábrán összegzett lehetséges modelljei miatt is igen fontos cél (7. ábra).22

7. sz. ábra:

Az originális gyógyszerfejlesztés lehetséges modelljei

21

23

Kutatás és fejlesztés, 2007. KSH Kéri György: Gyógyszerkutatási eredmények és remények ipar és egyetem együttműködésében Magyarországon, előadás, MBSz konferencia, 2004. január 18.

22

36


Az egyes pályázati típusokat áttekintve, az Asbóth Oszkár program célja húzóágazati (köztük egészségipar, biotechnológia) iparágak fejlődésének gyorsítása technológiai platformok és innovációs klaszterek kialakításának ösztönzésével. Célkitűzés még a technológiai transzfer erősítése, innovációs klaszterek K+F és innovációs tevékenységéhez szükséges szellemi és infrastrukturális háttér megteremtése, tudás- és technológia intenzív vállalkozások létrehozásának és letelepedésének ösztönzése, külföldi tőkebefektetések ösztönzése a húzóágazatok területén, munkaerő mobilitásának elősegítése, munkahelyteremtés ösztönzése. A programon belül gyógyszerkutatási vonatkozásban támogatást nyert: Semmelweis Egyetem (Orvostudományi Alkalmazott Kutatási és Fejlesztési Központ; 1,4 Mrd Ft), MTA Kémiai Kutatóközpont (DermaVir - terápiás vakcina innovációs technológiai klaszter; 1,4 Mrd Ft), Solvo Biotechnológiai Rt. (Xenobiotikum Transzporter Technológiai Platform (XTTP) Terápiás és Toxikológiai Alkalmazások; 1,4 Mrd Ft), Omninvest Development Kft. (Az influenza „A” vírus okozta pandémia elleni védekezés K+F feladatai; 2 Mrd Ft). A Jedlik Ányos program (korábban: Nemzeti Kutatási és Fejlesztési Program, NKFP) célja a jelentős tudományos és gazdasági áttörést ígérő, vállalati igényeket szolgáló, hosszú távú stratégiai kutatások támogatása volt, a kutatói és vállalati K+F együttműködések elősegítése A Jedlik Ányos programon nyertes, gyógyszerkutatási vonatkozású projekteket foglalja össze a következő táblázat (7. táblázat):

Téma

Molekuláris célpontok és biomarkerek azonosítása kóros elhízás mechanizmusában és gyógyításában Gyógyszerjelöltek kemoinformatikai és genomikai alapú fejlesztése a szívizom infarktus terület csökkentésére: mátrix metalloproteináz gátlók Új, többszörös támadáspontú gyulladásgátló molekulák fejlesztése primer humán fagocita-sejtes assayrendszerek segítségével 7. sz. táblázat

Pályázó

Támogatás (Ft)

Richter Gedeon Nyrt., Semmelweis Egyetem, MTA Kémiai Kutatóközpont, Pázmány Péter Katolikus Egyetem, BioSystems International Kft., RecomGenex Kutató-Fejlesztő Kft., QSX Quality Software Expert Kft. Pharmahungary 2000 Kft., AMRI Hungary Zrt., Szegedi Tudományegyetem, MTA SZBK, RecomGenex KutatóFejlesztő Kft., Pharmatest Kft., Biopolisz Kft. Vichem Chemie Kutató Kft., Semmelweis Egyetem, MTA Támogatott Kutatóhelyek Irodája, Solvo Biotechnológiai Zrt., Debreceni Egyetem

2006-ban meghirdetett Jedlik Ányos pályázat nyertesei – gyógyszerkutatás

23

630 000 000

295 200 000

344 000 000

24

Kéri György: Gyógyszerkutatási eredmények és remények ipar és egyetem együttműködésében Magyarországon, előadás, MBSz konferencia, 2004. január 18.

24

Forrás: www.nkth.gov.hu

37


Az Irinyi János program fő célja az egyéni innovatív ötletek megvalósítása vállalkozásokon keresztül, a kutatás-fejlesztési eredmények és az innovatív ötletek gyakorlati megvalósításának, piaci termékké fejlesztésének elősegítése. A Polányi Mihály program célja alapkutatással foglalkozó nemzetközi színvonalú kutatócsoportok felállítása, azon fiatal kutatókat támogatása, akik kiemelkedő munkájukhoz már korábban, külföldi pályázatokon elnyert támogatással itthon vagy külföldön nemzetközileg elismert kutatómunkát végeztek, és kutatási tevékenységük folytatásához Magyarországon kívánnak kutatócsoportot létrehozni. A Kozma László program célja vállalkozások ösztönzése új kutatás-fejlesztési munkahelyek kialakítására és fiatal kutatók alkalmazására, fejlesztési céljaik megvalósítása érdekében. A Déri Miksa pályázat célja a kis-és középvállalkozások nemzetközi kutatás-fejlesztési együttműködését elősegítő EUREKA programban való magyar részvétel ösztönzése.

A Baross Gábor program kis és középvállalkozások innovációs ötleteinek kidolgozását, az innováció szereplőinek regionális együttműködését támogatja, céljai: a régiók gazdaságának és versenyképességének innováción alapuló fejlesztése, a regionális innovációs hálózatok kialakítása és megerősítése, a regionális innovációt ösztönző intézkedések decentralizálása. Az Öveges József program kiváló fiatal kutatók számára nyújt támogatást és biztosít lehetőséget külföldi kutatói tapasztalatszerzésükre. A Pázmány Péter program Regionális Egyetemi Tudásközpontoknak a létrehozását, és azoknak az iparral való együttműködését támogatja, valamint a kutatás-fejlesztési eredmények hasznosítását. A támogatás célja, hogy olyan szakterületi és regionális vonzáscentrumok jöjjenek létre, amelyek vállalkozásokkal és más, kutatással, innovációval foglalkozó szervezetekkel együttműködve, nemzetközi színvonalú, fókuszált kutatásfejlesztési és innovációs tevékenységeket tudnak végezni. A támogatás nyomán létrejövő központok intenzíven együttműködnek a gazdasági szférával, ösztönzőleg hatnak a régiók technológiai és gazdasági fejlődésére. A nyertes tudásközpontok feladata, hogy kutatás-fejlesztési eredményeikből üzletileg hasznos új termékeket, technológiákat hozzanak létre. A nyertes pályázatok gyógyszerkutatási vonatkozásban (8. táblázat):

38


Egyetem

Régió

Eötvös Loránd Tudományegyetem

Közép-Magyarország

Szegedi Tudományegyetem

Dél-Alföld

Pécsi Tudományegyetem

Dél-Dunántúl

Debreceni Egyetem

Észak-Alföld

Szegedi Tudományegyetem

Dél-Alföld

Semmelweis Egyetem

Közép-Magyarország

8. sz. táblázat

Projekt címe Budapesti Tudásközpont: a sejtkommunikáció zavaraira visszavezethető betegségek kutatásán alapuló új technológiák fejlesztése Környezet- és Nanotechnológiai RET: a délalföldi régió életminőségét javító integrált rendszerek fejlesztése MEDIPOLISZ Dél-Dunántúli Innovációs Egyetemi Tudásközpont az Életminőséget Javító Gyógyszerek és Gyógyító Eljárások Fejlesztésére Csúcstechnológiák a Debreceni Egyetem vonzáskörzetében: genomikai, nano- és biotechnológiai alkalmazások Dél-Alföldi Neurobiológiai Tudásközpont (DNT): Terápiás célú idegrendszeri kutatások a molekulától az integrált idegrendszeri működésig. Molekuláris és info-bionikai kutatások a medicinában

Pázmány Péter program támogatott regionális egyetemi tudásközpontjai – gyógyszerkutatás

25

A regionális egyetemi tudásközpontok létrejötte kiindulópontja lehet olyan kutatóegyetemek kialakulásának, amelyek vonzáskörzetében az eredményeket hasznosító gazdasági tevékenység indulhat meg, fokozva ezzel az ország versenyképességét is. Több támogatott projektben a nagyobb hazai gyógyszergyártók is jelentős szerepet vállaltak. A Teller Ede program nemzetközi kutatás-fejlesztési nagyprojektekhez nyújt támogatást. A pályázat célja olyan magyarországi kutatóhelyek K+F nagyprojektjeinek támogatása, amelyekben rövid- és középtávon hasznosuló interdiszciplináris technológiákat két- vagy többoldalú nemzetközi kutatás-fejlesztési együttműködés keretei között dolgoznak ki. Az Apponyi Albert program a technológiai innováció és a kutatás-fejlesztés társadalmi feltételeinek javítását segíti elő, ösztönözni kívánja a kutatók-fejlesztők nemzetközi tapasztalatcseréjét, a nemzetközi kutatási-fejlesztési hálózatokhoz, infrastruktúrához való kapcsolódás megteremtésében és működtetésében történő részvételt; támogatja konferenciák szervezését, szakkiállítások rendezését, kiadványok készítését, és az innováció-ösztönzési célú díjakat, valamint a K+F ismeretek és eredmények terjesztését szélesebb körben is. Az Országos Tudományos Kutatási Alapprogramok (OTKA) pályázatai döntően a felsőoktatásban és az MTA kutatóhelyein végzett alapkutatási tevékenységet támogatják, az utóbbi években az ezeken a helyeken végzett kutatás egyik döntő finanszírozási forrásává váltak.

25

Forrás: www.nkth.gov.hu

39


A magyar kutatóhelyek számára is nyitva áll a lehetőség EU keretprogramon belüli pályázati tevékenységre. A keretprogramon belül rendelkezésre álló források időbeli változását foglalja össze a 9. táblázat.

Rendelkezésre álló keret (Mrd Euro)

Időszak

3,75 5,39 6,6 13,22 14,96 19,2 50,521

1984-1987 1987-1991 1990-1994 1994-1998 1998-2002 2002-2006 2007-2013

9. sz. táblázat

Az FP7 pénzügyi eszközeinek bővülése.

11

A 7. keretprogram célkitűzései közé tartozik: európai kiválósági központok létrehozása, európai technológiai kezdeményezések elindítása, a kutatócsoportok európai szintű versenyén keresztül az alapkutatások kreativitásának ösztönzése, kutatók számára Európa vonzóvá tétele, európai léptékben működő K+F infrastruktúrák fejlesztése, a nemzeti kutatási programok koordinálásának erősítése.26 Fontos megvalósítandó cél a magyarországi kutatóhelyek, vállalkozások részvételének és projekten belüli részesedésüknek növelése a keretprogramban. Ezt a célt különböző intézkedések támogatják, mint rásegítő pályázati kiírások (segítség pályázat előkészítéséhez, szerződéskötéshez, önrész vállalásához), magyar koordinátori hálózat kialakítása a korábbi nyertesek tudásának megosztására, pályázati folyamat elemeivel kapcsolatos képzések szervezése.

26

Vass Ilona: A Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal jövőképei és tapasztalatai a gyógyszeriparral kapcsolatban. Előadás, a MAGYOSZ Tudományos és Műszaki Bizottságának ülése, 2007.04.17.

40


2.4 Hazai gyógyszeripari K+F számokban

A fenti általános tudománypolitikai helyzetképbe ágyazva, a magyar gyógyszeripar kutatásfejlesztéshez kapcsolódó legfontosabb mutatószámait a következő táblázat foglalja össze (10. táblázat).

A gyógyszeripar Gyógyszeralapanyaggyártás

Gyógyszerkészítmény gyártása

Gyógyszeripar összesen

az összes feldolgozóiparban működő kutatóhely

az összes vállalkozási kutatóhely

84

2050

2134

29,8

16,2

27

1102

1129

25,0

13,2

23

808

831

45,2

28,3

80

1983

2063

36,0

19,9

27

1081

1108

29,6

15,9

19

766

785

52,4

33,8

612,2

37275,6

37887,8

45,6

30,6

566,2

30174,8

30741,0

44,5

29,4

46,0

7100,8

7146,8

50,9

37,6

35,0

4176,6

4211,6

6,7

5,9

647,2

41452,2

42099,4

28,8

21,6

K+F foglalkoztatottak tényleges létszáma, fő ebből Kutató, fejlesztő Segédszemélyzet K+F foglalkoztatottak számított létszáma, fő (FTE) ebből Kutató, fejlesztő Segédszemélyzet K+F ráfordítás, millió Ft. ebből K+F költség, millió Ft. K+F beruházás, millió Ft. Kiadott K+F megbízások összege, millió Ft. K+F-re fordított kiadások összesen, millió Ft 10. sz. táblázat

27

27

A hazai gyógyszeripari K+F tevékenység fő mutatószámai

Kutatás és fejlesztés 2007, KSH

41


2.5 A magyarországi gyógyszerkutatás – történeti áttekintés

Magyarországon a gyógyszerkutatásnak és –gyártásnak nagy hagyományai voltak a XIX. századtól kezdődően, a hazai gyógyszergyártás több korszakban is világviszonylatban is az 13 elsők közé tartozott, részben a kutatás megalapozó eredményeire támaszkodva. A hazai ipari gyógyszergyártás egyik megalapozója, a XX. század első éveiben alapított Richter Gedeon gyár fő profiljába kezdetben az organoterápiás készítmények előállítása tartozott. Már egy évvel az adrenalin mellékvese velőállományból való izolálásának leírása után megkezdődött az állati szervekből előállított Tonogen és Glanduitrin gyártása. A növénykémia területén a Richter a gyártást együttműködések révén kezdte meg, a kor szakértőinek bevonásával. Az 1910-es évek jelentősebb eredményei voltak: Adigan, az első tisztított digitalis-kivonat előállítása; a gyár első szintetikus termékeként a hidrogén-peroxid tartalmú fertőtlenítő Hyperol piacra kerülése; az acetilszalicilsav-tartalmú, máig kedvelt Kalmopyrin forgalmazásának elkezdése. A hazai gyógyszergyártás kezdeteire a kisebb vállalkozásokból kiinduló fejlődés volt jellemző, ami mögött nem állt a nyersanyagellátást biztosító vegyipari háttér, ez részben meghatározta a szektor későbbi sorsát is. Az I. világháború alatt is tovább folyt a magyar gyárakban a kutatási tevékenység, a Chinoin 1916-tól kezdte el a szalicilsav gyártását, piacra került a Novatropin (homatropinmetilbromid) és az ehhez fűződő fejlesztések eredményeként 1925-ben a Bilagit. 1927-ben vezette be a Chinoin a higanyos diuretikum Novuritot. Szent-Györgyi Albert kutatási eredményei alapján a Chinoin elkezdte a C-vitamin gyártását, előbb extrakcióval, majd szintetikus úton. További új gyógyszereik közül ma is forgalomban van a Sevenal és a Neomagnol. 1930-ra dolgozták ki a Chinoin kutatói a papaverin ipari szintézisét, amit 1931-ben a papaverin etil-homológjának előállítása követett. Az 1920-as években a magyar gyógyszeripar rendkívüli módon fejlődött, világviszonylatban a hatodik helyet érve el, a térségben pedig vezető szerepet betöltve. További gyárak alakultak, mint például az Alkaloida Vegyészeti Gyár, Kabay János ópium előállítási módszeréhez kapcsolódóan. A gyógyszeripar a korszak nemzetgazdaságának kiemelkedő tényezője volt. A Richter 1938-ban szabadalmaztatta első szintetikus originális gyógyszerét, a diuretikus Dilurgent. A Richter hamar átültette az ipari alkalmazásba a kor magyar kutatóinak több eredményét is. A Wander gyár az 1930-as évektől kezdett kutatási tevékenységgel foglalkozni, aminek eredményeként az első heterociklusos szulfonamid Ronin forgalomba került. A második világháborút követően jelentős visszaesés következett be mind a gyártás, mind a kutatás területén, az 1948-as államosítás pedig teljes szerkezeti átalakulást is hozott a gyógyszeriparban. Az ágazatot a hat nagy gyógyszergyártó vállalat (Richter, Chinoin, Egis, Biogal, Alkaloida, Reanal) és kutatóintézetük határozta meg, a kutatási témák központilag kerültek felosztásra az egyes gyárak között.

42


A kutatás-fejlesztés központosított módon az 1950-ben alapított Gyógyszerkutató Intézet (GYKI) feladata lett. Profiljába tartozott a gyártási technológiák vizsgálata, egyes készítmények szabadalmilag független úton történő reprodukciója (ekkor még fennálló eljárás szabadalmi gyakorlat alapján) valamint az originális gyógyszerkutatás. Fennállása során a GYKI-ban 12 originális gyógyszert fejlesztettek ki, ebből kettő ma is forgalomban van. Munkatársai számos gyógyszer gyártási eljárását dolgozták ki, jelentős eredményeket értek el az antibiotikumok előállítása terén. Kiemelkedő eredmény volt az oxitocin üzemi gyártási eljárásának kidolgozása. A gyárak egy 1968-as kormánydöntés értelmében foglalkozhattak maguk is önállóan műszaki fejlesztéssel. A gyártási technológia iparjogi védelme magával a molekulával szemben és ennek alapján a különböző reprodukciós eljárások kidolgozása jelentette a korszak kutatási tevékenységének egyik alapját. A gyárakban értelemszerűen elsősorban a gyártási tevékenységhez kapcsolódó tématerületeken folytak kutatások. A jelentősebb kutatási profilok e korszakban a Kőbányai Gyógyszerárugyárban (ma Richter):  szteroid származékok,  növénykémia,  szintetikus fájdalomcsillapítók,  gyulladásgátlók. A korszak kiemelkedő eredményei voltak a növénykémiai fejlesztésű Digoxin és az originális készítmények területén a vinkamin hatóanyagú Cavinton. Az 1980-as évekre mindegyik magyar gyár rendelkezett saját originális termékkel is. A gyógyszerkutatásban igen fontos szerepet töltött be az 1954-ben alapított Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet (MTA) is, amely főleg a kutatás farmakológiai aspektusaival foglalkozott. A magyar gyógyszerkutatási tevékenység legjelentősebb eredményeit a szintén eredményesnek tekinthető 1970-80-as években az alábbi táblázat foglalja össze (11. táblázat). Számos sikeres magyar originális termék került bevezetésre a korszakban, köztük például a Jumex, ami a második világháború utáni korszak első, az Egyesült Államokban is forgalmazott kelet-európai gyógyszere lett. A kutatások során számos esetben valósult meg egyetemi kutatóhelyek bevonása (például Cavinton, Jumex, Osteochin).

Év 1955-70

1955-73

Kutatási eredmény A Gasztropin (xenyltropium-bromid) és a Gastrixon (trantelínium-bromid) kifejlesztése Új citostatikus cukorszármazékok: Degranol (manomustine), Myelobromol (mitobromitol), Zitostop (mannosulfan), Lycurim (iritrosulfan), Elobromol (mitolactol) felfedezése (Chinoin) A Mydocalm (tolperisone) és a Karion (pimeclone) kifejlesztése

1955-75 1959-79

A vinkaalkaloidok kutatása a Devincan (vincamine) és a Cavinton (vinpocetine) nevű értágító hatású gyógyszerek kifejlesztése és szintézise (Richter Gedeon) A koronáriatágító hatású Sensit (fendiline) kifejlesztése (Chinoin)

1961-77

43


Az antiparkinson hatású Jumex (seligiline) kifejlesztése (Chinoin) 1965-79 A humán ACTH szintézise 1966-72 A minor-trankvilláns hatású Grandaxin (tofizopam) kifejlesztése (Egis) 1966-74 A hipotenzív Sanegyt (guanazodine) kifejlesztése 1966-75 A fájdalomcsillapító hatású Probon (rimazolium methylsulfate) kifejlesztése (Chinoin) 1967-79 A prosztaglandinok szintézise és hatásuk tanulmányozása 1970 A béta-receptor-blokkoló Tobanum (cloranolol) kifejlesztése (Richter Gedeon) 1971-81 A kuráre hatású Arduan (pipecurium bromide) kifejlesztése (Richter Gedeon) 1972-81 Osteoporozis ellen hatásos Ipriflavon kifejlesztése 1970-83 Tripeptid-aldehid típusú véralvadásgátlók felfedezése 1980 11. sz. táblázat

A magyar gyógyszerkutatás fontosabb eredményei az 1970-80-as években

28

A gyógyszeripar és a kutatás helyzetében jelentős változásokat hozott a rendszerváltás, többek között az 1991-1996 lezajlott privatizáció és a gyárak tulajdonosi szerkezetének teljes megváltozása (döntően külföldi tulajdon) (12. táblázat), illetve az eljárás szabadalmakról a termék szabadalomra való áttérés révén. A reprodukciós termékek fejlesztése révén ugyanis korábban jelentős kémiai kutatóbázis alakult ki.

Vállalat neve

Fő tulajdonosok

Fő tulajdonosok részaránya (%)

Árbevétel (millió Ft)

Biogal Gyógyszergyár Rt.

TEVA Pharmaceutical (Izrael)

99,1

175 000 (2007.)

Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt.

Sanofi-Synthelabo (Franciaország)

99,1

185 300 (2006.)

Egis Gyógyszergyár Rt.

Alkaloida Vegyészeti Gyár Zrt.

28

Servier (Franciaország) Külföldi intézményi és magán befektetők Hazai intézményi és magán befektetők Sun Pharmaceuticals (India)

Tőke L., Szeghy L. (1992): Gyógyszerkémia I. Tankönyvkiadó, Budapest

44

50,91 36,6

96 008 (2008.)

12,49 90,97

8 106


Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.

12. sz. táblázat

62,16

Külföldi pénzügyi befektetők ÁPV Rt. Hazai befektetők

25,25

171 216 (2007.)

12,59

A vezető magyarországi gyógyszergyárak tulajdonosi szerkezete

9

A rendszerváltást követő privatizáció során jelentős átalakulások mentek végbe a hazai gyógyszeriparban, sok külföldi akvizició történt. (Például a TEVA a Biogalt és a Humánt vásárolta fel, a Sanofi a Chinoint valamint a rendszerváltás után alapított Pharmavitet, míg az Alkaloida az ICN/Valiant után az indiai Sun Pharmaceuticals többségi tulajdonába került.) A privatizáció során az Egis és a Richter esetén maradt viszonylag jelentős a hazai tulajdonosi hányad és egyedüliként a Richter esetén került sor külföldi szakmai befektetők nélküli privatizációs stratégiára. A Richter 2007-ben az árbevétel 10%-át fordította K+F tevékenységre (17 051 M Ft), míg az Egisnél ez 9,3%-ot, 8 960 M Ft-t tesz ki. A tulajdonosi szerkezet átalakulásával több esetben a kutatás-fejlesztési tevékenység súlypontjának hazánkon kívül kerülésére is sor került, ezt a hazai fejlesztésű gyógyszerek számának visszaesése is jelzi az 1990-es években (13. táblázat).

Bevezetés éve 1963 1967 1969 1973 1974 1977 1977 1980 1981 1982 1982 1984 1986

Készítmény neve

Kifejlesztő

Hatásterület

No-Spa

Chinoin

spazmolitikum

Halidor

Egis

spazmolitikum

Libexin

Chinoin

köhögéscsillapító

Elobromol

Chinoin

citostatikum

Probon

Chinoin

analgetikum

Cavinton

Richter

memóriajavító

Sensit

Chinoin

koszorúértágító

Jumex

Chinoin

antiparkinson szer

Tobanum

Richter

antihipertenzív szer

Zixoryn

Richter

hepatoprotektív szer

Grandaxin

Egis

anxiolitikum

Tisacid

Alkaloida

antacid

Ebrimycin

Chinoin

antibiotikum

45


1986 1987 1987 1989 1992 1996

Loderix

Egis

antiallergikum

Arduan

Richter

izomrelaxáns

Hevizos

Biogal

antvirális szer

Osteochin

Chinoin

oszteoporózis szer

Enzaprost

Chinoin

abortív szer

Curiosin

Richter

sebkezelő

13. sz. táblázat

1963 óta kifejlesztett originális magyar gyógyszerek

elleni

29

Az 1990-es évek végéhez közeledve nem került magyar fejlesztésű vegyület klinikai vizsgálati szakba, hasonló volt a helyzet a szintén jelentősebb gyógyszerkutatási múlttal rendelkező cseh, lengyel, horvát, szlovén piacon. Az ezredforduló táján a hazai ágazatban négy cég foglalkozott originális gyógyszerkutatással.30  Biorex: a cukorbetegségben alkalmazható bimoklomol klinikai vizsgálata az Abbott céggel közösen, további hősokkfehérje agonista molekulák preklinikai szakban;  Chinoin: a befektető Sanofi integrált részeként;  Egis: szorongásgátló deramciklan klinikai vizsgálatok előtt, egy további anxiolitikum és antiaritmiás szer preklinikai fejlesztése a szakmai befektető Servier-el közösen;  Richter: az egyetlen hazai gyártó, ahol megvannak a feltételek az originális kutatás korai Fázis II. szakaszáig tartó kivitelezésére. 1999-ben stratégiai cél volt középtávon egy új originális szer piacra kerülése és évente egy új molekula klinikai vizsgálatokra kerüléséhez a feltételek megteremtése. Az Európai Uniós csatlakozás főleg a szellemi tulajdon védelmének szabályozása és a törzskönyvezés területén hozott változásokat, a gyógyszerek minőségét biztosító GMP, GLP, GCP (’good manufacturing practice’, ’good laboratory practice’, ’good clinical practice’) szabályozások terén a magyar gyártók teljesítették a feltételeket. Kiemelendő, hogy a nemzetközileg elfogadott GMP szabályzáshoz a magyar gyógyszergyártók már 1976-ban (!) csatlakoztak. A jelenlegi GMP szabályozást a 1998. évi XXV. Törvény és a 37/2000. Korm. rendelet tartalmazza, a GLP előírásai a 9/2001. EüM rendeletben találhatóak, míg a GCP legújabb jogi szabályzása a 2005 évi XCV. törvény előírásai szerint történik hazánkban. A szabadalmi jog terén nagy változás volt az áttérés az eljárás szabadalmi rendszerről a termékoltalmira; az originális gyártók érdekét védő kiegészítő oltalmi tanúsítvány (’supplementary protection certificate’) bevezetése, ami 10-ről 15 évre emelheti az originális szerek forgalmazhatóságának oltalmát. A törzskönyvi adatkizárólagosság (’data exclusivity’) rendszere is bevezetésre került Magyarországon, amelynek értelmében az originátor cég dokumentációja 6, biotechnológiai termékek esetén 10 évig nem tehető közzé, így az az innovációt védi.

29 30

Noszál Béla: Gyógyszerkutatás rendszere. Továbbképző előadás. Schőn István: Mi lesz veled, hazai gyógyszerkutatás?. Magyar Tudomány, 1999. június.

46


A törzskönyvi adatkizárólagosság szabályozásánál a 6 évet időközben a 2004. évi új EUgyógyszerkódex szerint 8+2+1 évre emelték. Ez alól Magyarország néhány más országgal együtt derogációt kért, egyelőre sikertelenül. A törzskönyvezés terén a magyar generikus gyártók számára is előnyös lehet az egyszerűsített, decentralizált törzskönyvezési eljárás. A gyártók számára jelentős többletkiadásokat fog jelenteni a jövőben a környezetvédelmi jogharmonizáció.

2.6 A gyógyszerkutatás jelene Magyarországon

A gyógyszergyártók 2006-ben a hazai BERD31 kb. 42%-át állították elő. Az ágazat éppen ezért igen fontos a magyar gazdaságban: nagyszámú munkaerőt foglalkoztat, erősen exportorientált, kedvező hatású a magyar innovációra K+F tevékenysége révén, valamint jelentős beruházásokat hajt végre.32 2008-ban a magyarországi gyógyszeripar teljes forgalma 692 milliárd forint (ebből 517,1 milliárd forint exporttevékenységből származott), a K+F kiadások összértéke 51 milliárd forint, a beruházások összértéke 54 milliárd forint volt, a szektor 13 200 alkalmazottat foglalkoztatott (ebből diplomás 4 790 fő; K+F területen foglalkoztatottak száma 1930 fő, melyből 1 200 fő diplomás), befizetett adóinak és járulékainak összértéke 49,3 milliárd forint, a Gyftv. szerinti plusz befizetések értéke pedig 8,8 milliárd forint volt. A kormányzatnak az ágazat versenyképességének javítása érdekében fontos szerepe van a megfelelő szintű oktatás és szakember képzés biztosításában, a K+F infrastruktúra megszervezésében, az alapkutatási háttér fenntartásában és a klinikai vizsgálati bázis 19 kiépítésében. A kormányzat nagyobb részt vállalhatna a kutatási kiadások közvetlen vagy közvetett támogatásában is. Egy új gyógyszer kifejlesztésének nagyságrendje több, mint a magyar felsőoktatásra, vagy a magyar K+F-re fordított összeg. A nagyságrendek érzékeltetésére, a vezető gyógyszergyártók K+F kiadásait összesíti a 14. táblázat. Ezekhez az értékekhez viszonyítva kell mérlegelni az originális gyógyszerkutatás lehetőségeit, realitását hazánkban.

31

BERD = Business Expenditureoin Research and Development, a (privát)vállalati szféra összesített K+F kiadásai az adott időszakban. 32 Szűk esztendők után fogyókúra. Cégvezetés, IX. évfolyam 9. szám

47


Vállalat

Pfizer (USA) GlaxoSmithKline (UK) AstraZeneca (svéd/UK) Johnson & Johnson (USA) Merck & Co. (USA) Sanofi-Aventis (francia) Novartis (Svájc) Hoffmann – La Roche (Svájc) Amgen (USA) 14. sz. táblázat

K+F kiadás (millió USD)

K+F kiadás a teljes árbevétel arányában (%)

Teljes árbevétel (millió USD)

7 599

6,3

48 371

6 373

6,71

42 813

3 902

6,78

26 475

5 349

6,92

37 020

4 783

4,73

22 636

5 565

6,4

35 645

7 125

7,48

53 324

5 258

6,38

33 547

3 366

4,23

14 268

A világ vezető gyógyszergyártóinak K+F kiadásai 2006-ban.

33

A magyar gyártók forgalomarányos K+F ráfordításai elmaradnak a multinacionális cégekéitől, nem érik el azok átlagos ráfordításának felét. A magyar gyártók kutatási ráfordításait abszolút értékben tekintve, ezek nem elegendőek egy originális szer kifejlesztéséhez, erre legfeljebb külföldi partner bevonásával, stratégiai szövetség útján nyílhat lehetőség. A magyar gyártók számára a generikus készítmények és a licenctermékek jelentenek valódi alternatívát. Az originális kutatás terén megoldást jelenthet a specializáció, korábbi részeredményekre alapozva csökkenteni a kutatások kiadásait vagy együttműködések révén a költségek megosztása. A külföldi szakmai befektetők tulajdoni hányadából következően a hazai nagyvállalatok kutatási-fejlesztési tevékenysége jellemzően az anyavállalat profiljához igazodik, azt egészítheti ki. Ez együtt jár a kutatás mozgásterének leszűkülésével. Az originális kutatás Magyarországon – pénz- és időigénye miatt – visszaszorult, a külföldi tulajdonosok nem tekintik fejlesztőbázisnak az ebből a szempontból szóba jöhető nagyobb gyárakat.34 A magyar gazdaságpolitikának a hazai termelőket semmilyen módon nem védő szabályozása következtében a belföldi gyártók piaci helyzete egyre rosszabb. Az ágazat szereplői erre a fejlesztések fokozatos visszafogásával reagáltak, a K+F kiadások csökkentésével és a profit kivonásával, ami egy igen kedvezőtlen, a magyar gyógyszeripar jövőjét is fenyegető tendencia.35

33

forrás: http://en.wikipedia.org/wiki/Pharmaceutical_industry#Market_leaders_in_terms_of_revenue Szűk esztendők után fogyókúra. Cégvezetés, IX. évfolyam 9. szám 35 Szűk esztendők után fogyókúra. Cégvezetés, IX. évfolyam 9. szám 34

48


A kormányzati gazdaságpolitika ébredésének előjele lehet, hogy a 2009. évre vonatkozóan a K+F költségek 20 %-a, 2010-től 100 %-a visszakapható az úgynevezett 12 %-os különadó és az orvoslátogatók utáni évi 5 MFt/fő befizetésekből. Az egyes gyógyszervállaltok K+ F tevékenységének ösztönzése mellett, a gazdaságpolitikának fontos lenne priorizálni azon főbb szempontokat is, melyek azt veszik figyelembe, hogy a vállalatok hogyan, illetve milyen mértékben járulnak hozzá a magyar gazdaság versenyképességéhez. A gazdaságpolitika számára javasolt főbb értékelési szempontok az alábbiak: 1. K+F tevékenység 2. Klinikai vizsgálatok száma 3. Shared services vagy logisztikai beruházás 4. Gyártás 5. Egészségügyi programok támogatása Az OECD általános országjelentése is kiemeli, hogy a gazdasági és szabályozási környezet kiszámíthatósága, az átlátható közfinanszírozási rendszer elengedhetetlen feltételei annak, hogy a vállalkozások hosszú távú célok megvalósítását is tervezhessék, mint a beruházások és az innováció. Az innovációs aktivitás azonban földrajzilag és tulajdonviszonyt tekintve is koncentrált, többségében Közép-Magyarországra, illetve a belföldi vállalkozók K+F ráfordításainak 7580%-a külföldi tulajdonú cégekhez köthető. A gyógyszeripari befektetéseket ösztönző intézkedéseknek hosszú távon számos előnyös hatása lehetne a szakemberek megtartásával, az oktatás színvonalának növelésével, új kutató- és gyártóhelyek létesítésével és új munkahelyek létrejötte révén, ami egyes elmaradottabb régiók felzárkózását is elősegíthetné. 2007-ben azonban két multinacionális vállalat is elállt attól, hogy Magyarországon építse fel új gyártói vagy kutatói bázisát. A Sanofi-Aventis/Chinoin a jogszabályváltozások miatti csökkenő nyereségére hivatkozva halasztotta el egy nagyobb beruházását, a kedvezőtlen piaci tendenciák pedig ahhoz vezethetnek, hogy a cég más országokba vigye át K+F tevékenységét. Az új, megszorító jellegű törvények miatt a Richter Gedeon gyógyszergyár 2007-ben 10 milliárd forinttal csökkentette a beruházási költségeit, emellett kisebb lett a társadalmi szerepvállalására (környezetvédelem, mecenatúra, egyéb támogatások) fordított kerete is az előző, 2006-os évhez képest, aminek a káros következményei szintén messzebbre mutatnak. Jelenleg azonban a cég vezetői nem tervezik a kutató-fejlesztői bázis áthelyezését másik országba, valamint sor került egy új, 10 milliárdos kémiai kutatóközpont átadására Budapesten. Ezek mellett változatlan maradt a Richter K+F ráfordításainak az árbevétel arányos %-os értéke is. Szintén a társadalmi szerepvállalás terén vezetett be költségcsökkentést a hazánkban gyógyszerforgalmazóként érintett Novartis, és hasonlóan reagált a közelmúlt intézkedéseire a Lilly és a Boehringer Ingelheim Pharma is.

49


A Nemzeti Fejlesztési és Gazdasági Minisztérium Gyógyszeripari ágazati akciótervét 2009. júliusban a Kormány elfogadta, ugyanakkor kikerültek abból a 2007-ben bevezetett adók tekintetében az adócsökkentési majd adóeltörlési javaslatok, melyek súlyos fékei a kutatásfejlesztésnek Magyarországon. Ezt a koncepciót mindenképp újra kellene gondolni, kiegészíteni a tervezetben szereplő adócsökkentési majd adóeltörlési javaslatokkal, továbbá egy új priorizálási rendszer felállításával. A Gyógyszeripari ágazati akcióterv összeállításánál az iparág alábbi főbb problémáit azonosították36: Finanszírozási területen:  K+F ráfordítások leírhatósága;  EKD (egyedi kormányzati döntés) konstrukció módosítása;  uniós és hazai források összehangolása. Szakképzés területén:  természettudományi képzés erősítése;  kutatói létszám emelése;  piaci szereplő bevonása. Szabályozási területen:  tárcaközi munkacsoport felállítása;  gyors törzskönyvezési eljárás bevezetése;  zöldmezős beruházások elősegítése;  a versenytársakénál kedvezőbb szabályozási környezet kialakítása. Az intézkedések célja részben, hogy a nagy multinacionális cégek K+F igényes termékeinek gyártása hazánkban valósuljon meg, illetve hogy a magyarországi kutatóhelyek érdemben hozzájárulhassanak originális készítmények továbbfejlesztéséhez.

36

Mester Zoltán: A gyógyszeripari ágazati stratégia, előadás, Budapesti Corvinus Egyetem, 2009. március 10.

50


2.7 A nagyobb magyarországi gyógyszergyártók K+F tevékenysége A következőkben röviden áttekintjük a magyarországi nagyobb gyógyszergyártók kutatásfejlesztési tevékenységét. 37 A gyógyszerpiacot alapvetően befolyásoló két tényező, a támogatási rendszer és a vásárlóerő a válság hatására negatív irányba fog elmozdulni, ez közvetve a gyógyszeripari vállalkozások K+F tevékenységét is érinteni fogja.

2.7.1 Richter Gedeon A Richter kutató-fejlesztő bázisa több mint 800 főt foglakoztat, ezzel a közép-kelet-európai térség legnagyobb gyógyszeripari K+F központja. Az originális gyógyszerkutatás kizárólag a központi idegrendszer betegségeiben (ezen belül skizofrénia, mánia, depresszió, szorongás és a krónikus fájdalom) hatékony gyógyszerek felfedezésére és kifejlesztésére irányul. Jelenleg 18 projekt van folyamatban, ebből kettő klinikai fázis II-ben, három fázis I-ben, a többi pedig a kutatás korai szakaszában tart. 2008-ban a klinikai vizsgálati portfólió az alábbi szerint alakult (15. táblázat):

Vegyület név

Cariprazine (RGH-188) Radiprodil (RGH-896) 15. sz. táblázat

Klinikai fázis

F2 F2

Indikációk

Egyesült Államok Japán Egyesült Államok

Richter klinikai vizsgálati portfóliója, 2008

Skizofrénia,

Együttműködő partner

Forest Laboratories

Bipoláris mánia

Mitsubishi-Tanabe

Krónikus fájdalom

Forest Laboratories

38

A Richter 2008 során nyilvánosságra hozta az RGH-188 bipoláris mánia indikációra vonatkozó fázis II vizsgálatok pozitív eredményeit, a skizofrénia indikációban folyó fázis II/b vizsgálatok várhatóan 2009 második félévében fognak lezárulni.

37

A gyártók honlapjai (www.richer.hu, www.egis.hu, www.Sanofi-Aventis.hu, www.teva.hu honlapokon szereplő források) alapján 38 Forrás: www.richter.hu

51


1998-2004 között a Richterben sor került az originális gyógyszerkutatás átszervezésére, a laboratóriumok és a műszerpark nagyarányú felújítására. A Richter 2006-ban hozta meg azt a stratégiai döntést, hogy megkezdi rekombináns biotechnológiai gyógyszerek fejlesztését és gyártását. A németországi Helm AG-vel közösen megvásárolta a mikrobiális eredetű fehérjegyógyszerek kifejlesztése és termelése terén nagy tapasztalatokkal rendelkező, hamburgi székhelyű Strathmann Biotec GmbH-t. 2007-ben a Richter megkezdte budapesti telephelyén egy biotechnológiai laboratórium kialakítását, 2008-ban Debrecenben indultak el egy emlőssejtes termelésre alkalmas biotechnológiai üzem alapozási munkálatai, melynek célja a jövőben generikus kísérleti fehérje-gyógyszerek előállítása. A Richter kiemelten fontosnak tartja az együttműködések kialakítását, az akadémiai és egyetemi intézetekkel főként a kutatás korai szakaszában, míg az ipari partnerekkel a klinikai fejlesztésben dolgozik együtt. Partnerei az Egyesült Államokban a Forest Laboratories és Japánban a Mitsubishi-Tanabe Pharmaceuticals. Több terápiás területre kiterjedően folynak termékfejlesztési munkák, mind az anyavállalatnál, mind a lengyelországi és romániai leányvállalatoknál. A fejlesztések célja évente 5-7 új, generikus vagy márkanév alatt forgalmazott generikus készítmény forgalomba hozatala. További fontos terület termékek licenszbe történő átvétele. 2008-ban a Richter Csoport 1,9%-al növelte K+F ráfordításait, az összeg elérte a 18402 M Ft-ot, az árbevétel 7,8%-át. A Richter saját erőforrásai kiegészítésére az originális gyógyszerkutatásban iparági partnereket keres és fejlesztési együttműködéseket alakít ki. A japán kapcsolatok mellett (például Takeda Pharmaceuticals) a 2000-es évektől a vállalat egyre inkább az Egyesült Államok felé nyit, jelenleg két céggel tart fenn K+F együttműködést. 2004 végén, illetve 2005 novemberében összesen 3 kutatási szerződést írtak alá a Forest Laboratories-szal, közösen folytatják a Radiprodil és a Cariprazine kutatását. 2004-ben a Richter együttműködési megállapodást kötött a japán Mitsubishi Pharmaceuticals-al a Cariprazine közös fejlesztésére.

52


2.7.2 Egis Az Egis kutatási tevékenysége generikus gyógyszerkészítmények fejlesztésére, originális gyógyszermolekula-jelöltek kémiai szintézisére és gyógyszertani hatásaik megismerésére irányul. Kutatási területeik: szív- és érrendszeri betegségekre, központi idegrendszerre, légzőszervek megbetegedéseire és az emésztőszervek betegségeire ható gyógyszerek. Az Egis a 2007/2008 évben az éves árbevétel 9,3%-át (8,96 Mrd Ft) fordította K+F tevékenységre, elsősorban generikus gyógyszerfejlesztésre. Az Európai Bizottság K+F ráfordítások szerinti kutatás-fejlesztési rangsorában a 2005-ös kiadások alapján az Egis a közép-kelet-európai régióban a harmadik helyen szerepelt. Az Egis K+F tevékenységét több elismeréssel jutalmazták a közelmúltban. 2006-ban Dr. Simig Gyulát, az EGIS Gyógyszergyár Nyrt. kémiai kutatási igazgatóhelyettesét AkadémiaiSzabadalmi Nívódíjban részesítették. 2006-ban az Egis a Magyar Szabadalmi Hivatal innovációs díját nyerte el a Ripedon tablettáért. A Velaxin retard kapszula nyerte el a Magyar Kereskedelmi és Ipar Kamara 2007. évi Innovációs Díját. 2008-ban az Egis quetiapine hemifumarat hatóanyagú második generációs antipszichotikus készítménye nyerte el az Ipari Innovációs Díjat. Az Egis is aktívan részt vesz akadémiai, egyetemi K+F együttműködésekben. Az Egis Nyrt. és a Szegedi Tudományegyetem „Pszichiátriai kórképekben és az azokat kísérő kognitív deficit terápiájában használható gyógyszerjelölt fejlesztése” című konzorciális pályázata 800 millió forintos állami támogatásban részesült, a projekt teljes tervezett költsége 1,4 Mrd forint. Az Egis szakmai befektetője, a francia Servier csoport új kutatóintézetet (’Servier Research Institute of Medicinal Chemistry’) létesített az óbudai Graphisoft parkban. A központ több tízmillió eurós beruházás eredményeként jött létre, jelentőségét növeli, hogy ez a Servier Csoport egyetlen, Franciaországon kívül működő gyógyszervegyészeti kutatóintézete. A központ feladata lesz új molekulák kutatása daganatos betegségek és cukorbetegség kezelésére, másrészt új szintézismódszerek kidolgozása. 2008 végéig a tervek szerint a központ 53 főt foglalkoztat, többségében magyar kutatókat. A Servier Csoport világszerte több, mint 20000 munkatársából 2600 dolgozik a K+F területén, a Servier a szektorban tapasztalható átlagot meghaladó módon éves forgalmának 25%-át fordítja kutatásfejlesztésre.

53


2.7.3 Chinoin A Chinoin Magyarországon levő kutatás-fejlesztési részlege (a szervezet összlétszáma mintegy 350 fő) a külföldi Sanofi-Aventis K+F stratégiájának szerves részét képezi, és a generikus fejlesztés mellett az originális kutatás is szerepet kap benne. A magyarországi létszám tekintetében a Chinoin a Sanofi-Aventis vállalatcsoport hetedik legnagyobb vállalata. A Chinoin termékpalettáján is fontos szerepet játszanak a licenc termékek. A Chinoin K+F palettáján a fejlesztés minden fázisa megtalálható (alapkutatás, preklinikai és klinikai vizsgálatok, ipari fejlesztés), belföldi eladásainak 16%-át fordítja kutatás-fejlesztésre. Az elmúlt két évben a budapesti központban két új originális hatóanyag kifejlesztése történt meg, ezek jelenleg preklinikai vizsgálati fázisban vannak. A kutatások célja új, szabadalmaztatható vegyületek előállítása, biokémiai és farmakológiai vizsgálata, a fejlesztésre szánt vegyületek kiválasztása – a döntés vállalatcsoport szinten történik. Ez utóbbi miatt nagy sikernek számít, hogy fejlesztésre kerülhet a budapesti központban előállított, krónikus obstruktív tüdőbetegség elleni hatóanyag. A Chinoin originális kutatásai a légzőszervek megbetegedésére (asztma, COPD) és a gyulladásos betegségekre ható új gyógyszerekre koncentrálnak. Az egész vállalatcsoport számára végeznek preklinikai fejlesztést, ezen belül új hatóanyagok kémiai méretnövelését, analitikai eljárások kidolgozását, formulációfejlesztést, minőségellenőrzést és farmakokinetikai vizsgálatokat. A Chinoin szerepet vállal az új hatóanyagok klinikai fejlesztésében is. A magyarországi és horvátországi centrumokban évente általában tíz különböző klinikai vizsgálat kivitelezése zajlik. A Chinoinban mára önálló üzletággá vált a prosztaglandinkutatás és -fejlesztés. A legfontosabb termékek ezen a területen a glaukóma elleni szer alapanyagául szolgáló latanoprost, a vérkeringési zavarokat csökkentő PGE1, illetve a szülészetben alkalmazott PGE2 és PGF2alfa. A Chinoin 1991 és 2002 között, valamint 2002 és 2006 között is 200M euró értékben végzett beruházásokat. Újpesten kémiai kísérleti üzemet és új kutatás-fejlesztési központot adtak át. Csanyikvölgyben (Miskolc) a beruházások lehetővé tették az ampulla és injekciógyártás megkétszerezését. Veresegyházon új üzemcsarnok épült, és kétszeresére nőtt a tablettagyártás a befektetések révén.

54


2.7.4 TEVA A Teva Gyógyszergyár Zrt. a Global Teva csoport legnagyobb európai, világviszonylatban a harmadik legjelentősebb kutatási központja lett. A fő kutatási területek: központi idegrendszer (neurodegeneráció, neuroprotekció), autoimmun betegségek, onkológia, illetve külön részegységként generikus termékek széles köre. A Teva vásárolta meg 2006-ban az IVAX Gyógyszerkutató Intézetet, innovatív kutatási tevékenység mind Budapesten, mind Debrecenben folyik, mintegy 150 munkatárs részvételével. A K+F tevékenységek egyes ágai a Teva Global Innovatív Kutatási Divízió integráns részét képezik, a Divízióval egyeztetett program szerint működnek. Fontos szakmai kapcsolatokat tart fent a vállalat egyetemi kutatóhelyekkel. A Teva együttműködési megállapodást írt alá a Debreceni Egyetemmel gyógyszeripari kihelyezett tanszék létrehozásáról. A tanszék keretein belül szakmai gyakorlattal bővíthető az egyetemi képzés rendszere. A tanszék a Debreceni Egyetem Természettudományi és Technológiai Karának Kémiai Intézete részeként, de helyileg a gyógyszergyárban kezdi el működését. A tanszék az Intézettel egyeztetetten ír ki kis projekt témákat vegyészhallgatók számára, amiket laborgyakorlatként a gyárban dolgoznak ki. A Teva ezen kívül ösztöndíj programokat kínál egyetemi hallgatók számára. Mindez elősegítheti a gyógyszeripar igényeinek jobban megfelelő, gyakorlatorientáltabb szakemberképzést.

55


2.7.5 A Magyar Innovációs Nagydíj a gyógyszeriparban Végezetül tájékoztatásul a Magyar Innovációs Nagydíj díjazottjait a gyógyszeripar területéről az utóbbi években foglalja össze a következő táblázat (16. táblázat).

2002. évi Innovációs Nagydíj "Paroxetin, a Rexetin® új magyar antidepresszáns készítmény hatóanyaga" c. innováció Megvalósító: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Leírás: új, eredeti szintézisen alapuló paroxetin hatóanyaggyártás, terápiásan egyenértékű készítmények fejlesztése Az innováció eredménye: új, szabadalmilag független; ipari méretben megvalósítható; környezetkímélő technológiákat alkalmazó hatóanyag előállító eljárás és a hatóanyagból fejlesztett, gazdaságos készítmény. 2002-ben a termék 3. a piacon, hatóanyagon belüli részesedése 90%, 2002. évi árbevétele közel 1 milliárd forint. A Gazdasági és Közlekedési Minisztérium 2003. évi Ipari Innovációs Díja "TALLITON® tabletta” c. innováció Megvalósító: Egis Gyógyszergyár Rt. Az innováció eredménye: Talliton tabletták előállítása szabadalmilag független, saját gyártású hatóanyagból, hatóanyag fejlesztés során kidolgozott új előállítása eljárás: jobb hatásfok, gazdaságosabb gyártóeljárás, magas minőségű termék. 2003-ban a készítmény a béta-blokkolók piacán értékben a negyedik (575 millió Ft), eladott dobozszám tekintetében az ötödik. Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal 2004. évi Innovációs Díja "Terbisil® - gombaellenes készítménycsalád" c. innováció Megvalósító: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Leírás: új, szabadalmilag független, korszerű terbinafin gyártási eljárás – előnyei: ipari méretű megvalósíthatóság; környezetkímélő technológia; hatóanyag minősége; jó kitermelés miatt gazdaságosság Az innováció eredménye: exportból származó árbevétel 2004-ben 5M USD feletti, teljes árbevétel 8M USD felett; Terbisil tabletták piaci részesedése saját kategóriájában 42% 2004 végére, Terbisil krémé 28%.

56


Magyar Szabadalmi Hivatal 2004. évi Innovációs Díja "STIMULOTON® antidepresszáns tabletta" c. innováció Megvalósító: Egis Gyógyszergyár Rt. Leírás: új, egylépéses eljárás nagytisztaságú tetralon származék előállítására; új, katalitikus hidrogénezési eljárás, amelyben 95:5 a cisz:transz racemát aránya, az elegyből könnyebben kinyerhető a cisz racemát. Az innováció eredménye: Stimuloton tabletták előállítása szabadalmakkal védett, saját gyártású hatóanyagból; nagy tisztaságú hatóanyag; a filmtabletta az antidepresszánsok piacán 2004 végére értékben a hatodik (512M Ft), eladott dobozszámban a hetedik, 2004-ben megkapta a gyermekkori kényszer indikációt is 2005. évi Innovációs Nagydíj "Lisonorm®, kombinált hatóanyag-tartalmú tabletta" Új magyar gyógyszerkészítmény és eljárás ennek előállítására. c. innováció Megvalósító: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Leírás: két hatóanyagot (amlodipin, lisinopril) kombináló, originális vérnyomáscsökkentő készítmény; két, gyógyszertechnológiai értelemben inkompatibilis, fizikai jellemzők tekintetében jelentősen különböző, továbbá hőérzékeny hatóanyag egy eredeti készítményben történő formulálása, egyterű mikrohullámú vákuumszárítás alkalmazásával, mindössze három komponensből álló segédanyagrendszer Az innováció eredménye: 2005-ben a készítményből 483,42M Ft árbevétel A Magyar Szabadalmi Hivatal 2006. évi Innovációs Díja "RIPEDON® 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletta" c. innováció Megvalósító: Egis Gyógyszergyár Nyrt. Leírás: új szintézis risperidon hatóanyagra, javítva termék tisztaságát és eljárás gazdaságosságát az innováció eredménye: nagy tisztaságú risperidon hatóanyag; nagyobb hatásfokú előállítás gazdaságosság mellett környezeti terhelés szempontjából is kedvezőbb. 2006-ban a készítmény az atípusos antipszichotikumok piacán értékben a kilencedik (497M Ft), eladott dobozszámban a hetedik.

57


Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal 2007. évi Innovációs Díja "Beraprost ipari szintézise és piaci sikere" c. innováció Megvalósító: Chnoin, a Sanofi-Aventis csoport tagja Leírás: újszerű szintézis prosztaciklinekre, bevezetés japán piacon – magas bevétel, jövedelmezőség mellett új munkahelyek teremtése magyar kvalifikált munkaerő számára Az innováció eredménye: az új eljárás sikeres méretnövelése és üzemesítése, a hatóanyag gyártása és törzskönyvezése Japánban és Kínában, piacvezető szerep japán piacon, belépés kínai piacra A Magyar Kereskedelmi és Iparkamara 2007. évi Innovációs Díja "VELAXIN® retard gyógyszerkészítmény fejlesztése" c. innováció Megvalósító: Egis Gyógyszergyár Nyrt. Leírás: új eljárás enlafaxine hidroklorid hatóanyag kulcsintermedierjének előállítására, javítva gazdaságosságot,termék tisztaságát, előnyök környezetvédelmi szempontból is. Eljárás innovatív eleme: nitrilcsoport redukciója vízben, sósav jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel. Új eljárás venlafaxine hidroklorid tartalmú retard pelletek előállítására, elhúzódó hatóanyag kioldódási profil elérése speciális összetételű filmbevonattal. Az innováció eredménye: árbevételben 504,5M Ft, dobozszám szerint első hely Magyarországon a szerotonin-noradrenalin reuptake inhibitorok között. 2008. évi Ipari innovációs Díj "Generikus quetiapine hemifumarát hatóanyagot tartalmazó KETILEPT® 25, 100, 150, 200 és 300 mg -os filmtabletta" c. innováció Megvalósító: Egis Gyógyszergyár Nyrt. Leírás: Ketilept előállítása saját gyártású hatóanyagból, innovatív megoldásokat tartalmazó formulciós technológiával. Új szintézis hatóanyagra – jobb tisztaság, nagyobb gazdaságosság. Az innováció eredményei: készítmény 2008 végére piacvezető quetiapine hatóanyagú gyógyszerek piacán, folyamatos bevezetés export piacokra (export eladások 2008-ban: 800 millió Ft felett). Független gyártó eljárás, originátorénál kisebb tömegű tabletta, jó stabilitás. 16. sz. táblázat

39

Az Innovációs Nagydíj díjazottjai a gyógyszeripar területéről (2002-2008)

Forrás: www.innovacio.hu, a Magyar Innovációs Szövetség honlapja

58

39


2009 februárjában Debrecen, Szeged, Pécs városai, egyetemei, iparkamarái, valamint a Richter Gedeon, a Teva Gyógyszergyár, és az MTA Szegedi Biológiai Központ megállapodást írt alá Gyógyszeripari Innovációs Pólushálózat kiépítésére, ami megfelelően ösztönző környezetet teremthet az innováció és a tudomány számára. A klaszterszintű együttműködés egyik kiemelt működési területe lesz a munkaerőpiaci igényekkel összehangolt képzés megvalósítása, ezen belül a középiskolai szakképzés átalakítása, valamint a megfelelő felsőfokú szakemberképzés (szakképzés, felnőttképzés) biztosítása. Másik fontos feladat a három régió kutatási tevékenységnek összehangolása, aminek megvalósításával a Debreceni Egyetemen, a Szegedi Tudományegyetemen és a Pécsi Tudományegyetemen végzett biotechnológiai, farmakológiai, biokémiai és klinikai kutatások, illetve a három pólusváros nagyberuházásai eredményesen kiegészíthetik, kölcsönösen segíthetik egymást.

2.8 A gyógyszeripari ágazat és az egészségügy helyzete a középkelet európai térségben, a közelmúlt eseményei

Közép-Kelet-Európa országainak egészségügye fokozatosan válsághelyzetbe került, részben a Nyugat-Európába vándorló munkaerő miatti szakemberhiány, részben pedig az elöregedő népesség miatt, ami fokozódó nyugdíj- és egészségügyi kiadásokhoz vezet.40 2025-re a közép-kelet-európai országokban és a volt szovjet államokban lesz a legidősebb a népesség, a Világbank becslése szerint 20 éven belül a népesség egyötöde lesz 65 éven felüli a térségben. Ez jelentősen tovább terheli a nyugdíj- és egészségügyi rendszert, amit a csökkenő születési rátával az aktív népesség és az adófizetők arányának csökkenése is komolyan érint. Az alacsony foglalkoztatottság miatt, becslések szerint a népességnek csak 40%-a befizetője a nyugdíjrendszernek.

2.8.1 Magyarország Magyarországon 2007-ben bevezetett egészségügyi reform valójában nem egészségügyi reform hanem egy fiskális reform, megszorító csomag volt. A megváltozott szabályozási környezet több eleme hátrányosan érinti a hazai gyógyszergyártókat, ami a K+F ráfordítások csökkentését okozhatja.

40

Emerging Europe – Pharma & Healthcare, BMI, 2007 November

59


2.8.2 Csehország Csehországban szintén a tervezett reformok részét képezte a gyógyszerfelírási, orvosi vizit és kórházi díjak bevezetése. A kormányzat célja volt költségcsökkentő intézkedések bevezetése. A gyógyszereken levő ÁFA mértéke 5-ről 9%-ra nőtt, de ennek ellenére átlag évi 6,98%-os növekedés jelezhető előre a cseh gyógyszeripari ágazatban. A különböző, befektetéseket ösztönző intézkedések miatt Csehország joggal számíthat külföldi tőke beáramlására. Az adószabályok változása a gyógyszergyártóknak kedvezhet, így nagyobb források válhatnak elérhetővé a K+F számára.

2.8.3 Szlovákia Szlovákiában több biztosító működik, a vizit és kórházi napidíjakat azonban visszavonták. A gyógyszerárak jelentős emelkedése miatt 2007-ben a kormányzat az ÁFA értékét a gyógyszereken 19-ről 10%-ra csökkentette, ami azonban jelentős állami bevételcsökkenéshez vezethet, és ezzel visszavetheti az egészségügyre fordított források mértékét. A Szlovák Innovatív Gyógyszergyártók Szövetsége intézkedéseket kezdeményezett a gyógyszertámogatási rendszerrel és az árszabás szabályozásával kapcsolatban.

2.8.4 Románia Romániában az egészségügyi kassza túlköltései 2007 nyarán egyes gyógyszerek hiányához vezettek. Bár a kormányzat később további forrásokat mozgósított a helyzet kezelésére, ez nem oldja meg a háttérben levő alapvető problémákat. A nehéz gazdasági körülmények a népesség egészségi állapotának romlásához vezettek, Romániában a legmagasabb a mortalitás az EU országai közül, mindez nagyon megterheli az egészségügyi rendszert. 2005 áprilisában került bevezetésre egy új gyógyszertámogatási lista, a támogatás a minimum referenciaár 90%-a lejárt szabadalmú készítmények és generikumok esetén, 50% innovatív gyógyszerekre és 100% a krónikus betegségek gyógyszereire. A forráshiány mellett a román egészségügyi rendszer szervezeti problémákkal is küzd. A növekvő egészségügyi kiadások nyomán, a költségek csökkentése érdekében a háziorvosok is írhatnak fel gyógyszert, ez azonban a várttal ellentétes eredményre vezetett. Mivel az orvosok a kezelt betegek száma alapján kapják a támogatást, nem kockáztathatják, hogy egy esetlegesen drágább szer felírásának visszautasításával veszítsenek beteget. További probléma a hazai gyógyszergyártók támogatásának hiánya, szükséges lenne egy igazságosabb és átláthatóbb támogatási rendszer. Románia gyógyszerpiacán az import dominál, az eladások 65%-a külföldön gyártott készítmény, rövidtávon nem valószínű ennek a helyzetnek a megváltozása.

60


2.8.5 Lettország Lettországban egy közelmúltban végzett felmérés szerint a betegek többsége egyáltalán nem fordul orvoshoz. A megkérdezettek 55%-a nem engedheti meg magának az orvosi költségeket, 15% reméli, hogy orvosi segítség nélkül is felépül és 12%-nak nincs ideje orvoshoz menni. Az egészségügy helyzete a közvélemény szerint is aggodalomra ad okot. A gazdasági növekedéssel párhuzamosan 2006-ban jelentősen emelkedett az egészségügyi dolgozók bére, ez azonban megterheli az egészségügyi költségvetést, a dolgozók pedig további béremelést szeretnének elérni. A megkérdőjelezhető bérszínvonal miatt sok egészségügyi szakember dönt a külföldi munkavállalás mellett, ami munkaerőhiányhoz vezet az anyaországban. Az alacsony bérezés miatt bevett gyakorlat a balti államban a hálapénz rendszere.

2.8.6 Litvánia A litván gyógyszergyártó Sanitas az eladásai jelentős növekedéséről számolt be 2007-ben. A Sanitas vezető piaca Lengyelország (összes eladás 56%-a), a növekedést ezen a piacon a lengyel gyártó Jelfa felvásárlása is elősegítette 2006-ban. 2006-ban egy gyógyszerkiszerelési hiba miatt időlegesen fel kellett függeszteni egy antiallergiás szer gyártását a Jelfa-nál, a hiba elhárításával azonban 2007-ben folytatódhatott a gyártás. A Sanitas további jelentősebb piacai: Oroszország, Lettország, Németország és Szlovákia. Litvániába a Sanitas a külföldi érdekeltségeiből importál készítményeket, ami részben magyarázza, hogy miért csak 5%-át fedik le a litván piacnak a helyi vállalkozások. A Sanitas további terjeszkedésre készül. Litvániában megváltoztak az adózás szabályai, kérdéses, hogy ez mennyiben érinti a nemzetközi vállalatokat.

2.8.7 Bulgária Bulgáriában a kormányzat a gyógyszerek haszonkulcsának csökkentését tervezte, ami viszont drámai következményekkel járhat a kis gyógyszertárak számára. Az állam 2005-ben tette az első komolyabb próbálkozást a gyógyszerárak visszaszorítására, az eladósodott kórházak helyzetének rendezése céljából. Bulgáriában a gyógyszertári piac telítettnek tekinthető, a főváros központjában akár egymástól 100-200 méterre is lehetnek gyógyszertárak. Ezt a helyzetet részben egy 2006-os törvény idézte elő, ami megkönnyítette a gyógyszertár alapítást, lehetővé téve azt szakmai végzettséggel nem rendelkező befektetők számára is. További intézkedések az OTC gyógyszerek és egyéb termékek forgalmazásáról, az internetes forgalmazás tilalma segíthetik a gyógyszertárak fennmaradását.

61


2.8.8 Szerbia A szerbiai gyógyszerpiac a legkevésbé fejlett a közép-kelet-európai térségben. Szerbia EU csatlakozási szándéka lehetőségeket teremthet a külföldi és belföldi befektetők számára, de jelenleg az árszabási és támogatási szabályozás nehézségei akadályozó tényezők. A gyógyszerkiadások többségét a receptköteles készítmények adják, nagymértékű a támogatás nélküli fogyasztás a támogatott gyógyszerek gyakori hiánya és a támogatás forráshiányai miatt. A generikumok a piacnak körülbelül harmadát adják összértékük tekintve. A költségcsökkentési törekvések és a szellemi tulajdon védelmének elégtelenségei miatt további növekedés várható a generikus készítmények terén. Az innovatív szerek hosszabb távon a külföldi szereplők térnyeréséből a belföldi gazdaságban és a szabályozási környezet EU harmonizációjából profitálhatnak. A Business Monitor International gazdasági rangsorában Szerbia továbbra is az utolsó helyen szerepel a vizsgált 15 közép-kelet-európai állam között. Az ország elmarad a fejlettebb piaccal rendelkező Magyarországtól, vagy a szomszédos Horvátországtól is. Az innovatív gyártók szempontjából a negatívumok között említhető meg az erős helyi generikus gyártói szektor, a szabályozási környezet hiányosságai, a belföldi ipar kiemelt támogatása és a gyógyszerhamisítások jelentős mértéke. Bár az ország a klinikai vizsgálatok kedvelt célországa lett, a rossz gazdasági teljesítmény, kiterjedt korrupció, az ingatag politikai helyzet további visszatartó tényezők. A gyógyszerigény 60%-át helyi gyártók, főleg három nagyobb cég fedezi. A közelmúltban kezdődött el külföldi befektetők megjelenése és hazai cégek felvásárlása, ez a tendencia várhatóan, a gazdasági és politikai helyzet függvényében, folytatódni fog.

2.8.9 Horvátország A horvát gyógyszerpiac kicsi és viszonylagos fejlettsége ellenére elmarad a térség több országa mögött. A piac 70%-át a generikumok adják; jellemző az egészségügy forráshiánya, a költségcsökkentő intézkedések és az erős belföldi generikus gyártó ipar védelme – részben a szellemi tulajdon védelmének hiányosságaitól kísérve. Ahogy a térségben több helyen, Horvátországban is a piac kb. 85%-át teszik ki a vényköteles gyógyszerek. A tervezett EU csatlakozás magával hozhatja az egészségügyi reformot, a költségmegszorító intézkedések segíthetik az OTC szektor fejlődését. 2007-ben Horvátország kikerült az ’Office of the US Trade Representative’s’ szellemi tulajdon védelmének szempontjából aggodalomra okot adó országokat összegyűjtő jelentéséből. Horvátországban erős a helyi ipar, az amerikai Barr által nemrég megvásárolt Pliva a meghatározó helyi szereplője az ágazatnak, a belföldi generikumokból származó összbevétel egynegyedével. A Barr befektetése megnyithatja az utat a Pliva számára a külföldi piacok felé is. Problémát jelenthet az egészségügy eladósodottsága és a késedelmes fizetések, a támogatási listára kerülés szabályain azonban a kormányzat a közelmúltban könnyített.

62


2.8.10

Ukrajna

2008-ra az elnök az egészségügyi kiadások növelését tervezte Ukrajnában, a GDP %-ában azonban ez még továbbra is egy alacsony érték. A politikai helyzet bizonytalansága hátráltathatja a reformfolyamatokat. Az egészségügyi szektor nagyobb szabású szerkezeti átalakításokra szorul, szükséges lenne egy átfogó politikai koncepció. A tervezett megnövelt kiadások részben az orvosok bérének rendezését szolgálnák, különösen vidéken. Ukrajna az 1990-es évek elején a betegségek előfordulásának drámai emelkedését tapasztalta, a Szovjetunióból való kiválással a mortalitás megugrott. Az ukrán gyógyszerpiac növekedése töretlen, a Business Monitor International 2006 és 2011 között 11,3%-os átlagnövekedést jelez előre. A gazdaság és a politikai helyzet ingatagsága azonban azzal jár, hogy egy nagyobb válság a piacot is visszavetheti. Erős visszatartó erő a nemzetközi cégek számára a szellemi tulajdon védelmének rendezetlensége, ez részben magyarázat a külföldi befektetések alacsony szintjére és a külföldi tulajdonban levő gyártóhelyek hiányára. Ukrajna jelentős felvevő piaca a generikumok gyártóinak, különösen a közép-kelet-európai térség piaci szereplői számára, mint a Richter, Krka, vagy a Novartis tulajdonában levő Lek.

63


3 Gyógyszerbiztonságosság

3.1 Bevezetés Az Európai Unió gyógyszerkutatás, gyógyszerfejlesztés hatékonyságának elősegítését célzó „Innovative Medicines Initiative” (IMI) programjának Stratégiai Kutatási Tervében (Strategic Research Agenda, SRA)41 a kutatás-fejlesztési folyamat egyik szűk keresztmetszeteként kiemelt terület a gyógyszerbiztonságosság. Magyarország stratégiai célja az IMI-hez nemzeti szinten kapcsolódó Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform létrehozása, melynek céljai röviden az alábbiakban foglalhatóak össze: 

A magyar helyzet elemzése a gyógyszerbiztonságossághoz kapcsolódó területeken (preklinikai vizsgálatok, illetve farmakovigilancia);



A gyógyszerbiztonságosság azon területeinek feltárása, ahol célzott pályázati kiírásokkal, együttműködési programokkal jelentősen előmozdítható a kutatás hatékonysága;



Konkrét, a hazai viszonyokhoz alkalmazkodó célok és feladatok megfogalmazása a gyógyszerbiztonságosság területén.

Az IMI SRA ajánlásait figyelembe véve, külön figyelmet kell szentelni mind a preklinikai fejlesztéshez kapcsolódó gyógyszerbiztonságossági/toxikológiai kérdéseknek, mind pedig a fejlesztés későbbi fázisában, a humán alkalmazás során felmerülő gyógyszerbiztonságossági szempontoknak (farmakovigilancia, kockázatkezelés). Bár ez utóbbi nem szorosan a gyógyszerkutatás-fejlesztéshez kapcsolódik, de mindenképpen kiemelt kérdés, és az IMI SRA is külön fejezetben foglalkozik a már piaci forgalomban levő gyógyszerek alkalmazáshoz kapcsolódó gyógyszerbiztonságossági kérdésekkel.

3.2 Gyógyszerbiztonságossági szempontok a preklinikai gyógyszerfejlesztés során

41

Innovative Medicines Initiative – Strategic Research Agenda. http://imi.europa.eu/docs/imi-gb-006v2-15022008-researchagenda_en.pdf

64


Ismert, hogy a gyógyszeripar produktivitása - az új, törzskönyvezett készítmények számát a kutatás-fejlesztési tevékenységhez felhasznált anyagi ráfordításhoz viszonyítva - az elmúlt évtizedekben folyamatosan csökken.42 Míg a kutatás-fejlesztés költségei folyamatosan emelkedtek (2001-ben a gyógyszerkutatásfejlesztés költségeit egy új gyógyszerre 800 millió USD felettire becsülték), az új gyógyszerek számában nem volt megfigyelhető hasonló növekedés. 43 (8., 9., 10. ábrák)

8. sz. ábra:

K+F ráfordítás, fejlesztési idő, új gyógyszerek száma

42

44

DiMasi, J.A.; Hansen, R.W.; Grabowski, H.G. The price of innovation: new estimates of drug development costs. (2003) J. Health Econ. 22, 151–185; Frantz, S.; Smith, A. (2003) New drug approvals for 2002. Nat. Rev. Drug Discov. 2, 95–96; Booth, B.; Zemmel, R. (2004) Prospects for productivity. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 451-456 43 Innovation/Stagnation: Challenge and opportunity on the critical path to new medical products. FDA Report (2004). http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.html 44 Centre for Medicines Research International Ltd. CMR International 2005/2006 Pharmaceutical R&D Factbook (2005).

65


9. sz. ábra:

45

Ráfordítás becsült nagyságrendje sikeres vegyületenként

45

Windhover’s In Vivo: The Business & Medicine Report, Bain drug economics model, 2003.

66


40

EMEA

35

35

FDA

30

30

27 24

25 20

16

16

18

18

15

14

13

2001

2002

10 5 0 1998

1999

2000

10. sz. ábra: FDA és EMEA által törzskönyvezett új gyógyszerek száma 1998 és 2002 között. (EMEA – 46 European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; FDA - Food and Drug Administration).

Ez a csökkenő tendencia jellemző az FDA által törzskönyvezett gyógyszerek számára az elmúlt évtizedben47, és a tavalyi szám (17 új gyógyszer 2007-ben) a legalacsonyabb az 1983-as negatív csúcs (14 új gyógyszer) után. (Összehasonlításképpen: az elmúlt három évben (2005-2007) törzskönyvezett új gyógyszerek száma együttesen éri el az egy év alatt 1996-ban bevezettetett készítmények számát). A produktivitás visszaesésének, stagnálásának számos oka van, a jelen összefoglalóban csak a gyógyszerbiztonságossággal kapcsolatos szempontokra térünk ki. Ezzel összefüggésben érdemes megfontolni, hogy összehasonlítható magyar gyógyszeripari statisztikai adatok is szülessenek; ez a hazai gyógyszeripar tevékenységének, eredményeinek hatékonyabb kommunikációját tenné lehetővé a döntéshozók és a lakosság felé. A gyógyszerjelöltek sikerességi rátája az első humán kísérletektől a törzskönyvezésig 11% volt az elmúlt évtizedben.48 A molekulák gyógyszerfejlesztésből történő kiesésének okait elemezve azonban megállapítható, hogy míg a 90-es évek előtt a nem megfelelő hatékonyság, illetve a farmakokinetikai szempontok voltak a vezető okok, a 2000-es évek elejére, elsősorban a nagy áteresztőképességű és a farmakokinetikai (PK/ADME) tulajdonságokat jól prediktáló szűrőrendszereknek a gyógyszerkutatás és -fejlesztés korai fázisaiba történő bevezetésével az utóbbi okok szerepe jelentősen visszaszorult.

46 8

Kola, I. and Landis, J. (2004) Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nat. Rev. Drug Discov. 3, 711–715 7 Frantz, S. (2006) Pharma’s year of trouble and strife. Nat. Rev. Drug Discov. 5, 7-9; Owens, J. (2007) 2006 drug approvals: finding the niche. Nat. Rev. Drug Discov. 6, 99-101 48 Kola, I. and Landis, J. (2004) Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nat. Rev. Drug Discov. 3, 711–715 47

67


Jelenleg nagyobb hangsúlyt kapnak a biztonsági, toxikológiai jellemzők a kiesésben való nagyobb szerepük miatt. (11. ábra) Ugyanakkor a piacról visszavont gyógyszerek esetén döntően a toxicitási problémák a visszavonás okai.9 A hagyományos, target-alapú gyógyszerfejlesztésben a toxicitási, gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokra viszonylag későn, a preklinikai fejlesztés szakaszában kerül sor (részben, mivel a jelenleg alkalmazott vizsgálatok nem alkalmasak nagyobb számú vegyület szűrésére). A krónikus toxicitási vizsgálatok ennél is későbbre, a klinikai fázisok szakaszába tolódnak át; az in vivo toxicitási tesztek esetén szintén költség- és időigényes vizsgálatokról van szó. A Fázis I klinikai vizsgálatok fő célja a humán toxicitás elsődleges kiszűrése a még nagyobb számú betegen elvégzett klinikai vizsgálatok elvégzése előtt. A különféle típusú toxicitás azonban még a törzskönyvezéskor sem zárható ki teljes mértékben, a gyógyszer forgalomba hozatala utáni ’surveillance’ tevékenység feladata, hogy a ritkább, csak nagyszámú beteganyagon előforduló nemkívánatos hatásokat feltárja. A gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok időzítése és tartalma a hagyományos, target-alapú gyógyszerfejlesztésben:  Preklinikai vizsgálatok – cél: toxikus hatások, célszerv(ek) felismerése, hatásexpozíció tisztázása, reverzibilitás vizsgálata, biomarkerek azonosítása, biztonságos klinikai kezdő dózis meghatározása. Ehhez szükséges általános toxikológiai, reprodukciós- és genotoxikológiai, karcinogenitási, PK/ADME vizsgálatok elvégzése;  Fázis I – tolerabilitás, mellékhatások egészséges önkénteseken;  Fázis II, III, törzskönyvezést megelőzően – PK/ADME, toxicitás hosszú távú adagolás során, reprodukciós toxicitás, karcinogén hatás;  Fázis IV – postmarketing surveillance. Számos ígéretesnek tűnő gyógyszer került visszavonásra az elmúlt években, a forgalmazást követően kiderülő toxicitás vagy nemkívánatos hatások miatt. Két igen tanulságos példaként említhető a közelmúltban a fejlesztés/alkalmazás során felmerült, előre nem látott nemkívánatos eseményre a TGN1412 és az Acomplia esete.

11. sz. ábra:

49

A fejlesztésből történő kiesés okai (1991-2000). (PK – pharmacokinetics)

49

Innovation/Stagnation: Challenge and opportunity on the critical path to new medical products. FDA Report (2004). http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/whitepaper.html

68


A TGN1412 esetén a Fázis I vizsgálatokban, az első, egészséges önkénteseknek történt beadást követően következtek be nem várt, igen súlyos immunológiai következmények. A későbbi vizsgálatok felvetették, hogy az első humán kísérletek elvégzése előtt nem állt rendelkezésre megfelelő korábbi adat, kísérletes bizonyíték, a kísérleti protokoll nem volt kellően alátámasztott, illetve biztonságos az önkéntesekre nézve. Az események hatására szakmai testületek különböző ajánlásokat fogalmaztak meg, amelyeknek célja a megfelelő kockázatkezelés és biztonságosság biztosítása a humán vizsgálatok során.50 A TGN1412 esete is felhívja a figyelmet arra, hogy új, összetett mechanizmusú, korábban humán vizsgálatokban nem tesztelt gyógyszerjelöltek esetén még körültekintőbben kell vizsgálni a gyógyszerbiztonságossági szempontokat, illetve az előzetesen alkalmazott tesztek prediktív erejét. (Részben hatósági szempontból is kérdéses az új típusú gyógyszerek, például oligonukleotidok toxikológiai vizsgálata – nagyobb jelentőségű genotoxicitás, vagy például fehérjéknél immunológiai hatások). A döntően centrális támadáspontú, szelektív CB1 receptor antagonista, anti-obesitás gyógyszer Acompliát (rimonabant, SR 141716) 2006 júniusában törzskönyvezték Európában; a preklinikai/klinikai gyógyszervizsgálatok nem jeleztek előre komolyabb CNS mellékhatást. Bevezetése után azonban a felmerülő neurológiai és pszichiátriai mellékhatások (depresszió, fokozott szuicid késztetés) miatt, gyógyszerbiztonságossági okokból 2008 októberében felfüggesztették a gyógyszer engedélyezését.51 A kérdéses mellékhatások részben állatkísérletesen nehezen modellezhetőek azonban.

3.3 Gyógyszerbiztonságossági szempontok a kutatás-fejlesztés egyes szakaszaiban

3.3.1 Kutatás és preklinikai fejlesztés

Az összetett, költségigényes és bizonytalan végkimenetelű gyógyszerkutatás-fejlesztési tevékenység során kívánatos lenne a gyógyszerbiztonságossági szempontok minél korábbi szakaszba történő integrálása. Egyrészt cél, hogy az emberen nem tolerálható mellékhatásokat és toxicitást okozó gyógyszerjelöltek a fejlesztés minél korábbi fázisában kiszűrődjenek, másrészt pedig, hogy az esetleges humán kísérletek előtt az állatkísérletes biztonságfarmakológia minél pontosabb predikciót biztosítson, így egyszersmind elkerülendő azt is, hogy potenciálisan jó gyógyszermolekulák egy túl szigorú és nem megfelelően prediktáló toxicitási szűrőn kiessenek a fejlesztés korai szakaszában (12. ábra).

50

Suntharalingam, G.; Perry, M.R.; Ward, S.; Brett, S.J.; Castello-Cortes, A.; Brunner, M.D.; Panoskaltsis, N. (2006) Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N. Engl. J. Med. 355, 1018-1028; Investigations into adverse incidents during clinical trials of TGN1412. London: Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), 2006. (http://www.mhra.gov.uk/home/idcplg?IdcService=GET_FILE&d 51 EMEA recommendation on suspension of the marketing authorisation of Acomplia (http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/acomplia/53777708en.pdf;

69


12. sz. ábra:

Toxikológia profilírozás a gyógyszerkutatásban.

Lehetőleg már a vegyülettervezés során kívánatos lenne a metabolizmussal és a toxicitással kapcsolatos megfontolásokat figyelembe venni, tekintve, hogy a gyógyszerjelöltek igen alacsony sikerességi rátájának egyik vezető oka még mindig a toxicitás előrejelzésének hiánya a kívánt előnyös aktivitás maximalizálása mellett. A kombinatorikus kémia és a nagy hatékonyságú szűrővizsgálatok alkalmazásával lehetőség nyílt nagyobb számú vegyület in vitro vizsgálatára, a toxicitás előrejelzése azonban nem vált megoldottá. A toxicitás előrejelzéséhez az adott vegyület szervezetbeni sorsának részletes ismerete is szükséges,52 illetve további nehézséget jelent, hogy gyakran összetettebb folyamatok állnak a toxikus hatás hátterében. Elvileg legkorábban a vegyülettervezés vagy a target kiválasztása során vehetőek figyelembe a biztonságosság szempontjai, ez azonban még nem tehető meg nagy biztonsággal. Egy érdekes megoldás a lehetséges metabolitok okozta toxicitás elkerülésére a „soft drug” megközelítés, amelynek célja előrejelezhető, jól definiálható metabolizmussal átalakuló vegyületek tervezése. Általános megoldást jelenthet a toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál: finoman hangolt innovatív molekuláris hatásmód és célpont meghatározása; például a központi idegrendszerben:  Aktivitásfüggő hatásmód,  Alegységspecifikus hatásmód (például GABA-Aα2, NR1/NR2),  Régióspecifikus hatásmód,  Neuronális vs. gliális/mikrogliális célpontok,

52

Bodor, N.; Buchwald, P. (2000) Soft drug design: general principles and recent applications. Med Res Rev 20, 58-101

70


   

Szinaptikus vs. extraszinaptikus célpontok (például GABA-Aδ), Konvencionális neuronális működés vs. plaszticitás befolyásolása, Patológiás jelátviteli láncok, mediátorok szelektív befolyásolása (például ATP, adenozin, NO, citokinek), Multitarget megközelítés53/kombinációk alkalmazása; új betegség-hipotézisek megalkotása és validálása.

Mindezek különösen fontosak lehetnek nemcsak CNS, hanem onkológiai támadáspontú gyógyszerek kutatás-fejlesztésében; e területek gyógyszerjelöltjei alacsonyabb sikerességi rátát mutatnak más terápiás területek jelöltjeihez képest a komplex CNS és onkológiai területeken végzett predikció kisebb megbízhatósága miatt (13. ábra).

13. sz. ábra: Sikerességi ráta az első humán alkalmazástól a törzskönyvezésig (1991-2000) a 10 legnagyobb gyógyszergyártó cég adatai alapján (AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, F. Hoffman-LaRoche, GlaxoWellcome, Johnson & Johnson, Novartis, Pfizer, Pharmacia, Schering-Plough and SmithKline 54 Beecham. (CNS: central nervous system)

A potenciális toxicitás becslésére nyújt lehetőséget a fejlesztés előtti lead optimalizálás, a Go-NoGo döntések kellő időben történő meghozatala, a korábbi K+F tapasztalatok figyelembe vétele már a korai kutatási szakaszban, a gyógyszerfelfüggesztések tanulságainak elemzése, különböző információs rendszerek, számítógépes elemzések alkalmazása, a célzott terápiás populáció adatbázisának kellő ismerete és adaptálása a kutatáshoz. Egy-egy toxikus hatás jelentőségének a megítélésekor a gyógyszeripar szereplőinek feltétlenül érdemes szem előtt tartaniuk azt, hogy döntő jelentőségű, és máshonnan be nem szerezhető szakmai információk birtokában lehet az engedélyező hatóság.

53

Frantz, S. (2005) Drug discovery: playing dirty. Nature 437, 942-943 Datamonitor in the Pharmaceutical Benchmarking Study; Kola, I. and Landis, J. (2004) Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nat. Rev. Drug Discov. 3, 711–715

54

71


A preklinikai munka hatékonyságának növelésében az egyik legfontosabb tényező lehet az ezen információkhoz való hozzáférési lehetőség javítása a gyógyszerfejlesztésben résztvevők legszélesebb köre számára. A kiesések nagyobb része publikálatlan marad, a fejlesztésük során keletkezett például részletes toxikológiai adatokhoz való hozzáférés jelentős segítséget jelenthetne a későbbi kutatások számára - akár a felesleges állatkísérletek elkerülésével is - esetlegesen egy adatbázis formájában. A preklinikai toxicitási vizsgálatoknak a korai humán vizsgálatok biztonságossága szempontjából az egyik legfontosabb célja: megtalálni a dózist limitáló célszerv toxicitást, és azt jellemezni humán relevancia, safety margin, reverzibilitás és monitorozhatóság szempontjából; biomarkerek azonosítása, biztonságos klinikai kezdő dózis meghatározása. A biztonságfarmakológia fedheti fel a nem kívánt farmakodinámiás hatásokat is. A toxicitással kapcsolatos kiesések többségére (~70%) a preklinikai szakaszban kerül sor, ez is azt támasztja alá, hogy a biztonságosság előrejelzésének beépítése korábbi fázisba jobb gyógyszerjelöltek tervezését vagy kiválasztását eredményezheti, amelyek nagyobb valószínűséggel juthatnának el a törzskönyvezésig55. Másfelől azáltal, hogy a toxicitási problémák a vezető okai között szerepelnek a kieséseknek, és ezen kiesések jelentős hányada a preklinikai szakaszra esik, elkerülhető a nagyságrenddel nagyobb költséggel járó klinikai fejlesztés. Ez az arány azt is mutatja, hogy a preklinikai vizsgálati rendszer a jelenlegi formájában alkalmas nagyobb számú, emberen való kipróbálás szempontjából aggályosnak ítélt molekula kiszűrésére. A kiesésre kerülő vegyületek még korábbi szűrésével azonban a szintén jelentős ráfordítással járó preklinikai fejlesztésük is elkerülhető lenne. A gyógyszerfejlesztés ezt lényegében véve már felismerte, és alkalmazza a toxicitási screen bevezetésével és előrehozásával a korai drug discovery szakaszba, a konvencionális módszerek használatával a szűrési fázisban. (In vitro: hERG (biztonság-farmakológia), Ames (genotoxicitás), CYP gátlás és indukció (ADME); in vivo: 4-7 napos toxicitási vizsgálat patkányon – korai célszerv toxicitási szignál, kiválasztás fejlesztési jelöltek szűk köréből). Ezek viszonylag egyszerű, nagy áteresztőképességgel rendelkező tesztek,56 amelyek bizonyos fajta toxicitásokra egyértelműen és jól prediktálhatóan előre jeleznek. Viszonylag jó predikciót biztosítanak a központi idegrendszerben releváns citotoxicitást, apoptózist, vagy mitokondriális toxicitást mérő tesztek is. Az egyszerű szűrésen túlmenően ezek a munkafázisok magukban foglalhatnak részletesebb analíziseket is, mint például a szerkezet toxicitás összefüggések feltárását (structure-toxicity relationship - STR), toxicitás mechanizmus vizsgálatokat, illetve retrospektív jellegű adatfeldolgozásokat, amelyek a már későbbi in vivo adatok alapján tovább vizsgálják az észlelt toxikus hatások molekuláris alapját, szerkezet hatás összefüggéseit. A gyógyszerek indukálta aritmia és hirtelen szívhalál a konvencionális toxikológiai módszerekkel alig prediktálható57. Gyógyszer indukálta torsades de pointes aritmia miatt vonták vissza a terfenadint, astemizolt, grepafloxacint, és a cisapridot. Csak komplikációkkal fogadták el a moxifloxacint és a ziprasidont; újraforgalmazott használati utasítással maradt 55

Kramer, J.A.; Sagartz, J.E.; Morris, D.L. (2007) The application of discovery toxicology and pathology towards the design of safer pharmaceutical lead candidates. Nat. Rev. Drug Discov. 6, 636-649 56 Houck, K.A.; Kavlock, R.J. (2008) Understanding mechanisms of toxicity: Insights from drug discovery research. Toxicol. Appéldául Pharmacol. 277, 163-178 57 Fenichel, R.R.; Malik, M.; Antzelevitch, C.; Sanguinetti, M.; Roden, D.M.; Priori, S.G.; Ruskin, J.N.; Lipicky, R.J.; Cantilena, L.R. (2004) Drug-induced torsades de pointes and implications for drug development J. Cardiovasc. Electrophysiol. 15, 475-495

72


forgalomban a thioridazon és a droperidol; nehezen meghatározható a nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztések száma58. Szoros összefüggés állapítható meg a hERG csatorna kötődés és a klinikumban manifesztálódó veszélyes aritmiák előfordulása között59. A gyógyszerfejlesztések során illetve gyógyszeres terápia megkezdése előtt a megnövekedett proaritmiás kockázat vizsgálatára jelenleg a hERG csatorna gátlást, illetve a QTc megnyúlást alkalmazzák, azonban ezen módszereknél érzékenyebb és prediktívebb megközelítésekre van szükség60; ezenfelül szükséges lenne más mechanizmusok figyelembe vétele is. Ilyen új módszer lehet mind az experimentális, mind a klinikai gyakorlatban a rövid távú QT variabilitás meghatározása61. Egy lehetséges módszer a betegek klinikai elővizsgálatára a sotalol teszt62. Bizonyos kórfolyamatok, mint például a diabetes mellitus, hosszú QT szindróma vagy szívelégtelenség a repolarizációs rezerv63 csökkenésével járnak és így fokozhatják a gyógyszeres kezelés proaritmiás kockázatát; a safety pharmacology számára ezért alapvető fontosságú a repolarizációs rezerv fiziológiai/patofiziológiai szerepének megértése64. A repolarizációs változások másodlagos jelentőségűek lehetnek életmentő gyógyszerek fejlesztésében, ahol a terápiás végpont a mortalitás csökkentése, szemben az életminőséget javító, tartós ideig szedett gyógyszerekkel. A toxikológia jelenlegi vizsgálati rendszerével kapcsolatban számos kérdés merül fel, például:  Mennyire jól jelzik előre a preklinikai állatkísérletekben jelentkező toxicitások a klinikai fejlesztés során látott tényleges humán toxicitásokat, milyen a konkordancia arány?  Milyen viszonyban vannak egymással a prediktivitás szempontjából a hatósági rutin toxikológiai vizsgálatok és az invesztigatív (nonstandard) vizsgálatok? Az állatkísérletek prediktív erejével több tanulmány is foglalkozott a közelmúltban65. A felmérésbe bevont esetekben a humán toxicitási esetek 71 %-át jelezte előre egy vagy több állatfajon végzett toxikológiai vizsgálat eredménye. A fennmaradó ~30 % azonban semmilyen kapcsolatban sem volt az állatokban látott toxicitásokkal. A konkordancia bizonyos szervtoxicitások (például hematológiai, gasztrointesztinális és kardiovaszkuláris hatások) esetében tipikusan jónak mondható (14. ábra), gyenge azonban a bőr esetében; például a máj toxicitásnál pedig az idioszinkráziás jelenségeknek a fejlesztés késői szakaszában való viszonylag nagyarányú megjelenése gyengíti a prediktivitást.

58

www.torsades.org + Recanatini, M.; Poluzzi, E.; Masetti, M.; Cavalli, A.; De Ponti, F. (2005) QT prolongation through hERG K channel blockade: current knowledge and strategies for the early prediction during drug development. Med. Res. Rev. 25, 133-166; Sanguinetti, M.C.; Tristani-Firouzi, M. (2006). HERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature 440, 463-469 60 Finlaysona, K.; Witchel, H.J.; McCulloch, J.; Sharkey, J. (2004) Acquired QT interval prolongation and HERG: implications for drug discovery and development. Eur. J. Pharmacol. 500, 129-142; Vik, T.; Pollard, C.; Sager, P. (2008) Early clinical development: Evaluation of drug - induced torsades de pointes risk. Pharmacol. Ther. 119, 210-214; Fermini, B.; Fossa, A.A. (2003) The impact of drug-induced QT interval prolongation on drug discovery and development. Nat. Rev. Drug. Discov. 2, 439-447 61 Lengyel, C.; Varró, A.; Tábori, K.; Papp, J.G.; Baczkó, I. (2007) Combined pharmacological block of IKr and IKs increases short-term QT interval variability and provokes torsades de pointes. Brit. J. Pharmacol. 151, 941-951 62 Kääb, S.; Hinterseer, M.; Näbauer, M.; Steinbeck, G. (2003) Sotalol testing unmasks altered repolarization in patients with suspected acquired long-QT-syndrome—a case-control pilot study using i.v. sotalol. Eur. Heart J. 24, 649-657 63 Roden, D.M. (1998) Taking the ”idio” out of ”idiosyncratic”: predicting torsades de pointes. Pacing. Clin. Electrophysiol. 21, 1029-1034 64 Biliczki, P.; Virág, L.; Iost, N.; Papp, J.G.; Varró, A. (2002) Interaction of different potassium channels in cardiac repolarization in dog ventricular preparations: role of repolarization reserve. Brit. J. Pharmacol. 137, 361-368 65 Olson, H.; Betton, G.; Robinson, D.; Thomas, K.; Monro, A., Kolaja, G.; Lilly, P.; Sanders, J.; Sipes, G.; Bracken, W.; Dorato, M.; Van Deun, K.; Smith, P.; Berger, B.; Heller, A. (2000) Concordance of the toxicity of pharmaceuticals in humans and in animals. Regul. Toxicol. Pharmacol. 32, 56-67; 59

73


14. sz. ábra:

66

Állat és humán toxicitások közti %-os konkordancia szervek szerint.

Az egyes állatfajokat vizsgálva, a nem-rágcsáló állatfajon – különösen kutyán – végzett vizsgálatok prediktív értéke általában jelentősen meghaladja a rágcsálókon végzett vizsgálatokét (15. ábra). Az állatvédelmi szempontok miatt kérdéses, hogy a jövőben milyen állatok vonhatóak be in vivo vizsgálatokba (például főemlősök esetén). Általános szempont a kísérleti állatok minél ésszerűbb alkalmazása, számuk lehetséges csökkentése.

15. sz. ábra:

67

Toxikológiai vizsgálatok prediktivitása fajok szerint .

66

Ulrich, R.; Friend, S.H. (2002) Toxicogenomics and drug discovery: will new technologies help us produce Greaves, P.; Williams, A.; Eve, M. (2004) First dose of potential new medicines to humans: how animals help. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 226-236

67

74


A toxicitás előrejelzésének eredményessége a preklinikai vizsgálatok során az egyszeri adagolástól az 1 hónapos kezelésig erőteljesen nő, akár 90 % fölé is, amin a későbbi egyre hosszabb (szubkrónikus, krónikus) vizsgálatok már alig javítanak (16. ábra).

16. sz. ábra:

68

A toxicitás első észleléséig eltelt idő állatkísérletekben .

A klinikára jutás feltételeként elvégzendő, hatósági irányelveknek megfelelően kialakított vizsgálati csomag, amelyen belül az egy hónapos vizsgálatok a leghosszabbak, alkalmas tehát arra, hogy majdnem az összes, a mai módszerekkel előre jelezhető klinikai toxicitást felderítse. Az in silico módszerek69,70,71,72, részben gyorsaságuk, költséghatékonyságuk révén értékes kiegészítői vagy alternatívái lehetnek a biológiai teszteknek a toxikus hatások minél korábbi szakaszban történő kiszűrésében (17. táblázat). Vizsgált toxicitás végpontok lehetnek például73: mutagenitás, karcinogenitás, bőr szenzitizálás, irritáció, teratogenitás, hepatotoxicitás, maximum tolerált dózis, akut toxicitás, letális dózis, immunotoxicitás, neurotoxicitás, kardiotoxicitás. Az IMI SRA-nak is egyik célkitűzése in silico módszerek fejlesztése, nemklinikai vizsgálatok későbbi szakaszainak végpontjaira (például krónikus szervtoxicitás, reprodukciós toxicitás) a prediktivitás növelése; megfelelő lead kiválasztásához a kutatási szakaszban szűrésre, kiválasztásra alkalmas módszerek fejlesztése; biztonsági problémákhoz vezető szerkezeti és aktivitási jellemzők azonosítása; döntéshozatal fejleszthetőségről a biztonság szempontjából; toxicitási tesztekhez módszer fejlesztése céljából. 68

Ulrich, R.; Friend, S.H. (2002) Toxicogenomics and drug discovery: will new technologies help us produce. Delisle, R.K.; Lowrie, J.F.; Hobs, D.W.; Diller, D.J. (2005) Computational ADME/Tox modeling: aiding understanding and enhancing decision making in drug design. Curr. Computer-Aided Drug Design 1, 325-345 70 Didziapetris, R.; Reynolds, D.P.; Japertas, P.; Zmuidinavicius, D.; Petrauskas, A. (2006) In silico technology for identification of potentially toxic compounds in drug discovery. Curr. Computer-Aided Drug Design 2, 95-103 71 Patlewicz, G. (2006) Computational methods to predict drug safety. Curr. Computer-Aided Drug Design 2, 151-168 72 Muster, W.; Breidenbach, A.; Fischer, H.; Kirchner, S.; Müller, L.; Pähler, A. (2008) Computational toxicology in drug development. Drug Disc. Today 13, 303-310 73 Gombar, V.K.; Mattioni, B.E.; Zwickl, C.; Deahl, J.T. Computational approaches for assessment of toxicity: a historical perspective and current status. In Computational Toxicology: Risk assessment for pharmaceutical and environmental chemicals; Ekins, S.; Ed.; John Wiley & Sons, Inc., 2007, pp 183-215 69

75


A Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem is részt vesz például a SanofiAventissel, az Aureus Pharmával és a ChemAxonnal együttműködésben a KnowTox, prediktív toxikológiai (hepatotoxicitás) projektben. Általános cél lehet hasonlóképpen magyar kutatóhelyek minél intenzívebb részvétele nemzetközi együttműködésben kutatás-fejlesztési projektekben a területen.

Target Identification Are there any target-related toxicity issues?

Key decisions relating to toxicity

Lead Generation

Lead Optimization

Candidate Selection

Backup seeking

Investigative Toxicology

Which lead library to focus on?

Which lead series to focus on?

Which development candidate to nominate?

Toxicity occured, how to find a safer back up?

Toxicity occured, why?

Rank order based on therapeutic index of wellcharacterized in vitro test

Rank order based on therapeutic index of bettercharacterized in vitro test

Check therapeutic index based on plasma concentration prediction

Develop plausible hypothesis that fits existing data

Develop plausible hypothesis that fits existing data

In silico prediction (diversity set, target enriched

Optimize efficacy, toxicity, and ADME

Optimize efficacy, toxicity, and ADME

Design in vitro/ vivo studies to test hypothesis

Design in vitro/vivo studies to test hypothesis

Use in silico model to identify potential issues

Gather data for in silico prediction (local model)

In silico prediction (local model)

Set up in vitro screen to select a safer compound

Predict relevance of such toxicity in human

Approach I. Use RNAi, transgenic mice to identify target-related toxicity

Approach II.

Key decisions relating to toxicity

Pathway mining

Approach III. Text mining of literature for all biological context for target

17. sz. táblázat Példa in silico és in vitro megközelítések integrált alkalmazására a gyógyszer kiváltotta toxicitás 74 vizsgálatára a gyógyszerkutatásban és a korai fejlesztési szakaszban

74

Tomalik-Scharte, D.; Lazar, A.; Fuhr, U.; Kirchheiner, J. (2008) The clinical role of genetic polymorphisms in drugmetabolizing enzymes. Pharmacogenomics J. 8, 4-15

76


Három fő in silico módszert szoktak megkülönböztetni:  Adatvezérelt rendszerek (data-driven systems);  Szakértői rendszerek (expert systems);  Molekulamodellezési módszerek (egyértelműen valamely ismert szerkezetű, vagy modellezhető receptorhoz vagy enzimhez köthető toxicitás esetén; dokkolás). Az adatvezérelt rendszerek olyan kvantitatív szerkezet-hatás összefüggés (QSAR) modellek, amelyekben a függő változó valamely toxikológiai végpont. A modell erősen függ az adatok mennyiségétől és minőségétől, a QSAR modellek esetén az egyik fő szűk keresztmetszet éppen a toxicitási adatokhoz való hozzáférhetőség75, az adatok minősége. Ennek a fő tényezőit az alábbiakban soroltuk fel:  Kevés releváns humán adat;  In vivo szubkrónikus vagy krónikus toxicitási vizsgálatok „alacsony áteresztőképességűek”;  Az eredmények gyakran laboratórium-specifikusak, nem összevethetőek;  Problematikus modellezéshez használt vegyületek szerkezeti diverzitása (chemical space). Az utóbbi időben történtek kísérletek egységes szempontok szerint mért adatokon alapuló, ingyenesen hozzáférhető toxikológiai adatbázisok létrehozására (Distributed structuresearchable toxicity (DSSTox))76,77. Kívánatos lenne a pozitív vagy negatív eredménnyel zárult toxicitási vizsgálatok eredményeihez való hozzáférhetőség javítása (hatóság, ipar részéről – iparjogvédelmi szempontok), valamint a megfelelő adatbázisok létrehozása (international data sharing initiatives). A szakértői rendszerek a toxikológiai szakemberek gondolkozásmódját utánozva megpróbálják kiszűrni azokat a szerkezeti elemeket, amelyek toxicitása ismert (például DEREK, TOPKAT, MCASE/MC4PC); a módszerek alkalmasak lehetnek adatbázisok szűrésére is. Problémát jelentenek az ismeretlen mechanizmusú, ismeretlen metabolizmusú toxicitások; a prediktált toxicitási érték és a szerkezet között összefüggés. Jelentős további kutatásokra van még szükség az in silico módszerek prediktív toxikológiai alkalmazásaival kapcsolatban (– egy sikeres példát mutat be a 17. ábra in silico előszűrés alkalmazására), de korai még annak eldöntése, milyen szerepe lehet ezen módszereknek a jövőben a gyógyszerkutatás-fejlesztés során.

75

Judson, P.N.; Cooke, P.A.; Doerrer, N.G.; Greene, N.; Hanzlik, R.P.; Hardy, C.; Hartmann, A.; Hinchliffe, D., Holder, J.; Müller, L.; Steger-Hartmann, T.; Rothfuss, A., Smith, M.; Thomas, K.; Vessey, J.D.; Zeiger, E. (2005) Towards the creation of an international toxicology information centre. Toxicol. 213, 117-128 76 http://www.epa.gov/nheerl/dsstox/index.html 77 Müller, L.; Breidenbach, A.; Funk, C.; Muster, W.; Pähler, A. Strategies for using computational toxicology methods in pharmaceutical R&D. In Computational Toxicology: Risk assessment for pharmaceutical and environmental chemicals; Ekins, S.; Ed.; John Wiley & Sons, Inc., 2007, pp 545-579

77


60

% positive Ames GLP % positive Ames screen

Introduction of in silico screening

50

%

40 30 20 10 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Év

17. sz. ábra: Az Ames teszten pozitív eredményt adó vegyületek %-ának csökkenése az in silico előszűrés 78 bevezetése nyomán

Egy lehetséges megközelítés a kutatási szakaszban az in vitro safety profilírozás79, melynek során a kiválasztott molekulákat a mellékhatásokat és toxicitást közvetítő ismert molekuláris targeteknek egy előre kiválasztott széles palettáján tesztelik, majd ennek alapján választják ki azokat a jelölteket amelyek kevés találatokat adnak ezeken az off targeteken. Az új technológiák alkalmasak lehetnek ma még ismeretlen mechanizmusú nemkívánatos hatások szűrésére, önmagukban azonban nem, csak egyéb in vitro és in vivo megerősítő módszerekkel képesek hitelesen prediktálni. Óvatosan kell kezelni a korai prediktív toxikológia eredményeit (klinikai fejlesztésben előforduló humán toxicitások ~30%-a nincs kapcsolatban az állatokon megfigyelt toxicitásokkal), hogy ne essenek ki a fejlesztésből ígéretes molekulák minden humán relevanciát nélkülöző preklinikai toxicitás korai detektálása miatt. Emellett az új technológiák alkalmazása nem késleltetheti a klinikai vizsgálatok elkezdését, ahol releváns humán adatok keletkezhetnek. Jelentős előrelépésre van még szükség az új technológiák integrálása terén, ahhoz, hogy az a preklinikai toxikológia prediktivitásának várt hatékonyság javításához vezessen. Back-up, follow-up molekulák esélyeinek növelésében viszont különösen nagy jelentőségük lehet ezeknek. Az idioszinkráziás toxicitások preklinikai előrejelzésére tett erőfeszítések azonban még mindig nem ígérnek közeli megoldást80,81.

78

Forrás: Hoffmann La Roche Ltd. Whitebread, S.; Hamon, J.; Bojanic, D.; Urban, L. (2005) In vitro safety pharmacology profiling: an essential tool for successful drug development. Drug Disc. Today 10, 1421-1433 80 Kaplowitz, N. (2005) Idiosyncratic drug hepatotoxicity. Nat. Rev. Drug Discov. 4, 489-499 81 Kramer, J.A.; Sagartz, J.E.; Morris, D.L. (2007) The application of discovery toxicology and pathology towards the design of safer pharmaceutical lead candidates. Nat. Rev. Drug Discov. 6, 636-649 79

78


Különösen nagy hangsúlyt kap napjainkban a biomarkerek82 azonosításra irányuló törekvés (IMI SRA: biomarkerek fejlesztése az egyik kiemelt kutatási terület), ezek segítségével ugyanis lehetőség nyílik az esetleges káros hatások bekövetkezésének korábbi, a káros hatás felléptét megelőző előrejelzésére. Kívánatos lenne magyar kutatóhelyek részvétele is az EMEA-val együttműködve biomarkerek validálásában. A fenti szempontokkal kapcsolatban általános igény az alapkutatási háttér, ezzel összefüggésben az alapkutatás és az ipar kapcsolatának, az egyetemek/akadémiai szféra és az ipar együttműködésének erősítése83,84. A központi idegrendszeri gyógyszerek toxicitásának előrejelzésében például a jelenlegi modellek értéke kétséges, kívánatos lenne új tesztek és állatmodellek kidolgozása és validálása, amelyek segítségével pontosabban tükrözhetőek le a humán vizsgálatokban tapasztalt mellékhatások. (A központi idegrendszeri gyógyszerjelöltek más területekhez képest a későbbi fejlesztési szakaszokban teljesítenek rosszul)85. Így az elterjedten használt biztonságfarmakológiai tesztek elsősorban avitális hatásokra illetve a szemmel jól megfigyelhető neurológiai és pszichomotoros mellékhatásokra koncentrálnak, a tisztán pszichés mellékhatások, mint például a hypomania, hallucinációk vagy a szuicid késztetés előrejelzésére csak igen korlátozottan használhatóak (lásd például az Acomplia esetét86).

3.3.2 Good Laboratory Practice (GLP) A biztonsági vizsgálatokat nemzetközi (ICH) irányelvek szabályozzák, általános követelmény a GLP konformitás. A vizsgálatok típusa, időtartama a tervezett klinikai kísérlet függvényében pontosan szabályozott, a vizsgálat pontos kivitelezésére az irányelvek azonban csak általános útmutatást adnak, a részletekbe menő tervezés a vizsgáló feladata és felelőssége. Ezért kiemelt fontosságú a megfelelő vizsgálóhely megválasztása. Az OGYI a biztonsági vizsgálatokat végző hazai vizsgálóhelyek GLP konformitását kétévente ellenőrzi. Magyarországon számos laboratórium rendelkezik GLP bizonyítvánnyal, így több tudományegyetemen is vannak minősített laboratóriumok (kérdéses, az egyetemi laborok mekkora részt vállalhatnak a GLP vizsgálatokból, kívánatos lenne aktívabb részvételük), de aránylag kevés azon vizsgálóhelyek száma, melyek a humán kipróbálás előtti vizsgálati csomag minden elemét kínálják a gyógyszerkutatásban érintett cégeknek.

82

DePrimo, S.E. (2007) Biomarkers. Comp. Med. Chem. II 3, 69-83 Wierenga, W. (2007) An industry perspective. Comp. Med. Chem. II 2, 99-135 84 Darnbrough, M.; Skingle, M. (2007) Industry-academic relationships. Comp. Med. Chem. II 1, 572-589 85 Kola, I. and Landis, J. (2004) Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nat. Rev. Drug Discov. 3, 711–715 86 EMEA recommendation on suspension of the marketing authorisation of Acomplia; http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/acomplia/53777708en.pdf 83

79


A gyógyszergyárak rendelkeznek bizonyos, a lead kiválasztását segítő kutatás-fejlesztési kapacitással (18. táblázat), de értelemszerűen csak belső anyagok vizsgálatát végzik. A jelenlegi gyakorlat szerint a gyárak a biztonsági vizsgálatok nagyobb részét külföldi kontrakt laboratóriumokkal végeztetik. Ez a gyakorlat számos esetben a kisebb biotech cégekre is jellemző.

Vizsgálóhely

Végzett biztonsági vizsgálatok Analitika, klinikai kémia, TK, ADME/PK

Chinoin ZRt. Analitika, klinikai kémia, biztonságfarmakológia EGIS Nyrt. ADME, PK/TK Richter Gedeon Nyrt Analitika, klinikai kémia, TK, ADME/PK TEVA ZRt. 18. sz. táblázat

Hazai gyári GLP vizsgálóhelyek (2007)

Mivel hazánkban is lehetőség van az IND (investigational new drug) dokumentációt támogató GLP konform gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok végeztetésére (19. táblázat), akár egyazon vizsgálóhelyen is, mind költségkímélési, mind kommunikációs szempontból célszerű lenne a hazai kapacitások nagyobb fokú, összehangolt igénybevétele. Általános célként megfogalmazható, hogy kívánatos lenne a gyógyszeripar hazai kis- és középvállalkozói beszállítói körének bővítése.

Vizsgálóhely

Kínált biztonsági vizsgálatok típusai Biztonságfarmakológia Toxikológia, (bio)analitika, TK, ADME/PK, biztonságfarmakológia Bioanalitika Toxikológia, mutagenitás, (bio)analitika, TK, ADME/PK Toxikológia, mutagenitás Biztonságfarmakológia Toxikológia Toxikológia, mutagenitás TK, ADME/PK Toxikológia, biztonságfarmakológia Toxikológia, biztonságfarmakológia

ADEXGO AURIGON BME PK laboratórium GOODWILL LAB GYEL RYTMION Szent István Egyetem TOXI-COOP DE Toxikokin. laboratórium SZTE Biztonságfarmakológiai laboratórium; In vivo farmakológiai-toxikológiai laboratórium WESSLING 19. sz. táblázat

Analitika, klinikai kémia

Hazai kontrakt GLP vizsgálóhelyek (2007)

80


3.3.3 Kutatóhelyek együttműködése Általános szempont az akadémiai szektor hatékonyabb részvételének elősegítése a gyógyszerkutatás/fejlesztésben, részben együttműködések révén. A különböző profilú kutatóhelyek közti együttműködést segítheti elő például intézményesített, virtuális központok létrehozása. Egy ilyen egyetemi kezdeményezésre példa a Semmelweis Egyetem Gyógyszerkutatási és Gyógyszerbiztonságossági Centruma (Drug Discovery and Safety Center, DDSC). A DDSC azzal a céllal alakult meg 2008-ban, hogy megteremtse a hatékony szervezeti és működési kereteit az egyetem által kompetitíven művelhető gyógyszerkutatási és -fejlesztési tevékenységnek, amelynek jelentős szerepe lehet globálisan is a gyógyszerkutatás eredményességének növelésében. A Semmelweis Egyetem a gyógyszerkutatás szempontjából különleges adottságokkal rendelkezik, jelentős szélességben és mélységben fedi le a gyógyszerkutatás és -fejlesztés számos területét, melyek közül több területen, izoláltan, már születtek is értékes eredmények. A DDSC révén, a tevékenységek szinergiáira alapozó és tartalmában is kompetitív portfólió kialakításával hatékonyabbá válhat az eredmények hasznosulása és a hasznosulás perspektivája minőségileg új területekre is kiterjed, valamint eredményesebbé válhat a pályázati tevékenység is. A DDSC közreműködésével zajló K+F projektek elsősorban meglévő gyógyszerkincset új alkalmazásainak lehetőségeire, különböző lehetséges kombinációs készítmények vizsgálatára és korszerű diagnosztikai módszerek számára új diagnosztikumok innovatív és szabadalomképes fejlesztésére fókuszálnak.

3.3.4 Klinikai vizsgálatok – Fázis I, II, III A preklinikai biztonsági vizsgálatok általános célja, hogy a kutatási-fejlesztési stádiumban lévő, klinikai kipróbálásra szánt gyógyszerjelölt(ek) humán tesztelése során ne alakuljon ki súlyos klinikai tünet, életet veszélyeztető mellékhatás, ne jöjjön létre tartós rokkantság, kongenitális abnormalitás, a vizsgálati készítmény ne okozzon hosszantartó hospitalizációt vagy halált. Mindezeket elkerülendő, az első humán alkalmazás előtt hatóságok által szabályozott farmakokinetikai metabolizmus, toxikológiai, reprodukciós toxikológiai, genotoxikológiai, karcinogenitási vizsgálatokat kell végezni. Ezek során tisztázhatóak a várható toxikus hatások, a célszervek, a reverzibilitás kérdése, megállapítható a biztonságos klinikai kezdő dózis. Az elmúlt években bővült a hatóságok által előírt vizsgálatok köre: szabályozottak lettek a nem kívánt farmakodinámiás (funkcionális) hatások kivédését célzó, ún. biztonságfarmakológiai mérések.

81


Ez utóbbiak fontosságát jelzi, hogy a korábban piacra került, de végül mellékhatások miatt visszavont gyógyszerek több mint egynegyedénél olyan kardiovaszkuláris (aritmia) és központi idegrendszeri hatások vezettek a visszavonáshoz, melyek biztonságfarmakológiai vizsgálatokkal jelentős százalékban prognosztizálhatóak lehettek volna. A klinikai vizsgálatok elvégzésekor a hazai rendszerben (20. táblázat) a vizsgálat résztvevőinek a vizsgálat mellett egyéb funkciói is vannak, ami hibák kiváltó oka lehet („zavarás”). Megoldás lehetne csak klinikai farmakológiával foglalkozó részlegek működtetése. A belső audit rendszere gyakran hiányos a magyar egészségügyben, kiemelt jelentőségű lenne a minőségbiztosítás és ellenőrzés rendszerének megfelelő működtetése a vizsgálóhelyeken, kórházakban.

Vizsgálóhely Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, I. számú Belklinika és Klinikai Farmakológiai Tanszék GR Goodwill Research Kft Farmakoklinikai Részleg Fővárosi Önkormányzat Szent Margit Kórháza DRC Gyógyszervizsgáló Központ Kft Pécsi Tudományegyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, I. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Farmakológiai Osztály Országos Onkológiai Intézet Kemoterápia C és Klinikai Farmakológiai Osztály Fővárosi Önkormányzat Szent Imre Kórháza I. Belgyógyászati Osztály Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar, I.sz. Belgyógyászati Klinika Klinikai Farmakológiai Részleg Budai Irgalmasrendi Kórház Klinikai Farmakológiai Részleg Szegedi Tudományegyetem I.sz. Belgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem ÁOK II.sz. Gyermekgyógyászati Klinika Hajdú-Bihar Megyei Kenézy Gyula Kórház Rendelőintézet Klinikai Farmakológiai Központ 20. sz. táblázat

87

Vizsgálóhely vezető

Minősítés dátuma

Dr. Kovács Péter

2004.04.22. 2007.05.21.

Dr. Renczes Gábor

2004.06.08. 2007.07.25

Dr. Péterfai Éva

2004.06.03. 2007.07.09.

Dr. Habon Tamás

2004.05.18. 2007.07.09.

Dr. Bodrogi István

2004.07.06. 2007.07.25.

Dr. Kiss István

2004.08.31. 2007.07.25.

Dr. Kapocsi Judit

2005.03.19.

Dr. Rojkovics Bernadette

2006.05.23

Dr. Tiszai Andrea

2006.11.30

Dr. Fekete György

2008.05.05

Dr. Várkonyi István

2008.05.07

87

Az OGYI által minősített klinikai vizsgálóhelyek – fázis I.

Forrás: www.ogyi.hu/listak

82


3.4 Post-marketing surveillance, farmakovigilancia A farmakovigilancia célja a készítmény biztonságossági profiljának minél részletesebb, pontosabb megismerése, a gyógyszerbiztonságossági adatok folyamatos gyűjtése, értékelése, a minél biztonságosabb gyógyszeralkalmazás, a populáció védelme a mellékhatásoktól. A farmakovigilancia magába foglalja a gyógyszerek mellékhatásainak felismerését és bejelentését, az adatgyűjtést és értékelést, a kockázat/haszon arány értékelését, valamint az összegyűjtött adatok alapján hozott intézkedéseket és ezek kommunikációját. A fejlesztés során cél a minél hatékonyabb felkészülés a mellékhatásokra, például kizárva a kezelésből bizonyos betegcsoportokat. A jelenlegi farmakovigilancia rendszer alapját a spontán bejelentések adják, amelyek száma, minősége egyben a rendszer korlátját is jelenti. A magyar helyzetet elemezve, fontos célkitűzés, hogy a farmakovigilancia helyzetét minden téren erősíteni kell, ezt támasztják alá a következőkben bemutatott ábrák is. Ezen kívül Magyarországon is irányadó az IMI SRAban már megfogalmazott célok megvalósítása:    

Spontán bejelentések számának növelése (mennyiségi és minőségi szempontok figyelembevételével); Forgalomba hozott gyógyszerek monitorozása (kockázatkezelés gyógyszer egész életciklusán keresztül); Adatbázisok és megfelelő kockázatkezelési stratégia kidolgozása speciális gyógyszerekre vagy betegpopulációkra; Kockázatkezelési és kommunikációs stratégia kidolgozása egészségügyi szakemberek és betegek felé.

3.4.1 Spontán bejelentések helyzete Magyarországon Magyarországon a spontán bejelentések száma az európai, az amerikai, vagy akár egy részben hasonló adottságokkal rendelkező szomszédos ország, Szlovákia adatait figyelembe véve is nagyon alacsonynak mondható (21. táblázat). Ez a gyógyszerbiztonságossági szempontokon túlmenően, hazánk nemzetközi megítélését is igen kedvezőtlenül befolyásolja.

Spontán mellékhatás bejelentések (1 millió lakosra számítva, évente9 USA, EU Szlovákia Magyarország 21. sz. táblázat

400-600 60-70 20-30 Spontán mellékhatás bejelentések száma

83


A spontán mellékhatás bejelentések számának alakulását Magyarországon az elmúlt évtizedben, a bejelentések beküldők szerinti megoszlását, gyógyszercsoportok illetve korcsoportok közti eloszlását, illetve összehasonlításképpen a klinikai vizsgálatok számát és a klinikai mellékhatás bejelentések számát az elmúlt évtizedben mutatják be a következő összefoglaló ábrák (18-23. ábrák).

600

525

500 400

324

300 200

242 166

315 231

245 200

126

234

182 97

100 0

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

18. sz. ábra:

Spontán mellékhatás bejelentések száma Magyarországon (1995-2006)

19. sz. ábra:

Spontán mellékhatás bejelentések beküldők szerinti megoszlása Magyarországon (%).

84


20. sz. ábra:

Bejelentések gyógyszercsoportok szerint 1983-2001 között.

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

AI PPH CV NSAID H2antag.

<15

21. sz. ábra:

16-35

36-60

<60

korcsoportok

Bejelentések megoszlása korcsoportok szerint 1990-2001 között Magyarországon.

85


22. sz. ábra:

Klinikai vizsgálatok száma és megoszlása Magyarországon (1994-2005).

23. sz. ábra:

Klinikai mellékhatás bejelentések száma Magyarországon (1997-2006).

A klinikai vizsgálatokra vonatkozó adatokat összehasonlítva a spontán bejelentésekre vonatkozó értékekkel, fontos elérendő cél, hogy a mellékhatások bejelentése nem korlátozódhat csak a klinikai vizsgálatok időtartamára. Mivel a klinikai vizsgálatok során korlátozott a mellékhatások felismerésének lehetősége, mert a cél ekkor elsősorban a hatékonyság vizsgálata, illetve a rövidebb vizsgálati időtartam, a kisszámú, szelektált betegcsoport és a gyógyszeregyüttadás kizárása miatt a biztonságossági profil hiányos, a törzskönyvezési benyújtáskor az új gyógyszerek mellékhatásai gyakran nem prognosztizálhatók kellőképpen.

86


Ezért is igen nagy jelentőségű a forgalomba hozatal utáni megfigyelés (farmakovigilancia), illetve egy „risk management system” kiépítése, amely lehetővé teszi a gyógyszeralkalmazás kockázatainak proaktív felismerését, osztályozását és megelőzését. Mindezen feladatokhoz elengedhetetlenül hozzátartozik az oktatás és képzés is, mind az egészségügyi szakemberek, mind a betegek szintjén. Szintén az IMI SRA-hoz kapcsolódóan elsődleges célok közé tartozik az egészségügyi szakemberek számára hiánypótló képzési célok azonosítása, és a megfelelő képzési programok elindítása a farmakovigilancia és a kockázatkezelés területén. Hangsúlyt kell fektetni ezenkívül a gyógyszerbiztonságosság területén a megfelelő oktatási és képzési programok elindítására, melyekbe nem csak egészségügyi szakembereket, de betegeket, betegszervezeteket is be kell vonni.

3.4.2 Adatbázisok létrehozása, adatkezelés Az IMI SRA célkitűzéseihez kapcsolódóan Magyarországon is cél megfelelő adatbázisok (gyógyszer, mellékhatás, farmakoepidemiológia) kiépítése és alkalmazása. A gyógyszeralkalmazásokkal kapcsolatban számos adat áll rendelkezésre különböző formában, gyakran kérdéses azonban az adatbázisok átjárhatósága, hozzáférhetősége, kompatibilitása illetve alkalmazhatósága akár tudományos kutatási célokra is. Az IMI SRA hosszú távú céljai közül az elektronikus beteg adatlap Magyarországon is távlati cél lehet. Gyógyszeralkalmazásokkal kapcsolatos adatbázis kiépítését célzó kezdeményezésre példa a Semmelweis Egyetem Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinikájának farmakogenomikai biobankja. Az adverz gyógyszerreakciók előfordulása jelentős a bőrgyógyászat területén, leggyakrabban antikonvulzív, vagy antiinfektív terápiát követően. Jelentősebb adverz gyógyszerreakciót kiváltó ágensek például: penicillin, sumetrolim, dapsone, trimethoprimsulfonamid, fluoroquinolonok, cefaclor, sulfonamidok. A Klinikán nagyobb számú beteganyag fordul meg, toxicodermából hetente/kéthetente 1-2 eset, erythema multiforme major/Stevens-Johnson szindrómából évente néhány eset, toxikus epidermális nekrolízisből évente 1-2 esetet regisztrálnak. A farmakogenomikai biobank egy nagyméretű és részletes adatbázis, amelyben kikereshető az éppen kezelés alatt álló beteggel hasonlatos tüneteket mutató és hasonló genetikai háttérrel rendelkező korábbi beteg, akinek anamnézise és reakciói segítséget nyújthatnak a gyógyítás minél kevesebb mellékhatással való, minél nagyobb hatásfokának elérésében. A Klinikán az adatbank kiépítésével kapcsolatban sor kerül a gyógyszerszedéssel összefüggő esetekben a klinikai adatok részletes feldolgozására, a valószínűség mérlegelésére; infektív és immunológiai kofaktorok tisztázására; in vitro (LTT) és in vivo (epicutan tesztek kidolgozása és beállítása) tesztekre; a genotípus (CYP2D6, CYP2C19, NAT1-NAT2, UGT1A4), illetve a fenotípus meghatározására (CYP2D6, CYP2C19, NAT1NAT2). Cél lehet további hasonló, tudományos célokra, illetve a gyógyító munkában közvetlenül hasznosítható adatbázisok létrehozása az egyetemi klinikákon, nagyobb kórházakban, betegellátó centrumokban.

87


Ez a célkitűzés szorosan illeszkedik az IMI SRA adatforrások optimalizációját és az „evidence base” erősítését szorgalmazó projektjein belül az európai akadémiai farmakoepidemiológiai hálózat kiépítéséhez is. A fent említett példa esetén is a Klinika elméleti egyetemi intézetek bevonásával, együttműködésben valósította meg a komplex vizsgálati protokollt.

3.5 Biztonságosabb gyógyszeralkalmazás, farmakogenomika

A gyógyszerek okozta súlyos mellékhatások jelentőségét támasztja alá például az az adat, hogy 1994-ben az Egyesült Államokban kórházi kezelésre felvett betegek közül nagyságrendileg 2 210 000 esetben tapasztaltak súlyos mellékhatást és 106 000 eset a súlyos mellékhatás következményeként halállal végződött88. Ezzel az értékkel a gyógyszerek okozta súlyos mellékhatások a vezető halálokok közé tartoznak az Egyesült Államokban. Gyógyszerek alkalmazása során az emelkedett plazmakoncentráció - amit a gyógyszer túladagolása, vagy a metabolizmusában szerepet játszó enzimek inaktivitása okozhat toxicitási problémákhoz vezethet. A metabolizáló enzimek nem megfelelő aktivitása gyógyszer-interakció miatt kialakult enzimgátlásra, vagy genetikai okokra vezethető vissza. A klinikai gyakorlatban jelenleg is domináns a terápiás sémák empirikus alkalmazása, a blokkszerű kezelési elv. Az ezzel kapcsolatban felmerülő probléma a változó válasz az adott terápiára, illetve a nem prediktálható toxicitás. Egy szemléletében is új irányvonalat jelentő paradigma a „personalized medicine”89, melynek célja a betegek genomikus sajátosságaiknak figyelembevételével történő kezelése, szemben egy adott betegségtípus empirikus gyógyszerezésével („one drug fits all”). A farmakogenomika relatíve új tudományterület, vizsgálati körébe tartozik a gyógyszerek metabolizmusának, transzportjának, felszívódásának és kiválasztásának genetikai befolyásoltságának, a receptorok polimorfizmusának, a sejten belüli gyógyszer vagy gyógyszermetabolitok aktiválódásának és interakcióinak a genetikai variabilitások által történő befolyásolása és annak következményei. Farmakogenomika90: a humán genetikai polimorfizmus tanulmányozásával a gyógyszerek hatásainak és mellékhatásainak eltérő mértékét kívánja molekuláris szinten megérteni és megmagyarázni. Egyes szerzők szerint idetartoznak a gyógyszer hatásmechanizmus megértésén és az eltérő egyéni hatás hátterében álló polimorf gének tanulmányozásán túlmenően a genetikai polimorfizmus figyelembe vételével kivitelezett klinikai vizsgálatok is. Egy szűkebb értelmezés szerint a funkcionális genomika egy részterülete, gyógyszerek indukálta génexpresszió tartozik hozzá. A farmakogenetika a farmakogenomika részterületének tekinthető, a gyógyszer metabolizáló enzimek polimorfizmusával és annak következményeivel foglalkozik.

88

Lazarou, J.; Pomeranz, B.H.; Corey, P.N. (1998) Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. A meta-analysis of prospective studies. JAMA 279, 1200-1205 Gurwitz, D.; Manolopoulos, V.G. (2007) Personalized medicine. Comp. Med. Chem. II 1, 279-295 90 Arányi, P. (2002) Farmakogenetika, farmakogenomika és gyógyszerkutatás. Magyar Tudomány 5, 595-600 89

88


A természetesen előforduló genetikai variánsok (enzimek, transzporterek, stb.) megváltozott biokémiai funkciókhoz vezethetnek, melyek befolyásolhatják az effektív dózis nagyságát, az effektív szöveti koncentrációt. A metabolizáló enzimek természetes polimorfizmusai között több olyan is előfordulhat, ami érintheti az enzimek aktivitását, ami miatt a gyógyszerek eliminációja vagy detoxifikálása megváltozhat, csökkent gyógyszerhatást, vagy még rosszabb esetben a szokásos dózis mellett fellépő toxicitást eredményezve. Ezért szükséges a dózist az adott genotípushoz igazítani. A gyógyszereloszlást és gyógyszercélpontokat érintő ismert genetikai polimorfizmusok száma egyre nő. Az ismert polimorfizmusok több mint 35 gyógyszermetabolizáló enzimet, 12 transzportert és 40 gyógyszercélpontot érintenek.91,92,93,94 A legrégebbi múltra visszatekintő, legnagyobb részarányú és az egyik legintenzívebben vizsgált csoport a citokróm P450 rendszer. A megismert géncsoportok száma több, mint 60, a funkcionális jelentőségű izoformák száma folyamatosan gyarapszik. A forgalomban lévő gyógyszerek több, mint 75-85%-a ezen a rendszeren keresztül metabolizálódik. A tiopurin metiltranszferáz (TPMT) esetén a kaukázusi populációban 1:300-hoz a gyakorisága azoknak a variánsoknak (TPMT *2, *3A, *3C), melyek gyenge metabolizációt eredményeznek. Esetükben a 6-merkaptopurin alkalmazásakor súlyos, akár fatális kimenetelű csontvelődepresszió léphet fel. Az alkalmazási előiratot ezért az FDA módosította, kiegészítve a genetikai háttérre vonatkozó információkkal. A camptostar (irinotecan) esetén szintén a módosított előirat tartalmaz figyelmeztetést az UDP glukuronozil transzferáz UGT1A1*28 allél homozigótákkal kapcsolatosan, akiknél szükséges lehet a dózis módosítása. 95 Kiemelt jelentőséggel bírnak a warfarin származékok, tekintettel alacsony terápiás indexükre, aminek 25-30%-ban farmakogenomikai háttere van. A metabolizmus a CYP2C9-n keresztül történik, a CYP2C9*2 (C430T), CYP2C9*3 (A1075C) variánsok a szer megváltozott eliminálásban játszhatnak szerepet. Az aktív K-vitamin kialakulásában szerepet játszó vitamin-K epoxid reduktázt (VKORC1) kódoló gén szintén jelentősen polimorf, az egyes variánsok a warfarinra adott válaszkészséget és így a szükséges dózis nagyságrendjét befolyásolják96,97.

91

McLeod, H.L.; Evans, W.E. (2001) Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 101-121 92 Weinshilboum, R. (2003) Inheritance and drug response. N. Engl. J. Med. 348, 529-537 93 Evans, W.E.; McLeod, H.L. Pharmacogenomics — drug disposition, drug targets, and side effects. N. Engl. J. Med. 348, 538549 94 Tomalik-Scharte, D.; Lazar, A.; Fuhr, U.; Kirchheiner, J. (2008) The clinical role of genetic polymorphisms indrug-metabolizing enzymes. Pharmacogenomics J. 8, 4-15 95 Huang, S-M.; Goodsaid, F.; Rahman, A.; Frueh, F.; Lesko, L.J. (2006) Application of pharmacogenomics in clinical pharmacology. Toxicol. Mech. Method. 16, 89-99 96

Rost, S.; Fregin, A.; Ivaskevicius, V.; Conzelmann, E.; Hörtnagel, K.; Pelz, H-J.; Lappegard, K.; Seifried, E.; Scharrer, I.; Tuddenham, E.G.D.; Müller, C.R.; Strom, T.M.; Oldenburg, J. (2004) Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature 427, 537-541 97 Rieder, M.J.; Reiner, A.P.; Gage, B.F.; Nickerson, D.A.; Eby, C.S.; McLeod, H.L.; Blough, D.K.; Thummel, K.E.; Veenstra, D.L.; Rettie, A.E. (2005) Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N. Engl. J. Med. 352, 2285-2293

89


Az FDA Strategic Action Plan (SAP) kiemelten foglalkozik a warfarin személyre szabott adagolásával a kockázatok csökkentésére. A SAP célkitűzése farmakogenetikai algoritmus kidolgozása a kezelőorvosok számára a helyes adagolás megállapításához, aminek a biztonsági szempontokon túlmenően jelentős anyagi vonzatai is vannak98. (Az Egyesült Államokban évente több, mint 1 millió beteget kezelnek warfarinnal99, 2003-ban összesen 21,2 millió receptet írtak fel a készítményre100). A pumpamechanizmusok („drug efflux transporters”) gátlói befolyásolhatják a velük együtt adott szerek metabolizmusát, kiválasztását; a CYP enzim és a gyógyszerrezisztenciát okozó pumpamechanizmusok (például P-glycoprotein, MRP1) szubsztrátjai közötti átfedés szintén súlyos toxikológiai problémákat vethet fel101. A fentiekben bemutatott példákon túl számos enzimet és annak variánsát lehetne még megemlíteni, aminek genotipizálása gyógyszerek terápiás hatását befolyásolhatja. A farmakogenomika gyakorlati, különösen rutinszerű alkalmazása azonban számos további kérdést vet fel (például bioetika, adatvédelem területén)102,103,104. Ezek között az egyik első a költség/haszon aránya, mivel a genotipizálás ma még egy viszonylag költséges eljárás, bevezetését és rutinszerű alkalmazását gondos elemzés (hazai populáció szempontjából relevanciája, érintett betegségek, gyógyszerek gyakorisága, stb.) kell megelőzze és kísérje. Magyarországon a közelmúltban kezdődtek meg országos felmérések az enzim polimorfizmusokat illetően105, sürgősen további vizsgálatok szükségesek megfelelő nemzeti adatbázisok (farmakogenomika) létrehozásához. Továbbá, legalábbis bizonyos betegségek – gyógyszerterápiás alkalmazások esetében, szükséges a szűrővizsgálatok rutinszerű alkalmazása, bevezetése; a farmakogenomikai fenotípus vizsgálatok kiszélesítése; a genomika eszköztárának integrálása a gyógyszerterápiába. Farmakogenomikai módszereknek a kutatás szempontjából is nagy a jelentőségük, például új targetek azonosítása is lehetséges106. Célzott betegcsoportok bevonása elősegítheti a hatásosság igazolását a klinikai vizsgálatok során, valamint csökkenthető a bevont alanyok száma is107.

98

FDA Strategic Action Plan 2007 (http://www.fda.gov/ope/stratplan07/stratplan07.htm) Adcock, D.M.; Koftan, C.; Crisan, D.; Kiechle, F.L. (2004) Effect of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 gene on warfarin anticoagulation. Arch. Pathol. Lab. Med. 128, 1360–1363 100 Marketos, M. (2004) The top 200 generic drugs in 2003 (by units). Drug Topics 148, 76 101 Dantzig, A.H.; de Alwis, D.P.; Burgess, M. (2003) Considerations in the design and development of transport inhibitors as adjuncts to drug therapy. Adv. Drug Deliv. Rev. 55, 133-150 102 Allison, M. (2008) Is personalized medicine finally arriving? Nat. Biotech. 26, 509-517 103 Marshall, E. (2003) Preventing toxicity with a gene test. Science 302, 588-590 104 McKinnon, R.A.; Ward, M.B.; Sorich, M.J. (2007) A critical analysis of barriers to the clinical implementation of pharmacogenomics. Therap. Clin. Risk Management 3, 751-759 105 Sipeky, C.; Melegh, B. (2008) K-vitamin-epoxidreduktáz gén haplocsoport-meghatározása: egy újabb elem az antikoaguláns terápia optimalizálásában. Orv. Hetil. 149, 1839-1844 106 Million, R.P. (2006) Impact of genetic diagnostics on drug development strategy. Nat. Rev. Drug Discov. 5, 459-462 107 McLeod, H.L.; Evans, W.E. (2001) Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 101-121 99

90


A farmakogenomika klinikai gyakorlatban való alkalmazása olyan molekuláris biológiai eljárásokat foglal magában, melyek többségében egy átlagos laboratórium arzenáljában megtalálhatóak (különböző PCR módszerek, RFLP, direkt szekvenálás, vagy array technológia; ez utóbbiról elmondható, hogy hazánkban még nem általánosan elterjedt technológia). Az európai és amerikai betegbiztosító társaságok felismerték a kérdés fontosságát, ezért költség/haszon számítások alapján elkészítették azt a diagnosztikai kört, aminek vizsgálati költségeit fedezik. Ez hozzávetőlegesen 20-40 genetikai vizsgálatot jelent általában. Kimondottan a toxicitás megelőzésére molekuláris biológiai alapú genetikai tipizálás történik gyógyszerek adása előtt az esetleges érzékenység avagy rezisztencia megállapítása céljából (például Gleevec – ABL kináz). Magyarországi laboratóriumok közül alig pár végez ilyen jellegű vizsgálatokat. Problémát jelent, hogy a finanszírozás nem konkrét vizsgálatot jelöl meg, hanem módszer-alapú finanszírozás történik az erre a célra elkülönített molekuláris laboratóriumi keret terhére. Ez meglehetősen helytelen gyakorlat, hasznos lenne a kérdéskör felülvizsgálata, a vizsgálatok OEP finanszírozásának rendezése. További nehézséget jelent, hogy az új módszerek nem jelennek meg kellően az oktatásban, így gyakran nem ismertek a gyógyító tevékenységben résztvevők számára sem. Ezért szükséges a farmakogenomikai lehetőségek megismertetése az egészségügyi szakemberekkel az egyetemi oktatás, illetve egyéb (tovább/szak)képzések során. A szakembereken túl szükséges az atípusos gyógyszermetabolizáló betegek megfelelő felvilágosítása is. Több hazai laboratóriumban is lehetőség van farmakogenetikai fenotipizálásra, szűrővizsgálatokra, melyeket az alábbiakban sorolunk fel:  Pécsi Tudományegyetem, Orvosi Genetikai és Gyermekfejlődéstani Intézet;  Semmelweis Egyetem, Igazságügyi és Biztosítás-orvostani Intézet;  Semmelweis Egyetem, Toxikológiai Laboratórium; Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika;  Semmelweis Egyetem, Genetikai-, Sejt és Immunbiológiai Intézet. A biztonságosabb gyógyszeralkalmazást elősegítendő javaslatként hangzott el országos központi laboratórium, illetve regionális klinikai központok kialakítása, ahol megvalósíthatóak lennének a gyógyszerbiztonságossággal összefüggő klinikai vizsgálatok. Egyrészt kivitelezhetőek lennének gyógyszerszint mérések a farmakokinetikai interakciók követésére, toxikus gyógyszerszintek monitorozására; illetve a betegek genotipizálása. A gyógyszerszintek vizsgálata felmerült lehetőségként a spontán mellékhatás bejelentésekkel kapcsolatosan is, az ok-okozati összefüggések vizsgálatára. Centrum(ok) létrehozásával elősegíthető lenne a működés nagyobb költséghatékonysága is. Ma ugyan több helyen is vannak ilyen kezdeményezések hazánkban, a közöttük levő koordináció hatékonyságukat fokozni tudná. Ez azért is indokolt lenne, mert az IMI egyik eredményeként létre fog jönni egy európai gyógyszerbiztonságossági központ (European Centre of Drug Safety Research), amelyhez célszerű lenne a hazai rendszernek is kapcsolódnia nemzeti, sőt akár regionális centrumként.

91


3.6 Oktatás

A szakemberképzés hazai koordinálása Magyarországon kiemelten fontos feladat. A képzésnek meg kell teremteni az infrastrukturális és személyi hátterét, hogy ezáltal posztgraduális szinten tudjunk olyan, szakembereket képezni, akiknek kompetenciája a gyógyszerbiztonságosság különféle szakterületein a nemzetközileg megfelelő szintet eléri. A gyógyszerbiztonságosság különböző területeit érintő legmodernebb ismeretanyag, módszertan oktatása (például farmakogenomika, in silico toxikológia) a felsőoktatási rendszerben hiányos, kivéve esetleg továbbképzéseket, PhD kurzusokat. Fontos azonban ezen ismeretek megjelenítése a graduális képzés – ezen belül különösen is az orvos- és gyógyszerészképzés - során is. Hosszabb távon megvalósítandó cél lehet egyegy speciálisabb területre szakemberek képzése (például safety pharmacology), különös tekintettel azok multidiszciplináris jellegére.

3.7 Összegzés

Rendkívül fontos, hogy a gyógyszerbiztonságosságban, mint multidiszciplináris tudományágban kompetens szakemberek között megfelelő kommunikációs csatornák alakuljanak ki Magyarországon. Az IMI RSA ajánlásaiban hangsúlyos szerepet kap a különböző szűkebb tudományágak szakemberei közötti hatékony kommunikáció, hiszen csak így lehet továbblépni ezen a területen. Ezen kívül a különböző területek képviselői közötti hatékonyabb együttműködés az IMI projektekben való közös részvételt is elősegítheti. Összefoglalásul, hazai megvalósítandó célok és feladatok (az IMI céljaihoz kapcsolódó kutatásokon, projektekben való minél intenzívebb részvételen túlmenően):  Gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok elvégzésére alkalmas területi központ(ok) létrehozása (koordináció, vizsgálati háttér orvosi gyakorlathoz, részvétel elősegítése nemzetközi projektekben, kutatási célokra is alkalmas adatbázis létrehozása (farmakogenomika), akadémia-ipar interface); a vizsgálatok finanszírozásának megoldása; legkorszerűbb diagnosztikai módszerek integrálása terápiás gyakorlatba (például farmakogenomika);  Az oktatás területén a gyógyszerbiztonságosság korszerű ismeretanyagának, módszertanának (például in silico toxikológia, farmakogenomika) integrálása megfelelő képzésekbe, szakemberképzés speciális területekre;  Iparral történő együttműködés elősegítése, javítása akadémiai szférával (alapkutatási háttér erősítése), kis- és középvállalati körrel, klinikai vizsgálatok végzésére alkalmas hazai laborokkal; hazai, nemzetközi klinikai vizsgálatokra alkalmas bázisok;  Farmakovigilancia erősítése (spontán bejelentések, farmakoepidemiológiai adatbázis)

92


4 Gyógyszerhatásosság

4.1 Bevezetés Az EU Innovatív Medicine Initiative (IMI) szervezete az EU tagországok gyógyszeripari versenyképességének növelését tűzte ki célul, hogy 2010-re Európa versenyképesebb és a legdinamikusabban fejlődő tudás alapú gazdasággá váljon108. A Nemzeti Kutatási és Technológiai Hivatal ún. Nemzeti Technológiai Platformok kialakítását kezdeményezte. Az IMI céljai mentén a MAGYOSZ vezetésével pályázat útján megalakult a hazai gyógyszeripari platform a hazai gyógyszergyártók, egyetemi/akadémiai szféra, a gyógyszer/biotechnológiai kis és középvállalatok, és betegszervezetek részvételével. A platform célja, hogy a hazai innovatív gyógyszerfejlesztés versenyképességi akadályait, feltárja, és a gyógyszerfejlesztési folyamatok szűk keresztmetszeteinek megszűntetésére megoldási javaslatot tegyen109. Ezen belül, a gyógyszerhatásosság kérdésével, mint kiemelt témakörrel foglalkozott a platform egy specializált munkaértekezlet keretében, ahol külön témakörökre osztva megvitatásra kerültek a következő témák:  A gyógyszerek hatásosságának hatósági értékelése;  A biomarkerek jelentősége; az originális kismolekulák fejlesztése;  A rekombináns gyógyszerek fejlesztése; egyes hatástani irányok a hazai gyógyszerfejlesztésben;  A hazai tudásintenzív kis és középvállalatok (KKV-k) szerepe a gyógyszeripari K+F projektekben;  A gyógyszeripari klaszter kezdeményezések szerepe. Az IMI SRA ajánlása szerint az eddigi alapkutatás és alkalmazott kutatás viszonylag merev intézményi elméleti és gyakorlati elkülönülése helyett az úgynevezett transzlációs medicinára, transzlációs kutatási modellre kell fókuszálni. Ez a paradigmaváltás fontos szerepet játszik abban a célkitűzésben, hogy a gyógyszeripari és biotechnológiai kutatás-fejlesztési projektek felgyorsuljanak és a szektorban a befektetések gyorsabban, hatékonyabban térüljenek meg, több új, innovatív gyógyszer jusson el a forgalmazásig. A transzlációs K+F kontinuumot a 24. ábrán foglaltuk össze.

108

Innovative Medicines Initiative – Strategic Research Agenda. http://imi.europa.eu/docs/imi-gb-006v2-15022008-researchagenda_en.pdf 109 Magyar Gyógyszeripari és Biotechnológiai Akcióterv, 2009. május

93


24. sz. ábra:

Transzlációs kutatási modell alkalmazása a gyógyszeriparban

110

Az igen gyorsan változó technológiai elemeket felvonultató gyógyszeripar versenyképességének megőrzéséhez illetve növeléséhez elsőrendű feladat, hogy a nagyipari szereplők és a gazdaság finanszírozói (bankok, kockázati tőke, helyi önkormányzatok, állami szervezetek) az alábbi ábrán látható további érdekeltekkel összefogjanak, és őket aktív részvételre bírják a gyógyszeripar fejlesztésében.

25. sz. ábra:

110

Új technológiák alkalmazása a gyógyszerfejlesztés terén.

Forrás: www.cancer.gov

94


Az aktív részvétel a nemzeti engedélyező hatóság, K+F-ben érdekelt cégek, egyetemek részéről elengedhetetlen a Platform keretein belül, hogy a jelen helyzetet elemezve és megvalósítási javaslatokat téve, egy kedvező tudományos közegben elindulhasson az innovatív, versenyképes K+F, a gyógyszerhatásosság részterületét is beleértve. Ismert tény, hogy a gyógyszerhatásosság és biztonság gyakran betegség specifikus. Ennek megfelelően elsődlegesen 4 nagy terápiás területen (cukorbetegség, idegrendszeri betegségek, rosszindulatú daganatos megbetegedések, krónikus gyulladásos megbetegedések) és a magyar adottságokat is figyelembe véve a kardiovaszkuláris, immunmoduláns, és légzőrendszerre ható gyógyszereket sem elhanyagolva kerül fókuszba a prediktív farmakológia, a biomarkerek meghatározása, a betegek bevonása, a biomarkerek validálása és a hatóságok „risk assessment”-je. A gyógyszerhatásosságot vizsgálva a gyógyszerkutatás/fejlesztés alábbi szakait kell, hogy megvizsgáljuk, a fenti résztvevők szemszögéből:  Exploráció, target azonosítás, target validálás;  Hit to lead szakasz;  Lead optimalizálás;  Fejlesztési jelölt kiválasztása;  Preklinikai fejlesztés;  Klinikai fejlesztés jelölt kiválasztása;  Klinikai szakaszok. Mivel a gyógyszerhatásosság vizsgálata a preklinikai és klinikai szakaszokban a biztonságosság mellett a legfontosabb elem, a hatásosság kérdése már a target azonosítás szakaszában is elsődleges szempont kell legyen. Gyógyszerhatásosság a hatósági engedélyezés szemszögéből A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei, mely a hatósági engedélyezési szakaszt elérik:  Daganatos betegségek;  Kardiovaszkuláris megbetegedések;  Krónikus degeneratív betegségek, ezen csoporton belül a központi idegrendszer és a mozgásszervek betegségei;  Krónikus gyulladás okozta betegségek;  Anyagcsere betegségek;  Fertőző betegségek.

95


Az elmúlt 10 évben megjelent gyógyszerek molekuláris targetjei Molekuláris target funkciója Celluláris receptorok

Hormonok, más szolubilis faktorok

11% 5%

Ioncsatornák

2%

DNS Nukleáris receptorok

22. sz. táblázat

45% 28%

Enzimek

Ismeretlen

Aránya az NME-k között

2% 7%

Az elmúlt 10 évben megjelent NME-k molekuláris célpontjai

Az utóbbi időben a gyógyszeriparban megjelentek a biotechnológiai módszerek, melyek jelentősen módosították a piacra dobbot gyógyszerek körét. Ezek a tények több új kérdést vetnek fel, melyekre megfelelő választ kell adnunk.

4.1.1 Jelentős változásokat kiváltó tényezők, kutatási eredmények a gyógyszerkutatásban és gyógyszerfejlesztésben A molekuláris biológia/farmakológia, genetika kutatási eredményei igen rövid idő alatt közvetlen „termelőerővé” váltak. A biotechnológia fejlődése új lendületet vett. Sikerült ugyanis megvalósítani a gén-expressziós technika és monoklonális ellenanyag előállítás gazdaságos, nagyüzemi módját. Jelentősen bővült a gyógyszer fogalma. A biológiai terápiának új ágai jelentek meg, úgymint a „módosított” sejt-, szövetterápia, génterápia. Ezek a változások komoly kihívást jelentenek nemcsak a gyógyszerkutatóknak, fejlesztőknek, előállítóknak, vizsgálóknak, de az új gyógyszerek hatását, mellékhatását értékelők, hatósági szakértők, törzskönyvező szakemberek számára is.

96


4.1.2 Az új gyógyszerek hatásosságának megítélése A gyógyszerek hatásosságáról véleményt mond a molekuláris biológus, a biokémikus, a farmakológus, a toxikológus, majd a preklinikai vizsgálatok eredményei alapján a vizsgálati stratégia, illetőleg terv kidolgozója, a klinikus, aki a vizsgálati tervet végrehajtja (néha a beteg is, aki elszenvedi a kezelést). Majd a hatóság szakértője, aki az alkalmazási élőírásban kodifikálja a szer javallatát, a klinikai vizsgálatok során észlelt hatásait, mellékhatásait és végül az orvos, aki a törzskönyvezés, illetőleg forgalomba hozatal után rendeli a gyógyszert, illetőleg a beteg, aki panaszainak mérséklését, vagy megszűnését reméli az új gyógyszertől. Előfordulhat, és elő is fordul, hogy az új szer a fejlesztés során bizonyos sablonokba szorul, mivel a vizsgáló köteles szigorúan követni a vizsgálati tervben leírtakat. „Extra” megfigyelésekre nincs lehetősége. A hatósági értékelőnek viszont az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA), vagy a tengeren túl az FDA által kiadott irányelveket, azokban meghatározott vizsgálati végpontokban történt, illetőleg megfigyelt változásokat kell figyelembe venni. A merítőháló mérete, szerkezete tehát sok esetben szigorúan meghatározott és szabályozott, és előfordulhat, hogy nem alkalmas arra, hogy kifogja, megtalálja a várt vagy nem is várt aranyhalat. Egy példa: ma már számos biológiai, a reumatoid arthritis (RA) lefolyását módosító (DMARD) gyógyszerrel rendelkezünk. Ezek hatásmechanizmusa részben azonos (TNF gátlók) részben azonban jelentősen különbözik (IL-1, IL-6 gátlók, a T sejt ko-stimulációját befolyásoló, a B sejtek funkcióját megváltoztató, stb. gyógyszerek). A hatásosságuk megítélésére ugyanazt a sémát írják elő az irányelvek és a végpontok hierarchiája is általában meghatározott. Amikor az értékelő e gyógyszerek várható és monitorozandó mellékhatásainak listáját összeállítja – hacsak a fázis vizsgálatokban nem bukkan fel valamilyen váratlan nemkívánatos esemény – figyelmének legfontosabb irányítója és szűrője e gyógyszercsoport eddig kialakult és elfogadott mellékhatás spektruma. Amikor azonban a reumatológus szakorvos gyógyszert választ, ma még kevés támpontja van a tekintetben, hogy betege számára melyik biológiai DMARD lesz az ideális gyógyszer. Mi a magyarázata annak, hogy az RA-ban szenvedő betegek reagálása – mind hatás, mind mellékhatás tekintetében – eltérő lehet, még azonos hatásmechanizmusú, de némileg eltérő támadáspontú gyógyszerek alkalmazása esetén is? Van-e valamilyen genetikai vagy a betegség lefolyása, stádiuma által determinált oka annak, hogy a betegek kezelésre adott válasza eltérő, de ad-e a kutató molekuláris biológus olyan információt, amely alapján ez megjósolható akár a szer hatása, akár mellékhatása vonatkozásában? Van-e olyan klinikai vagy laboratóriumi jel, amely alapján a terápia sikerét megjósolhatnánk? Extrapolálhatjuk-e (legalább tervezési szinten) eredményeinket más krónikus gyulladással járó várhatóan eredményes kezelésre (például szisztémás juvenilis idiopátiás arthritis, Chron betegség, psoriasis, stb.)?

97


4.1.3 A biomarkerek, genom biomarkerek által szolgáltatott információk jelentősége A biomarkerek alkalmazhatósági területét relatíve könnyű megfogalmazni. Így alkalmasak lehetnek „molekuláris” diagnózis felállítására, a kezelés optimalizálására, a hatás és a mellékhatás monitorozására, sőt mint „surrogate” végpont az elsődleges klinikai tünetet tartalmazó végpont helyettesítésére. A biomarkereket, azok megbízhatóságát, érzékenységét, specifikus voltát, prediktív értékét azonban validálni kell, és ez nem könnyű feladat. A genom biomarkerek alkalmazásának lehetséges célja lehet: a responder és nem-responder betegek identifikálása, a „target” jelenlétének, várható vagy megállapított polimorfizmusának kimutatása, a várható rizikó, toxikus reakciók prognosztizálása, de az alkalmazandó dózis kiválasztása is. Az új gyógyszerek hatás - mellékhatás spektrumának feltárásában ma még azonban igen jelentős szerepet játszanak a tapasztalati tényezők, a területen dolgozó orvosok mindennapos tapasztalatai, ami természetesen igen értékes információ, és összegyűjtésüket „pro-aktív” módon kell megszervezni. A törzskönyvező hatóságok ezt a munkát elősegítendő írják ma elő, hogy minden új forgalomba kerülő gyógyszerre vonatkozólag a forgalombahozatali engedély tulajdonosának farmakovigilanciás programot kell összeállítani, azt végrehajtani, és az eredményéről a hatóságnak beszámolni. Ez az információ nemcsak a betegek közvetlen érdekeit szolgálja, hanem meghatározhatja a kutatók, a fejlesztők, a toxikológusok tevékenységét is. Összefoglalva, a hatóság szemszögéből a gyógyszerhatásosság vizsgálatában a következő főbb feladatokat megoldására kell törekedni, és az eredményes gyógyszerkutatás – fejlesztés érdekében az ebben érdekelteknek a következő feladatokat kell megoldani:  A gyógyszertervezést racionálisabbá kell tenni (eszközei: a „célzott”, „structurebased” ligand tervezés);  Folytatni kell a betegségek patogenezisének, patofiziológiájának részletes feltárását, új gyógyszer „targetek” megjelölése érdekében;  In vitro „screening” módszerek fejlesztése, új patológiás állatkísérletes modellek kialakítása, vizsgálatok transzgenikus állatokban;  Biotechnológiai eljárások fejlesztése;  Klinikai-farmakológiai, klinikai terápiás vizsgálatok módszereinek, értékelési rendszereinek további fejlesztése, biomarkerek kutatása, validálása;  Végül igen fontos feladatként jelölhető meg a molekuláris biológiai és klinikai kutatás közelítése, a köztük gyakran érezhető jelentős távolság szakmai és időbeni rövidítése érdekében.

98


4.2 Biomarkerek szerepe a gyógyszerhatásosság vizsgálatában Az in vitro, in silico modellező prediktív technológiák iránt szinte az összes biológiai kutatásban nagy az igény, de talán a gyógyszerkutatás-fejlesztés területén a legnagyobb. A gyógyszerek kutatása-fejlesztése rendkívül költséges és időigényes folyamat és igen sokrétű feladatokból áll. Ezekhez a feladatokhoz egyszerű, olcsó, nagy kapacitású és ugyanakkor megbízható és jelentős prediktív erővel bíró biológiai mérő módszereket kell találni. A fenti megfontolásokon túlmenően etikai szempontok is támogatják a minél egyszerűbb, de ugyanakkor használható módszerek kidolgozását. Alapvető törekvés tehát, hogy ahol csak lehetséges, az in vivo módszereket in vitro vagy modellező módszerekkel helyettesítsük. Ezek az új in vitro módszerek a biológiai technológia platformjához köthetően jöttek létre, hiszen ezek nélkül az „omikai” platformok és módszerek nélkül a biomarkerek ugrásszerű fejlődése nem történhetett volna meg. Az omikák alapvető biológiai történésekhez köthetőek, a transzkriptomika, a proteomika és a metabonomika a géntől a proteomikán át az intermedier anyagcsere kismolekuláinak vizsgálatáig öleli fel egy biológiai rendszerben történő változások vizsgálatát. A gyógyszerkutatás-fejlesztés preklinikai és klinikai szakaszában egyaránt használatosak biomarkerek, illetve erős törekvés van használatukra. A preklinikai szakaszban háromféle jellemző tevékenység kört különíthetünk el:  Farmakodinámiás azaz a molekula terápiás hatásának vizsgálata;  Toxikológiai vizsgálatok amelyek a gyógyszerjelölt ártalmatlanságát bizonyítják;  Farmakokinetikai vizsgálatok, amelyek a molekula időbeli mennyiségi jelenlétét vizsgálják a szervezet különféle kompartmentjeiben. Mindhárom tevékenységi körhöz rendelhető biomarkerek használata. A farmakodinámiás körben a molekulák alapvető szűrése során a kiválasztás a biológiai targethez való in vitro affinitás alapján történik, ami egyfajta biomarkerezése a molekulának. Biomarkernek tekinthető az állatokban létrehozott betegségmodell is. Az állatban nyert hatásossági adatok többféle módon is biomarkerezhetőek. Az állatkísérletes adatoknak emberre való vonatkoztatása, leginkább megbízható módon, a képalkotó eljárásokkal lehetséges. Elképzelhető, hogy bizonyos indikációkhoz kötötten, a szokásos omikai alapokon generált biomarkerek is jól jelezhetik a humán hatásosságot. A farmakokinetika területén (Corpora non agunt nisi in loco111) a modellezés által kielégítő mennyiségű és minőségű információ nyerhető egy molekula humán viselkedésének predikciójára, legalábbis a főbb paramétereket illetően. Ez tükröződik abban a tényben, hogy újabban a farmakokinetikai okok miatt a klinikai fejlesztésből kihullott gyógyszer jelöltek száma jelentősen csökkent.

111

Stumpf, W.E. Corpora non agunt nisi in loco. Interactions between things do not "take place" unless at "proper locus". Drug Metab Dispos. 1996 May;24(5):507-8.

99


A preklinikai kutatásban a toxikológia területén legnagyobb az igény a biomarkerek használatára, ami új tudományágat hozott létre, a toxikogenomikát, amely tulajdonképpen többféle omikai platformot egyesít magában. A legmegalapozottabb igényhez a legkisebb kielégítettség társul, a toxikológiai biomarkerek kis számban vannak elfogadva. A néhány, hatóságilag is elfogadott biomarker valójában nem rövidíti le a fejlesztéshez szükséges időt, mivel klasszikus toxikológiai vizsgálatokat nem lehet vele kiváltani, csupán a kiválasztott molekula ártalmatlanságának esélyét növeli kismértékben. Az omikai alapokon nyert információk ritkán alkalmasak egy-egy mechanizmus felderítésére, oknyomozásra. A molekula által kiváltott hatások mintegy „fingerprint” vagy „signature” értékelhetőek és más, hasonló hatásokat előidéző molekulákhoz hasonlítva nyernek értelmet. A toxikogenomika (toxikomika) alapvető feladata lenne az omikai eredmények hagyományos végpontokhoz való kötése, valamint a faji különbségek megfelelő adresszálása. A preklinikai biomarkerek igazi értelmet akkor nyernek, ha nem csupán a farmakológiai/toxikológiai kísérletekhez használt állatfajban várt hatásokat tudják jelezni/előre jelezni, hanem egyben az emberben várható hatásokat is prediktálják. Ehhez azonban a transzlációs medicina és egyéb transzlációs tudományok hathatós segítsége lesz szükséges. A klinikai biomarkerekkel, „surrogate marker”-ekkel szemben nagy elvárások voltak és még mindig vannak is. Néhány újabb, nagy horderejű vizsgálat azonban súlyos kérdéseket vetett fel a surrogate markerekkel kapcsolatban. Az a nem várt tapasztalat született, hogy a biomarker disszociálhat a végponttól és több párhuzamos biomarker egymástól is. Súlyos kérdéssé vált tehát, hogy a kemény végpontok mikor válthatóak ki surrogate markerekkel. A surrogate markerek időnkénti kudarcának az okát sokan az „off-target” hatásokban látják. Ez esetenként igaz is lehet, de az is nyilvánvalóvá vált, hogy a nem várt történések megértéséhez jóval alaposabb rendszerbiológiai ismeretek szükségesek, mint amennyi ma rendelkezésre áll. Általában elmondható, hogy a biomarkerek alkalmazása a mai gyógyszerkutatás fejlesztésben még nem jutott el arra a szintre, ahol szilárd „go/no go” döntések alapjait képezhetnék, ámbár használatukra akad már példa. Ahhoz, hogy túllépjünk a „fingerprint” vagy „signature” megközelítésen a rendszerbiológia fejlődésére és alkalmazására lesz szükség.

100


4.3 Originális gyógyszerfejlesztés: kismolekulák

4.3.1 A klinikai kutatás a gyógyszerkutatás kezdete és vége A gyógyszerkutatás kezdete és vége a klinika: itt történik meg az új terápiák/gyógyszerek iránti igény felismerése, majd egy sikeres kutatási és fejlesztési folyamat végén itt jelennek meg az új gyógyszerek. A XXI. század elejére már láthatóvá vált és egyre inkább tért nyer a felismerés, hogy már az előtt be kell avatkoznunk a betegségek kialakulásába, mielőtt a szimptómák megjelennének. A klinikával szembeni elvárás az egészség megőrzése, a betegség megelőzése. Igen fontos lett a betegségek molekuláris biológiai szinten történő megértése, ami lehetővé teszi a sokkal korábbi előrejelzéseket, ezáltal kevésbé toxikus, hatékonyabb beavatkozási lehetőségeket. A hatásfok és a hatékonyság megnövekedése egyre közelebb hozza a személyre szóló gyógyítás lehetőségét. Paradigmaváltás játszódik le napjainkban: a régi „Lineáris” gyógyszerkutatási modellt egyre inkább felváltja a „Translational medicine” modell112, melyben a felismert új kutatási eredményeket kellő szinten azonnal alkalmazva sokkal hatékonyabban és gyorsabban jutunk el a betegek meggyógyításához. A hazai klinikai kutatás szakmai és adminisztratív színvonalának emelése miatt fontos lenne a fázis 1 vizsgálóhelyek mellett a fázis II vizsgálóhelyek akkreditálása is. Jelenleg a klinikai vizsgálatokban a betegek követését nagyban nehezíti a kórházak OEP-finanszírozási rendszere, melynek következtében a homogén betegcsoport (HBCS) pontok számítása miatt legtöbbször nem tükrözik a valós betegséget a diagnózisok.

4.3.2 Felfedező kutatás A gyógyszerkutatás és előállítás (piacra hozatal) hosszú folyamatában a megfelelő betegségterületek gondos megválasztása után a legfontosabb az új target-ötletek megtalálása. A legmegfelelőbb célkitűzést segíti a nemzetközi nagyvállalaton belül megvalósult specializáció: bizonyos nagy és speciális szakismeretet és/vagy igen nagyértékű eszközöket igénylő tevékenységeket a vállalat egy-két betegségtípusra/ hatóanyagcsoportra koncentrál.

112

Gagna CE, Lambert WC. Novel drug discovery and molecular biological methods, via DNA, RNA and protein changes using structure-function transitions: Transitional structural chemogenomics, transitional structural chemoproteomics and novel multistranded nucleic acid microarray. Med Hypotheses. 2006;67(5):1099-114.

101


Az így szervezett és jól felszerelt egységek országhatártól függetlenül a vállalat többi kutatási szervezetének „szolgáltatásként” nyújtják speciális tevékenységüket. A folyamat a molekuláris célpont kitűzése  pre-program  program  fejlesztési jelölt jellemzésén át a fejlesztési jelölt kiválasztásáig tart. Ezután a preklinikai fejlesztés majd a klinikai hatásbizonyítás vezet a kifejlesztett gyógyszer piacra bevezetéséig.

26. sz. ábra:

Új gyógyszer kifejlesztésének folyamata, költség és idővonzata

113

A célpont kijelölése egy nagyon meghatározó és hosszú távú elkötelezettség: egy gyógyszer kifejlesztése legalább 10-12 éves folyamat. A döntés pillanatában a 10 évvel későbbi klinikai igényeket illetve piaci viszonyokat kell megfelelően eltalálni a siker reményében. Ezen döntésben 3 partner alapvető és hosszútávú együttműködése szükséges:  A klinikákról (kórházakból) származik a betegségekkel (betegekkel) kapcsolatos információ;  Az akadémiai (egyetemi) kutatóegységektől nyerhetőek az alapkutatási ismeretek;  A gyógyszeriparban az alkalmazott kutatás és piaci ismeretek egysége és kölcsönös egymásra hatása vezet a sikerhez. Különböző megközelítésekkel találkozhatunk. A target oldaláról fontosak a fehérje családok ismerete, a megfelelő target kombinációk felmérése illetve a sejteken belüli alapvető jelátviteli folyamatok kutatása. Ez utóbbiakkal kapcsolatban pontosan meghatározandó amit már ma is ismerünk és amit nagy valószínűséggel hamarosan meg fognak találni. A betegségek oldaláról fontos annak eldöntése, hogy mely indikációkra koncentráljunk.

113

Forrás: Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform létrehozása Magyarországon, 2008.11.26. Dr. Ballagi A.

102


Össze kell gyűjtenünk a gyógyszerfejlesztéshez szükséges elegendő érveket (tudás, piac, stb.). Megfelelően kell megjósolnunk, hogy a megfelelő gyógyszerrel nem rendelkező területeken mi lesz az a mechanizmus a jövőben, ami kihatással fog bírni. A vezérmolekula (LEAD) keresésére több lehetőség kínálkozik: a nagy átereszőképességű screen-ekkel (HTS) 200.000 – 500.000 molekula szűrése történik meg rövid időn belül. Ennél kevesebb, mintegy 50.000 – 100.000 molekula szűrését jelenti a közepes áteresztőképességű screen (MTS). A screen-ek mind protein szinten, mind sejt szinten történhetnek.

4.3.3 Lead keresés és optimalizálás A lead keresés legfontosabb kérdései   

Több target-család van, melyeket nem kellően veszünk figyelembe, bár fontosak lehetnek egy betegségben; Néhány, a sejtek felületén levő targetet bioterapeutikumokkal befolyásolhatunk, de nagyon sok esetében lead-et találni nagyon nehéz (például foszfatázok) Új screenelési/tervezési technikák szükségesek. A fenotipikus assay-k klinikai visszacsatolást igényelnek ahhoz, hogy azonosítsuk a megfelelő sejtes fenotípust és gyors dekonvolúciós módszerek kellenek a molekuláris target meghatározásához.

A lead optimizálás   

Ennek során az aktivitások növelésére törekszünk és a finomítási folyamat során a felismert hátrányok kiküszöbölését igyekszünk elérni. A következő dolgok alapvető fontosságúak: Új molekuláris target-családok kevésbé optimizálható lead-ekkel és a folytonosan növekvő biztonsági igényekkel: fejlesztés kell a molekula-modellezésben; Különös fontosságú az ADME modellezés és a prediktív in vitro ADME és toxicitás mérések szükségesek.

A vegyületek értékeléséhez tudnunk kell   

Egy új target nagyobb kockázatot jelent; A mechanizmusok megértése és megfelelő biomarkerek azonosítása segítséget kell, hogy nyújtson a jobb állatmodellek kifejlesztéséhez; Az állatmodellek prediktív értékét fokozni lehet transzgenikus állatok alkalmazásával. Ez egy fontos terepe lehet a fejlesztésnek.

A sok fontos kérdés között két terület van, ahol alapvető és kiemelt fontosságú a résztvevők jelentős együttműködése és a fejlesztés:

103


4.3.4 Tudásmenedzsment, oktatás és képzés Az omika technológiák egyre elterjedtebb alkalmazásával óriási mennyiségű adathoz jutunk, melyben a fő kihívás a releváns információk kiszűrése a hatalmas adathalmazból. A tudásmenedzsment legfontosabb szerepe az, hogy olyan szakembereket képezzünk ki és megfelelő technológiákat, szoftveres algoritmusokat dolgozzunk ki, akik/amelyek képesek a hatalmas mennyiségű adat kezelésére integrált és előrejelző módon. A tudásmenedzsment területe kulcsfontosságú abból a szempontból, hogy növeli az olyan új technológiák, mint amilyen a genomika és a proteomika potenciálját, így hatalmas mennyiségű adat válik elemezhetővé integrált módon. A tudásmenedzsment az oktatás és képzés, valamint a szaktudás bizonyos olyan hiányosságaival foglalkozik, amelyeket át kell hidalni annak érdekében, hogy megváltoztassuk és támogassuk a biotechnológiai és gyógyszerészeti kutatási és fejlesztési folyamatot.

4.3.5 Orvosi nanotechnológia A modern farmakológia és gyógyszeripar egyik jelentős új trendje a meglévő gyógyszerek hatásának javítása a hatóanyagok felszívódási és szöveteloszlási sajátosságainak javításával, a mellékhatások csökkentésével, a gyógyszerek célzott eljuttatásával a beteg szervekhez, sejtekhez. A fenti célokat szolgáló nano-gyógyszerek közös jellemzője, mondhatni kritériuma, a multimodularitás/multi-funkcionalitás, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer több elemből épül fel amelyek egymástól független funkciót látnak el a célzott gyógyszerterápia megvalósulása érdekében.

104


4.4 Originális gyógyszerfejlesztés: rekombináns gyógyszerek

A gyógyszeriparban már régóta alkalmaznak olyan eljárásokat, amelyekben biotechnológiai úton állítanak elő hatóanyagokat. Elég csak az antibiotikumokra, vagy a mikroorganizmusok által végrehajtott szteroid konverziókra gondolni. További példák lehet a vakcina előállítása is. A rekombináns biogyógyszerek előállítási technológiái abban különböznek az említett technikáktól, hogy olyan mikroorganizmusokat használnak, amelyeket előzőleg molekuláris biológiai módszerekkel tettek alkalmassá feladatuk ellátására. A kiindulásként használt mikroorganizmusok (baktériumok, élesztők, emlős sejtek) eredetileg nem képesek előállítani például humán fehérjéket, de ha megfelelő géneket helyezünk a DNS állományukba, képességet kaphatnak erre. Eddig az Európában 276, míg az Egyesült Államokban 284 biogyógyszeripari terméket regisztráltak forgalmazásra. A jelenlegi becslések szerint kb. 2100 biotechnológiai ipar által gyártandó termék van klinikai kipróbálás alatt, ugyanakkor kb. 3600 van preklinikai fejlesztés alatt. Nyilván ennél is több azoknak a molekuláknak a száma, amelyek a „proof-of-concept” állapotában vannak, és arra várnak, hogy hasznosságukat tudományos kísérletekkel bizonyítsák. A biotechnológiai úton előállított biogyógyszerek 2007-ben 44 milliárd dollárt tettek ki csak az USA piacon, ez megfelel a teljes gyógyszergyártás 20%-ának. Világviszonylatban ez a szám 75 milliárd dollár, és az összforgalom 12,5 %-a. Az Ernst & Young riportja szerint a tőzsdén jegyzett biotechnológiai gyógyszergyárak 2006 és 2007 között 11%-al emelték a forgalmukat 58.6-ról 65,2 milliárd dollárra.

Típus

Példa

(Poli)peptidek

(Poli)peptid hormonok, például Inzulin

Proteinek

Nagyobb fehérjék, például monoklonális antitestek

Nukleinsavak

(módosított) DNS, RNS például Fomivisen114

Egész sejt

Vakcinák, például kísérletes tumorvakcinák115

Vírus-szerű részecskék (VLP)

Rekombináns vakcinák például HBV116, HPV117 elleni vakcina

23. sz. táblázat

Biotechnológiai módon előállított gyógyszerek

118

114

forrás: http://www.rxlist.com/vitravene-drug.htm forrás: http://www.cancerquest.org/index.cfm?page=2644 116 forrás: http://www.vaccineinformation.org/hepb/qandavax.asp 117 forrás: http://www.vaccineinformation.org/HPV/qandavax.asp 118 forrás: Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform létrehozása Magyarországon, 2008.11.26. Dr. Ballagi A. után módosítva. 115

105


A biotechnológiai úton előállított termékek nagyon sok szempontból lényegesen különböznek a hagyományos, „kismolekulájú” kémiai szintézis útján előállított gyógyszerektől.  A peptidek 2500 - 8000 Da nagyságúak;  A nagyobb fehérjék, például a monoklonális antitestek kb. 150 kDa-osak;  A vakcinák (vírus-szerű részecskék, VLP) 1 000 000 Da felettiek. Ezek a tömegek igen nagynak számítanak a szintetikus molekulákhoz képest, amelyek 500 Da körüliek. Ennek megfelelően a biomolekulák nagyon komplexek, valamint az őket szennyező molekulák is azok. Véráramba kerülve a célmolekula is, és a szennyező molekulák is kiválthatnak immunreakciókat, amely a vakcinák esetében a fő cél, más esetekben viszont kifejezetten problémát jelenthet a biotechnológiai gyógyszerek engedélyezésnél és a felhasználásnál.

4.4.1 A termékek minőségvizsgálata, meghatározás dilemmái.

azon

belül

a

szerkezet-

A rekombináns biotermékek tehát nagy molekulák, több ezer atomot tartalmazhatnak. Előállításuk ritkán történik szintetikus úton. Még a néhány aminosavas peptideket is gazdaságosabb arra alkalmassá tett sejtekkel (rekombináns gazdaszervezetekkel) termeltetni. Ilyen gazdaszervezetek lehetnek baktériumok (például E. coli), élesztők (például P. pastoris), fonalas gombák (például A. niger), rovar vagy emlős vagy akár növényi sejtek. Ezek a gazdaszervezetek az említett sorrendben egyre összetettebbek, ennek megfelelően egyre összetettebb fehérjék előállítására alkalmasak. Például, az E. coli baktérium alkalmas a viszonylag egyszerű proinzulin molekula előállítására, de monoklonális antitestekhez már emlős sejttenyészetre van szükség. Előállításuk során a gazdaszervezetek nem teljesen homogén terméket hoznak létre, az egyes módosulatok nagyon kis eltérést mutatnak, így a rendelkezésre álló preparáló technikákkal a legtöbb esetben nem elválaszthatók. Kis molekulák esetében a szerkezetmeghatározás az összes atomra kiterjed, és el is végezhető. A nagy biomolekulák esetében viszont túl sok atom helyzetével kellene elszámolni, majd ezen felül az aminosavsorrendel, a glikozilációval, a diszulfid hidakkal (ezek a primer szerkezetek), a fehérjeláncok hajlataival (szekunder szerkezet), valamint ez utóbbiak felcsavarodásával (tercier szerkezet) kell foglalkozni. Ha több ilyen felcsavarodott fehérje kapcsolódik össze, akkor azok viszonyát is meg kell határozni (quaterner szerkezet). Az aminosav analízis ma inkább a proteolitikus fragmensek analízisén alapszik (peptide maping). Ez történhet HPLC készülékkel UV detektálással (retenciós idők összehasonlítása, vagy újabban tömegspektrometriás (MS) detektálással (pontos tömegek alapján). További lehetőség az MS/MS módszer, amely két tömegspektrometriás mérésen alapszik, a nagyobb fragmenseket szétbombázzuk, és az így keletkező egységek tömegét is vizsgáljuk. Ez a folyamat rendkívül idő, munka és készülékigényes, de a teljes primer szerkezet felderíthető.

106


Fontos a fehérjék N-terminális végének változatlansága. Ezt Edman szekvenálással vizsgálják. Az említett módszerek még csak a primer szerkezetek felderítésére szolgálnak. Még ez után következik a magasabb rendű szerkezetek vizsgálata, és a biológiai aktivitás mérése élő sejtkultúrával, vagy más biomolekulákkal való reakció alapján. Hely hiányában ezek itt nem kerülnek ismertetésre.

4.5 Új trendek a biogyógyszergyártásban

4.5.1 „Generikus” biomolekulák Az eredeti molekulák mellett, a szabadalom lejártával, a rekombináns biogyógyszereknél is megjelentek az utángyártott készítmények. Ezeket Európában „biosimilar” termékeknek, az USA-ban „follow-on biologics”-nak nevezik. Magyarországon a „bioszimiláris” kifejezés terjedt el. Itt is léteznek az ún. „stand-alone” készítmények, amelyek a nem akarnak mindenben hasonlítani az originális készítményre, hanem valamely jobbított tulajdonsággal rendelkeznek. A Process Analytical Technology (PAT) egy viszonylag új törekvés, amelyet az FDA vezetett be. Ez egy olyan szabályzó rendszer, amely a folyamat tervezésétől kezdve él, a tervezés után a termelést követi és elemzi abból a célból, hogy biztosítsa a végső termékminőséget. Ennek elérésére az egész folyamatban (alapanyagok, gyártásközi anyagok, maga a gyártás) figyeli a kritikus minőségi és mennyiségi paramétereket. Ehhez modern módszereket használ, mint statisztikai és szimulációs módszerek, folyamat analizátorok, folyamatirányítási eszközök, tudásbázis építés. A PAT elsődleges előnye a biztos és nagyhatékonyságú minőségbiztosítás, a variabilitás csökkenése, a hibák gyors feltárása és a kiküszöbölése. További nagy előny a technológusok számára, hogy az FDA által egyszer már elfogadott technológiában megenged változtatásokat, amennyiben a kulcs paraméterek nem változnak.

4.5.2 Egyszer használatos készülékek alkalmazása A fehérjetermékek döntőtöbbsége intravénásan esetleg izomba vagy bőr alá fecskendezve használatosak. Gyártásuk során éppen ezért különösen fontos a termék tisztasága, ezzel együtt az alkalmazott készülékek tisztasága. A tiszta állapotot ellenőrizni és igazolni kell, a tisztítási módszert pedig előzetesen validálni. Ezeket a momentumokat ki lehet váltani egyszer használatos készülékek alkalmazásával. Készülnek ilyen jellegű tartályok keverővel és a nélkül, bioreaktorok, szűrők, sőt újabban centrifugabetétek is.

107


A legnagyobb jelenleg forgalomban lévő bioreaktor 1000 liter, tartály pedig 3000 literes léptékben is beszerezhető. A nagyobb térfogatokhoz acél héj tartozik, amelybe az eldobható zacskó kerül, míg kisebb térfogatok „önhordók” is lehetnek. Gazdasági számítások támasztják alá, hogy az eldobható eszközök alacsonyabb beruházási igénnyel jelentkeznek, ugyanakkor az üzemeltetésük drágább. Ha viszont hozzávesszük, hogy elmarad a tisztítás, annak ellenőrzése, és néhány kiesett sarzs a hibás tisztítás miatt, akkor az eldobhatók felé billen a gazdaságossági mérleg.

4.5.3 Módosított formuláció és farmakodinamika E módszer végcélja, hogy stabilizálja a biogyógyszer terméket a tárolás során és a páciensben is. Ez utóbbi hatására nem kell naponta csak hetente, esetleg havonta beadni a készítményt, mert a molekula féléletideje megnő a szervezetben. Ilyen hatást vált ki a PEGylálás (polyetilénglikol – PEG), vagy Humán Szérum Albumin (HSA) molekulához való kapcsolása. A módosított formulációk közé sorolhatóak azok a termékek, melyek alkalmasak szájon át, bőrön át, vagy inhalációval történő adagolásra. Minden szempontból kényelmesebb az alkalmazásuk, megvalósításuk azonban még kezdeti fázisban van, és csak néhány molekula estében működik.

4.6 A biotechnológiai módszerekkel történő gyógyszergyártás technológiai kockázatai

4.6.1 A biomolekula minősége, tárolása, stabilitása A labortechnológia fejlesztésénél a kismolekulákhoz hasonlóan kockázatot rejt a minőség, a várható előállítási költség (cost of goods), a szabadalmi kérdések (Intellectual Property) és a molekula stabilitása. Ez utóbbi speciálisan nehéz kérdés a fehérjék, a DNS-ek és RNS-ek esetében, mert pufferben tárolva a környezetben jelenlévő enzimek támadhatják őket, aggregálódhatnak, oxidálódhatnak. Erre esetleg megoldást jelenthet az enzimatikus lebontással szemben rezisztens nukleinsavanalógok alkalmazása, ez utóbbiak azonban nem várt immunológiai reakciókat okozhatnak. Ezen molekuláknak sajnos csak kis hányada alkalmas arra, hogy fagyasztva, vagy liofilezve kerüljenek forgalomba.

108


4.6.2 Az ipari mértékű előállítás nehézségei Speciálisan nehéz a rekombináns biomolekulák előállítási technológiájának léptéknövelése (large scale production). A mikroorganizmusok a léptéknövelésből adódó változásokra (keveredési viszonyok, inhomogenitások, oldott oxigénellátottság stb.) úgy reagálhatnak, hogy megváltoznak a szaporodási tulajdonságaik, termelési képességük, vagy a termelt molekula minősége, összetétele, szennyezési profilja. Erre jól ismert példa a Genzyme nevű amerikai cég esete, akik egy monoklonális antitest technológiát fejlesztettek ki 160 literes léptékben, és az így kapott anyaggal végezték el a klinikai vizsgálatokat. A termelést már egy 2000 literes reaktorban kívánták elvégezni, ráadásul egy másik telephelyükön. Az említett változások olyan mértékben változtatták meg az emlős sejtek fiziológiáját, hogy a termék glikozilációja eltért a klinikai mintákban alkalmazottakéitól. Ez alapján az FDA megtagadta az engedélyt és kiegészítő klinikai vizsgálatoktól tette azt függővé, amely komoly idő és pénzveszteséget jelentett a cégnek119. Ugyanakkor az üzemi termelés beállítása maga is kockázatokkal jár, különösen nehéz, és különösen Magyarországon ehhez a technológiához értő szakembereket találni. Ezekhez jön még a tervezés és a megvalósítás kockázata. Számtalan út létezik a legváltozatosabb technikai megoldásokkal. Ugyanakkor az előírások is gyakran és folyamatosan változnak, és a kockázatok csökkentése érdekében a beruházásnál figyelembe kell venni a trendeket.

4.7 Rekombináns biogyógyszergyártás perspektívái Magyarországon Ha feltesszük a kérdést, hogy szükséges-e Magyarországon rekombináns biogyógyszergyártás, akkor a válasz egyértelműen igen. Magyarország hagyományosan erős gyógyszeriparral rendelkezik, és tekintetbe véve azt, hogy egyre nagyobb szerep jut a rekombináns biogyógyszereknek a kismolekulás készítmények mellett, a magyarországi gyógyszergyárak sem hagyhatják érintetlenül ezt a szegmenst. Ez természetesen bizonyos területeken teljesen új gondolkodásmódot és ismereteket igényel a technológia kifejlesztőtől, üzemeltetőitől, a termékfejlesztőktől, a csomagoláskészítőktől, a minőségbiztosítóktól, és a minőségellenőröktől.

119

Forrás: http://www.genengnews.com/articles/chitem_print.aspx?aid=2775

109


Nagyon fontos a megfelelő szakmai háttér támogatása, vagyis, hogy legyenek olyan egyetemi csoportok, KKV-k, amelyekkel együtt lehet működni a rekombináns gyógyszerfejelsztés olyan kérdéseiben, amelyek házon belül nem megoldhatóak.

4.7.1 A rekombináns biogyógyszergyártás elősegítése Magyarországon

megerősödésének

A minden vonatkozásban felmerülő pénzügyi nehézségek itt is felmerülnek, de sok olyan kérdés is megoldásra vár, amely nem pénz, vagy nem sok pénz kérdése. Évek óta folyik biomérnök (bioengineer) képzés Magyarországon. A rekombináns szervezetek és különösen az emlőssejtek tenyésztésének technikáival mégsem foglalkozik senki egyetemi szinten. Hiányoznak az ezzel kapcsolatos elméleti ismeretek is. Az USA-ban és több Nyugat-európai országban nemcsak egyetemen, hanem középiskolában is oktatják a rekombináns szervezetek iparban és gyógyszeriparban való hasznosítását. Beszerezhetők olyan kitek, amelyeket középiskolák és egyetemek számára forgalmaznak. A hallgatók maguk transzformálnak E. coli gazdaszervezetet és expresszálnak zölden világító fehérjét (Green Fluorescent Protein), amelyet meg is tisztítanak, megismerkedve a technológia szinte minden lépésével (27. ábra). Magyarországon az egyetemekről kikerülő biotechnológiával is foglalkozó spin-off cégek tevékenységét a kutató munka mellett végzik, legtöbbször az egyetem készülékein. De gyakran nem csak a készülékek, hanem a szemlélet is egyetemi, a szolgáltatás ritkán tartja be a projektekkel szemben támasztott időkorlátokat és technológiai fegyelmet. Ugyanakkor ezen cégek fejlődése óriási lehetőségeket rejt magában.

27. sz. ábra:

Középiskolai vagy felsőoktatásban alkalmazható GFP tisztító kit

110


Különösen nehézkesnek mondhatók az egyetemekkel történő szerződéskötések. Nem ritka, hogy egy-egy szerződés aláírásához fél év szükséges, de volt már több mint egy évig tartó szerződéskötés is. Az egyetemeknek meg kell érteniük, hogy az iparnak nincs ideje, és ha együtt akarnak működni, változtassák meg a szerződéskötések menetét (például kevesebb jóváhagyó személy bevonásával) illetve sok személy gyakrabban ülésezzen. Ehhez az egyetemi technológia transzfer irodák, illetve innovációs igazgatóságok fejlesztése elsődleges feladat. A rekombináns mikroorganizmusokkal való munkavégzés elvileg engedélyhez kötött, az engedélyek kiadása rekombináns munkavégzésre még meglehetősen gyerekcipőben jár. Nincs kialakult gyakorlat, sok vonatkozásban a szakmai hozzáállás sem érte el a nyugati színvonalat. A nehézkes engedélyezés, a kutatóhelyek és főleg kis és középvállalatok számára nyíltan is és burkoltan is akadályozza a felzárkózásunkat ezen a területen.

4.8 Főbb gyógyszerhatástani irányok a hazai gyógyszerfejlesztésben A hazai gyógyszeripari területeket, beleértve az utóbbi 10 évben lassan erősödő KKV-k tevékenységét is, illetve az egyetemi/akadémiai kutatási portfóliót figyelembe véve, az alábbi hatástani csoportokban nemzetközi mércével is mérve magas színvonalú farmakológiai K+F figyelhető meg:  Neurológiai és pszichiátriai megbetegedésekben alkalmazott gyógyszerek  Kardiovaszkuláris gyógyszerek  Metabolikus betegségekben (diabétesz) használt gyógyszerek  Fertőző betegségekben alkalmazott szerek (vakcinák)  Légzőrendszerre ható szerek Ezek a hatástani csoportok az IMI által kiemelt 4 fő területből csak a diabetes és a neurológiai területeket fedi le, a gyulladásos és daganatos betegségekben használt gyógyszerek fejlesztésében a hazai erőforrások kevésbé kiemelkedők. A hazánkban jó erőforrásokkal rendelkező további 3 igen fontos hatástani terület (kardiovaszkuláris, fertőző, és légzőrendszer) fejlesztésének támogatását így EU-s szinten, az IMI-ben erősíteni célszerű a hazai képviseleteken keresztül. A továbbiakban két hazai, de külföldi tulajdonosi körbe tartozó gyógyszerfejlesztési projektjeinek nehézségeit mutatjuk be példaképpen.

111

nagyvállalat


4.8.1 Légzőrendszerre ható gyógyszerjelöltek hatásossága A Sanofi-Aventis Chinoin-beli kutatási részlegének tevékenysége a krónikus elzáródásos légúti megbetegedésekre (COPD, súlyos asztma, enyhe-, középsúlyos asztma) ható gyógyszerjelölt molekulák kutatására és fejlesztésére irányul. A kutatás-fejlesztési folyamat során két fő szakaszban mérjük a gyógyszerjelölt molekulák hatásosságát:  Preklinikai szakaszban farmakodinámiás modellek segítségével  A klinikai kipróbálás szakaszában a különböző fázis vizsgálatokban betegeken. Alapvető elvárás, hogy a farmakodinámiás vizsgálatok prediktívek legyenek, az állatmodellekben vizsgált paraméterek lefordíthatóak legyenek a humán betegség egyes szimptómáira és optimális esetben a farmakodinámiás eredmények összhangban legyenek a fázis vizsgálatok során kapott terápiás eredményekkel. A kutatás-fejlesztési folyamatot megelőzi a betegség, vagy betegség csoport kijelölése. Ebben a terápiás igény („unmet medical need”) játssza a fő szerepet. A betegség kijelölését követően elindul a kutatási folyamat a target kijelölésétől, az active-to-lead folyamaton keresztül (vezérmolekula fejlesztés, szerkezet optimizálás) a fejlesztési jelölt molekula (DC) megtalálásáig, majd ezután elkezdődik a gyógyszerjelölt molekula fejlesztési folyamata, magában foglalva a különböző preklinikai és klinikai fázis vizsgálatokat. Szerencsés esetben a K+F folyamat eredményeként megszületik a gyógyszer. Sajnos a valóságban ez a folyamat nem zajlik ilyen egyszerűen és simán. Már a betegség, illetve betegségcsoport kijelölésével is problémák adódnak. Vegyük példának a krónikus légúti betegségek közül a COPD-t. Már a definícióból is látszik, hogy nem egy homogén betegpopulációról van szó, hiszen azon betegek tartoznak ebbe a betegség csoportba, akik nem tökéletesen oldható (például bronchodilátorok) légúti elzáródástól szenvednek tekintet nélkül arra, hogy ez a probléma asztmára, tüdőtágulatra, vagy krónikus hörghurutra vezethető vissza. A légzésfunkció mérés alapján sem egyértelmű, hogy ki is a COPD-s beteg. További problémát okoz az, hogy COPD-s betegek, az eredetre és a fenotípusra nézve legalább 7 csoportra oszthatók (28. ábra). Az alábbiakban soroltuk fel, mit várunk egy molekula „ideális” farmakodinámiás jellemzésétől:    

Figyelembe veszi az adott betegség összes fontos szimptómáját; Jellemzi a gyógyszerjelölt molekulát az adott betegség lehetőleg összes szimptómájához rendelt állatmodellen. Mechanisztikus, fenotipikus és betegség állatmodellek, illetve ezek keverékei; Lehetőség szerint legalább két állatfajon futó farmakodinámiás kísérletekben is jellemzi a gyógyszerjelöltet; Széleskörűen támogatja a klinikai vizsgálatok tervezését. (dózisok, adagolási mód/gyakoriság, klinikai végpontok stb.).

112


28. sz. ábra:

A Wellington Respiratory Survey Study eredményei a légzőszervi betegségek felosztásáról

A legfőbb elvárás a prediktivitás. A modellek prediktivitásának lemérésével akkor vagyunk a legnagyobb bajban, ha az adott betegségre nincs még a piacon gyógyszer, hiszen ebben az esetben nincs olyan pozitív kontroll gyógyszerhatóanyag, amellyel az állatmodellünk hasznosságát le tudnánk mérni. Ebben az esetben csak a pozitív klinikai vizsgálat az, amely az állatmodell prediktív mivoltát visszaigazolja. Sajnos a COPD is egy olyan terület, ahol nincs megfelelő hatóanyag az állatmodellek humán vonatkozású prediktív erejének lemérésére. Azonban azt is meg kell említeni, hogy az allergiás asztma állatmodelljeinek prediktivitása sem megfelelő, annak ellenére, hogy a terápiában használt hatóanyagok hatásosak az állatmodellekben. A prediktivitás gyengeségének néhány lehetséges okának összefoglalása látható az alábbi táblázatban.

Az állatmodellek nem megfelelő humán vonatkozású prediktív erejének okai a tüdőbetegségekben  Megpróbálunk krónikus betegségeket akut vagy szubkrónikus állatkísérletekkel modellezni

   

A rágcsálók anatómiája és fiziológiája jelentősen különbözik az emberekétől

 

24. sz. táblázat

A rágcsálók maguktól "meggyógyulnak" annak ellenére, hogy krónikusan stimuláljuk őket akár allergénnel, akár egyéb gyulladáskeltővel; Az "active-to-lead" fejlesztési időszak szűk krónikus kísérletek végzésére, lassú a vegyész felé a visszacsatolás; Annak ellenére, hogy az állatokat allergizáluk vagy cigaretta füstnek tesszük ki, az állat nem lesz asztmás vagy COPD-s; Preventív adagolás állaton, kuratív emberen A tudományos mechanizmus tanulmányok főleg rágcsáló kísérletekből származnak, és feltételezzük, hogy emberben is ugyanazon molekuláris mechanizmusok működnek (újabban vannak próbálkozások target validációra GMO egerekkel); Nem lehet minden kísérletet főemlősön végezni. Még ha lehetne is, akkor sem lesz az allergiássá tett majom asztmássá, a cigarettáztatott majom COPD-sé; Kévés tapasztalat "humanizált" GMO egerekkel.

A tüdőbetegségek állatmodelljeinek legfontosabb problémái

113


A hazai együttműködési lehetőségét az alábbiakban látjuk:  Betegség, betegségcsoport egyértelmű kijelölésében (chronic obstructive pulmonary disease, severe asthma, irritable bowel disease, chronic pancreatitis);  Jól definiált fenotípusok kiválasztásában (esetleg klinikai vizsgálatban részvétel);  A kiválasztáshoz diagnosztikai non-invazív módszerek, eszközök kifejlesztésében;  Fenotípus specifikus molekuláris targetek kijelölésében (klinikai oldalról jövő igény);  Állatmodellek prediktivitásának javításában (klinikusok elvárásainak leginkább megfelelő farmakodinámiás jellemzés);  Translational Research;  A személyre szabott gyógyítás (personalized medicine) elvárásainak megfelelő új K+F modell kidolgozása, fejlesztése;  Komplett egészségügyi szolgáltatás kidolgozása, beleértve a társbetegségek kezelését is (diagnosztikumok-gyógyszerek-életmód-nyomonkövetés).

4.8.2 Neuro-immunmoduláns gyógyszerek hatásosságának kutatása A múlt század közepéig a limitált diagnosztikus lehetőségek miatt az anamnézis felvétele és a fizikális orvosi diagnosztika dominált az egyes diagnózisok felállításában. A laboratóriumi, EKG és radiológiai tevékenység szupportív jellegű volt. Az évszázad második felében (elsősorban a 70-es évek közepétől kezdődően) domináns jellegűvé vált az objektív bizonyítékokon alapuló orvosi ellátás (Evidence-Based Medicine, EBD). Ez a folyamat nagymértékben hozzájárult az immunológiai alapkutatások és a klinikai immunológia diagnosztikájának és terápiájának fejlődéséhez is. Alapvető tényként leszögezhető, hogy az EBM elvei szerint végzett kutatások igazolták azt a tényt, hogy az autoimmun megbetegedésekben az autoantigének bemutatása az MHC molekulák révén a felismerési fázisban ugyanúgy történik, mint nem saját antigének esetében. Fontos továbbá, hogy az autoantigénekre adott specifikus választ a recipiens szervezet antigén-felismerő receptorai határozzák meg. Az immunmoduláns szerek kutatása jelenleg három fő irányt mutat. Ezek:  immunszuppresszió;  immuntolerancia kialakítása;  immunstimuláció. Az immunmoduláció, valamint terápiájának rendkívül komplex témaköréből csak a neuroimmunmoduláció egy szegmensét kívánjuk bemutatni a jelen anyagban. Az immunmoduláns szerek hatékonyságának aktuális elemzésében hivatkozási alapként a következő tényezőket kell figyelembe venni:  Jelen kutatási lehetőségek,  Jelen diagnosztikai lehetőségek,  Jelen terápiás lehetőségek.  Mit kell változtatnunk?  Mi lehet a racionális gyógyszerkutatás és -terápia stratégiája?

114


Fenti kérdésekre –a hatékonyság elemzése során– az autoimmun steady state –ASS– állapotának változásaiból kell kiindulnunk. A klinikai tapasztalatok alapján e helyütt a sclerosis multiplex (SM) klinikai kutatási eredményei fényében az ASS lényege a következők szerint kerül megfogalmazásra: 

A neuro-immunmoduláció lényege egy kétirányú kapcsolat és egyensúlyi állapot az immunrendszer és az idegrendszer között. Az ASS megváltozása egy átmeneti regulációs zavar után újabb egyensúlyi állapotot alakít ki.



Ennek típusos esete a neurológiában az SM. Ennek patológiai lényege a központi idegrendszer krónikus, progresszív, gócos megbetegedése, melynek etiológiájában az autoimmun mechanizmus a legelfogadottabb. Tüneteinek hátterében az axonok velőhüvelyének károsodása, továbbá az oligodendrocyta- és axonpusztulás áll.



Az SM immunmodulációs terápiájában a legfontosabb az immunszuppresszió és az immunológiai tolerancia indukciója. Ennek terápiás eszköze a Copaxone injekció klinikai alkalmazása, amelyet 586 betegnél végzett vizsgálatokból összegeztünk. A készítmény hatásmechanizmusa jelenleg nem pontosan ismert, a feltételezések szerint a hatás hátterében kettős támadáspontú gyulladásgátló mechanizmus, valamint neuroprotektív effektus áll.

4.8.3 Neuro-immunmoduláció kutatási lehetőségei Hatékonyság mérése a preklinikai fázisban Alapvető kérdések:  Van-e állatmodell?  Ha van, segít-e a patomechanizmus tisztázásában?  Alkalmas-e a készítmény hatékonyságának igazolására? A preklinikai kutatás során az alkalmazott állatmodellek és a kapott immunpatológiai eredmények azt igazolták, hogy a rendkívül komplex immunológiai kórképeken is (például SM) érdemes folytatni a kutatást, mert a patomechanizmus igen sok pontja tisztázódott az elmúlt öt évben. Hatékonyság mérése a klinikai fázisban Az előzőekben említett betegeknél végzett vizsgálatok azt igazolták, hogy jól szerkesztett, világos klinikai kutatási terv birtokában a hatékonyság mérése lehetséges. Egy súlyos, progresszív, rokkantsághoz vezető immunpatológiai kórképben is az immunmoduláns terápia révén a progresszió jelentős lassulása érhető el, akár 10 évet meghaladó (adataink szerint maximum 15 év) időtartamban is, a korán kezdett adekvát terápia révén. Ebben az értelemben (ebben a kórképben) beszélhetünk profilaktikus hatásról is.

115


Ez a következtetés bizonyos megszorításokkal – elsősorban biológiai készítmények alkalmazásával – érvényes lehet az autoimmun betegségek más súlyos formáiban is (például GvHD megelőzése, Crohn-betegség). Racionális K+F tervezés A racionális K+F projektek eszközei közül a legnagyobb jelentőséget a világosan megfogalmazott vizsgálati célok, egyértelmű végpontokkal jelentik. Ez azt jelenti, hogy mind a preklinikai, mind pedig a klinikai fázisban pontos kísérleti tervet kell készíteni. Ezzel lényeges idő- és költségmegtakarítás érhető el, kb. 3-5 év időtartamban. Az optimális tervezés további eszközei közé tartoznak a következők:  Az egyes fázisok időtartamának maximalizálása, illetve optimalizálása,  A lehetséges párhuzamosságok felhasználása,  A korai humán fázis elkezdése izolált, kis létszámú csoportokban (max. 20 fő). Ennek formái az alábbiakban kerülnek röviden felsorolásra:  a proof-of-concept (POC) vizsgálatok;  selection of indications (SI);  drug preformulation (DPF);  optimal drug form = optimal bioavailability.

4.9 Hazai tudásintenzív kis és középvállalatok (KKV-k) szerepe a gyógyszerhatásosság kutatásában Az utóbbi évtizedben, de elsősorban az innovációs törvény és az ipari és akadémiai szektor összefogását elősegítő pályázatok megjelenése óta, a hazai tudásintenzív KKV-k megjelentek és erősödnek. Azonban a hazai gyógyszeripari nagyvállalati kör jelenleg ezt a lehetőséget kevéssé használja ki, a hazai KKV-k elsősorban export tevékenységből, illetve a pályázatokból élnek. A hazai innovatív KKV-k megerősítése elsőrendű feladat a hazai gyógyszeripar versenyképességének növeléséhez. Az innovációs folyamat az egyetemeken és akadémiai kutatóhelyek alapkutatási eredményeiből indulnak ki. Az alábbi ábrán az innovációs folyamat látható, és ebben az innovatív spin-off vállalkozások illetve tudásintenzív KKV-k szerepe látható. Az egyetemi technológia transzfer irodák, illetve az ipari kapcsolatokkal foglalkozó szervezetek megerősítése megfelelő innovációs szakemberekkel elsőrendű feladat, hogy a tudás intenzív vállalkozások megalakulását, és ezáltal a hazai kutatási eredmények eredményesebb ipari hasznosítását elérhessük.

116


29. sz. ábra:

Egyetem közeli spin-off cégek a gyógyszeriparban

Klasszikus spin-off: egyetemi szabadalom hasznosítására épülő cég (független a tulajdonosi struktúrától). Az ilyen cégek “egytechnológiásak”, ami üzleti szempontból igen kockázatos, kevesebb, mint 10%-a marad életképes a piaci körülmények között. Igen korai fázisban befektetői tőkét igényelnek, mely hazánkban még nem elterjedt. Jellegzetesen „közép európai spin-off (CEE spin-off)” cégek sajátossága, hogy gyógyszeripari kapcsolatokkal rendelkező egyetemi kutatócsoportok alakultak „legális” vállalkozássá. Ezáltal az ipari minőségű munkára alkalmas kutatócsoportok „kiválasztódása” jött létre. Ezen cégek a szolgáltatásokból származó bevételekkel kitermelik a működési költségeket, és célzott K+F kutatásokkal saját szellemi alkotásait is kialakítják, melyek akár új targetek illetve innovatív állatmodellek lehetnek. A CEE spin-off előnye hogy nem válik egytechnológiás céggé, és alaptevékenysége biztosíthatja a fennmaradást. Ezek a spin-off cégek a licencia eladásokból akár függetlenségüket megőrizve biztosíthatják a fejlődéshez szükséges tőkét. Ugyanakkor ezen cégek legnagyobb hátránya a lassú ütemű fejlődés.

117


4.9.1 Egyetem közeli spin-off vállalkozások és a tudás alapú gazdaság A tudásintenzív KKV-k a tudás alapú gazdaság motorjai lehetnek, így rendkívül fontos szerepet tölthetnek be egy-egy régió vagy állam gazdaságában. Ezen tényezőket az alábbiakban listáztuk:  A tudásintenzív spin-off KKV-k az egyetemi szellemi termékeit megjelenítik a gazdaságban és így (ipari) munkahelyeket teremtenek az egyetemi régiókban;  A jelenlegi Magyarországon gyakorlatilag ez az egyetlen kitörési pont diplomásoknak, PhD hallgatóknak;  Nagy arányú „outsourcing” a helyi szolgáltatók felé, ami további munkahelyteremtést jelent;  A spin-off cégek újabb egyetemi projektekbe fektetnek be, ami újabb tudás újabb termékbe való beépülését segíti elő, ami az egyetemet plusz bevételhez juttatja;  A tudásintenzív KKV-k befektetőket vonzanak a régióba (kockázati tőke, licencia eladás), így újabb cégek alakulnak, ami öngerjesztő folyamatot hoz létre;  További öngerjesztő folyamatot indít el az, hogy az innovatív gondolkodás elterjed és megjelenik az (egyetemi) oktatásban, ami újabb cégek alakulását segíti elő;  Az előbbiekben felsorolt folyamatok mind a „high-tech” iparágat erősíti ami diverzifikálja a gazdaságot. Jelenleg a közép-kelet európai régióban Magyarországnak egyedülálló lehetőségei vannak a K+F szektorban:  Hazánkban a legmagasabb a részvétel a felnőtt és posztgraduális képzésben;  Magas képzettségű munkaerő versenyképes áron;  A GDP legnagyobb aránya fordítódik a felsőoktatásra, ez remélhetőleg megmarad;  A legnagyobb az aránya a K+F szektorban dolgozóknak;  Évszázados gyógyszeripari tradíciók;  Legjobb scientometriai mutatók az alapkutatásban, erős élettudományi egyetemi/akadémiai háttér;  A szabadalmak száma a népességre vonatkoztatva a legmagasabb, a legtöbb hightech szabadalom/fő-vel büszkélkedhetünk;  Legtöbb pharma/biotech vállalkozás;  Sok a külföldön sikeresen dolgozó K+F szakember, aki haza szeretne jönni. A külföldi tulajdonosok igen sok befektetést végeztek a hazai telephelyeken a K+F-be és a gyártásba. Hazánkban igen erős a minőségi alapkutatás és K+F humán tőke, és vezető szerepünk van a kutatási eredmények publikálásában a K+F-re fordított költségre vetítve (30. és 31. ábrák)

118


30. sz. ábra:

Magyarország a közép-kelet európai régió vezető országa a K+F szektorban

31. sz. ábra: Magyarország a legköltséghatékonyabbak közé tartozik a tudományos teljesítmény (egy publikációra eső költség) terén

119


32. sz. ábra: A pharma/biotech szektorba tartozó cégek elsősorban Budapest, Szeged és Debrecen környékén csoportosulnak.

Hazánkban a legerősebb pharma/biotech szektorban a KKV-k jelenléte a 12 újonnan csatlakozott EU országok közül (30. ábra). A szektorba tartozó cégek elsősorban Budapest, Szeged, és Debrecen körül csoportosulnak (32. ábra) A gyógyszeripar számára a hazai KKV beszállítói kör erősségeit és lehetőségeit az alábbiakban foglalhatjuk össze: 

   

Költséghatékony megoldás a gyógyszeriparnak: magas képzettségű munkaerőt, és innovatív megoldásokat igénylő feladatok ellátására: például: in silico molekulatervezés, ADMEtox, hatásosság screening modellek, proof-of-concept állatmodellek, biomarkerek stb. Magas tudományos színvonal A hazai tulajdonú gyógyszergyárak függetlenségét és profitabilitását növelheti Multinacionális gyógyszergyárak hazai részlegének súlyát és eredményességét növelheti Munkaerő mobilitást és utánpótlást elősegítheti.

120


4.9.2 Jelenlegi akadályok a hazai K+F innováció fellendülésében Sajnálatos módon jelenleg még sok hiányossággal és akadállyal küzd a magyar K+F innováció. Ezek a tényezők a 25. táblázatban kerültek összefoglalásra: Hátráltató tényezők a hazai K+F innováció fellendülésében Egyetemi technológia transzfer irodák fejletlensége Infrastrukturális

Pharma/Biotech inkubátorok hiánya Pharma/Biotech ipari parkok hiánya Adókedvezmények szűkössége K+F beszállítói klaszterek (KKV-k) fejletlensége

K+F ráfordítások

Beruházási támogatások hiánya Kockázati tőke hiánya Hazai iparjogvédelmi tapasztalathiánya

szolgáltatások

rossz

minősége,

Felsőfokú képzés hiányosságai K+F humántőke

Magasan képzett szakemberek külföldre vándorlása Magas adó és járulék terhek

25. sz. táblázat

Jelenlegi akadályok a magyarországi K+F ipar fejlődése előtt

A hazai gyógyszeripari K+F innováció fellendüléséhez és a KKV szektor megerősödéséhez a következő megoldási lehetőségek lennének szükségesek:         

Adókedvezmények szélesítése (például beruházási támogatások, high tech eszközök amortizációs idejének csökkentése), kiszámítható adó és járulék törvények; Gyógyszeripari különadók csökkentése majd eltörlése (fokozatos kivezetése); Innovatív KKV-k támogatása, klaszterek képzése; Nagyvállalatok stratégiájának változása, erősebb támaszkodás a hazai egyetemekre, KKV-kra; Egyszerűsített pályázati rendszer, szakmai szervezetek bevonása a célzott pályázatok előkészítésbe, meglévő hazai nagyipari igényekhez alkalmazkodás; Egyetemekkel egyeztetve a megfelelő képzések indítása állami támogatással; K+F humán erőforrás hazatelepülésének támogatása; Befektetői környezet javítása hiteles és kiszámítható monetáris és fiskális politikával, EURO bevezetése; Pharma/biotech ipari parkok támogatása.

121


4.9.3 Gyógyszeripari klaszter kezdeményezések gyógyszerhatásosság kutatásában

szerepe

a

hazai

Az ipari klaszterek célja a regionális gazdaság szereplőinek együttműködő versenye, a szinergiák kiaknázásával a régió domináns iparágaiban, melyek exportképesek és a globális versenyben helytállnak. A klaszterfejlesztés nemzetközi tapasztalatai alapján az ipari klaszterek ott tudnak sikeres vállalkozói hálózat működni, ahol a klaszter alapvetően alulról induló kezdeményezésekre épít, ezenkívül a magánszektor, főleg a KKV-k játszanak benne vezető szerepet. Szükséges, hogy az adott klaszter a már meglévő képességekre, erősségekre, szinergiahatásokra, erőforrásokra, tradíciókra építsen, hiszen ez már eleve versenyelőnyt jelent. Rendkívül fontos, hogy a klaszter megfelelően fejlett üzleti környezetben működjön és elsősorban üzleti megfontolások által vezetett legyen, mert ez alapvetően szükséges a versenyképességhez. Ez szükségszerűvé teszi azt, hogy elsősorban a magánszektor (és ne az állami vagy az akadémiai) kerüljön vezetői szerepbe, széleskörű érdekelti részvétellel. Fontos még a különböző stakeholderek kommunikációja és együttműködése, valamint a befogadó „leadership” kultúra. Az EU versenyképességi pólus program koncepciójában a nemzetközileg versenyképes klaszterek, mint vállalkozásfejlesztési pillérek szerepelnek, amelyek stabil makrogazdaságban és kedvező üzleti környezetben hozzák a sikeres gazdasági fejlődést. Ehhez azonban szükséges feltétel a magas hozzáadott értékű, innovatív tevékenységre történő specializáció valamint az erős kooperáció a vállalatok, egyetemek, önkormányzatok között a hosszú távú verseny-képesség fenntartása érdekében.

33. sz. ábra:

A hazai versenyképességi pólusok és tengelyek

122


34. sz. ábra:

A gyógyszeripari klaszter kialakulásának folyamata

A hazai gyógyszeripari klaszterek ugyan kialakulófélben vannak, de még nem „termelnek”, annak ellenére, hogy a klaszterek működéséhez minden objektív feltétel adott, csupán szemléletváltásra lenne szükség, melynek első eleme a bizalomépítés. A gyógyszer nagyipari cégek, a KKV-k, a finanszírozók (bankok, kockázati tőke, helyi önkormányzatok), és az egyetemek összefogásával, gyógyszeripari klaszterek megerősítésével hosszú távon biztosítható a versenyképes hazai gyógyszeripar további fejlődése. A klaszterek résztvevőinek együttműködési sémája a 35. ábrán látható.

35. sz. ábra:

120

120

Klaszterek résztvevőinek együttműködési hálózata

Forrás: The Cluster Policies Whitebook, IKED, 2004

123


5 Oktatás, Képzés és Tudásmenedzsment

5.1 Bevezetés Az Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai platform létrejötte remélhetőleg egy hosszútávra tekintő munka kezdete. Céljai között kiemelten szerepel a gyógyszerfejlesztés hazai oktatási szükségleteinek felmérése és a szükséges tudással, ismerettel és készséggel való gazdálkodás legjobb módjainak megtalálása. A bevezető – nem a teljesség igényével - bizonyos mértékig meghatározó és provokatív tényezőket igyekszik számba venni. A biotechnológiai és gyógyszer innovációs rendszer nagyon összetett. Ahhoz, hogy ez a bonyolult rendszer megfelelően működjön, innovációs eredményekhez vezessen, ahhoz nagyon sok féle kompetenciára és ezekhez segítő oktatási, képzési és tudásmenedzsment tevékenységekre van szükség. Egy nemzeti innovációs rendszernek a sikeressége nagymértékben függ az oktatási-képzési rendszer szervezettségétől, hatékonyságától, ami komoly együttműködést feltételez a rendszer tagjai között. Ez az egyik gyengéje a hazai innovációs rendszernek. Fontos az, hogy konstruktív kapcsolat, együttgondolkodás legyen a szereplők között. Még akkor is, ha nyilvánvalóan mindig meghatározó lesz a szereplők között a versengés, de ez nem zárja ki a közös értékeken és érdekeken alapuló együttműködést. Ez az ún. harmadik generációs kutatásfejlesztési paradigma keretei között sikeres attitűd. Az együttműködés legjobb kerete a hálózat, ahogy abban megerősít bennünket a szakirodalom is. Ezért a platform is valamilyen együttműködő hálózatba kell szervezze a hazai gyógyszerinnováció kulcsszereplőit, ami nem egyszerűen valamifajta formák mechanikus átvétele kell legyen, hanem maga is esszenciális, érdemi és saját innováció lesz.

5.2 A speciális magyarországi szükségletek és jellegek meghatározása a tudásmenedzsment és az oktatás területén A beáramló új technológiák is hatalmas oktatási, képzési igényt jelenítenek meg a piac szereplői részéről, általában az egyetemi és a szakképzési rendszer felé, de bevezető szakaszban nyilvánvalóan az azt először alkalmazó alapkutató vagy a rendszerbe állító fejlesztő intézmény felé is. A kompetencia és tudásmenedzsment szükségleteket meghatározza az is, hogy voltaképpen mi szokott hosszú évek forrás-felemésztő munkája után a gyógyszerfejlesztés „korai” végéhez vezetni.

124


Az oktatási és képzési szükségletek felméréséhez érdemes megvizsgálnunk, hogy hogyan értékelik a nemzetközi gazdasági tanácsadók, illetve stratégák az emberi erőforrás jelentőségét a gyógyszer- és bioinnovációs befektetési döntéseikkel összefüggésben. Az Economist Intelligence Unit közelmúltban készült átfogó ország felmérésében azt vizsgálta, hogy melyek azok a húzóerők, amelyek befektetésre ösztönzik egy adott országban a multinacionális gyógyszeripart. Amennyiben egy nemzeti potenciálnak az erősítésén gondolkozunk, nem ezek a szempontok a meghatározók. Ugyanakkor tanulságos ezeket megvizsgálni, hiszen szinergiákat kell kialakítanunk, másrészt a hazai gyógyszeripar sikeres szerveződései is multiként jelennek meg számos országban, földrészen. Eredményességük stabil hazai hátteret, a visszahatásokat stratégiailag kezelni képes nemzeti bázist igényelnek. A vállalati döntéshozókat megszólaltató felmérésből121 egyértelműen látható, hogy alapvetően a szellemi tulajdonjogokhoz kapcsolódó szabályozás az, ami meghatározza a szakmai befektetői döntést, másodsorban a hazai piac jellegzetességei, nagysága, s harmadrészt találták fontosnak a helyi munkaerőknek színvonalát, rendelkezésre állását, majd az infrastruktúrát és orvosi szakértelmet, és az intézményi alapokat, amelyek az adott országban rendelkezésre állnak (26. táblázat).

Rank

Mean score

1.

4.2

Intellectual property rights legislation

2.

4.1

Predicted return of investment of local market for product

3.

4.0

Absulute size (number of patients) of local maret for product

4..

3.9

Stable government and transparent government processes

5.

3.8

Local laws, customs and practice on clinical trials

6.

3.7

Availability of local managers with appropriate expertise

7.

3.7

Experience in specific therapeutic areas for clinical trials

26. sz. táblázat

Criteria

A gyógyszeripari befektetéseket meghatározó tényezők sorrendje

122

A válaszadók, akik cégeik globális vezető menedzserei, szakember döntéshozói a 10. helyen említik, hogy a világszínvonalú orvosi intézményeknek a jelenléte fontos, és sokkal előbbre sorolják a helyi menedzsment-kapacitás jelentőségét. (36. ábra)

121 122

The Economist Intelligence Unit, Global Online Survey, 2004. The Economist Intelligence Unit Online Global Survey 2004.

125


36. sz. ábra: Helyi menedzsment kapacitás jelentősége a globális gyógyszeripari cégek befektetési döntéseiben

Bár fontosnak találták a helyi kutatásfejlesztési szakembereknek a rendelkezésre állását, de nem tekintette senki sem kritikus jelentőségűnek. (37. ábra) Valamivel jelentősebbnek tartották az akadémiai kutató intézetek jelenlétét, de érdekes módon nem tartották kritikus jelentőségűnek a szakemberáramlást az akadémiai és ipari szféra között.

37. sz. ábra: Helyi K+F szakemberek jelenlétének jelentősége a globális gyógyszeripari cégek befektetési döntéseiben

Közismertek azok problémák kritikák, stratégiai nehézségek, amelyekkel az utóbbi időben szembe kell néznie a gyógyszeriparnak. Ezek nyilvánvalóan meghatároznak új, változó oktatási, képzési és tudásmenedzsment szükségleteket. Ennek megvannak a levonandó tulajdonságai a hazai bioinnovációs és a kutatásfejlesztési rendszer területén is.

126


Közismert, hogy a hagyományos stratégiák nem eléggé eredményesek, modellváltásra van szükség. Ennek kapcsán felmerül egy újabb szükséglet: az együttműködés a gazdasági szakemberekkel, a technológia elemzőkkel, vagy azokkal, akik különböző üzleti modelleket tudnak ajánlani, ahhoz hogy ez a nagyon sokszereplős modell jobban, hatékonyabban működjön. Várható, hogy a hagyományos, jól strukturált, lineáris gyógyszerfejlesztési rendszer másként fog szerveződni. Nyilvánvaló, hogy a tudományos fejlődés és a gazdasági kényszerek együttesen hatnak az új irányba, ami izgalmas változásokat generál. Ez meghozza magával azt a szakemberszükségletet, amit mielőbb meg kell tudnunk határozni az ország számára. A vizsgálatok, elemzések azt is megmutatják, hogy a beteg compliance, az együttműködés javulása nagyon jelentősen kihat a piac működésére. Ez óriási és pozitív változásokat generál, bár vannak-lesznek ennek negatív hatásai, kockázatai is. Az oktatási-képzési rendszer működésének, jelentőségének megértéséhez tanulságos annak tisztázása, hogy végső soron, a kiképzett kutatók hol is kötnek ki, hol is jelennek meg. Ez arról is képet ad, hogy miként tükrözi vissza saját szükségletét az innovációs intézményrendszer. Itt érdemes megtekinteni a finn és az amerikai adatokat. A finneket azért, mert az egy reális célmodell számunkra, bár lehet, hogy ez túlzott optimizmus. Az Egyesült Államok bár nem minta, de tanulságos példa számunkra. Látszik az, hogy tulajdonképpen legalább három fontos területen: a közszférába tartozó felsőoktatásban és kutatóintézetekben, az üzleti szférába tartozó felsőoktatási, kutatási és ipari innovációs szervezetekben, végül pedig a kormányzati szférában jelennek meg azok a szakemberek, akiknek a képzéséről beszélünk. A hazai szükségletek is minden bizonnyal ennek megfelelőek. Nyilvánvalóan az akadémia, azaz az egyetemek és kutatóintézetek, az ipari nagyvállalatok és mellettük mindinkább a kis és középvállalkozások, továbbá az állam, azaz maga a kormányzat, a hatóságok, a közfinanszírozó ügynökségek azok, akik profitálhatnak a magas képzettségű szakemberek jelenlétéből. De nem hagyhatók ki: sajátos módon a társadalom, a lakosság egésze, a betegek, illetve a közvélemény-alkotók képzésére is gondolnunk kell. Nem egyszerűen az a kérdés, hogy milyen minőségű képzést nyújtanak az intézmények, hanem nagyon fontos szempont az is, hogy olyan szakemberek képzését szorgalmazzuk, akiknek a munkaerő piaci megjelenése nem ér senkit sem váratlanul, akikre szükség van és vélhetően lesz munkájuk, állásuk. A természettudományos oktatás sikeres reformjának érdekében nagy fontosságú, hogy ne vesszünk el a részproblémákban, a saját intézmény nehézségeinek ecsetelésében, hanem átfogó rendszerben gondolkozzunk, valamint az, hogy vegyük figyelembe a nemzetközi tényezőket. Az is nagyon fontos hogy ne elsősorban a jelen és a közeljövő szempontjai határozzák meg a mondanivalónkat és végkövetkeztetéseinket, amikkel végül a döntéshozó elé állunk majd, hanem a már most azonosítható jövőbeli szükségletek, hiszen ezzel a tevékenységgel mindenképpen hosszútávra kell terveznünk. A platform rövidtávú célja egy közös stratégia kialakítása, aminek birtokában – és csak akkor – lehet hatékony PR-munkát és tartós támogatókat eredményező kommunikációt megvalósítani.

127


5.3 A természettudományos oktatás és szakember-utánpótlás problémái és ezek javítását célzó javaslatok

5.3.1 Középiskolai természettudományos oktatás Mivel a gyógyszeripari szakemberek oktatása és képzése elsősorban a felsőoktatás és a posztgraduális képzés feladata, ezért a középiskolai természettudományos képzés problémáit e helyütt csak röviden érintjük. A természettudományos képzéssel már ezen a szinten is nagyon nagy baj van, és ezt az egyetemi képzések sem nagyon tudják ellensúlyozni. Ma nincs az a tanár, akin keresztül megszeretné a természettudományt a középiskolás diák. Így aztán az egyetemre nem megy olyan gyerek, akinek természettudományos érdeklődése van, és az egyetemen olyan képzést talál, ami szintén nincs ebben a segítségére. Ennek a helyzetnek a megváltoztatásához az iskolafenntartók megnyerése is szükséges. Erre pozitív példa, hogy Debrecenben a polgármester a gimnáziumi és a vegyipari szakközépiskolák igazgatóival alakítottak ki középfokú oktatási tervet, mely biztosítani hívatott biztosítani a régió gyógyszeripari termelésének szakmunkás és technikusi igényét.

5.3.2 A hazai természettudományos szempontjából

felsőoktatás

a

gyógyszeripar

Az elmúlt 2-3 évtizedben jelentős elvi változás zajlott le az oktatás területén. A felsőfokú oktatásban addig egyedüli meghatározó szerepet betöltő tudás és információs anyag átadása mellett, egyre jelentősebb szerephez jutott az ismeretek alkalmazásának tanítása. A koncepció egyik úttörője Miller, 1990-ben az oktatás és alkalmazás egységét egy piramishoz hasonlította, melynek egymásra épülő szintjeiben jelennek meg az oktatás egyes elemei (38. ábra). A gondolatot a gyakorlati életben tevékenykedő szakmák fokozatosan vették át világszerte. Lényegében erre az elméletre épül az Európai Unió (EU) által elfogadott un. „Bolognai Rendszer”, mely az európai oktatásban is kiemelkedő szerepet kíván juttatni a kompetencia átadásának.

128


38. sz. ábra:

A Miller-féle oktatási piramis az oktatás egymásra épülő elemeiről.

A gyógyszerkutatás-fejlesztésben új korszakot nyitott a biológiai gyógyszerek fejlesztése. Magyarországon egyelőre a Richter Gedeon Nyrt. nyitott időben e terület felé. A magyarországi gyógyszerkutatás és fejlesztés csak akkor tud itt a hagyományainak és a lehetőségeinek megfelelően bekapcsolódni a nemzetközi versenybe, ha folyamatosan biztosítani tudja e terület magas színvonalú szakember-utánpótlását. Ez a terület nagyon jól képzett, elsősorban biológus szakembereket igényel. A szakember utánpótlás forrása elsősorban a hazai felsőoktatás kell legyen, mert a külföldiek számára nem elég vonzó Magyarország és kutatóhelyei, vállalatai. Ma már látjuk, hogy a jelentős előnyök mellett, a bolognai rendszernek számos negatív hatása is van, melyeket a jövőben folyamatosan javítani kell. Sajnálatos módon a bolognai rendszer meggondolatlan, gyors és erőltetett bevezetése mind számban, mind minőségben rontotta a természettudományos képzést, elégtelenné tette a tanárképzést és szinte megszüntette az elitképzést. Ezt mindenképpen felül kell vizsgálni. Amíg ez nem történik meg, addig a doktori képzésre kell koncentrálni. Ezen a téren pedig sokkal szorosabb kapcsolatra, kölcsönhatásra van szükség a doktori iskolák és a gyógyszeripar vállalatai között. Bár tudomásul kell venni azt a tényt, hogy hazánkban a bolognai rendszer bevezetése nem sikerült zökkenőmentesen, és jelentős problémák vannak ezen a téren, mégis ennek alapján célszerű az oktatási reformokat előkészítenünk, mert így lesz a nemzetközi (EU-beli) rendszerrel kompatibilis a magyarországi képzés. A hazai felsőoktatási szakemberek ajánlása az, hogy a képzési-oktatási reformokat mindenképpen a bolognai rendszer keretében folytassuk le. Természetesen e rendszer keretében még nem megoldott, vagy a rendszeren túlmutató felvetéseknek is helye van, hiszen ezek képezik a további fejlesztés alapját.

129


A Munkaadók és Gyáriparosok Szövetsége is ezt az utat támogatja. A gyógyszeripar képviselőinek véleménye szerint a gyakorlati életben tevékenykedők még nem nagyon ismerik, hogy a szakképzésben milyen radikális változások történtek az elmúlt évek során. Egyrészt a képzés kompetencia alapú és moduláris rendszerű lett. A másik nagy változás, hogy regionális szinten történnek a döntések arról, hogy az egyes szakközépiskolákban, nevezetesen az ún. képző központokban milyen szakmákban történjen képzés. A döntéseket a regionális fejlesztési és képzési bizottságok hozzák, amelynek tagjai a 9 munkaadói szervezet, a szakszervezetek, a kamarák, a regionális fejlesztési tanácsok, illetve a régió fejlesztésében érdekelt szervezetek. A gazdaság képviselőinek befolyásolnia kell a finanszírozás megszervezését, továbbá ezen költségek viselőjét, illetve viselőit kijelölnie. Az, hogy a graduális képzés, illetve a középfokú képzés, és talán még a lejjebb menő képzés is tényleg olyan legyen, amit a felhasználók, azaz a képzettek és jövőbeni alkalmazóik egyaránt hasznosítani tudnak, csak akkor érhető el, ha az érdekeltek (munkaadók) elmondják a véleményüket az oktatásról és megfogalmazzák az oktatással szemben támasztott elvárásaikat. Szorosabb kapcsolatra van szükség az egyetem és az ipar képviselői között, hogy tisztázható legyen mire képesek és mire van igényük. Jelenleg az egyetemi és az ipari szakemberek közötti kapcsolatok személyesek, esetlegesek. Tervezett és szervezett formát kellene találni, amire jó lehet ez a platform-kezdeményezés. Távlatilag pedig szükség lenne egy jobb egyetemi infrastruktúrára és ezt támogató célirányosan kibővített pályázati rendszerre. Az állam maga, de az ipar bevonásával is indíthatna pályázatokat erre a célra. A szakmai szövetségek számára elsődleges fontosságú, hogy tagjaikat bevonva elemezzék, és megfelelően célzott felméréseket végezzenek a középfokú és felsőfokú képzettséggel rendelkező szakemberigényűk meghatározására, illetve hogy ezeknek milyen kompetenciákra van szükségük az egyes munkakörökben. Elemezni kell, hogy melyek a szükséges ismeretek és ezek közül melyeket kell megszerezni a felsőfokú alap- illetve mesterképzésben. Iránymutatóul szolgál az Európai Unióban elfogadott ún. európai képesítési keretrendszer, amelyben nyolc szintre lebontva meghatározták, hogy az egyes szinteken mit kell elsajátítania a hallgatónak. A felsőfokú képzés a 7. szinten, a posztgraduális képzés a 8. szinten helyezkednek el. Hangsúlyozni kell, hogy az innovációra, kutatásra való felkészítés is a bolognai rendszer része. A felsőfokú oktatásban is a kompetencia elveken alapuló képzésnek kell helyet nyernie hazai és a nemzetközi együttműködésben zajló oktatás terén egyaránt. Éppen ezért rendkívüli fontosságú, hogy a gazdasági élet és az oktatás képviselői együttesen készítsenek megfelelő kompetencia-mátrixokokat, és ezek alapján alkossák meg a kívánatos rendszert. A munkaadók mindenképpen fontosnak tartják annak a hangsúlyozását, hogy nem tudnak egyet érteni azzal a felfogással, miszerint a felsőfokú képzés nem támaszkodhat elsősorban a gazdaság közvetlen igényeire, mert ezek nagyon gyorsan változnak. Nagyon fontos figyelembe venni, hogy az oktatási rendszer mozgási dinamikája és a munkaerő piaci változások dinamikája teljesen eltérő ciklusokban működik. Lehetetlen, és ne is próbálja meg senki az oktatási rendszert a mindenkori munkaerő-piaci igényekhez szorosan hozzákötni.

130


Az előbbi 8-10-12 éves átfutással, a munkaerőpiac meg akár fél év alatt is jelentősen változhat. A gyógyszerkutatás terén dolgozó vezető szakemberek tapasztalatai szerint a K+F területén dolgozó belépő munkatársak közül a legjobbak két év után fordulnak „termőre”, az átlagosak három- négy év után, míg sokan talán soha. A legjobb esetben is két év holtidővel kell számolni. Véleményük szerint éppen a bolognai típusú modern, moduláris szervezésű oktatás biztosítja a képzés rugalmasságát, a gazdasági változásokhoz történő gyors alkalmazkodást. A szakemberek véleménye az, hogy a graduális képzés csak jelentős időeltolódással képes reagálni a gazdasági változások következtében keletkező oktatási igényekhez. A hirtelen felmerülő szükségleteket véleményük szerint elsősorban a graduális oktatást követő, az igényeknek megfelelően, viszonylag gyorsan megszervezhető szakirányú, posztgraduális továbbképzések képesek kielégíteni.

5.3.3 Egyetemi alapfokú és mesterképzés A továbbiakban elsősorban a graduális alap- és mester képzéssel, illetve a posztgraduális továbbképzéssel foglalkozunk behatóan, hiszen ez a képzési szint felel meg a gyógyszeripari kutatás és fejlesztés kívánalmainak. A különböző felsőfokú intézmények által bemutatott igen gazdag oktatási kínálat fényesen bizonyítja, hogy az egyetemek igyekeznek alkalmazkodni a gyógyszeripar forradalmilag megváltozott igényeihez. Az alkalmazkodás azonban országos szinten értékelve sajnos nagyfokú rendezetlenségre utal. Hiányzik az egyetemek közötti egyeztetés, ennek következtében számos párhuzamos oktatási program indult el. Az iparral és társegyetemekkel történő egyeztetés hiányában számos területen az igényeket messze meghaladó túlkínálat jelentkezik, más igények pedig nem kerülnek kielégítésre. A gyógyszeripar irányából az a visszajelzés érkezett (akiknek képviselője jelen van a Magyar Akkreditációs Bizottságban), hogy több mint 300 mesterképzési szak engedélyezését kérték az egyetemek. Lehetetlen és indokolatlan minden munkakörre külön képzést indítani, mert ez erőforrások szétforgácsolását jelenti. Nagyon oda kell figyelni akkor, amikor az oktatási szükségletek kapcsán meg kívánjuk határozni, hogy milyen mértékű igény megalapozott és az oktatás melyik szintjén kell rámozdulni erre az igényre. Ma nagyon eltér egymástól az, amit az oktatási szféra nyújt és amivel a felhasználói szféra – adott esetben a gyógyszergyárak - kezdeni tudnak valamit. A beérkező friss munkaerő belső képzése, munkaidő alatti betanítása pedig rendkívül drága. A mesterszakok létesítése kapcsán járható út lehet, hogy a mesterszak indítási kérelemhez gyógyszeripari területen szükséges legyen csatolni a vállalat ajánlását. A túlkínálat egyben ahhoz vezet, hogy számos mesterképzési szakot nem lehetett megindítani, mivel nem fog elég hallgató jelentkezni a költség-hatásos oktatás megindításához, ehhez ugyanis minimális hallgató szám elérése szükséges. Érdemes továbbá meggondolni, hogy számítások szerint a kért képzési potenciál meghaladja a felsőfokú képzéssel Magyarországon foglalkoztatható szakemberek számát.

131


Tovább bonyolítja a kérdést, hogy egyes szakokon, például biológiai oktatásban igen jelentős túlképzés alakult ki. A Magyarországon jelenleg évente végző 300 vagy akár csak 100 biológus BSc messze meghaladja a szakemberigényt. A gyógyszergyárak, főleg a Richter elindított biotechnológiai fejlesztései közel sem igényelnek ennyi szakembert. Ugyanakkor teljesen nyilvánvaló, hogy ezeknek az embereknek a tudásszintje, és kompetenciája jóval alacsonyabb annál, mint amit az ipar elvár attól, aki belép a gyár kapuján. A gyógyszergyárak csak a legjobbakra tartanak igényt a végzett hallgatók közül, a gyengébb képességű, ám sikeresen diplomát szerzett hallgatók nagy részével viszont nem tud mit kezdeni. A kutatás-fejlesztés olyan, legmagasabb tudásszintet igénylő feladat, amit nem lehet tömegképzéssel kielégíteni, ehhez speciális képzés kell. A külföldi egyetemi képzésekhez és más szakmákhoz hasonlóan célszerű lenne a gyakorlati képzés erősítése akár nyári, akár egy szemeszter kötelező gyakorlati idővel cégeknél, amely gyakorlati idő alatt a tanuló mind K+F, mind üzleti tapasztalatot szerezhetne. Ma szimpla MSc-vel valamilyen ipari vagy akadémiai tapasztalat nélkül bekerülni a kutatásfejlesztésbe csak nagyon szűkös időkben lehet. Megjegyzendő, hogy a műszaki oktatásnak a hazai kibocsájtási szintje légyegesen alacsonyabb, mint az európai uniós átlag, így előfordulhat, hogy a jövőben mégiscsak mindenkit fel kell venni mert valakinek azért mégiscsak meg kell fogni a lombikot. Konszenzus alakult ki abban a tekintetben, hogy a potenciális munkaadóknak és valamennyi egyetemnek közösen kell egy átfogó nemzeti oktatási stratégiát kialakítani a képzési aránytalanságok elkerülése végett.

5.3.4 A gyógyszeriparnak a felsőoktatással szemben támasztott képzési igényei Mind a gyógyszeripari, mind az akadémiai területről érkező szakemberek egyetértenek abban, hogy a képzés a magyarországi gyógyszerkutatás sikerességének egyik legfontosabb, ugyanakkor neuralgikus pontja. Az ipar ambiciózus, lojális és szakmailag jól képzett fiatalokat keres. A szakmai igényszintek alapján egyrészt kutató fejlesztőket, másrészt a korábbi technikusi kategóriának megfelelő gyógyszerkutatási segédmunkatársakat. Jelenleg mindkettő terület utánpótlása problematikus. Az originális gyógyszergyártásba a gyógyszergyártok olyan kutatók belépését várják, akik nem csak mesterdiplomával rendelkeznek, hanem a doktori képzésen is átestek.  Kutató-fejlesztő szakember  önálló- és csapatmunkára képes,  saját szakterületén napra kész  eredményeit prezentálja (magyarul/angolul)  vállalkozó szellem,  alkalmazkodik a szabályzókhoz és egyéb külső követelményekhez

132




Gyógyszerkutatási segédmunkatárs (technikus - asszisztens)  szakterületének elvi alapjaival tisztában van  technikailag jól képzett (laborgyakorlat!),  szakmai vezetőjének útmutatását nyitott szemmel követi  eredményeit bemutatja és értékeli  együttműködésre kész

A gyógyszeripar és a gyógyszer K+F számára leginkább szükséges szakembereket sem az egyetemi alapképzés, sem a mesterképzés nem bocsát ki ma Magyarországon. A gyógyszerfejlesztő szakembereknek a hazai graduális képzése heterogén és szegmentált, és nem jelenik meg a gyógyszerfejlesztés egy egységes szakmaként (39. ábra).

39. sz. ábra: A gyógyszeripari K+F-ben dolgozó szakemberek 123 gyógyszerfejlesztés egységes képzésként nem jelenik meg.

jelenlegi

képzése

szegmentált,

Holott annak ellenére, hogy nagyon sokféle szereplője van ennek a folyamatnak, van egy legkisebb közös többszörös, a gyógyszerkutatás fejlesztés ismereteiben, tudásanyagában, amivel mindenkinek rendelkeznie kell, hogy ezek a szereplők eredményesen kommunikálni tudjanak egymással. Ma az egyetemekről kikerülőknek a végzés után kell azt a képzést megkapniuk, amit a graduális szinten kellett volna, hogy megkapjanak. A graduális farmakológiai képzés az orvosi egyetemeken elsősorban leendő klinikai orvosoknak szól, de a gyakorlati képzés teljesen hiányzik. A klinikai farmakológia ugyan jelen van a képzésben, de a pontos tartalma és a helye még nem kristályosodott ki, ami szintén a gyógyszerfejlesztés későbbi, klinikai szakaszainak az ismeretéhez elengedhetetlenül fontos lenne.

123

A gyógyszerfejlesztés hazai oktatási szükségletei, 1. kerekasztal munkaértekezlet, 2008. január 7. Sperlágh B.

133


Az alapképzésnek nagyon nagy szerepe van és növelni kell a gyógyszerkutatásnak a megjelenését, hiszen a gyógyszerkutatás-fejlesztés önálló mesterség. A gyógyszervegyészeknél nagyon nagy baj, hogy gyakorlatuk nincs. A PhD-vel rendelkező vegyészek kémiai labor gyakorlata sem kielégítő, biológiai ismeretük nagyon alacsony, az ipari szemléletük nincs, és nagyon kicsi a kitekintésük a világra. Más országok hallgatóihoz képest nálunk kicsi az érdeklődés a külföldi tapasztalatszerzés iránt, részben a még mindig gyenge nyelvtudás miatt. Annak ellenére, hogy ez javult a korábbiakhoz képest, az iparba jelentkezők idegen nyelvű kommunikációs szintje elégtelen ahhoz, hogy jól tudjon a többiekkel dokumentumokat megosztani, megbeszéléseken prezentációkat tartani. A biokémikusok alapvető hiányossága, hogy nincs elegendő egyetemen szerzett gyakorlatuk és nincs ipari szemléletük sem. Probléma, hogy Magyarországon ma nincs farmakológusképzés, ami pedig rendkívüli fontosságú lenne. Akik farmakológusként jelentkeznek, azoknak hiányzik az ipari kutatási szemlélete (összefoglalva lásd a 27. táblázatban). Ennek orvoslására az ipar és az egyetemek együttműködése rendkívül fontos lenne. Egyes szakokon túlképzés van a szükségletekhez képest, ugyanakkor a gyógyszeriparba jelentkezőknek csak egy kis aránya érdeklődik a kutatás-fejlesztés iránt. A kép érdekes, egy kicsit talán szomorú is, arra mutat, hogy a magyarországi oktatás arányai nem megfelelőek a gyógyszeripari K+F szempontjából.

 Képességek 

Gyógyszervegyész Hiányosságok

   

Képességek 

Biokémikus

Hiányosságok



Kémia: szintézistervezés, bioizosztéria, fiziko-kémia (pK, logD, cLogP, stb), molekulamodellezési alapok, molekuláris kölcsönhatások (például fehérje – kis molekula), stb Biológia: receptorok, enzimek, alapvető mechanizmusok,toxicitás, szelektivitás, stb Kémia: gyakorlathiány Biológia: minimális mechanizmus ismeret Általános: ipari kutatási szemlélet hiánya, kitekintés a világra, (nyelvismeret) Biológia: receptorok, enzimek, alapvető mechanizmusok,toxicitás, szelektivitás, biomarkerek, mérési lehetőségek / assaytípusok, sejtbiológiai alapok, molekuláris biológiai ismeretek, stb Kémia: bioizosztéria, fiziko-kémia (pK, logD, cLogP, stb), molekuláris kölcsönhatások (például fehérje – kis molekula; fehérje -fehérje), stb gyakorlathiány, ipari kutatási szemlélet hiánya, modern mérési módszerek ismeretének hiánya, (nyelvismeret), stb

134




Elvárások

Farmakológus

   

Hiányosságok

27. sz. táblázat A magyarországi 124 hiányosságai

   

gyógyszeriparban

Hatóanyagok – állatmodellek – betegségek ismerete Jártasság állatkísérletek kivitelezésben, kiértékelésen, bemutatásában Sebészeti ismeretek (műtét-tan) Akut – krónikus kezelések Minőségi elvárások (protokollok, egységes kísérlet leírások, jegyzőkönyvek vezetése stb. (ipari dokumentáció) Epidemiológia, marketing, biostatisztika, állatetikai elvárások Nincs farmakológus képzés! Ipari kutatási szemlélet hiánya Állatmodellek – humán betegségek Együttműködések szükségessége: gyógyszergyárak – PhD iskolák jelenleg

dolgozó

szakemberek

képzésének

erősségei

és

Nyilvánvalóvá vált, hogy az egyetemi képzés nem tud azonnal, teljes értékűen felhasználható szakembert képezni. Az iparnak folytatnia kell a végzettek képzését a munkahelyi gyakorlat első évei alatt. Általános vélemény szerint kb. két évre van szükség, míg egy frissen végzett szakember „termővé” válik a gyógyszeriparban. Azt az ipari szakemberek is kiemelik, hogy a hallgatók általában jó elméleti felkészültséggel rendelkeznek, ezzel szemben gyakorlati képzettségük gyakran nem kielégítő. Ennek egyik oka, hogy a gyakorlati képzéshez szükséges, sokszor drága műszerek nem állnak rendelkezésre a gyakorlati oktatás során. Egyesek felvetették az ipari laboratóriumok bevonását a gyakorlati oktatásba. Több ipari szakember véleménye szerint ez nem kivitelezhető a gyakorlatban, mivel az ipari kutató helyek általában titkosságot követelő munkákat végeznek, továbbá a rendkívül szoros munkaterv nem ad lehetőséget az időigényes oktatási feladatok ellátására. A résztvevők sokkal ígéretesebbnek vélték a gyakorlati oktatás gazdasági és szakértői támogatását az ipar részéről, melynek kiépítésére nagy szükség volna. Sajnos, részben gazdasági okokból, eddig ritka az egyetemi-ipari együttműködés az egyetemi gyakorlati oktatásban. Az ipar számára gyorsabban és hatásosabban felhasználható szakemberek képzésének előmozdítására a jövőben ilyen együttműködések kiépítésére feltétlenül szükség van a gazdasági és szakember szinteken egyaránt. Jelenleg intenzíven vitatott terület a farmakológus és a gyógyszer-regulációs szakemberek képzése. Farmakológusokat az orvostudományi és gyógyszertudományi egyetemeken oktatnak.

124

A gyógyszerfejlesztés hazai oktatási szükségletei, 1. kerekasztal munkaértekezlet, 2008. január 7. Bátori S.

135


Ezekben a képzésekben elsősorban az orvosi és gyógyszerészi munkához szükséges ismereteket oktatják. A fő probléma jelenleg az, hogy a képzési helyeken elsősorban a választott tárgyak keretében igyekeznek módot adni a hallgatóknak a gyógyszeriparban is felhasználható, gyakorlati vonatkozású ismeretek megszerzésére. Aránylag szűkkörű a modern biokémiai- és molekuláris-farmakológiai, továbbá a klasszikus in vivo és in vitro izolált szerveken, szöveteken végzett farmakológiai vizsgálati módszerek oktatása. Feltűnő, hogy a természettudományi szakokon sem található meg a biokémiai-, molekuláris farmakológia oktatása, azaz hazánkban gyakorlatilag sehol sincsen elméleti farmakológus képzés. Következésképpen az ipar részben az orvosi és gyógyszerész karokon végzett növendékekkel igyekszik a farmakológus szükségletet kielégíteni, részben más végzettséggel rendelkező munkatársakat képeznek ki a munkahelyi gyakorlat során erre a munkára. Jelenleg konszenzus alakult ki az ipar és az akadémia képviselői között abban, hogy szükséges az ipari célú, kutató farmakológus képzés mielőbbi megvalósítása, esetleg az egészségügyi és természettudományi karok együttműködésében. A farmakológus képzéssel ellentétben, a gyógyszer regulációs szakemberek képzése nem köthető a mesterképzési, graduális szinthez. A gyógyszer törzskönyvezés természettudományi, gyógyszerészi, orvosi, jogi képzésre egyaránt támaszkodik. Ilyen szakemberek képzése a posztgraduális oktatás során, optimálisan a szakirányú továbbképzés keretében valósítható meg. Mindenképpen ki kell emelni egy rendkívül sikeres kooperatív képzést, amely Európában is szinte egyedülálló, Közép-Európában az egyetlen ilyen oktatási forma, melyben 35 egyetemi tanszék és 5 országos intézet dolgozott együtt az elmúlt 15 év alatt. Az egészségügyi mérnökképzés célja olyan magas színvonalú interdiszciplináris elméleti és gyakorlati tudással, valamint alkalmazási készséggel rendelkező szakemberek képzése, akik az elméleti és gyakorlati jellegű egészségügyi tevékenységek széles területén képesek kifejteni tevékenységüket. Ez a képzés a Budapesti Műszaki, a Semmelweis és az Állatorvostudományi egyetemek közös kezdeményezése és együttes oktatása, a diplomát a Budapesti Műszaki Egyetem adja. A képzésben több mint száz professzor és vezető oktató vesz részt. Az alapszigorlat letétele után kezdődik tulajdonképpen a közös oktatás a 3 - 6. félévekben. Az 5. félév a specializáció időpontja. A diplomaterv egy olyan integrált munka, melynek során a hallgatónak bizonyítani kell, hogy alkotó módon tudják a tudományt alkalmazni a gyakorlatban. A szak tanterve a 40. ábrán kerül bemutatásra.

136


40. sz. ábra:

A BME-SOTE-AOTE kooperációjában folyó egészségügyi mérnökképzés tanterve

Jelenleg az egészségügyi mérnökképzést a bolognai folyamatnak megfelelően mesterképzés formájába kellett átszervezni, ami azt jelenti, hogy az érdeklődők vagy orvosi diplomával, vagy egy meghatározott alapszak elvégzése után léphetnek be a közös oktatásba. Eddig a szigorló évben már bekapcsolódhattak az orvostanhallgatók ebbe a képzésbe és meg lehetett oldani a képzés befejezésének finanszírozását. A jelenlegi törvények csak azt teszik lehetővé, hogy 12 féléven keresztül kapjon állami támogatást egy fiatal. A korlátozás miatt kérdésessé vált az orvosi egyetemről jövő hallgatók teljes oktatásának anyagi fedezete. Ez azzal a veszéllyel járhat, hogy a továbbiakban az orvosok elmaradnak ebből a képzésből, ami ennek az egészségügyi mérnökképzésnek a megszűnéséhez fog vezetni. Mindenképpen szükséges volna a kiemelten jelentős gyakorlati haszonnal járó, koordinált oktatási formák speciális támogatására, szükség szerint a fennálló rendelkezések egyedi mérlegelése alapján történő módosításán keresztül. Alternatív lehetőség, hogy a gyógyszergyárak speciális ösztöndíjat írjanak ki végzett orvosok részére, hogy bekapcsolódhassanak az egészségügyi mérnökképzésbe. Az eddigi tapasztalatok alapján elhelyezkedési arányuk kiemelkedő és kiválóan megállják helyüket a gyakorlati életben, azaz az oktatás valós ipari igényt elégít ki.

137


5.3.5 A PhD képzés jelentősége a tudományos elit képzésben Sok szakember vetette fel, hogy a bolognai rendszer egyik nagy hátránya, hogy nem foglalkozik kellő mértékben a kisszámú, de a kutatásban és fejlesztésben megkerülhetetlen jelentőségű tudományos elit képzésével. Ez az elit kizárólag kiemelkedő tehetségű, speciális adottságokkal rendelkező és nagy szorgalmú diákokból tevődik össze. A kiemelkedő adottságú diákok kiemelése és számukra speciális oktatási többlet biztosítása minden korban jelentős szerepet játszott a tudomány előrehaladásában. A résztvevők egyöntetű véleménye, hogy az elit képzésre a bolognai rendszer alkalmazásakor is lehetőség van, erre legjobb lehetőség a PhD képzés során adódik. Éppen ezért fontos, hogy az egyetem és a gyógyszeripar a PhD képzés keretében működjön a legszorosabban együtt. Ez az egyetemek és a gyógyszeripar közös érdeke. Szükség van az egyetemi alapkutatás és az alkalmazott ipari kutatás magas szintű művelésére egyaránt, annál is inkább, mert az alap és alkalmazott kutatások között a határ egyre elmosódottabb, élesen ezek az irányzatok ma már nem választhatók el egymástól sem az akadémiai, sem az ipari munkahelyeken. Tisztázni kell, hogy a különféle területeken milyen a motivációs rendszer és hogyan lehetne azt átalakítani ahhoz, hogy megfelelő minőségű és ambíciójú fiatal szakember jelenjenek meg például az ipari kutatás-fejlesztésben. Azt is vizsgálni kell, hogy később mi ösztönöz a kreatív munkára és mi tartja fenn az önképzés, a tanulás igényét egy gyógyszergyári környezetben. Már a graduális képzésen belül is nagyobb hangsúlyt kell fektetni a gyógyszerkutatás fejlesztésnek az elméleti és a gyakorlati részére, míg posztgraduális szinten önálló képzés is elképzelhető, ami kifejezetten ezzel foglalkozik, attól függetlenül, hogy természetesen a specializáció ezen túlmenően is lehetséges és szükséges. Nagyon fontos, hogy az új tudományokat és szemléletmódokat is be kell építeni a PhD képzésbe (biológiai hatóanyagok, bioinformatika, strukturális biológia, a genomika és az omikák), de alapszinten a graduális képzésben résztvevők ismeretanyagába is integrálni kell ezeknek az új technológiáknak az ismeretét. Nagyon fontos kiemelni a képzés nemzetközi jellegének a fontosságát. A posztgraduális képzésnek nagy jelentősége van a gyógyszerkutatásban, különösen az innovatív gyógyszerfejlesztéssel való összefüggés okán. Azonban a képzés nemzetközivé tétele azért is jelentős, mert a PhD hallgatók már a PhD képzés szakaszában olyan ismereteket illetve olyan mentalistást tudnak megszerezni, amire az ipar igényt tart, és ami jelenleg hiánycikk a ma végzősök körében. Jelenleg is van olyan európai szintű pénzügyi háttér, ami a graduális szintű mobilitást elősegíti, ez az Erasmus rendszer, és ez nagyon jól működik. Ez graduális szinten fedezi az érkező külföldi és a kiutazó magyar hallgatók szükségleteit is. A külföldi hallgatók számára a mobilitás feltételei adottak, míg a mi hallgatóink esetében ez hiányzik. Ez ellen tenni kell. Meg kell tehát teremteni ehhez a hazai financiális hátteret. Részben nemzeti, részben brüsszeli hozzájárulással, például az IMI program keretében lehetne ehhez támogatást igényelni.

138


Az ipari képviselőkhöz hasonlóan egyetemi oldalról is hangsúlyozni kell az egyetemi képzés és az ipar közötti kapcsolat a fontosságát. Ugyanakkor hiba lenne akár a graduális, akár a PhD képzés kapcsán azt venni egyedül figyelembe, hogy mik az ipar igényei, és ennek szellemében összeállítani a képzési programokat. Az egyetemnek az a feladata, hogy olyan szakembereket képezzen, akiknek a számára a feladatot nem lehet megfogalmazni, de alkalmasakká válnak arra, hogy amikor 5 év múlva végeznek, akkor a tudásanyagukkal könnyedén képesek legyenek elsajátítani az aktuális problémák megoldásához szükséges ismereteket, szükség esetén az ipar számára hasznosíthatóan. De ez nem jelenti azt, hogy minden tekintetben az ipari igényeket kellene kielégíteni. Erre a kapcsolatrendszerre azonban feltétlenül szükség van. Az akadémiai kutatóműhelyekből az elméleti kutatásban sokoldalú jártasságot szerzett kutatók kerülnek ki, akiknek fontos szerep jut az egyes kutatási ágak közötti kapcsolatok kialakításában, a tudományos ismeretek integrációjában. Ezt úgy is meg lehet fogalmazni, hogy ezek a magasan képzett kutatók „interface-ként” tevékenykednek az alap-, gyógyszer- és klinikai-kutatás összekapcsolásában, a modern informatikai lehetőségek, tudás menedzsment meghonosításában. A gyógyszerkutatásfejlesztésben jelenleg paradigmaváltás zajlik le, amit mindenképpen figyelembe kell venni a leendő gyógyszeripari szakemberek képzésénél. A gyógyszeripari K+F jelenleg eltávolodóban van a régi, elavult klinikai modelltől. Az új követelmények szerint molekuláris szinten szükséges megismerni a betegségeket, a korábbinál hasznosabb, jobb eszközöket kell keresni a betegségek befolyásolására, és ezeket az eszközöket rendkívül gyorsan kell alkalmazni a gyógyszerkutatásban, a gyógyszerek előállításában. Egy felfedező kutatási folyamat kezdetétől számítva így is kb.10 év, mire egy NME-t piacra lehet dobni gyógyszerként. Rendkívüli fontosságú az együttműködés a gyógyszergyárak, a klinikák, az Akadémia, illetve az egyetemek között. Jó esetben ebben a szoros együttműködésben születik meg az innováció. Az új gyógyszer kifejlesztését célzó folyamat nem azzal indul, hogy a gyógyszergyárakban kitalálunk valamit, hanem azzal, hogy klinikán megfogalmaznak egy szükségletet egy betegség kezelésére, amire még nincs megfelelő gyógyszer. A korszerű szemléletnek megfelelően, a betegségek alapját képező molekuláris biológiai folyamatok megismerése révén olyan ismeretanyag halmozódik fel, amit végül az ipari vállalatoknál lehet hasznosítani. A jelenlegi helyzet az, hogy az eredeti gyógyszerek kutatásában és fejlesztésében nem vagyunk képesek azt a fajta tudásbázist kellő hatékonysággal kiaknázni, ami az alapkutatásban és a klinikákon felhalmozódott. Ennek egyik fontos akadálya, hogy az akadémián és a klinikumban dolgozó szakemberek általában nincsenek kellően felvértezve azzal a tudással, ami a gyógyszerkutatásban való részvételhez szükséges. Az elméleti intézetek gyógyszer kutatási témáiban is az elméleti és ipari szemlélet módok szorosabb integrációjára volna szükség.

139


A PhD képzés témaalakításának és finanszírozásának lehetőségeit az egyetemi és ipari szakemberek eltérően értékelik. A PhD képzés egy megadott oktatási keretben zajlik az egyetemen, számos kurzust kell a hallgatónak elvégeznie, megfelelő számú közleményt kell megjelentetnie és végül egy disszertációt kell benyújtania. A PhD képzésnek elsősorban nem a gyógyszerfejlesztők képzése a fő célja, hanem a tudományos kutatóké. Ennek ellenére jó lenne, ha lenne olyan doktori program, amiben összegyűjtve az itt lényeges kompetenciákat kifejezetten gyógyszerkutatás fejlesztéssel foglalkozna. A PhD képzés célja a kutatás belső logikájának elsajátítása és alkalmazása, önálló feladatokat ellátni képes kutatók kibocsátása. Ezeknek a követelményeknek az ipari kutatóhelyek csak nehezen tudnak megfelelni, mert ott elsődleges szempont a kutatási cél megadott időn belül történő elérése. Ezenkívül az ipari kutatás eredményei gyakran egyáltalán nem, vagy csak jóval később publikálhatók. A vita alapján az a vélemény alakult ki, hogy a PhD hallgatók elsősorban az egyetemi akadémiai környezetben végezzék a kutatómunkájukat. Gondot jelent azonban, hogy a kutatási témák gyakran nem relevánsak a modern gyógyszeripar számára. Az ipar a titkosság miatt nehezen tud számukra konkrétan felhasználható kutatási feladatot adni. Ezért nagyon nagy fontossággal bír az, hogy gyógyszeripar és az egyetemek közösen jelöljenek ki az ipar számára távlatilag is fontos kutatási témaköröket, konkrét témák megnevezése nélkül. Ilyen módon a témakörökben jártas doktorokat aránylag gyorsan lehetne az ipari gyógyszerkutatásban és fejlesztésben alkalmazni. Fontos továbbá, hogy az ipar támogatást nyújtson az egyetemek számára a PhD munkák végzéséhez alkalmas műszerpark kifejlesztésére, illetve esetenként adjon lehetőséget speciális mérések elvégzésére saját laboratóriumaikban. Szükséges volna továbbá az ipar részéről egy közös ösztöndíj rendszer megteremtése, mely lehetővé tenné tehetséges fiatalak számára a PhD képzésben való részvételt. Számos esetben kiváló fiatalok anyagi nehézségek miatt nem tudnak a PhD képzésbe bekapcsolódni, mivel az állami és egyetemi keretek egyre szűkülnek. A közös kutatási, oktatási együttműködéseknek új, hatásos kereteket látszanak biztosítani az egyetemek és az ipar között kialakított, helyileg eltérő szerveződést mutató tudásközpontok. Ezekben látszik legjobban megvalósulni az elméleti és gyakorlati oktatás egysége, az ipar számára is gyorsan felhasználható, elméleti és gyakorlati tudással egyaránt felvértezett szakemberek oktatása. Ez az oktatás az egyetemek és az ipar között konkrét céllal létrejött, gyógyszerkutatási és fejlesztési együttműködésekre épít. Végezetül fontos és a jövőben feltétlenül állami, illetve ipari pénzekből támogatandó kezdeményezés a rövid, nemzetközi továbbképző kurzusok egyetemi szervezése, PhD-vel rendelkező fiatal kutatók részére. Az akadémia és az ipar képviselői egyetértenek abban, hogy a legmodernebb tudásanyag átadásában a nemzetközi oktatási együttműködéseknek kiemelkedő szerepe van, egyben biztosítja a hazai kutatók bekapcsolódását a nemzetközi tudományos életbe és együttműködésekbe.

140


5.3.6 Szakirányú továbbképzés A posztgraduális képzés nem csak PhD képzésből áll. Nagyon fontos az, hogy helyet kell biztosítani azoknak a posztgraduális képzéseknek, ahol meg lehet szerezni a szükséges fontos ismereteket, amelyekre nem lehet önálló MSc szakképzést építeni. A posztgraduális képzés egy további, kiegészítő diplomához vezető formája a szakirányú továbbképzés aminek két nagy előnye van. Az egyik, hogy indításához elégséges az egyetem saját hatáskörben hozott döntése, nem szükséges a Magyar Akkreditációs Bizottság (MAB) engedélye. Az egyetemi határozat alapján az Oktatási Hivatal regisztrálja a továbbképzést, amennyiben a javaslat megfelel az előírásoknak. Másik előnyük, hogy rendkívül rugalmasan és gyorsan lehet ilyen tanfolyamokat indítani, azaz gyorsan képesek alkalmazkodni a változó igényekhez. Ezeknek a rövidebb - hosszabb kurzusoknak rendkívül fontos jelentősége van, és ezekből több most is rendelkezésre áll Magyarországon. Egyes gyógyszeripari vezetők véleménye szerint más módon kellene ezeket szervezni, át kellene a rendszert átalakítani, mert annak a körnek, amelyik innovatív gyógyszerkutatással foglalkozik, a kisebb vagy nagyobb gyógyszeripari vállalatoknál, másra volna igénye. Többek egybehangzó véleménye szerint, a szakirányú továbbképzés a legalkalmasabb szervezeti megoldás a gyógyszeripari specializált szakember szükséglet kielégítésére, illetve a nemzetközi szintű tudományos színvonal fenntartására a szakmában dolgozók számára. Általában fizetős tanfolyamok, az egyetemek állami költségvetését nem terhelik, sőt nyereséget termelnek. Gyakran a magas költségek miatt a részvételi díj jelentős részét a képzettek munkaadója vállalja át. A munkaadónál természetesen a kiesett munkaidőt is számításba kell venni. Sajnos sok esetben a képzés lezártával a munkavállaló új állást keres. Fontos felvetés a gyógyszeripar képviselői részéről, hogy - mivel a befektetés visszatérülése nem biztosított - az ipar gyakran bizalmatlan a szakirányú továbbképzések iránt. Ezt a kérdést munkajogilag nem könnyű rendezni. Elsősorban a munkahelyi légkör, bizalom és a csoport munka sikeressége az, amely a képzett számára előnyössé teszi a munkaadóval kialakított munkakapcsolat fenntartását. További fontos szempont a szakirányú továbbképzések szervezésekor a gyógyszeriparral történő nagyon szoros együttműködés a program kialakításában és lefolytatásában. Lényeges, hogy gyakorlati tapasztalatokkal rendelkező ipari szakemberek minél nagyobb számban vegyenek rész az oktatásban, ilyen módon biztosítva az elméleti és gyakorlati képzés összhangját. Egyes esetekben szükséges lehet közvetlen gyakorlati oktatás megvalósítása is. Többek között felmerült az is, hogy a gyakran kifogásolt törzskönyvezési szakemberképzés hiánya ilyen módon oldható meg legcélszerűbben. Jelenleg az ELTE szervezésében működik egészségügyi gazdasági szakirányú továbbképzési program, amelynek jelentős részét képezi a farmakoökonómiai ismeretek oktatása.

141


Az egész fejlesztést végigkísérő farmakoökonómiai tervezés a modern költség-hatásos gyógyszerfejlesztés egyik alapvető követelménye. Ennek során folyamatosan értékelik a fejlesztés költségeit és a várható marketing eredmény viszonyát, továbbá tervezik a gyógyszer majdani árát. Magyarország nemzetközi szinten is jelentős gyógyszeripari kapacitással rendelkezik. Éppen ezért meglepő, hogy hazánkban a gyógyszer klinikai fejlesztés szakmai ismereteinek átadását célzó Pharmaceutical Medicine (PhM) oktatás még nem valósult meg. A Semmelweis Egyetemen a hazai gyógyszercégekben, illetve a nemzetközi cégek magyarországi képviseletein dolgozó szakemberekkel közösen egy ilyen típusú továbbképzési program szervezése történt meg. Az egyetem szenátusa a programot 2009 elején egyhangúan jóváhagyta, és „Klinikai gyógyszerfejlesztésű szakirányú továbbképzési szak” címen a programot az Oktatási Hivatalnak felterjesztette regisztráció végett. A tervek szerint az oktatás megkezdésére 2010 januárjában lehet számítani. A Semmelweis Egyetem ezen kívül egy „Gyógyszerkutató- és fejlesztő szakirányú továbbképzési szak”-ot kíván indítani, mely a gyógyszerkutatás nem-klinikai fázisában dolgozó szakemberek képzésére irányul. A modern klinikai gyógyszerfejlesztésben orvosok mellett számos nem-orvos diplomával rendelkező gyógyszerész, pszichológus, természettudományokban képzett szakember is részt vesz, természetesen az ő számukra is nyitott a klinikai gyógyszerfejlesztési szakirányú továbbképzés. A PhM oktatás európai követelményeinek egységesítésére és egy európai akkreditált diploma kialakításához a PhM-t oktató egyetemek egy konzorciumot hoztak létre, European Federation of Courses in Pharmaceutical Medicine (EFCPM) néven. Ennek a konzorciumnak a Semmelweis Egyetem is tagja. A konzorcium megnyerte az EU és az European Federation of Pharmaceutical Industries (EFPIA) által közösen a PhM oktatására kiírt pályázatot, mely 5 éves támogatást biztosít a fenti célok eléréséhez. A projekt egyik célja közös PhM oktatási szervezet és program létrehozása azokban az EU és tagjelölt országokban, ahol még nem honosodott meg a PhM oktatása. A nemzetközi koordinációban tervezett oktatás, költség megtakarítása mellett, jelentős mértékben támogatni fogja a hazai ipari szakemberek fokozottabb részvételét a nemzetközi gyógyszeripari fejlesztésben is. A gyógyszeripar képviselőinek véleménye szerint egyre hangsúlyozottabban jelenik meg a gyógyszerek klinikai vizsgálatára speciálisan képzett klinikusok szükségessége. Fontos a preklinikai és a klinikai fázisok jobb összehangolása, az információ áramlás és csere jóval hatásosabb megszervezése. A klinikai vizsgálók képzése több nemzetközi oktatási szervezetben is megjelent, például a Viennese School of Clinical Research keretében. Hazánkban ezt az oktatást a múlt század hatvanas éveitől a Klinikai Farmakológiai Hálózat vállalta, és jelenleg a klinikai gyógyszervizsgálók képzésének szervezése a Magyar Farmakológiai és Farmakoterápiás Társaság keretében jelenik meg.

142


A másodlagos klinikai farmakológiai szakvizsgát jelenleg három orvostudományi egyetemen lehet megszerezni, ahol az elméleti felkészítés is történik. A szakvizsga követelmények és az oktatás időszakos minőségi felújítása folyamatban van. A klinikai farmakológiai szakorvos képzésben a klinikai intézetek, gyógyszerügyi hatóság (OGYI) és számos gyógyszeripari szakember is részt vesznek. Ilyen módon a klinikai farmakológia szervesen illeszkedik a hazai gyógyszerkutatáshoz és fejlesztéshez.

5.4 Összefoglalás 

Az egyetemi alapfokú és mesterképzésben igyekezni kell az elméleti és gyakorlati oktatást intenzívebben összekapcsolni, az oktatásba elméleti és gyakorlati szakembereket egyaránt be kell vonni;



Jelentősen nagyobb hangsúlyt kell fektetni a kiemelkedően tehetséges hallgatók képzésre, akiknek a későbbiekben feladata lesz multidiszciplináris, nagyobb munkacsoportok munkájának összehangolása. A PhD képzés erre a legalkalmasabb fázis, ezért a PhD képzésben fokozni kell a minőségi elvárásokat, továbbá az egyetem és az ipar együttműködését;



A gyógyszeripar állandóan változó szakmai követelményeihez leggyorsabban a szakirányú továbbképzések keretében lehet alkalmazkodni. Különösen az interdiszciplináris oktatás előmozdítására alkalmas ez a szervezési forma



Nagyon fontos a nemzetközi együttműködés előmozdítása az oktatás terén a graduális és a posztgraduális szinteken egyaránt



A jelenlegi platform munkáját mindenképen folytatni kell. Céljai legyenek az egyetemek által nyújtott oktatási ajánlatok összesítése, egyeztetése a gyógyszeripar igényeivel, a kereslet és kínálat kiegyenlítése és végezetül közös oktatás szervezési és támogatási formák kialakítása a gyógyszeripar és az egyetemek között.

143


6 Gyógyszer engedélyeztetés és szabályozás

6.1 Bevezetés Az Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform célja az innováció akadályainak felmérése, az ipar és a hatóság együttműködésének kialakítása, valamint a hazai gyógyszerkutatás szűk keresztmetszeteinek feltárása munkaértekezletek révén. Az Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform megalkotása a nemzetgazdaság szempontjából meghatározó. A jelenleg társult intézmények felsorolása (28. táblázat) kapcsán hangsúlyozni kell, hogy a platform nyitott az új tagok csatlakozására. A projekt magyarországi megvalósításának terveiről, a munkaértekezletek javaslati alapján megalkotandó Stratégiai Kutatási Tervről és az eddig lezajlott munkaértekezletekről beszélt. A platform célját az IMI tevékenység nemzeti letükrözéseként nevezte meg.

Kormányzat 

 

Egészségügyi Minisztérium: Egészségügyi Tudományos Tanács, Egészségügyi Stratégiai Kutatóintézet, Pályázati Iroda Országos Gyógyszerészeti Intézet Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány

Ipar  

MAGYOSZ Pharmatrend Biotechnológiai Kft

Akadémia        

Semmelweis Egyetem Pécsi Tudományegyetem Szegedi Tudományegyetem MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet SZBK Enzimológiai Intézet Debreceni Tudományegyetem Eötvös Lóránd Tudományegyetem BME Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar

28. sz. táblázat A Az Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platformhoz jelenleg társult 125 intézmények listája

125

Forrás: http://www.magyosz.org/rovathu.phtml?rovathu=innovaciofohu

144


A projekttervet illetően hangsúlyozni szükséges, hogy a magyarországi kezdeményezés illeszkedik az Európai Unió IMI SRA programjához126 és a szándék szerint egy új, áttörő kutatási támogatási eszközként fog funkcionálni, melyet az állami, akadémiai és magánszektor szoros együttműködésével lehet jellemezni. Az IMI mellé az EU megfelelő költségvetését rendelt, melyhez hazai pályázók – mind az ipari, mind az akadémiai, mind az állami szektorból hozzá fognak férni. Az IMI SRA projekt hosszú távú célja az európai gyógyszeripar versenyképességének növelése. A hosszú távú szándék az, hogy Európa a gyógyszeripari K+F legvonzóbb térségévé váljék. Az új technológiák alkalmazása a gyógyszerfelfedezések terén a résztvevők, így az egészségügyi dolgozók, az akadémiai szféra, az iparban dolgozók és az EU-s jogalkotók együttes összefogását követeli meg egy betegközpontúbb ellátás létrehozása érdekében. Az egyes szférák koncepcióinak közös megbeszélése létfontosságú a probléma hatékony megoldásához. A pénzügyi struktúráról meg kell említeni, hogy egyrészt az EU, másrészt az ipar szolgál forrásként az IMI JU (joint undertaking) számára, várhatóan 50-50%-os finanszírozási részvétellel. Az IMI JU 2007. december 20-án alakult meg az Európai Tanács döntésének eredményeként. Szem előtt kell tartani, hogy 2009 tavaszán várhatóak a második pályázati kiírások, bár pontos időpontot még nem áll rendelkezésre.

6.2 A gyógyszerfejlesztés közvetlen és közvetett szabályozása, a gyógyszer-engedélyezés kérdései

A gyógyszeripari K+F-el kapcsolatban két fő kérdést szükséges felvetni:  Lehet-e a gyógyszerek K+F-jét szabályozni?  Ha igen, mi pontosan az Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform célja ezzel a részterülettel, hiszen a gyógyszerügyek, különösen az Európai Unióban, a részletesen szabályozott területekhez tartoznak. A K+F bizonyos területei közvetlenül szabályozottak, ezek részleteinek a racionalizálása viszont Magyarországon célszerű és lehetséges volna. Ezek közé tartoznak a szabadalom és az adatkizárólagosság jogintézményei, a kötelezően előírt minőségbiztosítási rendszerek (GMP, GLP, GCP), valamint az engedélyezési eljárások. Fontos azonban annak felismerése, hogy a forgalomba hozatali engedélyre irányuló kérelemhez benyújtandó dokumentáció előírt (Common Technical Document, CTD) és javasolt (például EMEA és NTA útmutatók) szerkezete a K+F indirekt szabályozását jelenti (41. ábra).

126

Innovative Medicines Initiative – Strategic Research Agenda. http://imi.europa.eu/docs/imi-gb-006v2-15022008-researchagenda_en.pdf

145


41. sz. ábra:

A Common Technical Document (CTD) felépítése

A Common Technical Document (CTD) a gyógyszerészeti fejlesztés dossziét foglalja magába a lényeges és szigorú elvárások ismertetésével. Fogalmát az International Conference on Harmonisation Q8-as irányelve definiálja, magyar nyelven pedig az 52/2005ös EüM. Rendelet mutatja be a CTD főbb pontjait. A CTD egy nemzetközileg elfogadott fejlesztési dosszié az ICH 3 régiójában, Európában, az USA-ban és Japánban. Az NTA a CTD régi elnevezése. Az új CTD nyomtatványok 5 modulból épülnek fel (41. ábra). A modulok felépítésénél az időbeliség fontos faktorként funkcionál. Az első modul nem kifejezetten része a dossziénak, adminisztratív szerepet tölt be, a termékkel kapcsolatos információk szerepelnek benne. Csak az európai országokban kötelező az 1-es modul alkalmazása. Tartalmazza a jelentkezéssel kapcsolatos feltételeket, az esetlegesen fellépő környezeti rizikófaktorokat és a ritka gyógyszerekkel kapcsolatos információkat. Különböző bizonyítványokat, például az Európai Gyógyszerkönyv bizonyítványát kell csatolni az egyes modulokhoz. A termékekkel kapcsolatos irodalmi alátámasztásnak is ebben a részben kell szerepelnie. A 2-5 modul egy klinikai összefoglaló. A 3-as modul a minőséget taglalja, a 4-es a nem klinikai, míg az 5-ös a klinikai vizsgálatokat írja le. Az innováció támogatása és védelme érdekében szükséges, hogy az egyes szakhatóságok és közreműködők figyelemmel és kellő körültekintéssel teljesítsék feladataikat, koordinálva egymással. Pl. az EMEA gyakorlatához hasonlóan, az OGYI ne adjon ki forgalomba hozatali engedélyt hatóanyagra (gyógyszerre), anélkül, hogy hitelt érdemlően ellenőrizné, hogy az nem sért-e szabadalmat vagy egyéb szellemi tulajdont.

146


6.2.1 Fő szabályok a gyógyszeripari K+F folyamatokkal kapcsolatban     

A K+F legfőbb folyamatai egymásra épülnek; Csak a megadott sorrendben végezhetők el; Éppen ezért célszerű, ha az adott vizsgálatokat egyszerre végzik el (esetleg ugyanaz a „kutató”). Természetesen vannak vizsgálatok, amelyek kölcsönösen épülnek egymás eredményére, azaz csak „iteratív” módon fejezhetők be. Ekkor a legszorosabb kapcsolat szükséges a vizsgálók között; Vannak olyan vizsgálatok, amelyek következményei csak későbbi fázisban jelennek meg. Ekkor alapvető, hogy a korábbi vizsgáló minden lényeges kérdésben „üzenjen” a későbbinek.

Ha az egyes folyamatokat nem a CTD által előírt sorrendben végezzük el, akkor sok esetben felesleges vizsgálatokat végzünk el egy előzetes eredmény nem ismerete nélkül. Sajnos Magyarországon a gyógyszeripari K+F folyamat sokszor úgy zajlik (főleg az akadémiai spinoff KKV-k esetében, de nagyvállalatoknál is előfordul), hogy nem a CTD által előírt sorrendet követik, és utólag, az engedélyezéshez szükséges beadványban próbálják meg úgy „összefésülni” a kísérleteket, mintha az a megkövetelt sorrendben zajlott volna. Ha nem a CTD logikája szerint zajlik a K+F vezetés, akkor annak súlyos következményei lehetnek:  Soha nem lesz az NME-ből gyógyszer (sajnos több hazai ígéretes molekula sorsa ez lett);  Időveszteség, mert sok lépést, kísérletet meg kell ismételni (idő és pénzveszteség, konkurencia megelőzhet);  Időveszteség, mert egyes lépések kimaradnak (visszautasítják az engedélyezési kérelmet);  utólag próbálják meg úgy megírni, mintha a megkövetelt sorrendben történtek volna a kísérletek (az engedélyeztetési folyamat során kiderülhet, és a kérelem elutasításra kerül). A helyes gyógyszer-K+F-vezetés a CTD logikáját kell, hogy kövesse, minden más kutatás csak részleteredményekhez vezet, megnöveli a bevezetés idejét, netán azzal jár, hogy az „ötletből” soha nem lesz gyógyszer! Mindennek következménye, hogy a — gyakran „törzskönyvezőnek” nevezett — tudást nem a K+F befejezésekor kell igénybe venni („minden kutató és fejlesztő átadja a maga részét, amiből a törzskönyvező beadványt készít”), hanem már a K+F kezdetekor! Az innováció ugyanis több, mint ötlet, pénz és infrastruktúra: az összefüggések felismerését is jelenti a gyorsabb gyógyszerbevezetés elérése érdekében.

147


6.2.2 Ritka betegségeket kezelő fejlesztésének szabályozása

gyógyszerek

(orphan

drugs)

A ritka betegségeket epidemiológiai szempontból határozzuk meg. A jelenlegi EU szabályozás szerint ritka betegségeknek azokat tekintjük, amelyeknek prevalenciájuk 5 / 100 000 fő alatt van. Bár ezek a betegségek egyenként kevés embert érintenek, az EU-ban összesen 20-30 millió ember szenved bennük, és nagy közegészségügyi problémát jelentenek. A ritka betegségek hátterében főleg bizonyos genetikai abnormalitások álnak, és sok közülük öröklődik egyes családokban. Vannak ezen kívül olyan ritka betegségek, amelyek a gyakori, nagy betegségcsoportok (például rosszindulatú daganatok) kis csoportját alkotják, amelyek mégis külön diagnosztikai és terápiás kategóriát képeznek. Az „árva gyógyszerek” (angolul orphan drugs) fejlesztésében az EU jelenleg kb. 10 éves elmaradásban van az USA-hoz képest. Ezért az EP 1999-ben olyan törvényi szabályozást fogadott el, amely az árva gyógyszerek fejlesztését volt hivatott stimulálni. Ez a szabályozás többek között tartalmazza a következőket:  Kizárólagos jogok a piaci forgalmazást illetően 10 évre;  A CHMP és az EMEA aktív segítsége a preklinikai és klinikai K+F tervezést és protokollokat illetően;  A folyamatos hozzáférés biztosítása a központi engedélyeztetési folyamathoz (MAA);  Adókedvezmények és EU-s pályázati alapokból való támogatások megnövelt hozzáférhetősége. Az árva gyógyszerek preklinikai tesztelése nehézkes, mert a biomarkerek nem megbízhatóak, és megfelelő állatmodellek sem léteznek. Ezen hatóanyagok klinikai kipróbálása sem egyszerű, éppen azért, mert a betegség ritka, nehéz a megfelelő számú beteget besorolni a klinikai vizsgálatokba. Éppen a betegség ritkasága miatt a biomarkerek megbízhatósága is kétséges, és a klinikai végpontok és a „surrogate” végpontok meghatározása is nehézkes. Fontos megjegyeznünk, hogy a ritka és kevésbé ritka betegségek gyógyszereinek besorolási követelményei több ponton különböznek egymástól. Éppen emiatt ezek felosztása és a velük szemben fellépő adminisztratív problémák is mások, amit feltétlenül figyelembe kell venni az engedélyeztetési dokumentáció elkészítésekor. A ritka és kevésbé ritka betegségeket kezelő gyógyszerek fejlesztése közötti legfőbb különbség elsősorban a betegség epidemiológiájában keresendő. A ritka betegségeket kezelő árva gyógyszereket kevés beteg használja, alacsony a kompetens szakemberek száma az alkalmazásukkal kapcsolatban és rövid az expozíciós idejük. Nem nyereségesek. Ezzel szemben a nem árva gyógyszereket sok beteg és orvos használja, így a profitjuk is magasabb és alaposan részletezett a regisztrációs folyamatuk. Az árva gyógyszerekkel kapcsolatban be kell bizonyítani, hogy milyen a betegség prevalenciája és incidenciája, a cégnek a fejlesztéssel és gyártással kapcsolatban hivatalosan alá kell támasztania a tényeket, ezen kívül a ritka betegség diagnosztikus meghatározására is szükség van.

148


Az árva gyógyszerek gazdasági tényezők szerinti besorolása a következő; az 1-es csoportba a kevés vagy egyáltalán nem jövedelmező terápiás hatású szerek kerülnek. A 2-es csoportot a nyereséges termékek alkotják. A harmadik csoportba olyan ritka betegség gyógyszerét sorolják, amely jelenleg gyógyítható. A negyedik besorolás alapját a gazdasági hasznot nem termelő gyógyszerek képezik.

6.3 A gyógyszeripari K+F jogi aspektusai A K+F típusainak eltérő jogi szabályozásának változásaival kapcsolatban az originális K+Fre, a bioszimiláris fejlesztéssel kapcsolatban a törzskönyvezés változására, ezen belül Európa és az EMEA vezető szerepére szükséges figyelmet fordítani. Meg kell jegyezni, hogy a biotechnológiai termékek fejlesztése nem olcsó, és költségvonzatuk inkább az originális gyógyszerekét közelíti meg jobban. Az itt alkalmazott eljárás csakis centralizált lehet. A generikus K+F termékeken belül meg kell különböztetnünk a tiszta, a módosított és a továbbfejlesztett termékeket. Az adatkizárólagosság az innováció szempontjából rendkívül hatékony és fontos eszköz az egyszerű törzskönyvezési eljárások (generikus) megakadályozására, ezen kívül megkerülhetetlen. Jelenleg ebből a szempontból tranziens időszakot élünk, hiszen léteznek még 6 éves országok is, de a 8+2 év már az új szabály, ami hosszabbítható is. Magyarországon az EU-s jogszabály van alkalmazásban, míg más országokban, így például az USA-ban is eltérő a szabályozás. A szabadalmi jog versenyeszköz, amit talán régi idők kelmefestéséhez lehet hasonlítani, amikor is dokumentálták, hogy csak az adott ország alkalmazhatta a kelmefestés új technológiáját. Nagyon fontos megjegyezni, hogy a szabadalmi szabályozásnak természetesen vannak előnyei és hátrányai is, ennek tudatában kell kezelni ezt a jogi tényezőt. Természetesen a szabadalmi joggal való visszaélés lehetősége is szabadalmi korlátként funkcionál, amire kényesen figyelnek a gyógyszercégek, Más országokba irányuló befektetéseik egyik legfontosabb szempontja az adott ország jogi szabályozása az szellemi tulajdont illetően. A jövőben távlati cél az egységes közösségi szabadalom és bíróság megteremtése. A sector inquery célja az originális és generikus termékek közötti versenyellenes magatartás kiküszöbölése valamint a törzskönyvezési eljárások hiányosságainak pótlása. A generikus cégeknél a szabadalmak bizonyos köre komoly bizonytalanságot okoz abban a tekintetben, hogy hol és mikor léphetnek piacra. A generikus szabadalmak tulajdonosainak némelyike elismerte, hogy szabadalmaik némelyike gyenge lábakon áll. Emellett a generikus gyógyszergyártásban felmerül a megosztott szabadalmak kérdése is. Az engedélyeztetési, ártárgyalási és a költségvetési gyógyszerár-támogatásról szóló folyamatok erőforrásainak szűkössége maga is jelentős késést okoz. A másik felmerülő probléma a generikus termékek minőségének megkérdőjelezése. A cél, hogy az originális termékek minősége megegyezzen a generikuséval.

149


Ezeken a kérdéseken kívül még felmerül az elektronikus CTD bevezetésének lehetősége is. Jelenleg napirenden vannak olyan szabályozási kérdések is, mint a bioekvivalencia ajánlások szigorítása és a gyógyszerek megjelölésén (labelling) feltüntetendő Braille-írással kapcsolatos előírásokról. Végezetül meg kell jegyeznünk, hogy a hazai és az Európai Uniós szabályozás között még mindig vannak diszkrepanciák, amelyekkel foglalkozni kell.

6.4 Az orvosbiológiai, orvostudományi kutatások, eljárások és tevékenységek szakmai-etikai véleményezése és jóváhagyása

Magyarországon – az Európai Uniós szabályozási normákkal és az Ovideói Egyezmény alapgondolatával összhangban, valamint azokat kiegészítve zajlik minden tudományos kutatás etikai véleményezése. Jelenleg többfajta etikai bizottság létezik melyek a tudományos kutatási tervet véleményezik.  Humán Reprodukciós Bizottság (HRB);  Tudományos Kutatásetikai Bizottság (TUKEB);  Klinikai Farmakológiai Etikai Bizottság (KFEB); Ezen országos szintű etikai bizottságok mellett léteznek Regionális Kutatásetikai Bizottságok (REKEB) valamint Intézményi Kutatásetikai Bizottságok (IKEB) is. Az 1997. évi CLIV. Törvény az Egészségügyről összhangban a 2002. évi VI. törvény az Európai Tanács az emberi lény emberi jogainak és méltóságának biológiai és az orvostudomány alkalmazására tekintettel történő védelméről szóló Oviedói Egyezmény alapján minden ember számára garantálja a jogot az emberi méltósághoz, a testi és szellemi sérthetetlenséghez a modern biológiai és orvosi kutatások tekintetében. A magyarországi törvényi szabályozásban emberen végzett orvosbiológiai kutatások kérdésére vonatkozóan több jogszabály is tartalmaz különböző rendelkezéseket. Alavető elv az, hogy orvosbiológiai kutatás csak engedély alapján végezhető akkor, ha célja a betegségek kórismézésének, gyógykezelésének, megelőzésének, rehabilitációjának javítása, új eljárás kifejlesztése, a betegségek okainak és eredetének jobb megismerése. Az orvosbiológiai kutatás engedély birtokában is csak akkor kezdhető meg, – függetlenül attól, hogy a vizsgálati készítmény a beavatkozással járó, illetve beavatkozással nem járó esetek közé tartozik - ha a személyi és tárgyi feltételek adottak, a beteg vagy kísérleti személy megfelelő tájékoztatása megtörtént, és írásos beleegyező nyilatkozat van a kísérletet vezető személy birtokában. Meg kell jegyeznünk azonban, hogy az utóbbi években megjelent európai irányelvek Magyarországon is új szabályozást igényelnek a feladatok pontosítása érdekében.

150


6.5 Más európai országok kutatásetikai szabályozási rendszere

Az első kutatásetikai bizottságokat az Amerikai Egyesült Államokban hozták létre a 60-as években azzal a céllal, hogy szabályozzák a kutatás folyamatát és védjék a kutatásban résztvevő személyeket. A 70-es években kezdtek megalakulni Európában is a kutatásetikai bizottságok. Az első bizottságok kórházakban működtek. Hamar kiderült, hogy a kórházak, egészségügyi ellátó intézmények, egyetemek között a kutatás szempontjait tekintve a különbségek igen jelentősek. Felmerült a centralizáció igénye, elkerülve azt a helyzetet, hogy különböző bizottságok, különböző gyakorlat alapján, különböző döntéseket hozzanak. Ebben a fázisban kezdtek kialakulni az egyes országokra jellemző különbségek, melyek azóta is megfigyelhetők. Számos fórum (munkaértekezletek), dokumentum, szervezet (Európai Unió, Európa Tanács, WHO, UNESCO, World Medical Association, stb.) foglalkozott a kutatásetikai bizottságok feladatával, megalakulásával, összetételével, munkamódszerével. A biomedicinális kutatás etikai alapjait néhány dokumentum képezi (Nürnbergi Kódex, Helsinki Nyilatkozat, Oviedói Egyezmény, stb.). A kutatás nemzetközivé válása (fejlett és fejlődő országok orvosbiológiai kutatási együttműködése), az orvostudomány fejlődése (klónozás, nanotechnológia) folyamatosan új kérdések megválaszolását igényli. Azzal együtt, hogy számos kérdésben teljes egyetértés van, a tradíció, a kutatási potenciál és erőforrások különbözősége megnyilvánul a kutatásetikai bizottságok különbözőségében is. A következőkben néhány európai ország kutatásetikai bizottságai kerülnek röviden ismertetésre.

6.5.1 Dánia Dániában 3 típusú etikai bizottság működik: 1. típus 2. típus 3. típus

Kutatásetikai bizottság vagy tudományos bizottság; Nemzeti tanácsadó etikai bizottság; Kórházi etikai bizottságok.

Az 1. típus kutatási tervek szakmai-etikai elbírálásával foglalkozik. A 2. típusú bizottság fontos etikai kérdésekről hoz általános állásfoglalást, határozatot. A 3. típusú bizottság helyi etikai kérdésekkel foglalkozik, mely meghaladja a kutatásetika területét.

151


6.5.2 Belgium Belgiumban a kilencvenes évek közepétől 4 típusú etikai bizottság működik: 1. típus Nemzeti bizottság /Konzultatív Bioetikia Bizottság, 2. típus Kórházi etikai bizottságok. Ezeket 1994 óta külön rendelet szabályozza. 3. típus Nem kórházi etikai bizottságok (tudományos társaság, gyógyszergyár, Vöröskereszt), 4. típus A katolikus hollandul beszélő és franciául beszélő kórházak szövetségének etikai bizottságai. Belgiumban a kórházi etikai bizottságok feladata kettős: kutatás etika és klinikai etika együtt. Ezeket a feladatokat lokális szinten oldják meg és nincs regionális szerveződés. Ennek hátterében a jelentős helyi különbségek állhatnak.

6.5.3 Norvégia Norvégiában 1986-ban alapították a Nemzeti Tudományos és Kutatásetikai Bizottságot valamint 5 regionális bizottságot. A nemzeti bizottságnak 11 tagja van, a regionális bizottságoknak 8. A bizottságok megalakítása az Oktatási, Kutatási és Vallási Minisztérium feladata volt. A regionális bizottságok önállóak, a nemzeti bizottságnak koordináló és tanácsadó szerepe van. Évente egy alkalommal valamennyi bizottság valamennyi tagja két napos konferencián találkozik. Az Orvosi Etikai Központot 1898-ben hozták létre az Oslói egyetem keretein belül. Négy kérdéssel foglalkozik: általános etika, klinikai etika, kutatás etika és egészségügyi prioritás etika. Feladata továbbá az orvosi etika oktatása a graduális képzésben. Önálló doktori iskolája van. A Biotechnológiai Tanácsadó Testületet 1992-ben alapította az Egészségügyi és Jóléti Minisztérium. A klinikai etikai bizottságok nem azonosak a kutatásetikai bizottságokkal.

6.5.4 Spanyolország Spanyolországban nincs nemzeti etikai bizottság, ugyanakkor az ország három régiójában van Bioetikai Tanácsadó Testület. A Nemzeti Asszisztált Reprodukció Bizottság 1999-ben alakult. Azokban a kórházakban, ahol biomedicinális kutatás folyik, törvényben szabályozott módon vannak kutatásetikai bizottságok.

152


6.5.5 Egyesült Királyság Az Egyesült Királyságban két típusú független bioetikai bizottság működik: 1. típus 2. típus

Kutatásetikai bizottság; melynek két formája van:  A lokális kutatásetikai bizottság, és  A multicentrikus kutatásetikai bizottság. Klinikai etikai bizottság.

A klinikai etikai bizottság minden nem kutatással kapcsolatos etikai üggyel foglalkozik. A multicentrikus kutatásetikai bizottság a gyógyszergyártók nyomására jött létre, mert így lehetőség nyílt a multicentrikus kutatási tervek egy bizottságban történő elbírálására. Az fentebb említett példák jól prezentálják a kutatásetikai bizottságok sokszínűségét Európában, ami világosan megmutatja, hogy ez a szegmens jelenleg nem egységesen szabályozott, hanem az egyes nemzeti sajátosságok nagy teret kapnak. A nemzeti tradíciók, az adott ország kutatási potenciálja és az erőforrások szerepe tehát megmutatkozik az egyes nemzetek etikai bizottságainak felépítésében is.

6.6 Az tudományos kutatások etikai szabályzásának kommunikációja a közvélemény felé Az egyik legfontosabb aspektusa a tudományos kutatások törvényi és etikai szabályozásának, hogy a jogi-etikai és a szakmai-tudományos értékelés mennyire koherens egymással. Az utóbbi évtizedekben különösen az orvosbiológiai és biotechnológiai tudományos kutatás jelentősen felgyorsult, és az egyre újabb tudományos eredmények egyre újabb etikai kérdéseket vetnek fel, aminek szakmai és társadalmi megítélésében jelentős véleménykülönbségek lehetnek. Példaként elegendő csak az (emberi) őssejtkutatást és az egész élőlényt érintő klónozás etikai kérdéseit említeni, melyek jelentős tudományos és társadalmi vitát generáltak, melyben máig nincsen egységes nemzetközi konszenzus. A legfőbb probléma talán abban rejlik, hogy az emberek sok betegség terápiáját érintően áttörést várnak, viszont az ezeket érintő innovatív gyógyszerfejlesztés a szakmai-etika problémák gyakoribb jelentkezését fogja maga után vonni. A magánélet sérelmével, a hátrányos megkülönböztetéssel és közérdekkel szembeni aggodalom is fokozatosan nőni fog. A társadalmi bizalmat és a politikai támogatást karban kell tartani, a várható problémákat meg kell előzni. Optimista szemlélete szerint, mint ahogyan az Európai Bizottság 2005-ben készített felméréséből kiderül, az elkövetkező két évtizedben a gyógyszerek fejlődése lesz legnagyobb hatással az életünkre.

153


A normaalkotás területén a koherencia megteremtésének szükségességét, valamint nemzeti és nemzetközi szinten az etikai és jogi normáknak történő megfelelést hangsúlyozta. A szakmai-etikai-jogi szabályozás kapcsán a beteg érdekét kell a középpontba sorolni, amelynek össze kell kapcsolódnia a gyógyítás szabadságával, megfelelő minőségével, annak társadalmi hasznosságával, a tudomány fejlődésével és a gazdasági nyereséggel. A gazdasági érdek felé történő eltorzulás veszélyére hívta fel a figyelmet. A beteg érdekét az etika szabályai szerint mindig a gazdasági fölé kell helyezni. A Nürnbergi Kódex alapelvei a tájékozott és önkéntes beleegyezésen, a "Tégy jót!", a tudományosság valamint a "Ne árts!" elvén alapulnak. Az utolsó követelmény az irreverzibilis kár tilalmát taglalja. A Helsinki és Helsinki-Tokiói Deklaráció alapelvei a nürnbergi követelményeken alapulnak. Az egyén szabadsága és jóléte valamint a kockázatok és előnyök mérlegelése mindkét deklaráció építőköve. A Helsinki határozat a kutatás és a technikai-tudományos fejlődés értékének és jelentőségének elvével egészült ki. Emellett új bioetikai elveket is meghatároz, úgy mint a kollektív értékelés elvét az etikai bizottság részéről valamint az ökoetikai felelősség kérdését a kísérleti állatok kíméletes bánásmódjával kapcsolatosan. Az Orvos-Világszövetség Helsinki deklarációja az embereken történő orvosi kutatások terén fogalmaz meg etikai elvárásokat. 1964. júniusban fogadták el Helsinki városában, azóta többször sikerült módosítani, legutoljára a WMA 52. közgyűlésén Edinburghban Ezen a közgyűlésen a terápiás és nem terápiás kutatás megkülönböztetésének elvét törölték el. A placebo kísérletekkel kapcsolatban fontos alapelvet fogalmaz meg a deklaráció: a placebokontrollált kísérlet etikailag elfogadható lehet bizonyított terápiás eljárások megléte esetén is, ott, ahol feltétlenül és tudományosan helytálló módszertani okok miatt szükséges meghatározni egy profilaktikus, diagnosztikus, vagy terápiás eljárás hatásosságának, vagy biztonságának mértékét úgy, hogy klinikai vizsgálatokba placebo-csoportot is belevesznek. Ott is lehetséges a placebo csoport vizsgálatba való belefoglalása, ahol egy profilaktikus, diagnosztikus, vagy terápiás eljárást egy kisebb jelentőségű körülmény szempontjából vizsgálnak, és a placebót kapó résztvevők nincsenek kitéve komoly, vagy visszafordíthatatlan károsodás kockázatának.

154


6.7 A tudományos kutatás etikai szabályozását illető reformjavaslatok

6.7.1 Jelenlegi helyzet A Helsinki Nyilatkozatban foglaltak megvalósításának fontosságát szem előtt tartva élt az Etikai Tudományos Tanács a működését szabályozó miniszteri utasításban biztosított azon lehetőséggel, hogy feladatai ellátásának érdekében bizottságokat hozhat létre, így 1977-ben megszervezte a Kutatásetikai Orvosi Bizottságot (KEOB). A kutatásetikai ismeretek kibővítésével az innováció felgyorsulását célozta meg, vagyis azt, hogy az emberen folytatott vizsgálatok a tudomány mindenkori állásának megfelelően történjenek az egyén maximális lehetséges védelme mellett. Az ETT a KEOB működésének tapasztalatait figyelembe véve javasolta a minisztérium vezetése részére egy rendelet kiadását az orvosbiológiai kutatásokról. A rendelet az orvosbiológiai kutatásokról 11/1987 (VIII.19.) EüM sz. alatt jelent meg a Magyar Közlönyben. Minden klinikai vizsgálatot – a biohasznosulás és bioegyenértékűség vizsgálatokat is ideértve - a helyes klinikai gyakorlat (a továbbiakban: GCP) - elveinek megfelelően, az orvosi kutatás etikai elveiről szóló Helsinki nyilatkozattal összhangban kell megtervezni, elvégezni és jelenteni. A GCP mindenkor hatályos szövegét az OGYI magyar nyelven közzéteszi. A közzétételről és annak helyéről az OGYI az Egészségügyi Közlönyben közleményt tesz közzé. Az embereken végzett klinikai vizsgálatok elfogadott alapját, a biológia és az orvostudomány alkalmazása tekintetében az emberi jogok és az emberi méltóság védelme képezi, mint ahogy azt például a Helsinki Nyilatkozat 1996. évi változata tükrözi. A klinikai vizsgálat alanyának védelmét a minden egyes klinikai vizsgálatot megelőző toxikológiai kísérletek eredményén alapuló kockázatfelmérés, az etikai bizottság és a tagállamok hatáskörrel rendelkező hatóságai által elvégzett szűrés és a személyes adatok védelmére vonatkozó szabályok segítségével biztosítják. Arra a kérdésre, hogy szükség van-e klinikai vizsgálatok végzésére Magyarországon, a válasz mindenképpen pozitív kell, hogy legyen. Ennek okai a következők:  A hazai alap- és klinikai kutatás gazdagodik;  Javul a betegek egészségügyi ellátása;  Jelentős anyagi előnyökkel is jár a folyamat.

155


6.7.2 Változtatási javaslatok A Platform feladata az innováció elősegítése. Egyrészt kormányzati támogatás, másrészt nemzeti stratégia szükséges a kivitelezéséhez. Fontos a jogszabályi oldal előkészítése, az input, a menetrend és a tét ismertetése. A cél az összhang megteremtése. Az értékelő-engedélyező gyógyszerhatóság és az ipar közös feladata, hogy állandóan fenntartsa az egyensúlyt a követelmények és a lehetőségek között: a hazai színvonal magas maradjon, de ez ne akadályozza az innovációt. Ennek a legjobb módszere az állandó konzultáció, amelyhez fórumokat kell teremteni. A KFEB szükségesnek tart működésében bizonyos változásokat, így a gyorsabb értékelést és — az elektronikus adatkezelésre való áttéréssel — az eljárásai egyszerűsítését. A publicitással kapcsolatban pedig a 2008-ban, a Helsinki Deklarációban megfogalmazott etikai normákat követi. A KFEB szerint - amely egy független, centrális, szakemberekből és laikusokból álló szervezet - a vizsgálatvezető személyi és a vizsgálóhely tárgyi feltételeinek minimumkövetelményeit is szigorítani kell. A személyi feltételekkel kapcsolatban a fázis I és fázis II vizsgálatokban a vizsgálatvezetővel és vizsgálókkal szemben támasztott követelményeket kell a vizsgálatnak megfelelően célirányosabban behatárolni. Fontos felhívni a figyelmet a nyelvet tudó, klinikai asszisztensek hiányára is. A tárgyi feltételek oldaláról a befogadó nyilatkozatok újraszabályozása szükséges, valamint az ÁNTSZ engedélyek csatolásának szigorítását is célul kell kitűzni. A Klinikai Farmakológia Hálózat (ECRIN, European Clinical Research Infrastructure Network) szerepe a tárgyi feltételekkel kapcsolatosan összeállított kérdőív szerkesztése, a fázis II vizsgálóhelyek akkreditációja és a fázis II és III vizsgálóhelyek ellenőrzése. A klinikai vizsgálatok engedélyezési folyamata a kezdeményezés benyújtásával kezdődik az OGYI-nál. Az ETT-KFEB határozatot hoz, azt elküldi OGYI-nak, majd az OGYI határozat alapján engedélyez. Összesen 60 nap áll rendelkezésre az engedélyezett határozathozatalra. A folyamat meggyorsításának érdekében szükségesnek látszik a 3 heti ülésrend bevezetése és a kevesebb (5-6) tagú bizottságok párhuzamos működése. Az egyszerűsítés területén minden gyógyszerrel kapcsolatos vizsgálatot be kellene jelenteni az OGYI-hoz, az off label use újraszabályozására lenne szükség, valamint a mellékhatás jelentések központi kezelésére. Ma ezt a feladatot az OGYI és a KFEB látja el. Nem lehet elsiklani a fordításbeli hibák felett, melyek sajnálatos módon igen gyakoriak, például az EüM. Rendeletek megjelenésénél vagy a betegtájékoztatók kapcsán sűrűn találkozhatunk velük. Kiemelt figyelmet kell arra fordítani, hogy ezeknek az iratoknak a fordítását megfelelő szakfordító végezze, és a megfelelő szaklektorálás is megtörténjen. Az innováció támogatása és védelme érdekében szükséges, hogy az egyes szakhatóságok és közreműködők figyelemmel és kellő körültekintéssel teljesítsék feladataikat, koordinálva egymással. Pl. az EMEA gyakorlatához hasonlóan, az OGYI ne adjon ki forgalomba hozatali engedélyt hatóanyagra (gyógyszerre), anélkül, hogy hitelt érdemlően ellenőrizné, hogy az nem sért-e szabadalmat vagy egyéb szellemi tulajdont.

156


A gyógyszergyártók képviselői rendkívüli fontosságúnak tartják a magyarországi gyógyszeripar versenyképességének növelése szempontjából, hogy a gyógyszerengedélyezési folyamat átfutási ideje hatékonyan csökkenjen. Ez már csak azért is nagy kihívás, mert jelenleg az eljárások számának jelentős növekedése figyelhető meg (például az OGYI-ba beérkező ügyiratok száma néhány év alatt 350%-kal növekedett). Ennek elsődleges oka az, hogy a cégek közötti üzleti tranzakciók eredményeként ugyanazon beadvány (más néven és más vállalat által benyújtva) több közösségi eljárásban is szerepel. A megoldást a szakemberek abban látják, hogy meg kell erősíteni a gyógyszerértékelőengedélyező intézményt, elsősorban a létszám növelésével. Erre pozitív Európai Uniós példa is létezik, hiszen az Európai Gyógyszerügynökségről elmondható, hogy a feladatok számának növekedését a létszám dinamikusan követte. Több gyógyszeripari szakember véleménye szerint a közigazgatás értelmetlen leépítése sok kárt okoz, a gyógyszerinnováció hatékonyabb működése érdekében az ipar és a hatóságok együttműködése elengedhetetlen, az erős gyógyszeripar és az erős gyógyszerhatóság egymást feltételezik. Ráadásul az OGYI profitot termel a magyar államnak. Fontos megjegyezni azt is, hogy a gyógyszeripar azon iparágak közé tartozik, amelyeknek szabályozásában a kormányzat változtatásokat akar eszközölni a nemzetközi versenyképességük megtartása, sőt, növelése érdekében. A gyógyszeripar stratégiai fejlesztésére van szükség, s ezt feltételezi az előző kérdés kedvező rendezése. Fontos kérdés a placebóval végzett klinikai vizsgálatok értékelésének európai és USA-beli különbözősége. Sok esetben csak a placebo alkalmazása döntheti el, hogy hatásos-e a vizsgált készítmény, de sok esetben alkalmazása etikai szabályba ütközhet. A vizsgálók részéről igényként jelentkezik a placebo klinikai vizsgálati alkalmazásának Helsinki deklaráció 2008 (Szöul) változata szerinti módszertani szabályozása. Emiatt felmerül a placebo kérdés újra szabályozása megfelelő szakmai útmutatóval. Jelenleg a KFEB készített ilyen tervezetet, és ezenkívül mód van közös KFEB-OGYI módszertani levél kiadására, amelyben ennek a kérdésnek a részleteit lehetne szabályozni. A placebo klinikai vizsgálati alkalmazhatóságával kapcsolatban olyan új módszertani szabályozást kell kidolgozni, ami nem etikátlan, de idevonzza az EU többi részéről a vizsgálatokat. Foglalkozni szükséges még az etikai bizottságok kompetenciájával, valamint a beavatkozással járó és nem járó klinikai vizsgálatok egyértelmű megkülönböztetésével is, mert jelenleg nem egyértelmű ezeknek a vizsgálatoknak a definíciója, amely több esetben zavart okoz. Ezért ebben az esetben célszerű lenne, ha valamennyi, vizsgálati készítménnyel folytatandó klinikai vizsgálatot az OGYI-hoz nyújtanak be, s az OGYI minősíti majd ezeket beavatkozással járó vagy nem járó vizsgálatnak, megküldve a dokumentációt az érintett etikai bizottságnak. Ehhez jogszabály-módosítást kell kezdeményezni. Nagyon fontos azt tudomásul venni, hogy az Európai Unió gyógyszerügyi szabályozása elsősorban piac-, s csak másodsorban egészségügyi érdek-orientált. A rugalmas reagálás érdekében biztosítani kell a gyógyszerengedélyező hatósági intézménynek, hogy a jelenleginél rugalmasabb létszám (és kapcsolódó bér) gazdálkodással igazítsa feltételeit a mindenkori igényekhez. Az etikai bizottságokat is meg kell erősíteni, hogy a megfelelő határidőn belül el tudják látni egyre növekvő (például a közeljövőben a genetikai eljárásokra és a fejlett terápiás készítményekre is kiterjedő) feladataikat.

157


7 Orvosi nanotechnológia

7.1 Bevezetés: a nanomedicina jelene és jövője A nanomedicina definíciója szerint a nanotechnológia alkalmazása az elméleti és gyakorlati orvostudományban, azaz a diagnózisban, terápiában, prevencióban, betegség kontrollban és az orvosi kutatásban. A nanotechnológia a nano-tartományban (10-9- 10-6 m) történő manipulációt, vizsgálatokat, elemzéseket jelenti, ami a sejten belüli történések, életfolyamatok dimenziója.

42. sz. ábra: Nano-gépek fikciója és néhány megvalósult nanomedicinális termék illusztrációja a megfelelő mérettartományban

A nanomedicina olyan különleges tulajdonságú atom ill. molekula strukturákat alkalmaz, mint a fullerének, szén- nanocsövek, quantum pontok („quantum-dots”) és liposzómák.

158


A biológiai és anyagtudományok fúziója molekuláris és szupramolekuláris szinten rendkívül gyors fejlődést mutatott az elmúlt években, így jelenleg a legdinamikusabban fejlődő tudományágak egyikének minősül (43. ábra).

43. sz. ábra:

A science-fiction témakörébe tartozó gyógyító nanorobotok talán hamarosan valósággá válhatnak

A nanomedicinában jelenleg a konszolidációs fázis, az alapok lerakása zajlik, és a következő 5-15 évben várható, hogy a jelenleg még sok helyen alapkutatási szinten levő találmányok gyakorlati hasznosulása széles körben elterjed. Ekkor várható, hogy a nanotechnológia, ezen belül is a nanomedicina válik majd a gazdaság egyik fő hajtóerejévé, amikor is számos betegség megoldásában fog előrelépést biztosítani. A nanomedicinális termékek világpiaca 2003-ban már 535 millió € volt, a terület évi 7-9%-al növekszik. Ennek jó példája a Doxil, mely az első nanotechnológiával előállított gyógyszer (nanoméretű liposzómákba „csomagolt” Doxorubicin), és jelenleg évi kb. 300 millió $ hasznot hoz a gyártóknak. Más nanotechnológiával formulált gyógyszerek piaca jelenleg évi kb. 11%os növekedést mutat. Ilyen készítmények például a liposzómák, emberre ártalmatlan vírusok (például bakteriofágok vagy kutya parvovírus), nanocsövek, nanokapszulák, más nanorészecskék és a vas- oxid vagy más nanokristályok. A liposzóma egy foszfolipid kettősmembrán által burkolt gömb-zsák, amely magába zárja a zsír- vagy vízoldékony gyógyszerhatóanyagot. (44. ábra)

159


44. sz. ábra:

A liposzómák szerkezete

A liposzómális gyógyszerek felhasználásának potenciális előnyei: lokalizált, kontrolált bevitel, irányíthatóság célzó ligandok beültetésével, jobb gyógyítási hatásfok, mellékhatások és adagolás csökkentése, illetve ez által a kiszerelésre alkalmatlan gyógyszerek is felhasználhatókká válnak. Az eddig engedélyezett liposzómák sajátságai alapvetően különböznek egymástól méretben, szerkezetben, lipid összetételben, adagolás módban, összeállítási módban és alkalmazásban.

Betegségcsoport

Doxorubicin

Rosszindulatú daganatok

Daunorubicin Cytarabin

Szisztémás gombafertőzés

Amphotericin B

Hepatitis A Látásromlás/vakság 29. sz. táblázat

Hatóanyag

Hepatitis A antigén Verteporfin

Gyári név

Engedély

Doxil Caelix Myocet DaunoXome Depocrypt Ambisome Abelcet Amphotec Epaxal-Berna Visudyne

1995 1995 2000 1996 1999 1997 1995 2000 1997 2000

Jelenleg forgalomban lévő liposzómás formulációjú gyógyszerek

160


45. sz. ábra:

A gyógyászatban alkalmazott liposzómák 4 alapvető típusa

A liposzómák felületének funkcionalizálása lehetőséget ad különböző gyógyszerek bevitelére az élő szervezetbe. A célzott hatóanyag leadás tehát megvalósítható nanokapszulázott hatóanyagokkal, amelyek a felületi funkcionalizálás útján jutnak célba (45. ábra). A vas-oxid nanokristályokat a MagForce Nanotechnologies AG. vezette be, mint tumorellenes terápiás eljárást. A szervezetbe juttatott PEG-hez kötött vas-oxidot a tumorsejtek specifikusan és nagyobb affinitással veszik fel, mint az egészséges sejtek. Mágneses térben ezek a kristályok 70°C-ra felhevülnek és ez által a tumorsejteket elpusztítják. Ez egy nagyon hatékony terápiás eljárás például agytumorok esetében. A nanotechnológia másik alkalmazási területe a nanomedicinális képalkotó eljárások. Ilyen lehetőségeket képez a fullerénes és a szuperparamagnetikus vas-oxid nanopartikulumok használata például MRI során. Ezen megoldások előnye az, hogy hosszabb ideig maradnak a szervezetben és élesebb képet biztosítanak. A quantum dot-ok is rendkívül élessé teszik a képeket. Különösen alkalmasak olyan szövettani vizsgálatokra, ahol a fotostabilitás és a több hullámhosszú fluoreszcens emisszió (több szín) alapkövetelmény. A quantum-dotokat lehet szövetek in vitro és in vivo immunfluoreszcenciás jelölésére is felhasználni (ekkor a nanorészecskékhez antitesteket kötnek) de olyan szövetek esetében is lehetséges használni őket, ahol a különböző sejttípusok különböző ütemben veszik fel a különböző méretű partikulumokat. (46. ábra)

161


46. sz. ábra: Quantum dot fluoreszcens immunfluoreszcenciás jelöléseiben (alul)

nanorészecskék

(felül)

és

alkalmazásuk

szövetek

A nanotechnológia kihívásai a rendkívüli tudás és innováció intenzivitás, a nehezített regulációs követelmények (toxicitási, alkalmazási tapasztalatok hiánya miatt, illetve az újfajta immuntoxicitás és immunaktivitás fellépése miatt), és a költséges K+F.

162


47. sz. ábra:

A nanorészecskék klinikai alkalmazásának lehetőségei

7.1.1 A nanorészecske – expozíció lehetséges káros mellékhatásai A gyakran a jövő technológiájaként említett nanotechnológia eljárással előállított anyagok világszerte egyre nagyobb figyelmet kapnak. Az európai nanotechnológiai stratégia127 illetve az európai nanotudományi és nanotechnológiai cselekvési terv128 különösen fontosnak tartja a nanotechnológia biztonságos és felelősségteljes alkalmazását. A nanorészecskéket tartalmazó anyagok jelentős hatást gyakorolhatnak az emberi egészségre, illetve a környezetre, ez indokolja a veszélyesség, környezeti és egészségi kockázatelemzésének szükségességét. A rohamosan fejlődő nanotechnológiai eljárások során előállított anyagok egyre szélesebb körű alkalmazást nyernek számos egyéb terület mellett a klinikai gyakorlatban is. Tekintettel kedvező tulajdonságaikra alkalmazásuk implantátumok bevonataként, csontpótlásra, gyógyszerek farmakokinetikai jellemzőinek optimalizálására, hatóanyagok nanoméretű szemcsés, liposzómás bevonataként jelentős előrelépést jelenthet a hatékony terápia szempontjából.

127 128

COM/2004/338 Nanosciences and nanotechnologies: An action plan for Europe 2005-2009, /2005/243

163


Előnyös tulajdonságaik mellett azonban a méret, és az ebből adódó eltérő fizikai és kémiai tulajdonságok számos veszélyforrást is magukban hordozhatnak, így felelősségteljes alkalmazásukhoz azok egészségre gyakorolt esetleges kedvezőtlen hatásainak ismerete elengedhetetlen. A nanorészecskék nagyobb méretű anyagformákétól eltérő hatásai elsősorban a szemcsemérettel magyarázhatóak.

48. sz. ábra:

A gyógyászatban jelenleg használt nanorészecskék expozíciós profilja

A térfogati és tömegi fajlagos felszín növekedésével számos egyéb mellett változik a katalitikus aktivitás, az oldékonyság, fagyás-, forráspont és a sűrűség, a töltés, a felületi sajátságok, amelyek magyarázhatják az eltérő biológiai hatást. A nanoanyagok expozíciója a tervezetten előállított anyagok esetében munkahelyi expozícióként, különböző krémek, kozmetikumok, gyógyszerek, élelmiszerek, élelmiszer csomagolóanyagok, implantátumok, mindennapi használatú eszközök bevonatából, orálisan, dermálisan, inhaláció útján, illetve iatrogén úton történhet. Az expozíció mértéke nagyrészt tisztázatlan. A transzlokáció és penetráció mechanizmusa és mértéke is részben felderítetlen. Az eddigi vizsgálatok alapján a túlnyomóan lokális hatás mellett, szisztémás, szabadgyökök termelésére, thrombocyta aggregációra gyakorolt hatással kell számolni, amely növeli a szívés érrendszeri rizikót. A klinikai gyakorlatban használt nanorészecskét tartalmazó készítmények és implantátumok esetében teljes körű vizsgálat és ártalmatlanság igazolása, a sebészeti ellátás terén alkalmazott nanoszemcsés ezüst, illetve az onkológia terén tervezett felhasználás miatt az arany esetében történt meg. A különböző krémekben, kozmetikumokban előforduló nanoszemcsés fém-oxidok vizsgálatai meglehetősen hiányosak. Az implantátumok bevonataként, illetve csontpótlásra alkalmazott nanoszemcsés hidroxiapatit esetében részletekbe menő lokális és szisztémás hatás vizsgálata nem történt meg.

164


A nem tervezetten keletkező antropogén nanoszemcsék, első sorban fém-oxidok, dízel üzemanyagok égéstermékei esetében szabadgyökök (ROS) termelésére vezető, illetve thrombocyta aggregációt okozó hatásokat írtak le, amelyek minden szervrendszert érintenek és a szív- és érrendszeri rizikót jelentősen növelhetik. A karcinogenitás és genotoxicitás vizsgálata a nanoszemcsés titán-oxid és cink-oxid esetében zárult egyértelmű negatív eredménnyel, hidroxiapatit esetében nagymértékben ellentmondásosak a vizsgálati eredmények. A megfelelően pontos kockázatbecslés elvégzéséhez a vizsgálandó nanoszemcsék széleskörű kémiai és fizikai tulajdonságai szükségesek, amelyek jelenleg csak részben állnak rendelkezésre. Az expozíciós adatok szintén csak részben állnak rendelkezésre, ezek bővítése mindenképpen elengedhetetlen. A toxikológiai vizsgálatok a még ki nem dolgozott bevált metodikák, ajánlások hiánya miatt jelentős akadályokba ütközhetnek. A karcinogenitási vizsgálatok ellentmondásos eredményeinek tisztázása létkérdés a veszélyazonosítás és a kockázatbecslés szempontjából. Az eddigiekben alkalmazott kockázatbecslés célját szolgáló modellek nem alkalmazhatóak a nanoanyagok esetében végzet kockázatbecslési számításokhoz, mivel számos a csak a nanoanyagokra jellemző paramétert nem vesznek figyelembe. Mindenképpen szükséges lenne egy megfelelő metodika, ajánlás kialakítása. Amennyiben a fent említett mérési adatok egyre nagyobb mennyiségben rendelkezésre állnak, illetve megfelelő metodikák, ajánlások kerülnek kidolgozásra, egyre kedvezőbb lehetőség nyílik a pontos kockázatbecslési számítások elvégzésére, amelyek kvantitatívan tükrözik a nanotechnológiai és egyéb úton keletkező nanorészecskék környezetegészségügyi kockázatát. Tekintettel az ismeretek és a szabályozás hiányosságaira, a nanoanyagok egészségre gyakorolt hatásaival kapcsolatos pontos kockázatbecslés elvégzésére egyelőre nincs lehetőség, így a nanoszemcsék alkalmazása a betegellátásban különösen nagy körültekintést igényel.

165


7.2 A nanotechnológia diagnosztikai és terápiás alkalmazásainak hazai palettája

7.2.1 Bioszenzorok fejlesztése a nanotechnológia segítségével Az elmúlt években a nanotechnológia alkalmazása jelentősen kibővítette a molekuláris diagnosztika lehetőségeit. Olyan újfajta, rendkívül érzékeny bioszenzorok jelentek meg, amelyek lehetővé teszik akár egyedi biológiai makromolekulák, vírusok vagy baktériumok gyors és hatékony kimutatását. A bioszenzoroknak két fő eleme van, egy felismerő eleme és egy jelátalakító, jelátvivő része (49. ábra).

49. sz. ábra:

Bioszenzorok általános felépítése

129

A megbízható molekulafelismerés a bioszenzorika kulcsfontosságú lépése. Korábban antitesteket és természetes fehérjéket (receptorok, enzimek, DNS/RNS) használtak erre a célra, de az utóbbi időben egyre elterjedtebbé vált a mesterséges felismerő molekulák irányított evolúcióval előállított kötőfehérjék, peptid-nukleinsavak, aptamerek, molekuláris lenyomatok - alkalmazása. Az aptamerek specifikus target-felismerésre alkalmas molekulák, amelyek affinitási, specificitási, tárolhatósági tulajdonságai sokkal jobbak, mint az antitesteké. Az aptamerek lehetnek egyes szálú nukleinsavak (DNS vagy RNS) vagy peptidek. Ezeknek a felismerő molekuláknak az előállítása irányított evolúcióval jön létre. A nukleinsav aptamerek esetén DNS vagy RNS könyvtárból történik a kiindulás, melyek n hosszúságú oligonukleotidok esetén (n = 10-20 nukleotid) 4n varianciát mutatnak. A SELEX módszer szerint130 ezt a nagy varianciájú oligonukleotid könyvtárat több ciklusban szelektálják aszerint, hogy mennyire nagy affinitással köti a targetet (50. ábra). 129

Chambers et al. (2008) Curr. Issues Mol. Biol. 10: 1-12 Tuerk, C. & Gold, L. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: RNA ligands to bacteriophage T4 DNA polymerase. Science. 1990 Aug 3;249(4968):505–510. 130

166


50. sz. ábra:

DNS aptamerek előállítása SELEX módszerrel

Az első kísérletek során erre a célra T4 DNS polimerázt használtak, de már vannak olyan nukleotid aptamerek, amelyek thrombint vagy tumormarker molekulákat ismernek fel. Az aptamer szekvencia ismeretében olyan oligonukleonukleotid-analógok létrehozása is lehetséges, amelyek nukleázokkal szemben rezisztensek, így akár in vivo terápiás célokra is alkalmasak. A peptid vagy fehérje aptamerek mesterséges előállítása során általában egy stabil térszerkezetű természetes fehérje egy meghatározott szakaszának véletlenszerű variálása történik, ezáltal különböző kötési tulajdonságú felszínek jönnek létre. A különböző variánsokat fág display vagy riboszóma display eljárásokkal lehet tesztelni. A peptid-nukleinsavak semleges poliamid vázú szintetikus DNS analógok, amelyek nagy stabilitással rendelkeznek és rezisztensek a nukleázokkal szemben. Ezek gyakorlatilag nem mások, mint nukleotid-analóg alapú, nukleáz-rezisztens aptamerek, melyeket kovalensen sejt-permeábilis peptidekhez kötöttek. Míg az oligonukleotidok egyáltalán nem vagy csak nagyon kis mértékben képesek áthatolni a sejtmembránon, addig a speciális peptid-szekvenciák ezt lehetővé teszik. Így a peptidnukleinsavak (angol rövidítés szerint PNA) képesek intracelluláris célpontokkal reakcióba lépni, azok működését befolyásolni.

167


Nagy jelentőségűek a bioszenzorok szempontjából a molekula lenyomatok alkalmazása, melyek olcsón, egyszerűen alkalmazhatók a molekuláris szenzorok érzékelő-felszínének kialakítására. Az alapvető mechanizmus az 51. ábrán kerül bemutatásra:

51. sz. ábra:

Molekuláris lenyomaton alapuló polimerek készítése

131

A jelenleg legelterjedtebb detektálási technikák ELISA típusú módszereken alapulnak, és/vagy fluoreszcens, illetve felületi plazmonrezonanciás detektálást alkalmaznak. Ez a technológia komplex, soklépéses és drága optikai műszereket igényel. Belátható közelségbe került olyan olcsó, eldobható eszközök megjelenése az orvosi gyakorlatban, amelyek rendkívül kis mennyiségű mintából, valós időben képesek elektronikusan detektálni a keresett célmolekulákat, lehetővé téve a betegségek korai diagnosztizálását az orvosi rendelőben vagy akár otthon is (52. ábra). Ezek az extra érzékeny és szelektív nanoeszközök a betegségek elleni védekezés első vonalát fogják alkotni korai észlelési képességük miatt, s megnyitják az utat a személyre szabott terápiás megközelítések előtt. A rezgőnyelves bioszenzorok sziliciumlapkákra felkötött felismerő molekulákhoz való kötődés esetén megváltozik a lapka tömege, ami rezgésváltozást okoz, ami detektálható (53. ábra).

131

Chambers et al. (2008) Curr. Issues Mol. Biol. 10: 1-12

168


132

52. sz. ábra:

Egyedi vírusok detektálására alkalmas sztochasztikus NW-FET nanoszenzor

53. sz. ábra:

Rezgőnyelves bioszenzor, amely attogram nagyságrendű tömegek érzékelésére is alkalmas

A nanodrót- tranzisztoros szenzorok félvezetőre felvitt kötőmolekulák célmolekulákat kötve megjelenik töltés a felületen, és áramváltozást eredményez a nanodrótban. Így akár egy darab vírus bekötődése is detektálható. A flagellin alapú receptorok előállítása molekulamodellezéssel vagy irányított evolúcióval történik. Az előnyük az, hogy baktériumban termeltethetők, könnyen izolálhatók és tisztíthatók, és nanostruktúrák építhetők belőlük. 132

Patolsky és mts. (2004) PNAS 101:14017

169


7.2.2 A liposzómák alkalmazási lehetőségei a gyógyszeriparban A nanotechnológia egyik jelentős ága a meglévő gyógyszerek hatásának javítása a hatóanyagok felszívódási és szöveteloszlási sajátságainak javításával, a gyógyszerek célzott eljuttatásával a beteg szervekhez nanokapszulák, nano mérettartományban lévő irányító ligandok, polimerek, komplex makromolekulák és egyéb szupramolekuláris modulok alkalmazásával. A nano-mérettartomány lehetséges előnyei oldékonysági problémák kiküszöbölése, stabilitási problémák kiküszöbölése, parenterális alkalmazhatóság, valamint a korábban nehézkes alkalmazási módok kiaknázása (például pulmonáris, intranazális terápia), A nanotechnológia segítségével jobb lehetőségek nyílnak a gyógyszeres terápia individualizálására, vagy a képalkotó eljárások fejlesztésére.

Előny Célzott, kontrollált adagolás Kedvezőbb terápiás hatás Mellékhatások mérséklése Kezelés gyakoriságának csökkentése Az egyébként terápiás célra nem alkalmas molekulák felhasználásának lehetősége 30. sz. táblázat

Magyarázat A hatóanyag jelentős része a beteg szövetben kerül leadásra, így kevésbe érinti a szervezet egészséges szöveteit (56.ábra). A célzott szövetben egyszerűbben elérhető a szükséges hatóanyag koncentráció. A növelt hatékonyságnak köszönhetően kevesebb hatóanyagra van szükség, így a mellékhatások előfordulása is csökken. A kevésbé gyakori kezelés jobb együttműködést tesz lehetővé, a kezelés költsége csökken (56. ábra). Sok gyógyszer kedvező hatása ellenére a súlyos mellékhatások miatt soha nem kerül emberi felhasználásra. A liposzómába zárás potenciálisan lehetővé teheti az eddig emiatt kizárt gyógyszerek emberi felhasználását.

A liposzómás farmakoterápia lehetséges előnyei

A Doxil a Doxorubicin tumorellenes szer liposzómába csomagolt készítménye. A kb. 100 nm. átmérőjű liposzómát nagyon nehéz kontrolláltan, megfelelő minőségben előállítani és reprodukálni- rendkívül jelentős szerepe van a minőségbiztosításnak, a kémiai előállítási módszerek mellett az anyagtudományi vizsgálatoknak is, mint a nanometrológiai eszközök. A gömb alakú liposzóma előállítása mellett fontos kérdés, hogy mi történik a liposzóma felületén, amit PEG molekulák borítanak, védőhálót és szerkezetet alkotnak, biztosítva a liposzómák integritását és tartósságát. A liposzómákat több módszerrel lehet előállítani vékony rétegekből vékony filmek előállítása során hidratációval, illetve extruderekkel és emulgeátorokkal. A liposzómák ipari előállítása során két feltételt kell biztosítani: a gömb alakot, és a viszonylag hasonló méretet (±10 nm).

170


A Doxil az enkapszulációnak köszönhetően számos előnyt mutat a Doxorubicinhez képest: hosszú cirkulációs élettartam a vérplazmában, megnövekedett koncentráció a rákos szövetekben, és ez által megnövekedett gyógyító hatás a szabad Doxorubicinhez képest. A Doxil kihasználja a tumorokban képződő érfalak nagyobb fokú permeabilitását, ahol kb. 150-160 nm-es lyukak képződnek. A 100 nm azért ideális méret a Doxil liposzóma számára, mert a kisebb méretű bejut a szívbe és az egészséges szövetekbe, ha meg túl nagy, akkor nem jut be a tumoros szövetbe (54. ábra).

54. sz. ábra:

A Doxil szerkezete

Nagyon fontos fizikai paraméter a méret mellett a méret eloszlás is, ki kell küszöbölni a méretingadozásokat, ezáltal is javítva az irányított gyógyszerbevitelt. A tökéletes gömb alakot is nagyon fontos elérni, az egyéb alakok csökkentik a fizikai stabilitást a véráramban, esetleg leragadhat az érfalon. Fontos a liposzóma felületi polimer jellege. A liposzóma úgy kell haladjon, hogy gyorsan és épségben eljusson a véráramon át a célszövetbe. polimerek lehetnek kefeszerű, gombaszerű vagy palacsinta alakúak (55. ábra). A véráramban a legideálisabb a palacsinta alak elősegítve az akadálymentes áramlását, ha már kijutott a véráramból, akkor a kefeszerű struktúra, hogy ott minél tovább fennmaradjon. Ezért a javasolt fejlesztés olyan molekulák tervezése, amelyek szerkezete pH függő, lévén, hogy a véráramban levő és a tumoros szövetben levő pH értéke különböző, ez által egyik esetben a konvekciót, a másik esetben a retenciót segítve. A Doxil kritikus fizikai paraméterei: konvekciója a vérplazmában, élettartama a vérplazmában, diffúziója a kapilláris falán keresztül, diffúziója és felhalmozódása a rákos szövetben, a Doxorubicin kiszabadulása a liposzómából és diffúziója a DNS-hez.

171


55. sz. ábra:

A liposzóma felületi „burkolatának” lehetséges variációi

56. sz. ábra:

A Doxorubicin és a Doxil farmakokinetikai különbségei

172


A Doxil (Caelyx) 1995-ben jelent meg a piacon, az első PEG liposzómás termékként, az indikációja a petefészek rák, emlőrák, Kaposi szarkóma, de indikációs területe növekvőben van. Nagy előnye a hagyományos Doxorubicinhez képest jelentősen csökkent kardiotoxicitása. A Doxil gyártást fedő 2 ismert szabadalom 2010-12 között lejár. Egyébként a szabadalmi védettség Közép-Kelet Európában és Oroszországban nincs bejelentve. A generikus Doxil a jelenleg Kínában és Dél-Amerikában már forgalomban van. A gyógyszer piaci sikere jelentős és növekvő, jelenleg az évi forgalma 300+ millió USD és évente 15% növekedés várható a prognózisok szerint. Ezért a generikus Doxil piaci sikere valószínű. A Richter Gedeon Nyrt., a Semmelweis Egyetem és a Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Közalapítvány 2007-ben összefogott a nanotechnológia kutatás és gyógyszerfejlesztés magyarországi bevezetésére. 2008-ban a konzorcium egy NKTH –NTP pályázatot nyert el, amelynek általános célkitűzése Magyarország felzárkóztatása a nanogyógyszerek fejlett országokban tapasztalható egyre növekvő kutatásához, fejlesztéséhez, forgalmazásához és orvosi alkalmazásaihoz. A specifikus célok a következők voltak:  Egy világszerte bevált nano-kapszulált rákellenes szernek a liposzómába zárt Doxorubicin - Doxil - generikus formájának kifejlesztése.  További gyógyszerek nanokapszulázása / liposzómába zárása – fejlesztés.  Nanotechnológia Kutató és Oktatási Központot létrehozása, melynek fő tevékenysége, a szakemberképzés és további nagyogyógyszerek kutatása. A liposzómák alkalmazása gyógyszerformulálásokra a modellmembrán kutatások élvonalába tartozik. Már korai közlemények alapján is kiderült, a liposzómális formulációk előnyöket kínálhatnak a hagyományos formulálásokkal összevetésben. Az eltérő viselkedés a lipidhatóanyag kölcsönhatás, illetve a lipidmembránnak a hatóanyagra vonatkozó permeabilitásának/impermeabilitásának a következménye. Különböző hatóanyagokat vizsgálva tanulmányozható a hatóanyag membránbeli lokalizációja, a bezárási hatásfok, valamint a hatóanyag-felszabadulás. A liposzómák egyrétegűek vagy többrétegűek lehetnek, a méretük egy limitáló tényező az orvosi intravénás alkalmazások szempontjából. A liposzómák görbületi sugara határozza meg a rendezettséget és a fluiditást, további tényező a liposzómák termostabilitása és pH érzékenysége. A görbületi sugár függ a lipidmolekula fajtájától, a kis sugár termodinamikailag kevésbé stabil liposzómát eredményez. A liposzómát befolyásolják a felszínen található segédanyagok (polimer szálak), illetve egyéb stabilizáló anyagok is. A liposzómákban számos kölcsönhatás, molekuláris mozgás jön létre, egyrészt a lipidréteg szénhidrogén láncain belül vagy a fajcsoportok között, illetve a lipidréteg és a beépült molekulák között. Ez utóbbiak vizsgálhatók a hatóanyag oldaláról (megoszlási egyensúly, permeabilitás mérése) vagy a liposzóma oldaláról (rendezettség, molekuláris mozgások mérése) is. A molekuláris mozgások, kölcsönhatások biofizikai vizsgálata elsősorban olyan spektroszkópiai módszerek alkalmazásával lehetséges, amelyek széles időtartományban teszik lehetővé azok tanulmányozását, spektrális paramétereiben érzékenyek környezet változására.

173


Egy on-line ESR spektrométer segítségével lehetséges olyan kérdések megválaszolását, hogy például a biológiai és modellmembránok vagy akár fehérjék molekuláris szintű mozgásformái milyen időskálán vannak, milyen változások mennek végbe különböző behatásokra. Így statikus (rendparaméter- fluiditás) és dinamikus (rotációs korrelációs idő, irányított potenciál) jellemzés adható. A liposzóma molekuláris mozgása egy adott térszögen belül behatárolt, a sebességét a különböző kölcsönhatások határozzák meg. Különböző összetételű és méretű liposzómák alkalmazásával bakteriális toxinoknak a membránokra gyakorolt hatását vizsgálták, melynek során kimutatták, hogy a ciklikus lipodepszipeptid-toxinoknak és a membránt felépítő lipideknek a molekuláris kölcsönhatásai igen jelentősen függenek a membrán lipidösszetételétől, az inkorporált telítetlen lipidek, koleszterin arányától. Ezen toxinok hatása, a lipidösszetételtől függően, egy karakterisztikus hőmérsékleten a membránfluiditás hirtelen megváltozik, ami — eltérően több más csatornaképző toxintól, amiben maga a toxin képez csatornát — a lipidek által képzett csatornák képződésére utal. A fluiditásváltozás két forrásból fakad. Részletes spektrumszimulációkkal kimutatták, hogy az adott kritikus hőmérsékleten a lipidek rotációs korrelációs ideje, valamint az irányítási pszeuodopotenciál is drasztikusan változik. A rotációs korrelációs idő csökken, azaz a lipidek mozgása lassul. A rendparaméter értéke a pszeudopotenciál növekedésének következtében is nő, ami a lipidek molekuláris mozgását kisebb tértartományra korlátozza. A homogén lipidösszetétel megváltoztatásával, például koleszterin hozzáadásával, a tapasztalt hirtelen változás csökken. Ez arra utal, hogy a ciklikus lipodepszipeptidek, az inhomogén környezetben, már csak kisebb mértékben képesek a lipidmolekulákat csatornákba rendezni.

7.2.3 Polimer gélek alkalmazása a szabályozott gyógyszeradagolásban A nanotechnológia határterületei közé tartozik a kolloidkémia is, hiszen ez az a kémiai tudományág, amelyik hasonló mérettartományban levő részecskékkel foglalkozik, mint a nanotechnológia. A hatékony gyógyszeres terápiának legalább három fontos kívánalmat kell kielégítenie. Olyan molekulát kell találni, amely gyógyító hatású. Ha a hatóanyaggal már rendelkezünk, akkor azt a megfelelő helyre kell eljuttatni, a megfelelő koncentrációban. A gyógyszeres terápia alapvető problémája, hogy jelenleg nem vagyunk képesek sejtszintű célzott hatás kifejtésére. A gyógyszer-hatóanyagok csak egy igen kis hányada jut el oda, ahol hatnia kell, nagyobb mennyisége kárba vész vagy nemkívánatos változásokat okoz az egészséges helyeken. Így gyakran azért kell elvetni egyes – egyébként igen hatékony - molekulák humán terápiás alkalmazását, mert a toxicitása, mellékhatásprofilja nem tolerálható. Krónikus betegségek esetén általában fontos szempont, hogy folyamatosan biztosítsuk a hatóanyag optimális koncentrációját a gyógyulás vagy a tünetek kezelése érdekében.

174


Ugyanakkor szakaszos (pulsatile) hatóanyag leadásra jelentkezik igény, ha a tünetek súlyossága (például asthma, angina pectoris, rheuma stb.) vagy a betegséggel kapcsolatos életfunkciók (például hormonok elválasztása, gyomor savtermelése, stb.) a nap során ritmusosan változnak, illetve ha a hatóanyagok folyamatos jelenléte a receptornál tolerancia kialakulásához vezet (például nitrátok). Ezek a követelmények nem teljesíthetők maradék nélkül a hagyományos hatóanyag hordozókkal. Hatékonyabb és gazdaságosabb gyógyszeres terápiához új eljárások kidolgozására és új gyógyszer-hordozók előállítására van szükség, annak figyelembe vételével, hogy a gyógyítás sejt- és molekuláris szintű beavatkozást igényel. A nanotechnológia gyógyszerészeti és orvosi alkalmazása számos területen jelentős áttörést ígér. Ezek között említésre méltó a nanotechnológia két kiemelten kutatott területe a célzottés a szabályozott hatóanyag leadás. Polimer gélek duzzadásfokának környezeti hatásokra történő érzékenysége teljesen új lehetőséget teremt a szabályozott hatóanyag leadás megvalósítására. A gyógyszerészeti, orvos-biológiai és kozmetikai alkalmazásokat azonban korlátozza, ha a hatóanyag hordozó gélt a szervezet nem képes lebontani, vagy maga a polimer ártalmas, vagy ártalmas anyagokra bomlik. Jelenleg a Gyógyszerészeti Intézetben folyó kutatómunka célja olyan proteoid gélek előállítása, amelyeknek fő- és oldalláncai kizárólag aminosav monomer egységekből állnak, és ezekhez biológiailag aktív molekulák köthetőek. (A proteoid a gél váza a proteinekhez hasonló kémiai szerkezetű, így teljes mértékben biodegradábilis és nem toxikus a szervezetre.) Mindez olyan poliaminosav bázisú hatóanyag hordozók előállítását teszi lehetővé, amelyek segítségével hatóanyagok célba juttatása és szabályozott leadása az eddigieknél jóval hatékonyabban valósítható meg. A Gyógyszerészeti Intézetben jelenleg tervezett gélek duzzadásfoka, és az ezzel kapcsolatos hatóanyag-leadó képessége ugyanis nagymértékben függ a szöveti mikrokörnyezet kémiai összetételétől. Ez a tulajdonság lehetővé teszi a lokális pH-val, vagy redox potenciállal indukált nyitó-záró mechanizmussal működő hatóanyag-leadó rendszerek előállítását. A nano- és mikro technológiai módszerekkel előállított géleket bioaktív hatóanyagokkal kombinálva gyógyszer-, bőrgyógyászati- és kozmetikai hatóanyagok szabályozott leadására, illetve környezetre káros anyagok szabályozott megkötésére lehetne alkalmassá tenni. A másik ígéretes rendszer a szabályozott gyógyszerleadás tekintetében a kolloid méretű mágneses részecskéket tartalmazó polimer gélek. Ebben az esetben két speciális tulajdonságának, a mágnesességnek és a gélkollapszusnak az összekapcsolása vezetett a kontrollálható nyitó-záró mechanizmussal rendelkező membrán kifejlesztéséhez. Az előállítás első lépésben 60 nm átlagos méretű mágneses polisztirol (MPS) részecskék felületére gélkollapszussal rendelkező poli(N-izopropil-akrilamid) (PNIPAAm ) gélréteget vittünk fel. A mag-héj szerkezetű MPS-PNIPAAm latex hőmérséklet-érzékenysége a PNIPAAm héj rétegnek köszönhető, míg a belső polisztirol mag mágneses tulajdonsága miatt a részecskék homogén mágneses térben láncszerű aggregátumokat képeznek.

175


Ez a láncszerű struktúra polivinilalkohol (PVA) oldatban térhálósítással rögzíthető. A hőmérsékletet a PNIPAAm Tc fázisátalakulási hőmérséklete fölé emelve, a hőmérsékletérzékeny részecskék mérete lecsökken, az aggregátumokból kialakult csatornák átjárhatóvá válnak. A hőmérsékletet Tc alá csökkentve a részecskék visszanyerik eredeti méretüket, így a csatornák záródnak. A nyitó-záró mechanizmus egymás után többször is megismételhető.

7.2.4 Arany és ezüst nanorészecskék orvosbiológiai alkalmazása Az arany nagyon felkapott a biomedicinában, mert abszolút biokompatibilis, az arany nanorészecskék pedig a szabad elektronok kollektív oszcillációja miatt rezgésbe hozhatók és a látható fénytartományban rezonancia maximumok mérhetők. Az arany, de az ezüst is rendkívül érzékeny szenzorként alkalmazhatók. A különböző méretű, általában monodiszperz ezüst és arany nanorészecskék felülete alkiltiol vegyületekkel módosítható, melynek következtében funkcionalizált arany és ezüst felületeket lehet készíteni. Ha a felületi funkcionalizálás nanoméretű részecskéken történik, akkor ún. interdigitális elektródok felületén olyan szenzorokat tudnak létrehozni, amelyek különböző organikus gőzök adszorpciójára érzékenyek és rendkívül kis koncentráció tartományban kémiailag veszélyes anyagok detektálására alkalmasak- a detektor akár 10 m távolságból jelez (57. ábra).

57. sz. ábra:

Bioszenzorként használatos arany nanorészecskék toluolt detektálnak

176


Ha az arany nanorészecskéket ultravékony polimer térhálókba integrálják, akkor belőlük olyan szenzorok készíthetők, amelyek reagálnak a környezetben történő változásokra, így például a hőmérséklet, a közeg pH-ja vagy elektrolit koncentrációja megváltoztathatja a nanorészecskék aggregációs struktúráját. Ezen arany/hidrogél kompozit vékony rétegek optikai és elektromos tulajdonságai szintén jelzik a vékony film szerkezetében bekövetkező változásokat. A peptidek és fehérjék szintén jól kapcsolhatók arany és ezüst nanorészecskékhez illetve arany filmekhez, ahol a felületi plazmon rezonancia eltolódásából szintén következtetni lehet a különböző proteinek és peptidek aggregációs állapotában bekövetkező változásokra. Ha a fehérjék aggregációs szerkezetében bekövetkező változásokat követni tudják, akkor lehetőség van megfelelő gyógyszerek adagolására, amelyek hatását az aggregációs szerkezetre érzékeny szenzorokkal kimutathatók. A citráttal stabilizált arany részecskék ciszteinnel funkcionalizálva a cisztein-cisztein kötések mérhetők. Az arany felületének modifikálásával biomolekulák felvitelével precízen detektálhatók az aggregációs folyamatok. A 3 dimenziós technikák mellett jelentős területet jelentenek 2 dimenziós korszerű analitikai módszerek. Üvegfelületet arany gömbökkel funkcionalizálva, az arany részecskéket nanorudacskákká növesztve hasonló rezonancia jelenségek mérhetők. Fehérjékből biokompozitok, biofilmek állíthatók elő, aranyon több réteget lehet felvinni 20-30 rétegben, és tetszőleges szerkezetű filmek készíthetők, amelyek ng/mm2 szintű érzékenységet mutatnak. Az optikai hullámvezető spektroszkópia (OWLS) evaneszcens terében adszorpciós változásokat lehet detektálni.

7.3 Nanotechnológia- Elméletek, technológiai alapok és gyakorlati vívmányok

7.3.1 Egyedi biomolekulák szerkezete és mechanikai tulajdonságai közötti összefüggések Biomolekuláris rendszerek vizsgálata hagyományosan molekulasokaságon, például kémcsőben, küvettában, sejtes vagy szöveti rendszerekben történik. Azonban a sokaság a vizsgált rendszer állapotainak illetve a benne zajló folyamatoknak számos részletét elfedheti. Az utóbbi évek technológiai fejlődésének köszönhetően mára lehetővé vált egyedi molekulák közvetlen vizualizálása és mechanikai manipulálása. Az élő sejtek megannyi nanomotor fehérjét tartalmaznak, amelyek mechanikai hatásokat fejtenek ki, nanoskálán dolgoznak (például mikrotubulusok, riboszómák). A molekulák napjainkban egyedileg vizsgálhatók.

177


Az egyedi molekulák vizsgálata során a térbeli kiátlagolódás kiküszöbölődik, így vizsgálhatóvá válnak párhuzamos útvonalakon haladó folyamatok, például fehérjegombolyodás. Az időben sztochasztikus folyamatok, például a fluoreszcens fehérjemolekulák pislákolása, amelyek sokaságban kiátlagolódnak, egyedi vizsgálatuk esetében viszont a kiátlagolás kiküszöbölhető időbeni követés során. A biomolekuláris mechanika is egyedi molekulák szintjén vizsgálható, például a molekuláris rugalmasság mérése, vagy az egyes motorfehérjék mekkora erőt képesek kifejteni. Végül lehetővé válik egy molekula sokaságban egyedeknek az azonosítása, például egy adott mikrotubulus követhető, vagy aktin citoszkeletális rendszer dinamikája követhető. A vizsgálatok „rugólapka alapú” (például atomerő mikroszkóp- AFM) vagy „mező alapú” (például lézercsipesz) módszerekkel kivitelezhetők (58. ábra).

58. sz. ábra:

Egyedi molekulák mechanikai vizsgálatának eszközei

A fehérjék tekeredése és térbeli szerkezetük kialakulása a biológia egyik legfontosabb problémája. A konvencionális biokémiai módszerek nagyszámú molekulában kémiai denaturáció hatására fellépő átlagos konformációváltozásokat követik, és rejtve maradhatnak a molekulák közötti különbségek és konformációs fluktuációk. Fehérjetekeredési konformációs átmenetek követésére egyedi fehérjemolekulában mechanikai hatásra fellépő ki- és visszatekeredést vizsgálták. A kísérletek során egyedi titinmolekulákat nyújtottak meg lézercsipesz, illetve atomerő mikroszkóp segítségével. A titin egy ~3.5 MD molekulasúlyú filamentális fehérje, mely a harántcsíkolt izom szarkomerben a Z- és az M-csíkok között húzódik (59. ábra).

178


59. sz. ábra:

A titin szerkezete és elhelyezkedése a szarkomerben

A molekula multidomén szerkezetű, és ~300 immunoglobulin (Ig) és fibronektin (FN) típusú globuláris doménből és ezek közé iktatott változó hosszúságú egyedi szekvenciákból áll.

60. sz. ábra:

A titin molekuláris rugóként funkcionál az izomszakomerben (lézercsipeszes vizsgálat)

179


Az eredmények szerint a titinmolekula nemlineáris, entrópikus rugóként viselkedik, melyben a lézercsipesszel történő nyújtás során 20-40 pikonewton (pN) erőnél doménkitekeredés, majd visszaengedés során ~2,5 pN erőnél visszatekeredés zajlik (60. ábra). Atomerőmikroszkóppal való nyújtás során fűrészfog alakú feszítési erőválaszt látható, ahol egy-egy fűrészfog egy-egy domén kitekeredése miatt fellépő hirtelen megnyúlással kapcsolatos erőesésre vezethető vissza. Az amiloid fibrillumok önszerveződő filamentális aggregátumok, melyek szöveti lerakódása fontos tényező az Alzheimer kór és más degeneratív kórképek patogenézisében. Aggregációhajlamuk és rossz vízoldékonyságuk miatt az amiloid fibrillumok szerkezete hagyományos módszerekkel nehezen vizsgálható. Nanotechnológiai módszereket használata során egyedi amiloid béta-fibrillumokat mechanikailag manipulálhatók és ez által bepillantás nyerhető a fibrillumok szerkezeti dinamikájába. Szintetikus amiloid béta peptidekből növesztett fibrillumokat atomerő mikroszkóppal manipuláltak. A beavatkozással rugalmas szubfibrilláris komponenseket konstans erővel „hámoztak le“ a fibrillumok felületéről. A folyamat hasonlít a korábban leírt polimer deszorpció jelenségére, és felfogható a fibrillum „szétzippzározásának“. Az erő platók gyakran komplex erő-lépcsőkké szuperponálódtak. Az alapvető plató erő eltérőnek adódott különböző típusú fibrillumok esetében. Az eltérő plató erő különböző belső kölcsönhatásokra utal. A zippzározási folyamat reverzibilisnek adódott széles húzási sebesség tartományban. A béta-lemezek gyors, kooperatív összezippzározódása fontos mechanizmus lehet az amiloid fibrillumok önszerveződésében. A kísérletekben leírt mechanikai erőspektrumok mechanikai ujjlenyomatnak foghatók fel, melyek fontosak lehetnek a különböző amiloid fibrillumok jellemzésében (61. ábra).

61. sz. ábra:

Amiloid fibrillumok szerkezete

180


7.3.2 Nanocsatornák szerepe a juxtaglomeruláris apparátusban Az afferens arteriola a juxtaglomeruláris apparátus része, mely rendkívül fontos szabályozási terület. A juxtaglomeruláris apparátusban az afferens és efferens arteriola valamint a disztális tubulus zárt háromszög alakú területet határol. Korábban ezt a teret egy nagyon zárt interstciális miliőnek tartották, amely ideális ingerület átvitelre. Speciális technika kifejlesztésével és a két foton lézermikroszkópiával láthatóvá tették in vivo a patkány vese afferens arteriola (AA) disztális szakaszán található endotheliális fenesztrációt, a fenesztrált terület nagyságát és követték valós időben a renin granulumok ezen keresztüli keringésbe jutását. Igazolták, hogy a filtráció már a glomerulust megelőző disztális AA szakaszban megkezdődik. Sikerült láthatóvá tenni a juxtaglomeruláris apparátus intersticiális folyadék mozgását és kimutatták, hogy a juxtaglomeruláris apparátusba folyadék filtrálódik az AA-ból, a mesangiumon keresztül a glomerulusból, illetve a glomerulusból a macula densan keresztül a disztális tubulusba. Ezen publikált eredmények alapvetően megkérdőjelezik a juxtaglomeruláris apparátus és az afferens arteriola működésére vonatkozó eddigi elképzeléseket.

62. sz. ábra: alul)

Humán glomerulus horizontális metszete. LAA-val jelölt helyen látszik a fenesztráció (kis képek

181


A fenesztráció kialakulását, illetve a hozzátartozó nanocsatornák morfológiáját atomerő mikroszkópiával analizálták sejttenyészetben. Az angiotenzin II (Ang II) és a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) fokozta a fenesztrumok képződését az AT1, illetve a VEGFR-2 receptoron keresztül. E folyamat függ a p38 kináz aktiválódásától. A fenesztráció fokozódása együtt járt a 40kD-os dextrán áteresztőképesség növekedésével és a sejtréteg elektromos impedancia csökkenésével. A nanocsatornák összeköttetést biztosítanak az afferens arteriola renin tartalmú sejtjei és az arteriola ürege, azaz a keringési rendszer között. A renin-angiotenzin rendszer közismerten alapvető szerepet játszik a magas vérnyomás betegség patomechanizmusában. Ezért az endotheliális nanocsatornák kialakulását, áteresztő képességét befolyásoló anyagok, melyek gátolják a keringésből a renin tartalmú sejtekhez jutó stimulusokat, illetve a szekretált reninnek a keringésbe jutását, új terápiás eljárások célpontjaivá válhatnak.

7.4 A fejlődés lehetőségei a nanotechnológiában Az élettudományokban olyan szintű fejlődés várható, mint ami a kémiával történt 1930 táján, amikor a fizika, matematika, elektronikus méréstechnika jelentős része „kémiává szervült”. Ha ez bekövetkezik, a XXI. század "biológiája" jobban fog hasonlítani a XX. század fizikájára, kémiájára, informatikájára, mint az akkori biológiára. A kémikusok, főleg a kolloidkémikusok gyakran mondják, hogy ők mindig is nanotechnológiát csináltak. Ez majdnem a teljes igazság. Az korábban nem volt fontos, hogy az egyes termék-molekulákat egyedileg meg lehessen találni. A "címezhetőség" nagy kihívás a preparatív kémiának. Olyan gondolkodásmódra van szükség, ami például a katalízist úgy vizualizálja, hogy a katalizátor atom – mint egy atomi méretű fizikai reaktor, a maga elektronszerkezetével, üres d-, f-héjaival, stb. létrehoz egy olyan dinamikus elektromágneses teret, amelybe ha ‘betévednek’ az atomok, ionizálódnak és vegyülni kényszerülnek. A nanotechnológia születése a pásztázó szondás módszerek megjelenésével függ össze, amellyel kísérleti preparatív technikával az egyes atomok rendezhetők – ezen módszerek kíválóak modellezésekhez, de "termelésre" alkalmatlanok. Arra az önszerveződés látszik megoldásnak. Ekkor a természettörvények, ha tudják, eljuttatják az atomokat az egyensúlyi állapotba – amolyan "laissez-passer", azaz "magától" – épül a kívánt szerkezet. Törekedni kell kevesebb antropomorfizmusra. Az atomerő mikroszkóp hasonlóan működik, mint például a stressz proteinek, amelyek megtalálják a sérült fehérjét, mint egy AFM-STM kombináció, megmérik azt, majd ezt követően átadják a saját szerkezeti energiájuk egy részét és ez által a fehérjéket „megjavítják”. A mikroelektronikai eszközökben kialakult egy mérnöki megbízhatósági fogalom. Ott, mintegy 1010 művelet elvégzésére eshet egyetlen tévesztés – ami még redundáns szervezéssel javítható is. A gyógyszeripar megbízhatósági kritériumai kemények, de mások: ott néhány ppb felesleges molekula aligha okoz gondot, a beteg rizikóvállalásának megfelelően.

182


A mai nanotechnológia inkább „laborszintű”, még adós az „ipari” megbízhatósággal. A mai ipari megbízhatósági koncepciót összehasonlítva a nanotechnológiáéval, a műszaki ipar lépései a terv, kísérlet, fejlesztés, majd a gyártás és a Total Quality Management (TQM). A nanovilágban viszont számos kérdés merül fel az ipari megbízhatósággal kapcsolatban: létezik-e ‘gyorsított evolúció', amely a nanotechnológia TQM-je szerepét töltené be, a mutáció fellép-e a nanotechnológiában, az „majdnem” selejt, vagy adaptáció képes megoldás? A nanotechnológia tanulni kíván a természettől, de ez nem egyszerű: az evolúció mindig némileg másra optimalizált! Példák: a fotoszintézist az evolúció nem arra optimalizálta, hogy bioüzemanyag legyen, „túlprocesszálja” a napenergiát – cellulózzá. A pókháló vs. kevlar (nagy szilárdságú műanyag): egyetlen fizikai paraméterben van különbség köztük, a lassú, illetve gyors deformációra való képességben. Ettől jó az egyik légyfogásra, illetve golyóálló mellénynek a másik.

7.5 Javaslatok a nanotechnológia K+F hazai helyzetének javítására A nanotechnológia hazai helyzetére jellemző, hogy jelenleg jó kezdeményezések vannak, de ezek jobbára elszigeteltek, és a kommunikáció a területen dolgozó szakemberek között javításra szorulna. Ennek kiváló eszköze lenne, ha a Platform tudna finanszírozni egy nanotechnológia kiadványt, vagy rendszeresen kiadásra kerülő folyóirat különszámot, amelynek segítségével szélesebb nyilvánossághoz lehetne szólni és felhívni a döntéshozók figyelmét a területre, amellett, hogy a szakterületen belüli kommunikáció is javulna. A különböző hatóságok speciális követelményeket állítanak a nanogyógyszerekkel szemben, lévén, hogy ismeretlen toxicitással, immunogenitással rendelkeznek, függetlenül az eredeti szer hatásaitól. A jelentkező antitest termelődés miatt megváltozik a farmakokinetika a második-harmadik adás után, ezt is fontos vizsgálni. Szisztémás hatású nanogyógyszerek esetében az a probléma, hogy a rizikó nem áll egyensúlyban a hatékonysággal. Ezért is azon nanogyógyszerek kerültek bevezetésre, amelyeknél nincs alternatíva és a rizikó elfogadható, például a tumor ellenes kezelések. Mint erről a 7.1.1 fejezetben szó esett, a nanopartikulák toxicitása jórészt eddig feltáratlan. Ez a kutatási terület Európai Unió által kritikusnak tartott kérdéseket érint, amely erős támogatásra számíthat a 2009-2010-re kiírt pályázatok révén. Különösképpen szükség van az toxicitási vizsgálatok kibővítésére és szabványosítására. A nanomedicinák új és ismeretlen mellékhatásai között különös figyelmet kell fordítani az immunrendszer kóros reakcióira, tekintve hogy a ezen gyógyszerek jó részének a fizikai nagysága megegyezik, vagy átfedésben van a vírusok és más szubmikron nagyságú kórokozók méretével, melyeket az immunrendszer felismer és eliminál.

183


A nanogyógyszer ellen irányuló agresszív immunválasz esetleg duplán káros következménye a terápiás hatékonyság csökkenése illetve az akut immunreakciók (anaphylaxiás, pszeudoallergiás, vagy infúziós reakciók) kialakulása. Az igen ritkán halálos anaphylaxiás shokkra vezető immunológiai reakciók tolerálhatók gyógyíthatatlan betegségek esetén, de nem a diagnosztikus szerek vagy kónikus betegségek chemoterápiája esetén. A generikus nanomedicinális szerek fejlesztése során azt is figyelembe kell venni, hogy ezek biztonságossági és hatékonysági vizsgálata még további kérdéseket vet fel, lévén, hogy ezekre eddig még nincs példa. Vélhetően a generikus szerek könnyen összehasonlíthatók az originális termékekkel, és a hatóságok így befogadóbbak lesznek. Nagyon fontos kiemelni a reprodukálható gyártás fontosságát, illetve a szakemberképzés, a szabályozás és pénzforrások kérdéseit. Fontos, hogy innovatív gyógyszerek formulázására képes, nanomedicinát művelő szakemberekre van leginkább szükséglet, amit specializált oktatás, ismeret terjesztés, posztgraduális képzés támogatásával lehetne leginkább elősegíteni.

184


8 Népbetegségek problematikája

8.1 Az egyes „népbetegségek” népegészségügyi jelentősége

Betegségek különböző gyakorisággal és súlyossággal fordulnak elő. A jelentős tüneteket és panaszokat okozó „súlyos” betegség rontja az életminőséget, az aktivitást és munkaképességet, a súlyosság mértékétől függően halált okozhat. Amennyiben súlyos betegség gyakran fordul elő a társadalomban, kiemelt jelentőséggel bír, „népbetegségnek” számít. A magyarországi halálozási statisztika (63. ábra) jó támpontot ad a legjelentősebb betegségek felismeréséhez, bár vannak olyan kórállapotok is, melyek népegészségügyi szempontból igen jelentősek, mégsem jelennek meg a mortalitási adatokban. Ilyenek a mozgásszervi vagy az idegrendszeri kórképek.

63. sz. ábra:

Magyarországi mortalitási statisztika

185


8.1.1 Új gyógyszeres utak, lehetőségek a szív-érrendszeri betegségek gyógyításában A szív kontraktilitásában alapvető jelentőségű a szívizomsejtekben a kalcium szintje. A kontrakció szorosan kapcsolódik az intracelluláris kalcium koncentrációhoz. Amennyiben a sejten belül a kalcium-szint oscilláció (ciklusos koncentrációváltozás) nem megfelelő mértékű, a kontrakció és a relaxáció is zavart szenved.

64. sz. ábra:

2+

A szívizomsejtek Ca anyagcseréje és a lehetséges terápiás célpontok

Leggyakrabban a kalcium raktárak kiürülése észlelhető a szívfunkció romlásának háttérben. A folyamat béta-adrenerg szabályozás alatt áll (64. ábra). A szívizomsejtek kalciumanyagcseréjének befolyásolására számos célpontot határoztak már meg. A következőkben röviden áttekintésre kerülnek ezek a molekulák. A célpontok mögött zárójelben található számok a 64. ábrán levő számozásra utalnak. A béta-adrenerg receptoron (1) hatnak az antagonista béta-blokkolók és agonista katekolaminok. Direkt adenil cikláz (2) aktivátor a sok mellékhatást okozó forskolin, mely kizárólag experimentális szer. A Ca2+-csatorna (3) blokkolókat a klinikumban elterjedten használják. Az intracelluláris Ca2+ raktárak Ca2+-csatornáit szabályozó foszfolamban (4) jó célpont lenne, ilyen célpontú vegyület azonban egyelőre nincsen. Az intracelluláris Ca2+ csatorna (SERCA2a) (5) befolyásolására sincs még vegyület. A Na+-antiport (6) serkentése, az intracelluláris Na+-szint fokozása Na+/Ca2+ csere fokozásával Ca2+ -szint növelő és ennélfogva pozitív inotróp hatású. Ioncserélőkre ható vegyületek jelenleg is fejlesztés alatt állnak, klasszikus példa a Na+/K+ -pumpára ható digitális. Fontos megemlíteni a Ryanidone receptort (8), mely a raktárakból a citoszolba juttatja kalciumot. A stabilizáló calcistatin disszociációjával folyamatos Ca2+ -csorgás alakul ki a citoszol irányában, mely malignus ritmuszavarok kialakulásához, hirtelen szívhalálhoz vezethet (cacistatin stabilizáló vegyület fejlesztés alatt).

186


A myofilamentumon hatnak a Ca2+ -érzékenyítő szerek. Ilyen a levosimendan, mely a Ca2+ troponin-C-hez való kötődését segíti elő, így okozva pozitív inotróp hatást. Előnye, hogy akut szívelégtelenségben nem kell felfüggeszteni a bétablokkoló adását, valamint nem növeli az intracellularis Ca2+ koncentrációt, tehát nem arritmogén.

Molekuláris célpont

Hatóanyagcsoport

  -adrenerg receptor

-blokkolók, katecholaminok

Adenil-cikláz

Forskolin (experimentális szer)

L-típusú Ca2+ csatorna

Ca2+ antagonisták, Ca2+ agonisták

Foszfolamban

Jelenleg nincsen vegyület

SERCA 2


Na+/Ca2+ , Na+/K+ Na+/H+ ioncserélők

Vegyületek preklinikai fejlesztés alatt

Foszfatáz inhibitorok


Ryanodine receptor stabilizálás

Vegyületek preklinikai fejlesztés alatt

Ca2+ érzékenyítők

levosimendan, pimobendan

31. sz. táblázat

Molekuláris célpontok a szívizomban

Klinikailag jelentős terápiás vegyületcsoportok a direkt renin inhibitorok, a szívizom metabolizmusra ható vegyületek (trimetazidin, ranolazine) és a vazopresszin antagonisták. A direkt renin inhibitorok a szabályozó renin-angiotenzin rendszer felső szintjén hatnak, ezért mellékhatásuk kevés (például nincs köhögés) és a legkomplettebb gátlást biztosítják (fejlesztés alatt). A vasopressin antagonistákat (tolvaptan, conivaptan) a nagy vízretencióval járó állapotokban alkalmazzák. Említést érdemel még – bár nem farmakológiai terápia - az őssejt kezelés fejlődése az ismerten rossz prognózisú szívelégtelenség kezelésében.

8.2 Kardiometabolikus kockázat Régebben kardiovaszkuláris kockázatról beszéltünk, de a szív és az erek mellett veszélyeztetett szervek még az agy, a vese és az anyagcserében résztvevő más szervek is (például pancreas). A káros tényezők együttesen, komplexen fejtik ki hatásukat. A metabolikus szindróma 5 rizikó faktora (magas vérnyomás, alacsony HDL-koleszterin, magas triglicerid, emelkedett éhgyomri vércukor, abdominális elhízás) mellett más rizikófaktorok szerepe is bizonyítást nyert. Ilyen az életkor, dohányzás, öröklött adottságok, húgysav-szint, homocystein, microalbuminuria, bizonyos citokinek (TNFα, IL-6).

187


Az így figyelembe vett teljes kockázatot nevezzük globális kardiometabolikus kockázatnak. Egyes kutatók szerint a folyamat hátterében az abdominális elhízás áll. Népegészségügyi oldalról a magas vérnyomás, az emelkedett koleszterin-szint és az elhízás a legjelentősebb mortalitást befolyásoló tényezők.

8.2.1 Hipertonia A globálias mortalitáshoz számos tényező hozzájárul:

65. sz. ábra:

Globális mortalitáshoz hozzájáruló tényezők

A hipertónia megállapításánál a 140/90 Hgmm értéket vesszük figyelembe, de alacsonyabb értékeknél további rizikócsökkenést figyeltek meg. A 66. ábrán látható, hogy a vérnyomásérték a szívelégtelenség (és egyáltalán a kardiovaszkuláris betegségek) független rizikófaktora: minél magasabb, annál gyakoribb a szívelégtelenség és más szív- és érrendszeri betegségek előfordulása. Súlyosbítja a helyzetet, hogy a hipertóniás betegek általában sok egyéb társult rizikófaktorral rendelkeznek, amely hozzájárul állapotuk súlyosbodásához. A három leggyakoribb társult kondíció a magas koleszterinszint, az ISZB és a metabolikus szindróma (67. ábra).

188


66. sz. ábra:

Szívelégtelenség gyakorisága a különböző vérnyomású betegpopulációkban

67. sz. ábra:

A hipertóniához társuló egyéb rizikófaktorok gyakorisága

133

134

A 2000-ben ismert 972 millió hipertóniás helyett 2025-ben becslések szerint 1,56 milliárd magas vérnyomás beteg lesz a világon. Európai felmérések szerint a hipertóniás betegek 27-29% kapott megfelelő kezelést. A betegek 80-90%-a kombinált terápiában részesült, mely a fix kombinációk szerepét hangsúlyozza. Érdekes megfigyelés, hogy kísérő anyagcsere betegség jelentősen befolyásolta a vérnyomás beállítást. Anyagcsere betegség nélkül 46%ban volt megfelelő a vérnyomás kontroll, míg metabolikus szindróma és cukorbetegség együttes fennállásakor ez az arány csak 4,7% volt. Magyarországon a cukorbetegek 7%-nál találtak elégséges vérnyomás kontrollt.

133 134

Framingham Heart Study, 1995 BP-CARE Study eredményei, 2008

189


8.2.2 Obesitas Az elhízás kóroki szerepét mutatja, hogy a testtömeg-indexszel arányosan nő a koleszterinés triglicerid-szint, a HDL-koleszterin viszont csökken. Ugyancsak növekszik a koszorúérbetegség okozta halálozás az elhízás súlyosságával, de kimutatták, hogy az egész szervezetre károsan hat az obesitás: kardiovaszkularis betegségek mellett pulmonális, hepatikus, pancreatikus, daganat-etiológiai, reumatológiai, pszichés kórosodás. Kezelése egyre hangsúlyosabb. A korábban alkalmazott amfetamin származékokat kivonták a forgalomból, jelenleg az orlistat (zsírfelszívódást gátolja, zsíros étel fogyasztásakor súlyos mellékhatások) és a sibutramin (serotonin-noradrenalin reuptake gátló, teltségérzés növekszik, előnyös anyagcsere hatás) van forgalomban. Az előnyös tulajdonságokat mutató rimonabant a túl széles körű indikáció, a gyakoribb pszichiátriai mellékhatások miatt kivonásra került.

68. sz. ábra:

A kardiovaszkuláris halálozás és a testtömeg-index összefüggése nemdohányzó nőknél

135

Mivel az obesitas az egész nyugati világban egyre nagyobb probléma, a gyógyszergyártók nagy erőfeszítéseket tesznek a modernebb gyógyszerek kifejlesztésének irányában. Jelenleg hasonló, csak periférián ható vegyületek fejlesztés alatt vannak.

135

New England Journal of Medicine (1995) 333, p667

190


8.2.3 Diabetes mellitus Európában minden 40 másodpercben keletkezik egy új cukorbetegség, mely jelentős kardiovaszkuláris rizikótényező és a mortalitást kifejezetten növeli (53/10000 férfi/év vs. 160/10000 férfi/év). Fontos kérdés azonban, hogy az antidiabetikumoknak milyen a kardiovaszkuláris hatásuk. Egyedül a merckforminról igazolták, hogy szignifikáns mortalitás csökkentő hatása van. A glitazonok széles körben alkalmazott gyógyszerek. A roziglitazon esetében kimutatták, hogy az infarktus és a szívelégtelenség kockázata 42%, illetve 109%kal nagyobb, mint az ilyen terápiában nem részesülő betegeknél. A pioglitazon az infarktus és stroke előfordulását 18%-kal csökkentette, de a súlyos szívelégtelenség kockázatát 41%kal növelte.

69. sz. ábra:

136

A diabetes betegek életkilátásai lényegesen rosszabbak, mint a nem-diabeteses populációé

Az FDA mostantól csak olyan antidiabetikumot engedélyez, mely nem növeli a kardiovaszkuláris kockázatot. Ezen kritériumnak felel meg a gliptinek csoportja (vildagliptin, sitagliptin), ami a kardio- és cerebrovaszkuláris rizikót, a mortalitást is csökkenti. Különböző adatokkal történt számítás szerint a lipidháztartás befolyásolja a hipertónia mértékét (emelkedett koleszterin, HDL és triglicerid szint is rizikó tényező hipertónia kialakulása szempontjából), mely a statinok fontosságára hívja fel a figyelmet. Ugyancsak fontos lehet az a megfigyelés, hogy emelkedett CRP mellett a statinoknak mortalitás csökkentő hatása van. A statinok újonnan észlelt diabetogén hatása az, mely korlátozza az egyébként kedvező hatású gyógyszercsoport még szélesebb körű elterjedését.

136

Diabetes Care (1993) 16:434-444

191


70. sz. ábra:

Statinok diabetogén hatása

8.3 Az onkológiai gyógyszerfejlesztés aktuális kérdései A rosszindulatú daganat a világ fejlett és fejlődő területein is az „előkelő” második helyet tartja a halálokok között. Mennyiségében és arányában is kiemelt fontosságú az emlő-,a tüdő-és a kolorektalis daganat.

Férfi és női daganatos megbetegedések Magyarországon

71. sz. ábra:

Az egyes daganatos betegségek gyakorisága nemek szerint Magyarországon

192


Az alapkutatás és a klinikai kutatás egymáshoz közelebb hozása rendkívül fontos feladat, ezen belül az alapkutatást végző intézeteket, az akadémiai és egyetemi kutató helyeket és a klinikai központokat kell egymással szoros kapcsolatba hozni. Így az erők koncentrálása lehetővé teszi olyan költséges eljárások bevezetését, mint a transzlációs technikák, továbbá lehetővé válik a gyógyszerfejlesztéshez szükséges idő lerövidítése. A daganatellenes farmakoterápiában nagy előrelépés történt az elmúlt időszakban. A hagyományos citotoxikus gyógyszerek (kemoterápia) mellett az utóbbi időkben a biológiai és molekulárisan célzott kezelések egyre fontosabb szerepet töltenek be a rosszindulatú daganatos betegségek terápiájában. A kemoterápia a második világháború után került az onkológiai kezelések fegyvertárába. A jelenleg alkalmazott kemoterápiás szerek szisztémásan alkalmazva nem csak a daganatos sejteket pusztítják, hanem szőnyegbombázáshoz hasonlóan a szervezet valamennyi gyorsan osztódó sejtjét. Éppen emiatt súlyos mellékhatásokat (például hányás, hasmenés, vérképzés gátlás, hajhullás) is okozhat ez a terápia a tumor pusztító fő hatásán túlmenően. A célzott kezelések legnagyobb előnye (akár biológiai, akár molekulárisan célzott terápiáról beszélünk) specifikusan csak a daganatos sejteket pusztítják el, stratégiailag a mesterlövész tevékenységéhez hasonlíthatók. A molekulárisan célzott daganatellenes terápiák két fő csoportba sorolhatók: az antitestek sejtfelszíni receptorhoz vagy jelátvivő anyaghoz kapcsolódnak, míg az ún. kis molekulatömegű vegyületek a sejten belül hatnak, valamely enzim vagy jelátviteli út befolyásolásával. A daganatellenes terápia fejlődését tükrözi a túlélési statisztikákban tapasztalható kedvező változás.

A rosszindulatú daganatok 5 éves túlélésének változása az USA-ban Daganat Összes Prostata Emlő Méhnyak Vese Végbél Vastagbél Szájüreg Petefészek Gyomor Tüdő Nyelőcső Hasnyálmirigy

1975-1977 (%) 50 69 75 70 51 49 51 53 37 16 13 5 2

1996-2003 (%) 66 99 89 73 66 66 65 60 45 24 16 16 5

32. sz. táblázat A daganatos betegségek túlélése folyamatosan javul az egyre újabb terápiás módszerek bevezetésének következtében

A célzott kezelések hatásmechanizmusának a megértésére jó példa az érképződés gátlókezelés. Ahogy a daganat elér egy bizonyos, nagyjából színes gombostű fejnyi nagyságot, fokozott oxigén-és tápanyagigénye miatt növekedési faktorokat termel.

193


Közülük a legfontosabb a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF), amely receptoraihoz kötődve a környező ereket arra bírja, hogy új erek képződésével javítsák a daganat érellátását. Ha tehát a VEGF hatását ellene termelt antitesttel specifikusan gátoljuk, megfosztjuk az áttéteket az oxigén és tápanyag utánpótlástól, és ezáltal megállíthatjuk növekedésüket. Jelenleg a VEGF-ellenes antitesteket áttétes vastagbél/végbélrákban, emlőrákban, tüdőrákban és veserákban alkalmazzuk sikeresen az onkoterápiában. Valamennyi javallatban jelentősen meghosszabbítható ezáltal a betegek túlélése. A előbbitől eltérő stratégia az angioneogenesis gátlására, ha magát a VEGF-receptort tudjuk gátolni kis molekulatömegű vegyületekkel (például sunitinib, sorafenib). Az onkológiai kezelés sikeres célpontjává vált az endotheliális növekedési faktor receptor (EGFR/Her1, humán epithelialis receptor1). Az ellene kifejlesztett antitestek (a humanizált cetuximab és a teljes humán panitumumab) jól használhatók epitheliális eredetű daganatok terápiájában.

72. sz. ábra:

A különböző humán terápiában használatos antitestek vázlatos szerkezeti felépítése

Fej- nyaki laphám rákokban helyileg előrehaladott betegségben az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) gátló antitest cetuximab a sugárkezeléshez adva jelentősen meghosszabbítja a betegek túlélését. Előrehaladott kolorektális karcinómában az EGFR-gátló antitest cetuximab mind első, mind további választású terápiás kombináció részeként javítja a betegek kiújulás mentes túlélését. A kezelés célzott jellegét mutatja, hogy csak olyan betegségben hatékonyak, ahol a K-RAS onkogén vad-típusú, azaz nem mutált. Az emlődaganetok esetében a Her2-receptor (humán epithelialis receptor 2) vált a sikeres biológiai kezelés célpontjává, ahol szintét rendelkezésre áll antitest (trastuzumab, pertuzumab) és kis molekulatömegű vegyület (lapatinib, neratinib) is. Világos sejtes veserák kezelésében mind biológiai (bevacizumab), mind molekulárisan célzott (sorafenib, sunitinib, temsirolimus) készítmények törzskönyvezésre kerültek.

194


8.3.1 Javaslatok A Magyar Rákellenes Liga részéről tolmácsolták az igényt, hogy a felismert mellékhatásokróllegyen hozzáférhető mellékhatás jelentés. A betegek első vonalban megkaphassák az igazoltan hatékony terápiát. Legyenek centrumok, ahol a szükséges kezelés magas színvonalon hozzáférhető és a megszorítások ellenére a betegek megkaphassák a legkorszerűbb kezelést. A rákbetegek Országos Szövetsége véleményeszerint a betegek sokszor el sem jutnak a centrumokig, az esélyegyenlőség nem valósul meg, melynek egyik oka az információ hiány. lehet. A betegoktatás és betegtájékoztatás sok kívánnivalót hagy maga után. A beteg által meghozandó döntésekhez nagyon fontos a releváns információt biztosító orvos beteg kapcsolat. A fenti hozzászólásokkal kapcsolatban. Fontos felhívni a figyelmet arra, hogy egy gyógyszer használatakor mindig meg kell várni a törzskönyvezést egy adott indikációban. A rosszindulatú betegségek kezelését végző multidiszciplináris centrumok létrehozása valóban fontos, de a terápia mellett kiemelten fontos még a megelőzésre, egészségnevelésre is megfelelő figyelmet fordítani.

8.4 Primer demenciák, Parkinson-kór és Parkinson plusz szindrómák diagnosztikus és terápiás kérdései A lakosság öregedésével a demenciában szenvedők száma fokozatosan emelkedik, egyre nagyobb terhet jelentve a betegek családjai és a társadalom számára. Az összes demencia hátterében vascularis demencia áll az esetek 20-30%-ban, a többi eset a primer idegrendszeri degenerációval magyarázható demenciák közé tartozik. A primer degeneratív demenciák körébe az Alzheimer-kór, a Lewy-testes demencia, és a frontotemporalis demenciák tartoznak. Ezek közül a leggyakoribb az Alzheimer kór, ami az esetek 50-60% ban áll a szellemi leépülés hátterében. A demenciák definitív diagnózisa csak post mortem szakértő neuropatológiai vizsgálattal állapítható meg. A neuropatológiai vizsgálatok szerint gyakori a kevert patológia, a különféle demencia-formák egyidejű jelenléte. A demenciák kialakulását, progresszióját megelőző gyógyszerekkel nem rendelkezünk, az elérhető tüneti kezelések csak minimálisan és átmenetileg mérséklik a betegek klinikai tüneteit. Az enyhe kognitív zavart (mild cognitive impairment /MCI/) korábban az öregedés „normális” részjelenségének tekintették, erre utalnak a „jóindulatú öregkori feledékenység”, „életkorral járó feledékenység” és egyéb hasonló kifejezések. Az enyhe kognitív zavar egyik definíciója szerint, olyan feledékenység, ami még nem zavarja a szokásos életvitelt. Az utóbbi években az enyhe kognitív zavar „jóindulatúságát” „természetes voltát megkérdőjelezték, hiszen kiderült, hogy az enyhe kognitív zavar 10-20%-a néhány éven belül definitív Alzheimer-kórrá progrediál.

195


8.4.1 Alzheimer-kór

73. sz. ábra:

Főbb agyi elváltozások Alzheimer kórban

137

Az Alzheimer kór a leggyakoribb demenciával járó betegség, melynek vezető tünete fokozódó feledékenység. A betegség prevalenciájára vonatkozó adatok változóak, de abban megegyeznek, hogy idősebb korban egyre gyakoribbá válik. Az Alzheimer kór etiológia ismeretlen. Két uralkodó elmélet van keletkezését illetően. Az egyik a -amiloid elmélet, a másik az idegsejtekben felszaporodó neurofibrillum-kötegeket tenné felelőssé az agykárosodás kialakulásáért. Az Alzheimer kórban (de például Lewy testes demenciában is) jellemző patológiai lelet még a bazális előagyban található substancia innominátában elhelyezkedő cholinerg mag, a nucleus basalis Meynert károsodása, amely fiziológiásan az agykérget látja el acetylcholinerg innervációval. Károsodása acetylcholin deficithez vezet, aminek (részleges) korrekciója a jelenleg törzskönyvezett Alzheimer terápiák alapja. Az Alzheimer-kór lefolyása átlagosan 10 év. A betegség kezdete sokszor nehezen határozható meg, hiszen az induló kognitív hanyatlás „normális” öregkori feledékenység látszatát keltheti. Alzheimer-kór esetében azonban a feledékenység hónapok-évek alatt zavaró mértékig fokozódik. Korai fázisban elsősorban az epizodikus memória károsodása dominál. A betegség kognitív tüneteihez gyakran társulnak viselkedési-psychiátriai tünetek-zavarok. Gyakori a depresszió, ennek gyógyszeres kezelése átmenetileg javíthatja a beteg teljesítményét. Szintén nem ritka, hogy meglopatásos téveszmék lépnek fel, kóros féltékenységi gondolatok kerülnek felszínre. A betegség előrehaladottabb fázisában nem ritka a nyugtalanság, az agresszió, a zavartság, sőt delírium kialakulása sem. Az Alzheimerkór biztos diagnózisa csak post mortem, precízen elvégzett részletes neuropatológiai vizsgálattal állítható fel.

137

forrás: http://en.wikipedia.org/wiki/File:COMPARISONSLICE_HIGH.JPG

196


Az Alzheimer-kór kezelésében jelenleg törzskönyvezett gyógyszerek egyik csoportja a központi idegrendszeri acetylcholinesterase gátlószere, tehát a már említett agyi acetylcholincsökkenést célozza korrigálni. Ezek a vegyületek a donezepil, galantamin és a rivostigmin. Ezek a vegyületek mindegyik csak enyhe-középsúlyos Alzheimer-kór eseteiben javalltak. Súlyosabb esetekben az NMDA antagonista memantin javallott. Egyik gyógyszer sem akadályozza meg a kór progresszióját, hiszen ezek csak tüneti kezelést biztosítanak, amelyek átmenetileg javítják a betegek szellemi teljesítőképességét. A Feledékeny Emberek Hozzátartozóinak Társasága nevében felhívták a figyelmet, hogy a demenciához vezető betegségek előfordulási gyakorisága növekszik. Gyakorlati probléma, hogy nincs méltányos gyógyszertámogatás, gyakori az aluldiagnosztizálás, a laikus közönségben él a tévhit, miszerint e betegségek öröklődők. Ezen betegcsoportban is kiemelt fontosságú a megelőzés.

8.4.2 Lewy-testes demencia Időskorban a Lewy testes demencia a második leggyakoribb oka a primer neurodegeneratív demenciáknak. Neuropatológiai tanulmányok szerint az összes, demencia tüneteivel meghaltak 10-15%-ában igazolható. A Lewy testes demenciában szenvedők fokozottan érzékenyek lehetnek neuroleptikus kezelésre, ez az érzékenység az újabb, ún. atípusos maior tranquillansokkal szemben is fennáll. A fokozott érzékenység szívritmuszavarok kialakulását akár halálos kamrai aritmia felléptét okozhatja, de kialakulhat –szintén életveszélyes szövődménykéntneuroleptikus malignus szindróma is, más esetekben a hypokinetikus-rigid tünetek kifejezett súlyosbodása léphet fel. 74. sz. ábra:

Lewy testek szövettani kimutatása

8.4.3 Parkinson-kór és Parkinson-plusz szindrómák A Parkinson-kór és Parkinson-plusz szindrómákkal kapcsolatban elmondható, hogy a bazális ganglionok működészavara következtében fellépő kórképeket (movement disorders) két fő csoportra osztjuk: akinetikus-rigid tünetekkel jellemezhető- és akaratlan mozgásokkal, hiperkinézisekkel járó mozgászavarokra. A Parkinson-kór prevalenciája kb.200/100 ezer fő. A Parkinson-kór kezelésében használatos gyógyszerek tüneti szerek, egyikről sem bizonyított egyértelműen, hogy neuroprotektív lenne, azaz gátolná vagy lassítaná a substantia nigra sejtjeinek pusztulását.

197


A készítmények a dopaminerg rendszeren keresztül hatnak: dopamin receptorok stimulálása, hiányzó dopamin előanyagának pótlása, dopamin lebomlás gátlása révén fejtik ki hatásukat. Krónikus progresszív betegségről lévén szó a betegek állandó gyógyszerszedésre kényszerülnek. Fontos szerep jut a beteggondozásnak a mindig aktuális, individuális terápia beállítása miatt. A betegek részéről a megfelelő compliance elengedhetetlen. A dopaminerg kezelések hátránya azonban, hogy nem minden tünetre hatnak. Az ún. késői tüneteket: demenciát, autonóm zavarokat, tartási instabilitást, freezinget nem befolyásolják. Mellékhatásként vérnyomásesés, hányás mellett zavartság, pszichózis is előfordulhat. További problémát jelentenek a tartós levodopa kezelés késői szövődményei: a motoros fluktuációk (wearing off, on-off) és diszkinéziák (peak dose, end of dose). Mélyagyi stimuláció (DBS, deep brain stimulation) során az agy megfelelő területére – Parkinson-kór esetén a nucleus subthalamicusba – beültetett elekróda segítségével nagyfrekvenciájú ingerlést alkalmaznak, gátolva az adott terület működését. Gyógyszeres kezeléssel nem megfelelően uralható rigor, tremor, hipokinézis illetve késői levodopa mellékhatások esetén DBS megfelelő tüneti kontrollt biztosíthat, műtét után gyakran csökkenthető a beteg által szedett gyógyszermennyiség. A Parkinson-kór (és a Parkinson-plusz szindrómák) számos tünete jelenleg gyógyszeresen nem kezelhető, ezen terápiák kidolgozása illetve neuroprotektív, a betegség progresszióját csökkentő készítmények kifejlesztése további kutatások tárgya.

8.5 Gyógyításra váró pulmonológiai betegségek A tüdőgyógyászati kórképek közül morbiditásukat és epidemiológiai súlyukat tekintve a krónikus obstruktív pulmonalis betegség (COPD) és az asztma sorolhatók ma a népbetegségek közé. Kezelésük csak részben megoldott, gyógyításuk új, innovatív gyógyszerekre vár.

8.5.1 Krónikus Obstruktív Tüdőbetegség (COPD) A COPD világszerte komoly népegészségügyi probléma, aggasztó morbiditási és mortalitási mutatókkal. Jelenleg a 4. leggyakoribb halálok a világon és szemben más nagy mortalitású betegségekkel, például a csökkenő halálozási trendet mutató kardiovaszkuláris megbetegedésekkel, a COPD mortalitás folyamatosan emelkedik. WHO becslések szerint 2020-ra a harmadik leggyakoribb halálokká válhat, a korai munkaképtelenséget okozó betegségek sorában pedig az ötödik helyre kerülhet.

198


75. sz. ábra:

Tüdőfunkció és a dohányzás összefüggése COPD-ban

A COPD a tüdőfunkció progresszív csökkenésével jellemezhető krónikus légúti gyulladásos betegség, melynek elsődleges etiológiai okai között szerepel a dohányzás. A jelenleg rendelkezésre álló farmakoterápia a betegség természetes lefolyását nem képes befolyásolni. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszeres kezelés hatása tüneti: a panaszokat enyhíti és a szövődmények kialakulásának valószínűségét csökkenti, de a tüdőfunkció progresszív csökkenését nem képes fékezni.

76. sz. ábra: A Magyar Tüdőgyógyász Társaság és a Tüdőgyógyászati kollégium ajánlása a COPD gyógyszeres kezelésére

199


A Magyar Tüdőgyógyász Társaság és a Tüdőgyógyászati kollégium ajánlása, összhangban a nemzetközi COPD terápiás ajánlással (GOLD), a betegség enyhe és közepesen súlyos formájában hosszú hatású hörgőtágítók (hosszú hatású anticholinerg szer, hosszú hatású 2-agonisták, nyújtott hatású teofillin), súlyos formájában a fentiek mellett inhalációs szteroid alkalmazását javasolja. A COPD kórfejlődésében involvált gyulladásos, oxidatív, proteolitikus és fibrotikus folyamatok cellularis és molekuláris mechanizmusainak jobb megértése újabb és újabb terápiás célpontokat jelöl ki, így új mediator antagonisták (IL-8, LB4, TNF ellen), nemszteroid gyulladásgátlók (PDE-4 inhibitor, adheziós molekula inhibitorok), proteáz inhibitorok, antioxidánsok, jelátvivő inhibitorok szerepelnek a fejlesztett gyógyszerek között, hatásukat preklinikai és klinikai vizsgálatokban már ellenőrzik.

8.5.2 Asztma Az atopiás, allergiás megbetegedések, köztük az asztma előfordulási gyakorisága világszerte nő, átlagos prevalenciája 2-5%, gyermek és fiatal felnőttkorban ma a leggyakoribb krónikus betegség.

77. sz. ábra:

138

Az asztma prevalenciája a világon

Az asztma bizonyos fenotípusai és klinikai súlyossági formái (enyhe és közepesen súlyos asztma) inhalációs szteroidokkal és kiegészítő gyulladáscsökkentő illetve preventív szerekkel (anti-leukotrienek, hosszú hatású b2-agonsiták) jól kezelhetők, de jelenleg ezek a formák sem gyógyíthatók. A farmakológiai fejlesztések tekintetében a súlyos asztmás (GINA 4. 5. lépcső) betegpopuláció jelenti a nagyobb kihívást, akiknek betegsége fenti terápiával nem kontrollálható. 138

forrás: ISAAC Steering Comittee

200


A gyógyszerfejlesztésben figyelembe kell venni, hogy a COPD alapjául szolgáló gyulladás jellemzően neutrophil-sejtes, míg asthmában eosinophil és Th2-mediált.Az asthmán belül is különböző fenotipusokról beszélünk (például allergiás és nem allergiás eredető, gyermekkorban kezdődő és pubertás korban elmúló vagy súlyosabb, felnőtt kori, nem atopiás forma, szteroid érzékeny és rezisztens betegségek, stb.).

33. sz. táblázat

Év

Nyilvántartott betegek száma

1980. 1990. 2000. 2003. 2008.

18 706 55 793 128 809 178 000 233 817

Hazai felnőtt asztma prevalencia, a tüdőgyógyászati hálózatban nyílvántartott betegek száma alapján

Asztmában a meglévő kezelési módok továbbfejlesztése (még hosszabb hatástartamú hörgőtágítók, az inhalált szteroidok terápiás indexének javítása, a lipid-mediator blokád hatékonyabbá tétele) mellett preklinikai és fázis I/ II. vizsgálatok folynak új támadáspontú molekulákkal, igy a légúti gyulladás kialakulását gátló kemokin és adhéziós molekula, továbbá Th2 citokin ( például IL-4, IL-5, IL-13) antagonistákkal. A proinflammatorikus hatású TNF blokádja a fent említett súlyos asztmás betegcsoportban mutatott biztató terápiás eredményt. A kináz inhibitorok és a transzkripciós faktorokat gátló molekulák jelenthetnek további új terápiás megközelítést az asztma kezelésében. Az Asztmás és Allergiás Betegek Országos Szövetsége hangot adott annak a problémának, hogy a medicína fejlődése az emberiség általános leromlását, elgyengülését („degeneráció”) eredményezheti. Az eredmények megítélésénél fontosnak tartják több végpont, így az életminőség értékelését is.

8.6 Az antimikróbás terápia ellentmondásai Az antimikróbás terápia a gyógyszerterápián belül ma az egyetlen oki terápia, ami annak tudható be, hogy az antimikróbás szerek farmakodinámiás hatása nem a humán sejtek, hanem a mikróbák ellen irányul. Ez a tény azonban azt is jelenti, hogy az antimikróbás gyógyszerek alkalmazása interferenciát jelent az élővilággal, és kiváltotta a XX.század legjelentősebb biológiai evolúcióját, a bakteriális rezisztencia kialakulását. Paradoxonnak tűnik, de a modern medicina kialakulása és fejlődése következtében egyre nagyobb az infekcióra fokozottan hajlamos populáció aránya (idősek, immundeficiens vagy immunszupresszált betegek, vese és májbetegek, malignus betegség miatt kezeltek). Az egyre több infekció egyre több antibiotikum kezelést igényel, aminek következtében egyre nagyobb a bakteriális rezisztencia, és az általuk kiváltott infekciók kezelésére egyre kevesebb hatékony antibiotikum áll rendelkezésre.

201


Ezt az ördögi kört eddig nem sikerült megszakítani. Jelenleg az alapvető konfliktust az jelenti, hogy egyre több a rezisztens kórokozó, ugyanakkor egyre kevesebb a hatékony antibiotikum és ez részben annak tudható be, hogy a gyógyszerfejlesztés összességén belül az antibiotikum fejlesztés az elmúlt 15 évben jelentősen visszaszorult. Egy nemrég közzétett felmérés szerint a jelenleg a gyógyszeriparban fejlesztés alatt álló több mint 500 molekula közül mindössze 5 antibakteriális hatású készítmény van. Nemzetközi szinten jól észlelhetően realizálódott a veszély és számos különböző, de egy irányba ható trend tapasztalható a veszélyhelyzet elhárítására: a mikrobiológiai gyorsdiagnosztika fejlesztése, az infektológiai szaktudás integrálása a mindennapi orvosi gyakorlatba, infekció kontroll és az antibiotikum felhasználás racionalizálására törekvések együttese, valamint az antibiotikum fejlesztés felgyorsítása, illetve a törzskönyvezés és forgalmazás modernizálása. Sajnálatos módon hazai szinten sem a hatósági, sem a klinikai szinten nem realizálódott a veszélyhelyzet és az elmúlt évtizedek történései kifejezetten elmaradtak vagy ellentétes irányban hatottak, mint a nemzetközi trendek: a mikrobiológiai diagnosztika elérhetősége csökkent, amit elsősorban a klinikusi igénytelenség tett lehetővé. Általános a klinikusi érdektelenség az infektológiai szaktudás integrálásában, a kórházi struktúra és személyzethiány kedvez a nozokomiális infekciók kialakulásának és az általánossá vált szemlélet elutasítja a drágább, de egyébként szakmailag adekvát antimikróbás terápia alkalmazását. További probléma, hogy régóta ismert molekulák nem érhetők el (csak egyedi import: például per os oxacillin, iv. cotrimoxazol, doxycyclin), felírhatósági és szabályozási problémák vannak jelen (például rifampicint csak tüdőgondozó javasolhatja, vancomycin per os alkalmazása jelenleg nem lehetséges). Emellett vannak szükséges, de nem törzskönyvezett vagy forgalmazott régi és új készítmények (például fusidinsav, linezolid, daptomycin). Ha az antibiotikumok fejlesztésének történetét szakaszokra kívánjuk osztani, akkor jól megkülönböztethető három fázis:

Periódusok az antibiotikum-fejlesztésben

1940-1980

1980-1990

1990-jelen

34. sz. táblázat

A rezisztencia még csak korlátozottan probléma, a törekvés iránya az egyre szélesebb spektrumú (Gram-negatívokra és P. aeruginosára is ható) és kevésbé toxikus antibiotikum fejlesztése. Megoldottnak tűnik a Gram-negatívok elleni gyógyszerek hatékonysága, ugyanakkor egyre több a rezisztens Gram-pozitív (MRSA, VRE, penicillin rezisztens S. pneumoniae). Csökkenő teljes antibiotikum fejlesztésen belül új antifungális gyógyszerek, döntően Gram-pozitív elleni fejlesztés, így például daptomycin, telavancin.

Az antibiotikum-fejlesztések periódusai a 40-es évektől napjainkig

202


Ha áttekintjük a jelenleg folyó antibiotikum fejlesztési trendeket, a következők válnak nyílvánvalóvá:  Változatlanul folynak kisérletek a meglévő struktúrák továbbfejlesztésére (bicyclidek, új monobaktam, új fluorokinolonok);  Újabb antibiotikum alkalmazási formák jelennek meg (inhalációs tobramycin, levofloxacin, amphotericin);  Próbálkozások folynak antibiotikumok és vakcinák együttes alkalmazására (S. aureus, P.aeruginosa);  Folyik a munka új bakteriális targetek felderítésére (ADEP-acyldepsipeptidek);  Megkezdődött a biológiai gyógyszerek alkalmazási lehetőségeinek felderítése (host defensin);  Protein mimetics, tuberculosis kezelésére IFN aerosol). A jelenlegi helyzet értékelése kapcsán megállapítható, hogy bár helyi szinteken a rezisztens törzsek terjedése és aránya megállítható és csökkenhető, de globálisan az antibiotikum rezisztencia mértéke emelkedik és csak arra törekedhetünk, hogy a jelenleg elérhető antibiotikumok ésszerű alkalmazásával és hatékony infekció kontrollal lassítsuk ezt a folyamatot addig, amíg újabb antibiotikumok kerülnek forgalomba.

8.7 A gyógyszerfejlesztés lehetséges útjai és problematikája a reumatológiában A reumatológia és kezelésének mai fő problémája a betegségcsoport elismertségének hiánya. Amíg a média tele van azzal (és így a társadalom, a döntéshozók is elfogadják), hogy a szív- és érrendszeri valamint a daganatos betegségek súlyosak, gyakran halálosak, ezért komoly egyéni és társadalmi terhet jelentenek, addig a „reuma” nyilvánvalóan gyakori, de nem különösebben súlyos betegségcsoport. A szakma igyekszik is a „reuma” szót kigyomlálni, illetve a kopásos népbetegségekre, derékfájásra fenntartani. Ezzel szemben az arthritisek és autoimmun reumatológiai kórképek (mozgásszervi betegségek hozzávetőleg 10%-a) 8-10 évvel megrövidítik az életet (főleg cardiovascularis betegségek és daganatok következtében), a tartós, kezeletlen alapbetegség valódi problémát jelent. A kezelés céljai közt így ma már nem elegendő a fájdalomcsillapítást és gyulladásgátlást elérni, hanem a funkció és életminőség megőrzése, a túlélés javítása is elérendő dimenziót jelentenek. Ezeket nem szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID) vagy kortikoszteroidokkal nem, a klasszikus bázisszerekkel (methotrexat, sulfasalazin, leflunomid) csak részben lehet elérni. A biológiai terápia áttörést jelentett ezen kórállapotok kezelésében, mivel direkt molekuláris „targeting” (célzott terápia”) révén a gyulladásos immunológiai mechanizmus egy adott pontján hatva visszaszorítja az autoimmun folyamatot.

203


A jelenleg elérhető készítmények közül az infliximab, adalimumab és etanercept targetje a TNF citokin, a rituximabé a B sejtek CD20 antigénje, míg a tocilizumab IL-6R ellenes antitest. A közeljövőben vár bevezetésre a szintén TNF gátló certolizumab pegol és golimumab, valamint a kostimulációt gátló abatacept. A klinikai vizsgálatok bebizonyították, hogy valóban mindegyik szer képes a gyulladás csökkentésére, a struktúra megőrzésére, a funkció és életminőség jelentős javítására. Jelenleg is több száz biologikum (fehérjetermészetű gátlószer), valamint kis molekulasúlyú immunszuppresszív szer (tirozinkináz gátlók, VEGF antagonisták) állnak kifejlesztés alatt. A biológiai terápia egyik akadálya a mellékhatások (rövid távon: infekciók, tbc, anafilaxia, hosszú távon: daganatok, autoimmun betegségek, demyelinisatio) lehetnek. A kezelés megkezdése előtt alapos előszűrés szükséges. Úgy tűnik, a veszély kisebb a vártnál, a hazai 2000 kezelt beteg közt alig fordult elő súlyos infekció vagy TBC. Problémát jelent, hogy a hatás esetleg nem eléggé hosszú, ezt például pegilálással lehet prolongálni. A betegek 10-15%-a ezen szerekre sem reagál, valamint további probléma, hogy a biológiai terápia nem kuratív. A gyulladás és a destrukció folyamata 10%-ban egymástól függetlenek (uncoupling), ilyenkor két biologikum adása (gyulladás csökkentő + destrukciógátló) szükségessége is felmerült. A polirezisztens betegek kezelésére egyéb eljárások (például őssejttranszplantáció) szükségesek. Az sem megoldott, hogy a beteg időben kerüljön kezelésre. A biológiai terápia kezdetét optimalizálni kell. Sok betegnél előrehaladott stádiumban kerül sor kezelésre, amikor az effektivitás jóval kisebb. Az arthritisek nem képeznek homogén betegcsoportot, ezért klinikai és egyéb biomarkerek szükségesek, amivel a jóindulatú illetve progresszívebb formákat el lehet különíteni. Az agresszívabb, rosszabb prognózisú kórformáknál korai kezelés szükséges. Végül, de nem utolsósorban financiális kérdések is felmerülnek, mivel egy beteg biológiai terápiája éves szinten 2-3 millió Ft-ba kerül. A biosimilar gyógyszerek fejlesztése nyilván csökkenteni fogja a költségeket is. Mindenesetre a farmakoökonomiai mérések alapján a TNF gátló és rituximab kezelés mindenképpen költséghatékonynak bizonyult. A biológiai terápia mellett a reumatológia másik problematikája az NSAID kezelés. Úgy tűnik, hogy nem csak a COX-2 gátlók, hanem minden NSAID fokozza a cardiovascularis rizikót, amely korlátot szabhat a hosszabb időtartamú kezelésnek. A reumatológián belül vannak ritka kórképek (prevalencia 0.001-1%), melyek esetében a gyógyszerfejlesztés nagyon nehézkes. A kórképek heterogén betegcsoportot jelentenek még azonos diagnózis mellett is, ahol csak kevés biomarker és standard mérőmódszer ismert.

204


Betegség

Alkalmazott biológia terápia

Szisztémás lupus erithematodes (SLE)

rituximab, abatacept

Sjögren szindróma

rituximab

ANCA pozitív vasculitis

TNF gátlók

Scleroderma

TGF

Sclerosis multiplex

rituximab, natalizumab

35. sz. táblázat

Ritka autoimmun betegségekben sikeresen alkalmazott biológiai terápiák

Osteoarthritisben (arthrosis) a betegségmódosító terápia jelent problémát. A porcpótlók (glükózamin, kondroitinszulfát) hatékonysága gyenge, nem is egyértelmű, ráadásul a támogatásuk megszűnt. A jövőben olyan, az arthritisek kezelésben alkalmazotthoz hasonló bázisterápia (pl. proteázgátlók, diacerein) vagy éppen biológiai terápia (például IL-1, RANKL gátlók) kifejlesztése és alkalmazása szükséges, mely ebben a betegcsoportban, a különösen progresszív esetekben, szintén alkalmazásra kerül.

205


9 Ábrák jegyzéke 1. SZ. ÁBRA: A K+F RÁFORDÍTÁSOK MÉRTÉKÉNEK ALAKULÁSA MAGYARORSZÁGON ............................................ 25 2. SZ. ÁBRA: 1000 FOGLALKOZTATOTTRA JUTÓ KUTATÓK SZÁMA AZ EU ORSZÁGAIBAN ...................................... 26 3. SZ. ÁBRA: A MAGYAR K+F TEVÉKENYSÉG SZINTJE AZ OECD ÁTLAGÁHOZ VISZONYÍTVA (OECD=100%) ............. 27 4. SZ. ÁBRA: MAGYAR TUDOMÁNYOS TELJESÍTMÉNY AZ EU ÁTLAGHOZ VISZONYÍTVA (EU15=100, 2004) ............ 30 5. SZ. ÁBRA: EU TAGORSZÁGOK HELYEZÉSE AZ EURÓPAI INNOVÁCIÓS EREDMÉNYTÁBLÁN (2008) ........................ 30 6. SZ. ÁBRA: INNOVÁCIÓS TELJESÍTMÉNY GLOBÁLISAN, 2005. ........................................................................ 31 7. SZ. ÁBRA: AZ ORIGINÁLIS GYÓGYSZERFEJLESZTÉS LEHETSÉGES MODELLJEI ...................................................... 36 8. SZ. ÁBRA: K+F RÁFORDÍTÁS, FEJLESZTÉSI IDŐ, ÚJ GYÓGYSZEREK SZÁMA ........................................................ 65 9. SZ. ÁBRA: RÁFORDÍTÁS BECSÜLT NAGYSÁGRENDJE SIKERES VEGYÜLETENKÉNT ................................................ 66 10. SZ. ÁBRA: FDA ÉS EMEA ÁLTAL TÖRZSKÖNYVEZETT ÚJ GYÓGYSZEREK SZÁMA 1998 ÉS 2002 KÖZÖTT. (EMEA – EUROPEAN AGENCY FOR THE EVALUATION OF MEDICINAL PRODUCTS; FDA ‐ FOOD AND DRUG ADMINISTRATION). ........................................................................................................................................ 67 11. SZ. ÁBRA: A FEJLESZTÉSBŐL TÖRTÉNŐ KIESÉS OKAI (1991‐2000). (PK – PHARMACOKINETICS) ...................... 68 12. SZ. ÁBRA: TOXIKOLÓGIA PROFILÍROZÁS A GYÓGYSZERKUTATÁSBAN. ........................................................... 70 13. SZ. ÁBRA: SIKERESSÉGI RÁTA AZ ELSŐ HUMÁN ALKALMAZÁSTÓL A TÖRZSKÖNYVEZÉSIG (1991‐2000) A 10 LEGNAGYOBB GYÓGYSZERGYÁRTÓ CÉG ADATAI ALAPJÁN (ASTRAZENECA, BRISTOL‐MYERS SQUIBB, ELI LILLY, F. HOFFMAN‐LAROCHE, GLAXOWELLCOME, JOHNSON & JOHNSON, NOVARTIS, PFIZER, PHARMACIA, SCHERING‐ PLOUGH AND SMITHKLINE BEECHAM. (CNS: CENTRAL NERVOUS SYSTEM) ................................................... 71 14. SZ. ÁBRA: ÁLLAT ÉS HUMÁN TOXICITÁSOK KÖZTI %‐OS KONKORDANCIA SZERVEK SZERINT. ............................. 74 15. SZ. ÁBRA: TOXIKOLÓGIAI VIZSGÁLATOK PREDIKTIVITÁSA FAJOK SZERINT. ..................................................... 74 16. SZ. ÁBRA: A TOXICITÁS ELSŐ ÉSZLELÉSÉIG ELTELT IDŐ ÁLLATKÍSÉRLETEKBEN. ................................................ 75 17. SZ. ÁBRA: AZ AMES TESZTEN POZITÍV EREDMÉNYT ADÓ VEGYÜLETEK %‐ÁNAK CSÖKKENÉSE AZ IN SILICO ELŐSZŰRÉS BEVEZETÉSE NYOMÁN .......................................................................................................................... 78 18. SZ. ÁBRA: SPONTÁN MELLÉKHATÁS BEJELENTÉSEK SZÁMA MAGYARORSZÁGON (1995‐2006) ....................... 84 19. SZ. ÁBRA: SPONTÁN MELLÉKHATÁS BEJELENTÉSEK BEKÜLDŐK SZERINTI MEGOSZLÁSA MAGYARORSZÁGON (%). . 84 20. SZ. ÁBRA: BEJELENTÉSEK GYÓGYSZERCSOPORTOK SZERINT 1983‐2001 KÖZÖTT. ......................................... 85 21. SZ. ÁBRA: BEJELENTÉSEK MEGOSZLÁSA KORCSOPORTOK SZERINT 1990‐2001 KÖZÖTT MAGYARORSZÁGON. .... 85 22. SZ. ÁBRA: KLINIKAI VIZSGÁLATOK SZÁMA ÉS MEGOSZLÁSA MAGYARORSZÁGON (1994‐2005). ...................... 86 23. SZ. ÁBRA: KLINIKAI MELLÉKHATÁS BEJELENTÉSEK SZÁMA MAGYARORSZÁGON (1997‐2006). ........................ 86 24. SZ. ÁBRA: TRANSZLÁCIÓS KUTATÁSI MODELL ALKALMAZÁSA A GYÓGYSZERIPARBAN ...................................... 94 25. SZ. ÁBRA: ÚJ TECHNOLÓGIÁK ALKALMAZÁSA A GYÓGYSZERFEJLESZTÉS TERÉN. .............................................. 94 26. SZ. ÁBRA: ÚJ GYÓGYSZER KIFEJLESZTÉSÉNEK FOLYAMATA, KÖLTSÉG ÉS IDŐVONZATA ................................... 102 27. SZ. ÁBRA: KÖZÉPISKOLAI VAGY FELSŐOKTATÁSBAN ALKALMAZHATÓ GFP TISZTÍTÓ KIT ................................ 110 28. SZ. ÁBRA: A WELLINGTON RESPIRATORY SURVEY STUDY EREDMÉNYEI A LÉGZŐSZERVI BETEGSÉGEK FELOSZTÁSÁRÓL ................................................................................................................................ 113 29. SZ. ÁBRA: EGYETEM KÖZELI SPIN‐OFF CÉGEK A GYÓGYSZERIPARBAN ......................................................... 117 30. SZ. ÁBRA: MAGYARORSZÁG A KÖZÉP‐KELET EURÓPAI RÉGIÓ VEZETŐ ORSZÁGA A K+F SZEKTORBAN ............... 119

206


31. SZ. ÁBRA: MAGYARORSZÁG A LEGKÖLTSÉGHATÉKONYABBAK KÖZÉ TARTOZIK A TUDOMÁNYOS TELJESÍTMÉNY (EGY PUBLIKÁCIÓRA ESŐ KÖLTSÉG) TERÉN ..................................................................................................... 119 32. SZ. ÁBRA: A PHARMA/BIOTECH SZEKTORBA TARTOZÓ CÉGEK ELSŐSORBAN BUDAPEST, SZEGED ÉS DEBRECEN KÖRNYÉKÉN CSOPORTOSULNAK. .......................................................................................................... 120 33. SZ. ÁBRA: A HAZAI VERSENYKÉPESSÉGI PÓLUSOK ÉS TENGELYEK ............................................................... 122 34. SZ. ÁBRA: A GYÓGYSZERIPARI KLASZTER KIALAKULÁSÁNAK FOLYAMATA .................................................... 123 35. SZ. ÁBRA: KLASZTEREK RÉSZTVEVŐINEK EGYÜTTMŰKÖDÉSI HÁLÓZATA ...................................................... 123 36. SZ. ÁBRA: HELYI MENEDZSMENT KAPACITÁS JELENTŐSÉGE A GLOBÁLIS GYÓGYSZERIPARI CÉGEK BEFEKTETÉSI DÖNTÉSEIBEN ................................................................................................................................... 126 37. SZ. ÁBRA: HELYI K+F SZAKEMBEREK JELENLÉTÉNEK JELENTŐSÉGE A GLOBÁLIS GYÓGYSZERIPARI CÉGEK BEFEKTETÉSI DÖNTÉSEIBEN ................................................................................................................................... 126 38. SZ. ÁBRA: A MILLER‐FÉLE OKTATÁSI PIRAMIS AZ OKTATÁS EGYMÁSRA ÉPÜLŐ ELEMEIRŐL. ............................ 129 39. SZ. ÁBRA: A GYÓGYSZERIPARI K+F‐BEN DOLGOZÓ SZAKEMBEREK JELENLEGI KÉPZÉSE SZEGMENTÁLT, GYÓGYSZERFEJLESZTÉS EGYSÉGES KÉPZÉSKÉNT NEM JELENIK MEG. ............................................................ 133 40. SZ. ÁBRA: A BME‐SOTE‐AOTE KOOPERÁCIÓJÁBAN FOLYÓ EGÉSZSÉGÜGYI MÉRNÖKKÉPZÉS TANTERVE ......... 137 41. SZ. ÁBRA: A COMMON TECHNICAL DOCUMENT (CTD) FELÉPÍTÉSE .......................................................... 146 42. SZ. ÁBRA: NANO‐GÉPEK FIKCIÓJA ÉS NÉHÁNY MEGVALÓSULT NANOMEDICINÁLIS TERMÉK ILLUSZTRÁCIÓJA A MEGFELELŐ MÉRETTARTOMÁNYBAN .................................................................................................... 158 43. SZ. ÁBRA: A SCIENCE‐FICTION TÉMAKÖRÉBE TARTOZÓ GYÓGYÍTÓ NANOROBOTOK TALÁN HAMAROSAN VALÓSÁGGÁ VÁLHATNAK .................................................................................................................... 159 44. SZ. ÁBRA: A LIPOSZÓMÁK SZERKEZETE ................................................................................................. 160 45. SZ. ÁBRA: A GYÓGYÁSZATBAN ALKALMAZOTT LIPOSZÓMÁK 4 ALAPVETŐ TÍPUSA ......................................... 161 46. SZ. ÁBRA: QUANTUM DOT FLUORESZCENS NANORÉSZECSKÉK (FELÜL) ÉS ALKALMAZÁSUK SZÖVETEK IMMUNFLUORESZCENCIÁS JELÖLÉSEIBEN (ALUL) ..................................................................................... 162 47. SZ. ÁBRA: A NANORÉSZECSKÉK KLINIKAI ALKALMAZÁSÁNAK LEHETŐSÉGEI .................................................. 163 48. SZ. ÁBRA: A GYÓGYÁSZATBAN JELENLEG HASZNÁLT NANORÉSZECSKÉK EXPOZÍCIÓS PROFILJA ......................... 164 49. SZ. ÁBRA: BIOSZENZOROK ÁLTALÁNOS FELÉPÍTÉSE ................................................................................. 166 50. SZ. ÁBRA: DNS APTAMEREK ELŐÁLLÍTÁSA SELEX MÓDSZERREL ............................................................... 167 51. SZ. ÁBRA: MOLEKULÁRIS LENYOMATON ALAPULÓ POLIMEREK KÉSZÍTÉSE ................................................... 168 52. SZ. ÁBRA: EGYEDI VÍRUSOK DETEKTÁLÁSÁRA ALKALMAS SZTOCHASZTIKUS NW‐FET NANOSZENZOR .............. 169 53. SZ. ÁBRA: REZGŐNYELVES BIOSZENZOR, AMELY ATTOGRAM NAGYSÁGRENDŰ TÖMEGEK ÉRZÉKELÉSÉRE IS ALKALMAS ...................................................................................................................................... 169 54. SZ. ÁBRA: A DOXIL SZERKEZETE .......................................................................................................... 171 55. SZ. ÁBRA: A LIPOSZÓMA FELÜLETI „BURKOLATÁNAK” LEHETSÉGES VARIÁCIÓI ............................................. 172 56. SZ. ÁBRA: A DOXORUBICIN ÉS A DOXIL FARMAKOKINETIKAI KÜLÖNBSÉGEI ................................................. 172 57. SZ. ÁBRA: BIOSZENZORKÉNT HASZNÁLATOS ARANY NANORÉSZECSKÉK TOLUOLT DETEKTÁLNAK ..................... 176 58. SZ. ÁBRA: EGYEDI MOLEKULÁK MECHANIKAI VIZSGÁLATÁNAK ESZKÖZEI .................................................... 178 59. SZ. ÁBRA: A TITIN SZERKEZETE ÉS ELHELYEZKEDÉSE A SZARKOMERBEN....................................................... 179 60. SZ. ÁBRA: A TITIN MOLEKULÁRIS RUGÓKÉNT FUNKCIONÁL AZ IZOMSZAKOMERBEN (LÉZERCSIPESZES VIZSGÁLAT) .... ...................................................................................................................................... 179 61. SZ. ÁBRA: AMILOID FIBRILLUMOK SZERKEZETE ...................................................................................... 180 62. SZ. ÁBRA: HUMÁN GLOMERULUS HORIZONTÁLIS METSZETE. LAA‐VAL JELÖLT HELYEN LÁTSZIK A FENESZTRÁCIÓ (KIS KÉPEK ALUL) ..................................................................................................................................... 181 63. SZ. ÁBRA: MAGYARORSZÁGI MORTALITÁSI STATISZTIKA .......................................................................... 185 64. SZ. ÁBRA: A SZÍVIZOMSEJTEK CA2+ ANYAGCSERÉJE ÉS A LEHETSÉGES TERÁPIÁS CÉLPONTOK ........................... 186

207


65. SZ. ÁBRA: 66. SZ. ÁBRA: 67. SZ. ÁBRA: 68. SZ. ÁBRA: 69. SZ. ÁBRA: 70. SZ. ÁBRA: 71. SZ. ÁBRA: 72. SZ. ÁBRA: 73. SZ. ÁBRA: 74. SZ. ÁBRA: 75. SZ. ÁBRA: 76. SZ. ÁBRA:

GLOBÁLIS MORTALITÁSHOZ HOZZÁJÁRULÓ TÉNYEZŐK .............................................................. 188 SZÍVELÉGTELENSÉG GYAKORISÁGA A KÜLÖNBÖZŐ VÉRNYOMÁSÚ BETEGPOPULÁCIÓKBAN ............... 189 A HIPERTÓNIÁHOZ TÁRSULÓ EGYÉB RIZIKÓFAKTOROK GYAKORISÁGA .......................................... 189 A KARDIOVASZKULÁRIS HALÁLOZÁS ÉS A TESTTÖMEG‐INDEX ÖSSZEFÜGGÉSE NEMDOHÁNYZÓ NŐKNÉL ... ...................................................................................................................................... 190 A DIABETES BETEGEK ÉLETKILÁTÁSAI LÉNYEGESEN ROSSZABBAK, MINT A NEM‐DIABETESES POPULÁCIÓÉ . ...................................................................................................................................... 191 STATINOK DIABETOGÉN HATÁSA .......................................................................................... 192 AZ EGYES DAGANATOS BETEGSÉGEK GYAKORISÁGA NEMEK SZERINT MAGYARORSZÁGON ............... 192 A KÜLÖNBÖZŐ HUMÁN TERÁPIÁBAN HASZNÁLATOS ANTITESTEK VÁZLATOS SZERKEZETI FELÉPÍTÉSE .. 194 FŐBB AGYI ELVÁLTOZÁSOK ALZHEIMER KÓRBAN ..................................................................... 196 LEWY TESTEK SZÖVETTANI KIMUTATÁSA ................................................................................ 197 TÜDŐFUNKCIÓ ÉS A DOHÁNYZÁS ÖSSZEFÜGGÉSE COPD‐BAN ................................................... 199 A MAGYAR TÜDŐGYÓGYÁSZ TÁRSASÁG ÉS A TÜDŐGYÓGYÁSZATI KOLLÉGIUM AJÁNLÁSA A COPD GYÓGYSZERES KEZELÉSÉRE .................................................................................................................. 199 77. SZ. ÁBRA: AZ ASZTMA PREVALENCIÁJA A VILÁGON ................................................................................. 200

208


10 Táblázatok jegyzéke 1. SZ. TÁBLÁZAT 2. SZ. TÁBLÁZAT 3. SZ. TÁBLÁZAT 4. SZ. TÁBLÁZAT 5. SZ. TÁBLÁZAT

A KUTATÁS‐FEJLESZTÉS KÖLTSÉGEINEK MEGOSZLÁSA INTÉZMÉNYTÍPUSONKÉNT 2007‐BEN ........... 28 SZABADALMI TEVÉKENYSÉG 2000 ÉS 2007 KÖZÖTT MAGYARORSZÁGON .................................. 29 MAGYAR TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK A TERMÉSZETTUDOMÁNY ÉS AZ ORVOSTUDOMÁNY TERÜLETÉN ..................................................................................................................................... 29 SZABADALMI TEVÉKENYSÉG MAGYARORSZÁGON ................................................................... 32 SZABADALMI TEVÉKENYSÉG EGY MILLIÓ LAKOSRA VONATKOZTATVA AZ EU VÁLASZTOTT * ORSZÁGAIBAN, 2003 ( EURÓPAI SZABADALMI HIVATAL (EPO) ÉS US PATENT & TRADEMARK OFFICE ÁLTAL ¤ BEJEGYZETT SZABADALOM, 2002) ........................................................................................................ 33 6. SZ. TÁBLÁZAT VÁLLALKOZÁSOK K+F TEVÉKENYSÉGÉNEK MEGOSZLÁSA A VÁLLALKOZÁSOK MÉRETE SZERINT (%), 2006 ..................................................................................................................................... 35 7. SZ. TÁBLÁZAT 2006‐BAN MEGHIRDETETT JEDLIK ÁNYOS PÁLYÁZAT NYERTESEI – GYÓGYSZERKUTATÁS ............... 37 8. SZ. TÁBLÁZAT PÁZMÁNY PÉTER PROGRAM TÁMOGATOTT REGIONÁLIS EGYETEMI TUDÁSKÖZPONTJAI – GYÓGYSZERKUTATÁS............................................................................................................................ 39 9. SZ. TÁBLÁZAT AZ FP7 PÉNZÜGYI ESZKÖZEINEK BŐVÜLÉSE.11 ....................................................................... 40 10. SZ. TÁBLÁZAT A HAZAI GYÓGYSZERIPARI K+F TEVÉKENYSÉG FŐ MUTATÓSZÁMAI .......................................... 41 11. SZ. TÁBLÁZAT A MAGYAR GYÓGYSZERKUTATÁS FONTOSABB EREDMÉNYEI AZ 1970‐80‐AS ÉVEKBEN ................ 44 12. SZ. TÁBLÁZAT A VEZETŐ MAGYARORSZÁGI GYÓGYSZERGYÁRAK TULAJDONOSI SZERKEZETE 9 ........................... 45 13. SZ. TÁBLÁZAT 1963 ÓTA KIFEJLESZTETT ORIGINÁLIS MAGYAR GYÓGYSZEREK ............................................... 46 14. SZ. TÁBLÁZAT A VILÁG VEZETŐ GYÓGYSZERGYÁRTÓINAK K+F KIADÁSAI 2006‐BAN. ...................................... 48 15. SZ. TÁBLÁZAT RICHTER KLINIKAI VIZSGÁLATI PORTFÓLIÓJA, 2008 .............................................................. 51 16. SZ. TÁBLÁZAT AZ INNOVÁCIÓS NAGYDÍJ DÍJAZOTTJAI A GYÓGYSZERIPAR TERÜLETÉRŐL (2002‐2008) .............. 58 17. SZ. TÁBLÁZAT PÉLDA IN SILICO ÉS IN VITRO MEGKÖZELÍTÉSEK INTEGRÁLT ALKALMAZÁSÁRA A GYÓGYSZER KIVÁLTOTTA TOXICITÁS VIZSGÁLATÁRA A GYÓGYSZERKUTATÁSBAN ÉS A KORAI FEJLESZTÉSI SZAKASZBAN ............. 76 18. SZ. TÁBLÁZAT HAZAI GYÁRI GLP VIZSGÁLÓHELYEK (2007) ....................................................................... 80 19. SZ. TÁBLÁZAT HAZAI KONTRAKT GLP VIZSGÁLÓHELYEK (2007) ................................................................. 80 20. SZ. TÁBLÁZAT AZ OGYI ÁLTAL MINŐSÍTETT KLINIKAI VIZSGÁLÓHELYEK – FÁZIS I. ........................................... 82 21. SZ. TÁBLÁZAT SPONTÁN MELLÉKHATÁS BEJELENTÉSEK SZÁMA ................................................................... 83 22. SZ. TÁBLÁZAT AZ ELMÚLT 10 ÉVBEN MEGJELENT NME‐K MOLEKULÁRIS CÉLPONTJAI .................................... 96 23. SZ. TÁBLÁZAT BIOTECHNOLÓGIAI MÓDON ELŐÁLLÍTOTT GYÓGYSZEREK ..................................................... 105 24. SZ. TÁBLÁZAT A TÜDŐBETEGSÉGEK ÁLLATMODELLJEINEK LEGFONTOSABB PROBLÉMÁI ................................. 113 25. SZ. TÁBLÁZAT JELENLEGI AKADÁLYOK A MAGYARORSZÁGI K+F IPAR FEJLŐDÉSE ELŐTT ................................. 121 26. SZ. TÁBLÁZAT A GYÓGYSZERIPARI BEFEKTETÉSEKET MEGHATÁROZÓ TÉNYEZŐK SORRENDJE ........................... 125 27. SZ. TÁBLÁZAT A MAGYARORSZÁGI GYÓGYSZERIPARBAN JELENLEG DOLGOZÓ SZAKEMBEREK KÉPZÉSÉNEK ERŐSSÉGEI ÉS HIÁNYOSSÁGAI.............................................................................................................................. 135 28. SZ. TÁBLÁZAT A AZ INNOVATÍV GYÓGYSZEREK KUTATÁSÁRA IRÁNYULÓ NEMZETI TECHNOLÓGIAI PLATFORMHOZ JELENLEG TÁRSULT INTÉZMÉNYEK LISTÁJA .............................................................................................. 144 29. SZ. TÁBLÁZAT JELENLEG FORGALOMBAN LÉVŐ LIPOSZÓMÁS FORMULÁCIÓJÚ GYÓGYSZEREK .......................... 160 30. SZ. TÁBLÁZAT A LIPOSZÓMÁS FARMAKOTERÁPIA LEHETSÉGES ELŐNYEI ...................................................... 170 31. SZ. TÁBLÁZAT MOLEKULÁRIS CÉLPONTOK A SZÍVIZOMBAN ...................................................................... 187 32. SZ. TÁBLÁZAT A DAGANATOS BETEGSÉGEK TÚLÉLÉSE FOLYAMATOSAN JAVUL AZ EGYRE ÚJABB TERÁPIÁS MÓDSZEREK BEVEZETÉSÉNEK KÖVETKEZTÉBEN ........................................................................................ 193 33. SZ. TÁBLÁZAT HAZAI FELNŐTT ASZTMA PREVALENCIA, A TÜDŐGYÓGYÁSZATI HÁLÓZATBAN NYÍLVÁNTARTOTT BETEGEK SZÁMA ALAPJÁN ................................................................................................................... 201 34. SZ. TÁBLÁZAT AZ ANTIBIOTIKUM‐FEJLESZTÉSEK PERIÓDUSAI A 40‐ES ÉVEKTŐL NAPJAINKIG ........................... 202 35. SZ. TÁBLÁZAT RITKA AUTOIMMUN BETEGSÉGEKBEN SIKERESEN ALKALMAZOTT BIOLÓGIAI TERÁPIÁK ............... 205

209

Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform STRATÉGIAI KUTATÁSI TERV

Recommend Documents